EP1358164A1 - Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-3-aryl-5-difluormethoxy-1h-pyrazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-3-aryl-5-difluormethoxy-1h-pyrazolen

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Publication number
EP1358164A1
EP1358164A1 EP02715435A EP02715435A EP1358164A1 EP 1358164 A1 EP1358164 A1 EP 1358164A1 EP 02715435 A EP02715435 A EP 02715435A EP 02715435 A EP02715435 A EP 02715435A EP 1358164 A1 EP1358164 A1 EP 1358164A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
methyl
reaction
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02715435A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Volk
Michael Puhl
Cyrill Zagar
Rene Lochtman
Norbert Götz
Gerhard Hamprecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1358164A1 publication Critical patent/EP1358164A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 1-alkyl-3-aryl-5-difluoromethoxy-1H-pyrazoles of the formula I.
  • aryl represents a mono- or polysubstituted phenyl ring, and R 1 is C 1 -C 4 alkyl.
  • l-alkyl-3-aryl-5-difluoromethoxy-1H-pyrazoles of the formula I are 20 important herbicides. So far, they have been produced in the prior art in a synthesis which comprises the following steps:
  • R a is , for example, C ⁇ -C alkyl and aryl has the meanings given above, with alkylhydrazines and
  • the ratio of the desired product IV to the undesired isomer V is only 3: 1 or less.
  • the cyclization yields in step 1 measured on the valuable alkylhydrazine used, are low.
  • the hydroxypyrazole isomers IV and V can also be separated from each other only with great effort due to their similar physical properties.
  • the separation of the reaction products of the isomer mixture IV + V with halodifluoromethane (stage 2) is also unfavorable, since V, unlike IV, tends to form N-difluoromethylpyrazolones, which lead to further problems in working up the target product I.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for the preparation of the 1-alkyl-3-aryl-5-difluoromethoxy-1H-pyrazoles I defined at the outset which avoids the use of alkylhydrazine and in good, but at least comparable overall yields the compound I delivers.
  • (III) (Ula) can be converted into l-alkyl-5-aryl-5-hydroxy-1H-pyrazoles IV by reaction with alkylating agents with high selectivity and that, in addition, by reacting compounds III or lilac with chlorodifluoromethane with good selectivities, the difluoromethoxypyrazoles of the formula VI
  • H can be prepared, which in turn can be converted selectively and in good yields into the 1-alkyl-3-aryl-5-difluoromethoxy-1H-pyrazoles I by reaction with alkylating agents.
  • the invention relates to a process for the preparation of 1-alkyl-3-aryl-5-difluoromethoxy-1H-pyrazoles of the formula I defined at the outset, which is characterized in that in a first reaction step a ⁇ -ketoester of the general formula II is reacted with hydrazine, a hydroxypyrazole of the formula III being obtained, which is then reacted successively in a second and third reaction step with chlorodifluoromethane and a compound R 1 -L, in which R 1 has the meanings mentioned above and L for a nucleophilically displaceable leaving group stands.
  • the procedure can be such that the hydroxypyrazole III obtained in step 1 is first reacted with a compound R 1 -L and then the resulting hydroxypyrazole IV alkylated in the 1-position, optionally as a mixture with its isomer V, is reacted with chlorodifluoromethane ( in the following variant A).
  • Nucleophilically displaceable leaving groups L basically mean all groups which are known to be displaced by the nucleophilic N atom under the conditions of an alkylation of amines. These include in particular the halogen atoms chlorine, bromine or iodine, alkyl and aryl sulfonate groups, for example phenyl sulfonate, tolyl sulfonate (tosylate) and mesylate, carboxylate groups such as acetate, furthermore alkyl sulfate groups such as methyl and ethyl sulfate, and dialkyloxonium groups such as the dimethyloxonium group or diethyloxonium group in sea wine salts.
  • halogen atoms chlorine, bromine or iodine
  • alkyl and aryl sulfonate groups for example phenyl sulfonate, tolyl sulfonate (tosylate) and mesylate
  • Preferred groups L are iodine, bromine, chlorine and the groups 0S0 2 -0R 1 and [0 (R 1 ) 2 ] ⁇ .
  • the group OS0 2 -OR 1 is particularly preferred, in particular if R 1 represents a methyl group.
  • -C 1 -C 4 alkyl for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1 — methylpropyl, 2 — methylpropyl or 1, 1 — dimethylethyl;
  • C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl, as mentioned above, and, for example, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl,
  • C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl C 1 -C 4 -alkoxy, as mentioned above, substituted C 1 -C 4 -alkyl, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, (l-methylethoxy) methyl, butoxymethyl, (1-methylpropoxy) methyl, (2-methylpropoxy) methyl, (1, 1-dimethylethoxy) methyl, 2- (methoxy) ethyl, 2- (ethoxy) ethyl, 2- (propoxy) ethyl, 2- (1st -Methylethoxy) ethyl, 2- (butoxy) ethyl, 2- (1-methylpropoxy) ethyl,
  • C 1 -C 6 -alkylcarbonyl for example acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, pivaloyl, n-hexenoyl
  • C 2 -C 6 alkenyl eg ethenyl prop-1-en-3-yl, but-1-en-4-yl, 1-methyl-prop-2-en-l-yl, 2-methyl-prop 2-ene-1-yl, 2-butene-1-yl, 1-pentene-3-yl, 1-pentene-4-yl, 2-pentene-4-yl, l-methyl-but-2-ene l-yl, 2-methyl-but-2-en-l-yl, 3-methyl-but-2-en-l-yl, l-methyl-but-3-en-l-yl, 2-methyl but-3-en-1-yl, 3-methyl-but-3-en-1-yl, 1, 1-dimethyl-prop-2-en-1-yl, 1, 2-dimethyl-prop-2 -en-l-yl, 1-ethyl-prop-2-en-l-yl, hex-3-en-l-yl, hex-4-en-l-yl, hex
  • C 2 - C ß alkynyl for example ethynyl, propargyl, but-1-yl-3-, but-l-yn-4-yl, but-2-in-l-yl, pent-l-yn-3 -yl, pent-l-in-4-yl, pent-1-in-5-yl, pent-2-in-1-yl, pent-2-in-4-yl, pent-2-in-5 -yl, 3-methyl-but-l-in-3-yl, 3-methyl-ut-1-in-4-yl, hex-1-in-3-yl, hex-1-in-4-yl , Hex — 1-in-5-yl, Hex-1-in-6-yl, Hex-2-in-1-yl, Hex-2-in-4-yl, Hex-2-in-5-yl , Hex-2-in-6-yl, hex-3-in-1-yl, hex-3-in-2-yl,
  • Suitable as substituents on aryl are in principle all atoms or groups of atoms which are inert under the reaction conditions and in particular have no reactivity with alkylating agents Rl-L and halodifluoromethanes.
  • Two substituents bonded to adjacent carbon atoms can also form a 3, 4 or 5-membered, saturated or unsaturated chain.
  • the chain can also have one or two heteroatoms, e.g.
  • Suitable substituents are halogen, C ⁇ -C-alkyl, which may optionally be substituted by halogen, phenyl, a -C-C 4 alkoxy group, a -C-C 4 alkoxycarbonyl group or a -C-C 4 alkylcarbonyloxy group, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, N0 2 , COOR 5 , OR 6 , C (0) R 7 , SO n R 8 and SO n NR 9 R 10 , where R 5 , R 6 , R 7, R 8, R 9 and R 10 are independently selected from are hydrogen, C 4 alkyl, C 3 -C 4 alkenyl, C 3 -C 4 alkynyl, C ⁇ -C 4 alkoxy-C ⁇ - C 4 alkyl or -CC 4 alkoxycarbonyl
  • reaction vessels customary for such reactions All of the reactions described here are carried out in reaction vessels customary for such reactions, and the reaction can be carried out either continuously or batchwise. As a rule, the respective reaction will be carried out without pressure. In the case of low-boiling solvents, the respective reaction can also be carried out under pressure.
  • the preparation of the 3-aryl-5-hydroxypyrazoles III in step 1 of the process according to the invention is carried out in a manner similar to the preparation of N-substituted pyrazolones or hydroxypyrazoles starting from ⁇ -keto esters of the general formula II, in which, in contrast to the prior art, the ⁇ - Ketoester II is not reacted with an alkyl hydrazine but with hydrazine, either in pure form or as a hydrazine hydrate.
  • Hydrazine or an equivalent amount of hydrazine hydrate, is preferably used in at least an equimolar amount or in excess, a larger excess, for example more than 20 mol%, based on 1 mol of ⁇ -ketoester II being generally not necessary , Preferably 1.01 to 1.1 mol, in particular about 1.05 mol, of hydrazine are used per mol of compound II.
  • the reaction of II with hydrazine is preferably carried out in an organic solvent.
  • Suitable organic solvents are protically polar solvents, for example aliphatic alcohols with preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert-butanol, aromatic hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylenes, cumene, chlorobenzene, nitrobenzene or tert-butylbenzene, aprotic polar solvents, for example cyclic or acyclic ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF) or dioxane, cyclic or acyclic amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or tetramethylurea, and mixtures of the aforementioned solvents.
  • the reaction is
  • the reaction is preferably carried out at temperatures above 0 ° C., in particular at least 10 ° C. and particularly preferably at least 15 ° C.
  • the upper temperature limit is the boiling point of the respective solvent when the reaction is conducted without pressure.
  • the reaction will often be carried out at room temperature for practical reasons.
  • the reaction time required for a complete reaction is in the range from 1 h to 48 h and preferably in the range from 10 to 15 h.
  • the reaction mixture is worked up and the hydroxypyrazole III (or its tautomer purple) is recovered in a conventional manner by removing the solvent, for example by extraction, distillation or filtration. Further purification can be carried out, for example, by crystallization or by chromatographic means. However, the product is often already obtained in a purity that makes further cleaning processes superfluous. This is especially true when using protic polar solvents.
  • the hydroxypyrazoles III are generally insoluble or only to a very limited extent and crystallize out of the reaction solution in a sufficiently pure form so that they can be isolated by filtration.
  • Step 1 of the process according to the invention gives the hydroxypyrazoles III in good to very good yields of generally at least 60%.
  • the preparation of the hydroxypyrazole III is followed in the process according to the invention by an alkylation step for the introduction of the substituent R 1 and the introduction of the difluoromethyl group.
  • the reaction of the hydroxypyrazole III in variant A or the difluoromethoxypyrazole VI in variant B with the alkylating agent R 1 -L is preferably accomplished in an aprotic organic solvent, for example in one of the aromatic hydrocarbons mentioned in step 1, a cyclic or acyclic ether or a cyclic or acyclic amide, or in mixtures of these solvents.
  • Aromatic hydrocarbons and in particular alkyl aromatics such as xylene and toluene are preferred.
  • the alkylating agents R x -L are preferably selected from C 1 -C 4 alkyl chlorides, C 1 -C 6 alkyl bromides, C 1 -C 4 alkyl iodides and in particular di-C 1 -C 4 -alkyl sulfates, the particular primary alkyl compounds and in particular the Methyl compounds are particularly preferred.
  • a very particularly preferred alkylating agent Ri-L is dimethyl sulfate.
  • the alkylating agent R 1 -L will be used in at least an equimolar amount and preferably not more than 2 mol, in particular not more than 1.6 mol, per mol of the respective pyrazole III or VI.
  • the alkylating agent R 1 -L is particularly preferably used in variant A in an amount of 1.4 to 1.6 mol per mol of compound III and in variant B in an amount of 1.0 to 1.3 mol per mol of compound VI ,
  • the reaction of the pyrazoles III and VI with R 1 -L can be carried out in the absence or in the presence of an auxiliary base.
  • the reaction of III with R 1 -L is preferably carried out in the presence of an auxiliary base and the reaction of VI with R ! -L in the absence of an auxiliary base.
  • Suitable auxiliary bases are alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium, potassium or calcium hydroxide, and preferably alkali and alkaline earth metal carbonates, in particular sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the auxiliary base is preferably used in a substoichiometric amount (calculated as base equivalents), preferably in an amount of 0.3 to 0.5 equivalents, based on the particular pyrazole III or VI.
  • the reaction of III or VI with R i -L usually takes place at temperatures from at least 0 ° C. to the boiling point of the particular solvent, preferably in the range from 20 ° C. to 120 ° C. and in particular in the range from 70 ° C. up to 120 ° C.
  • the required reaction time is usually in the range from 0.5 h to 12 h and preferably in the range from 1 to 6 h.
  • ammonia an ammonium salt such as ammonium chloride or ammonium sulfate or an aliphatic or cycloaliphatic amine are added to the reaction mixture after the reaction to destroy excess alkylating agent R 1 -L. It is also possible to treat the reaction mixture with an alkali hydroxide, preferably in the form of an aqueous solution. Often the alkylating agent will be destroyed with an aqueous ammonia solution or a primary or secondary aliphatic or cycloaliphatic amine, eg diethylamine. The alkylating agent can also not be destroyed in the case of more volatile compounds such as alkyl chlorides, bromides and iodides.
  • reaction mixture is worked up and the N-alkylated pyrazoles IV and I are recovered in a conventional manner by removing the solvent, e.g. by extraction, distillation or filtration. Further purification can be carried out, for example, by crystallization or by chromatography.
  • the alkylation of III in variant A takes place with significantly higher selectivity with regard to the formation of IV compared to its isomer V, for example 4: 1 and better, compared to the reaction of II with alkylhydrazines, so that the compound IV can be obtained from the Can isolate raw product.
  • the compound IV precipitates out of the reaction solution as a solid.
  • This solid can then be purified, for example, by crystallization from an organic solvent, preferably from a polar organic solvent, such as methanol, ethanol, ether, for example THF, MTBE or dioxane and amides, for example DMF, DMAA or NMP, which is at least miscible with water, where in particular mixtures of these solvents with water, especially aqueous ethanol, are preferred.
  • a polar organic solvent such as methanol, ethanol, ether, for example THF, MTBE or dioxane and amides, for example DMF, DMAA or NMP, which is at least miscible with water, where in particular mixtures of these solvents with water, especially aqueous ethanol, are preferred.
  • a polar organic solvent such as methanol, ethanol, ether, for example THF, MTBE or dioxane
  • amides for example DMF, DMAA or NMP
  • the reaction of III or IV is usually carried out by adding, e.g. by gassing an at least equivalent amount of chlorodifluoromethane into the reaction mixture.
  • An excess of chlorodifluoromethane is preferably used.
  • an excess of 10 moles per mole III or IV will not be required.
  • 3 to 7 mol of chlorodifluoromethane are preferably used.
  • an excess of 8 moles, in particular 6 moles of chlorodifluoromethane, per mole of pyrazole IV is preferably not exceeded.
  • Suitable auxiliary bases are organic, preferably aliphatic or cycloaliphatic amines such as diethylamine, triethylamine, cyclohexylamine and the like, alkali and alkaline earth hydroxides, e.g. Sodium, potassium or calcium hydroxide, alkali and alkaline earth carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide or ethanolate.
  • Particularly preferred bases are the alkali metal hydroxides, especially sodium and potassium hydroxide.
  • the auxiliary base is preferably used in at least an equimolar amount (calculated as base equivalents), preferably in excess, e.g. in an amount of 1.5 to 2.0 mol, based on the respective pyrazole III or IV.
  • the difluoromethylation of III (variant B) is preferably carried out under pH control at pH values of at least 8, e.g. in the range from pH 8 to pH 12-13.
  • reactions with chlorodifluoromethane are carried out in an organic solvent, with polar organic solvents, such as ethers, for example THF, MTBE or dioxane and amides, for example DMF, DMAA or NMP, and mixtures of these solvents with water being preferably at least miscible with water, and mixtures of these solvents with water - are moving.
  • polar organic solvents such as ethers, for example THF, MTBE or dioxane and amides, for example DMF, DMAA or NMP
  • the reaction is carried out preferably at temperatures above 40 ° C., in particular at least 60 ° C. and particularly preferably in the range from 70 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction mixture is worked up and the difluoromethylated pyrazoles I and VI are recovered in a conventional manner by removing the solvent, e.g. by extraction, distillation or filtration. Further purification can be carried out, for example, by crystallization or by chromatography.
  • Aryl is preferably phenyl which has one, two, three or four, preferably 2 or 3 of the abovementioned substituents, it being possible for 2 substituents bonded to adjacent carbon atoms to also form a 3, 4 or 5-membered, saturated or unsaturated chain.
  • the chain can also have one or two heteroatoms, e.g. Have nitrogen, sulfur or oxygen, and / or one or two carbonyl or thiocarbonyl functions as chain links.
  • Preferred substituents are halogen, Ci-C-alkyl, which may optionally be substituted by halogen, phenyl or a -CC alkoxy group, alkenyl, alkynyl, N0 2 , a group COOR 5 or a group OR 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C alkenyl, C 3 -C 4 alkynyl, C ⁇ -C -alkoxy-C ⁇ -C 4 alkyl or C ⁇ -C 4 -Alkoxycarbonyl -CC 4 -alkyl.
  • the process is particularly preferably suitable for the preparation of compounds I in which aryl is for a group of the general formula
  • R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen or one of the aforementioned substituents and in particular have the following meanings:
  • R 2 is hydrogen, especially fluorine and chlorine
  • R 3 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl, N0 2 , COOR 5 or OR 6 , where R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C -C -alkenyl, C 3 -C - Alkynyl, -CC 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl or -C-C 4 -alkoxy-xycarbonyl -CC 4 -alkyl are available.
  • R 3 preferably represents hydrogen or a group OR 6 .
  • R 6 preferably represents -C 4 -alkyl, C -C -alkynyl, -C-C 4 -alkoxycarbonyl-C ⁇ -C -alkyl.
  • R 3 represents hydrogen.
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above, are new and also the subject of the present invention.
  • step 1.2 11.6 g of the 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -5-difluoromethoxy-1H-pyrazole (purity 86%) obtained in step 1.2 were placed in 100 ml of toluene. 6.2 g of dimethyl sulfate were added dropwise and the mixture was heated under reflux for 3 h. After cooling, 25 ml of saturated aqueous NH 4 C1 solution were added, the mixture was stirred for 1 h, the organic phase was separated off and washed neutral with water.
  • Comparative Example 1 Preparation of 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -5-hydroxy-l-methyl-li ⁇ -pyrazole using methylhydrazine 1000 g of 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3-oxopropionic acid ethyl ester were placed in 2500 ml of diethylene glycol dimethyl ether and 650 g of methylhydrazine (35% in H 2 O) were added dropwise. The mixture was heated under reflux for 2 h, allowed to cool and the reaction mixture was poured onto a mixture of 5 l of water and 300 ml of ethyl acetate.
  • the slimy precipitate thus obtained was further added in portions with ethyl acetate until a crystalline mass formed, which was then filtered off.
  • the product obtained after drying in vacuo contained the title compound mixed with the isomeric 5- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3-hydroxy-1-methyl-ff-pyrazole in a molar ratio of 2.5: 1. Crystallization from ethyl acetate / ethanol (7: 3 v / v) gave 209 g of the title compound in approximately 98% purity (yield 22.5%).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-3-aryl-5-difluormethoxy-1H-pyrazolen der Formel (I) worin Aryl für einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylring steht, und R<1> C1-C4-Alkyl bedeutet, bei dem man einen in einem ersten Reaktionsschritt einen ss-Ketoester der allgemeinen Formel (II) mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt sukzessive mit Chlordifluormethan und einer Verbindung R<1>-L umsetzt, worin R<1> die zuvor genannten Bedeutungen aufweist und L für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht.

Description

Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-3-aryl-5-difluorme- thoxy-lH-pyrazolen
5 Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Al- kyl-3-aryl-5-difluormethoxy-lH-pyrazolen der Formel I
15 worin Aryl für einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylring steht, und R1 Cι-C4-Alkyl bedeutet.
l-Alkyl-3-aryl-5-difluormethoxy-lH-pyrazole der Formel I sind 20 wichtige Herbizide. Sie wurden bislang im Stand der Technik in einer Synthese hergestellt, welche die folgenden Schritte um- fasst:
1. Umsetzung von 3-Aryl-3-oxopropionsäureestern II (im folgenden 25 auch ß-Ketosäureester II)
0 O
Ra 0 c II CH2 C II Aryl (n)
30
worin Ra beispielsweise für Cχ-C -Alkyl steht und Aryl die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweist, mit Alkylhydrazinen und
35 2. Umsetzung des dabei erhaltenen, am Pyrazolstickstoff mit Alkyl substituierten 3-Aryl-5-hydroxy-lH-pyrazols mit einem Ha- logendifluormethan .
Diese Verfahren sind beispielsweise in der EP-A 443059, EP-A 40 361114, JP 03072460, JP 04225937 und JP 06199804 beschrieben.
45 Diese Vorgehensweise hat zwei schwerwiegende Nachteile. Einerseits müssen in Schritt 1 die sehr teuren Alkylhydrazine eingesetzt werden. Zum anderen bilden sich bei der Umsetzung von II mit Alkylhydrazin neben den gewünschten l-Alkyl-3-aryl-5-hy- droxy-lH-pyrazolen IV in beträchtlicher Menge die Isomere V.
( IV ) ( V )
In der Regel beträgt das Verhältnis von gewünschtem Produkt IV zu unerwünschtem Isomer V nur 3:1 oder weniger. Zudem sind die Cy- clisierungsausbeuten in Schritt 1, gemessen an dem eingesetzten, wertvollen Alkylhydrazin, gering. Die Hydroxypyrazol-Isomere IV und V lassen sich zudem aufgrund ihrer ähnlichen physikalischen Eigenschaften nur unter hohem Aufwand voneinander trennen. Die Trennung der Umsetzungsprodukte des Isomerengemischs IV + V mit Halogendifluormethan (Stufe 2) ist ebenfalls ungünstig, da V anders als IV verstärkt zur Bildung von N-Difluormethylpyrazolonen neigt, die zu weiteren Problemen bei der Aufarbeitung des Ziel- produkts I führen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten l-Alkyl-3- aryl-5-difluormethoxy-lH-pyrazole I bereitzustellen, das den Ein- satz von Alkylhydrazin vermeidet und in guten, zumindest aber vergleichbaren Gesamtausbeuten die Verbindung I liefert.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die durch 'Umsetzung von 3-Aryl-3-ketopropionsäureestern II mit Hydrazin in guten Aus- beuten erhältlichen 3-Aryl-5-hydroxy-lH-pyrazole III bzw. ihre Tautomeren, die 3-Arylpyrazol-5-one der Formel lila,
(III) (Ula) durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln mit hoher Selektivität in die l-Alkyl-5-aryl-5-hydroxy-lH-pyrazole IV umgewandelt werden können und dass ausserdem durch Umsetzung der Verbindungen III bzw. lila mit Chlordifluormethan mit guten Selektivitäten die Di- fluormethoxypyrazole der Formel VI
H hergestellt werden können, die ihrerseits durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln selektiv und mit guten Ausbeuten in die 1-Al- kyl-3-aryl-5-difluormethoxy-lH-pyrazole I umgewandelt werden können.
Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-3-aryl-5-difluormethoxy-lH-pyrazolen der eingangs defi- nierten Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem ersten Reaktionsschritt einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel II mit Hydrazin umsetzt, wobei man ein Hydroxypyrazol der Formel III erhält, das man anschliessend in einem zweiten und dritten Reaktionsschritt sukzessive mit Chlordifluormethan und einer Verbindung R1-L umsetzt, worin R1 die zuvor genannten Bedeutungen aufweist und L für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht. Dabei kann man so vorgehen, dass man zunächst das in Schritt 1 erhaltene Hydroxypyrazol III mit einer Verbindung R1-L umsetzt und anschliessend das dabei erhaltene, in 1-Position alkylierte Hydroxypyrazol IV, gegebenenfalls als Mischung mit seinem Isomeren V, mit Chlordifluormethan umsetzt (im folgenden Variante A) . Man kann auch zunächst III mit Chlordifluormethan umsetzen und das dabei erhaltene Difluormethoxypyrazol VI zur Herstellung der Verbindung I mit einer Verbindung R1-!, umsetzen (im folgenden Variante B) .
Unter nucleophil verdrängbaren Abgangsgruppen L versteht man grundsätzlich alle Gruppen, die sich bekanntermassen unter den Bedingungen einer Alkylierung von Aminen durch das nucleophile N- Atom verdrängen lassen. Hierzu zählen insbesondere die Halogenatome Chlor, Brom oder Iod, Alkyl- und Arylsulfonat-Gruppen, z.B. Phenylsulfonat, Tolylsulfonat (Tosylat) und Mesylat, Carboxylat- Gruppen wie Acetat, weiterhin Alkylsulfat-Gruppen wie Methyl- und Ethylsulfat, sowie Dialkyloxoniumgruppen wie die Dimethyloxonium- gruppe oder Diethyloxoniumgruppe in Meerwein-Salzen. Bevorzugte Gruppen L sind Iod, Brom, Chlor sowie die Gruppen 0S02-0R1 und [0(R1)2]©. Besonders bevorzugt ist die Gruppe OS02-OR1, insbesondere wenn R1 für eine Methylgruppe steht.
Ferner bedeuten beispielsweise:
— Cι-C4-Alkyl: z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1—Methylpropyl , 2—Methylpropyl oder 1, 1—Dimethylethyl;
— Cj—C6—Alkyl: Ci—C4—Alkyl, wie voranstehend genannt, sowie z.B. n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,
2 , 2—Dimethylpropyl, 1—Ethylpropyl , Hexyl , 1 , 1—Dimethylpropy1 , 1,2—Dimethylpropyl, 1—Methylpentyl , 2—Methylpentyl, 3—Methylpentyl, 4—Methylpentyl, 1, 1—Dimethylbutyl, 1,2—Dimethylbutyl, 1 , 3—Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl , 1-Ethylbutyl,
2—Ethylbutyl , 1, 1 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl oder 1—Ethyl—3—methylpropyl ;
— Ci—C4—Alkoxy sowie die Alkoxyteile von Cι-C -Alkoxy-Cι-C-al- kyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-Cι—C4—alkyl für: z. B. Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, 1—Methylethoxy, Butoxy, 1—Methylpropoxy, 2—Methylpropoxy oder 1, 1—Dimethylethoxy;
Cι-C4-Alkoxy-Cι-C -alkyl: durch Cι-C4-Alkoxy, wie vorstehend genannt, substituiertes Cι-C4-Alkyl, also z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl , ( l-Methylethoxy)methyl, Butoxymethyl, ( 1-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)me- thyl, ( 1, 1-Dimethylethoxy)methyl, 2- (Methoxy)ethyl, 2- (Ethoxy)ethyl, 2- (Propoxy)ethyl, 2-( 1-Methylethoxy)ethyl, 2- (Butoxy)ethyl, 2-( 1-Methylpropoxy)ethyl,
2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-( 1, 1-Dimethylethoxy)ethyl, 2- (Methoxy)propyl, 2- (Ethoxy)propyl, 2- (Propoxy)propyl, 2- ( 1-Methylethoxy)propyl , 2-( Butoxy)propyl , 2- ( 1-Methylpropoxy)propyl , 2- ( 2-Methylpropoxy)propyl , 2- ( 1, 1-Dimethylethoxy)propyl, 2- (Methoxy)butyl,
2- (Ethoxy)butyl, 2- (Propoxy)butyl, 2-( 1-Methylethoxy)butyl, 2- (Butoxy)butyl , 2- ( 1-Methylpropoxy)butyl , 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-( 1, 1-Dimethylethoxy)butyl;
- Cι-C -Alkoxycarbonyl-C1-C -alkyl: durch Cι-C -Alkoxycarbonyl substituiertes Cι-C4-Alkyl, also z.B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl , Propoxycarbonyl ethyl , ( l-Methylethoxy)carbonylmethyl, Butoxcarbonylymethyl, ( 1-Methylpropoxy)carbonylmethy1, ( 2-Methylpropoxy)carbonylme- thyl, ( 1, l-Dimethylethoxy)carbonylmethyl, 2-(Methoxycarbo- nyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 2- ( 1-Methylethoxycarbonyl )ethyl , 2- (Butoxycarbonyl ) ethyl, 2-( 1-Methylpropoxycarbonyl)ethyl, 2-(2-Methylpropoxycarbo- nyl)ethyl, 2-( 1 , 1-Dimethylethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxy- carbonyl)propyl, 2- (Ethoxycarbonyl)propyl, 2-(Propoxycarbo- nyl)propyl, 2- ( 1-Methylethoxycarbonyl)propyl, 2-(Butoxycarbo- nyl)propyl, 2- ( 1-Methylpropoxycarbonyl) propyl, 2-(2-Methyl- propoxycarbonyl)propyl, 2-( 1, 1-Dimethylethoxycarbonyl)propyl, 2-(Methoxycarbonyl)butyl, 2- (Ethoxycarbonyl) butyl, 2- (Propoxycarbonyl)butyl, 2-( 1-Methylethoxycarbonyl) butyl, 2-(Butoxy- carbonyl) butyl, 2-( 1-Methylpropoxycarbonyl)butyl, 2-(2-Me- thylpropoxycarbonyl)butyl, 2-( 1, 1-Dimethylethoxycarbo- nyl)butyl;
Cι-C6-Alkylcarbonyl: z.B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobu- tyryl, Pivaloyl, n-Hexenoyl
C2—C6—Alkenyl : z.B. Ethenyl Prop—1—en—3—yl , But—1—en—4—yl , 1—Methyl—prop—2—en—l—yl, 2—Methyl—prop—2—en—1—yl, 2—Buten—1—yl , 1—Penten—3—yl , 1—Penten—4—yl, 2—Penten—4—yl , l-Methyl-but-2-en-l-yl, 2-Methyl-but-2-en-l—yl , 3-Methyl-but-2-en-l-yl, l-Methyl-but-3-en-l-yl , 2-Methyl-but-3-en-l-yl, 3-Methyl-but-3-en-l—yl , 1 , 1—Dimethyl—prop—2—en—l—yl, 1, 2—Dimethyl—prop—2—en—l—yl, 1—Ethyl—prop—2—en—l—yl , Hex—3—en—l—yl , Hex—4—en—l—yl , Hex—5—en—l—yl, 1—Methyl—pent—3—en—l—yl, 2—Methyl—pent—3—en—l—yl, 3—Methyl—pent—3—en—l—yl , 4—Methyl—pent—3—en—l—yl, 1—Methyl— ent—4—en—l—yl, 2—Methyl—pent—4—en—l—yl, 3—Methyl—pent—4—en—l—yl, 4—Methyl—pent—4—en—l—yl, 1 , 1—Dimethyl—but—2—en—l—yl , 1 , 1—Dimethyl—but—3—en—l—yl, 1 , 2—Dimethyl—but—2—en-1—yl, 1 , 2-Dimethyl-but-3-en-l-yl, 1 , 3-Dimethyl-but-2-en-l-yl, 1 , 3-Dimethyl-but-3-en-l-yl, 2 , 2-Dimethyl-but-3-en-l-yl, 2 , 3-Dimethyl-but-2-en-l-yl , 2 , 3-Dimethyl-but-3-en-l-yl, 3 , 3-Dimethyl-but-2-en-l-yl, l-Ethyl-but-2-en-l-yl, l-Ethyl-but-3-en-l-yl , 2-Ethyl-but-2-en-l-yl , 2-Ethyl-but-3-en-l-yl, 1,1, 2-Trimethyl-prop-2-en-l-yl, 1—Ethyl—1—methyl— rop—2—en—l—yl oder 1—Ethyl—2—methyl—rop—2—en—l—yl;
C2— Cß—Alkinyl : z.B. Ethinyl, Propargyl, But—1—in—3—yl , But-l-in-4-yl, But-2-in-l-yl , Pent-l-in-3-yl , Pent-l-in-4-yl , Pent—1—in—5-yl , Pent—2—in-1—yl , Pent—2-in—4—yl , Pent-2-in-5-yl , 3-Methyl-but-l-in-3-yl, 3—Methyl— ut—1—in—4—yl, Hex—1-in—3—yl, Hex—1—in—4-yl , Hex—1—in—5—yl, Hex—1—in—6-yl , Hex—2—in—1—yl, Hex-2—in—4—yl, Hex—2—in-5—yl, Hex-2—in—6-yl , Hex-3-in-l-yl, Hex-3—in—2—yl, 3—Methyl—pent—1—in—3—yl, 3—Methyl—pent—1—in—4—yl, 3—Methyl—pent—1—in—5—yl, 4—Methyl—pent—2—in—4-yl oder 4—Methyl—pent—2—in—5—yl;
Als Substituenten an Aryl sind grundsätzlich alle Atome oder Atomgruppen geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind und insbesondere keine Reaktivität gegenüber Alkylierungs- mitteln Rl-L und Halogendifluormethanen aufweisen. Dabei können 2 an benachbarten Kohlenstoffatomen gebundene Substituenten auch eine 3, 4 oder 5-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Kette bilden. Die Kette kann auch ein oder zwei Heteroatome, z.B.
Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, und/oder ein oder zwei Car- bonyl- oder Thiocarbonyl-Funktionen als Kettenglieder aufweisen. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogen, Cχ-C -Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl , eine Cι-C4-Alkoxygruppe, eine Cι-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cι-C4-Alkylcarbonyloxy- gruppe substituiert sein kann, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, N02, COOR5, OR6, C(0)R7, SOnR8 und SOnNR9R10, wobei R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkyl oder Cι-C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkyl und n 0, 1 oder 2 bedeutet, weiterhin NH(C0-R12) und N(CO-R12)2, worin R12 eine der für R6 genannten Bedeutungen aufweist und insbesondere für Cι-C4-Alkyl steht. Beispiele für Ketten sind 1, 3-Propylen, 1,4-Butylen, 1, 3-Dioxypropylen, l-Oxy-l,4-butylen und dergleichen.
Alle hier beschriebenen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefässen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweilige Reak- tion drucklos durchführen. Bei niedrig siedenden Lösungsmitteln kann die jeweilige Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden.
Die Herstellung der 3-Aryl-5-hydroxypyrazole III in Schritt 1 des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt ähnlich wie die Herstellung von N-substituierten Pyrazolonen bzw. Hydroxypyrazolen ausgehend von ß-Ketoestern der allgemeinen Formel II, wobei im Unterschied zum Stand der Technik der ß-Ketoester II nicht mit einem Alkylhydrazin sondern mit Hydrazin, entweder in Reinform oder als Hydra- zinhydrat, umgesetzt wird.
Vorzugsweise setzt man Hydrazin, bzw. eine äquivalente Menge Hy- drazinhydrat, in wenigstens äquimolarer Menge oder im Überschuss ein, wobei ein grösserer Überschuss, z.B. mehr als 20 mol-%, bezogen auf 1 mol ß-Ketoester II in der Regel nicht erforderlich ist. Vorzugsweise setzt man 1,01 bis 1,1 Mol, insbesondere etwa 1,05 Mol Hydrazin je Mol Verbindung II ein. Vorzugsweise führt man die Umsetzung von II mit Hydrazin in einem organischen Lösungsmittel durch. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind protisch polare Lösungsmittel, z.B. ali- phatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen wie Metha- nol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder tert .-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Cumol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder tert .-Butylbenzol, aprotisch polare Lösungsmittel, z.B. cylische oder acyclische Ether wie Diethylether, tert .-Butylmethylether (MTBE), Tetrahy- drofuran (THF) oder Dioxan, cyclische oder acyclische Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff, sowie Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem protisch polaren Lösungmittel, insbesondere in einem Cχ-C4-Alkanol und besonders bevorzugt in Ethanol .
Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb 0°C, insbesondere bei wenigstens 10°C und besonders bevorzugt bei wenigstens 15°C durch. In der Regel ist die obere Temperaturgrenze der Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels bei druckloser Reaktionsführung. Vorzugsweise wird man eine Reaktionstemperatur von 100°C, insbesondere 60°C und besonders bevorzugt 40°C nicht überschreiten. Häufig wird man die Reaktion aus praktischen Gründen bei Raumtemperatur durchführen.
Je nach Reaktivität des Esters II und der Reaktionstemperatur liegt die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Reaktionszeit im Bereich von 1 h bis 48 h und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 15 h.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Gewinnung des Hydroxy- pyrazols III (bzw. seines Tautomeren lila) erfolgt in üblicher Weise durch Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Extraktion, Destillation oder Filtration. Eine weitere Reinigung kann bei- spielsweise durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege erfolgen. Häufig fällt das Produkt jedoch bereits in einer Reinheit an, die weitere Reinigungsverfahren überflüssig macht. Dies gilt insbesondere bei Verwendung von protisch polaren Lösungsmitteln. Hierin sind die Hydroxypyrazole III in der Regel nicht oder nur sehr begrenzt löslich und kristallisieren aus der Reaktionslösung in hinreichend reiner Form aus, so dass sie durch Filtration isoliert werden können. Schritt 1 des erfindungsgemäs- sen Verfahrens liefert die Hydroxypyrazole III in guten bis sehr guten Ausbeuten von in der Regel wenigstens 60 %. Der Herstellung des Hydroxypyrazols III schliesst sich im erfin- dungsgemässen Verfahren ein Alkylierungsschritt zur Einführung des Substituenten R1 und die Einführung der Difluormethylgruppe an.
Die Umsetzung des Hydroxypyrazols III in Variante A bzw. des Di- fluormethoxypyrazols VI in Variante B mit dem Alkylierungsmittel R1-L gelingt vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem der bei Schritt 1 genannten aromatischen Kohlenwasserstoffe, einem cylischen oder acyclischen Ether oder einem cyclischen oder acyclischen Amid, oder in Mischungen dieser Lösungsmittel. Bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoffe und insbesondere Alkylaromaten wie Xylol und Toluol.
Bevorzugt sind die Alkylierungsmittel Rx-L ausgewählt unter Cι-C4- Alkylchloriden, Cι-C -Alkylbromiden, Cι-C4-Alkyliodiden und insbesondere Di-Cι-C4-alkylsulfaten, wobei die jeweiligen primären Al- kylverbindungen und insbesondere die Methylverbindungen besonders bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugtes Alkylierungsmittel Ri-L ist Dimethylsulfat.
In der Regel wird man das Alkylierungsmittel R1-L in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise nicht mehr als 2 Mol, insbesondere nicht mehr als 1,6 Mol, pro Mol des jeweiligen Pyrazols III oder VI einsetzen. Besonders bevorzugt setzt man das Alkylierungsmittel R1-L in Variante A in einer Menge von 1,4 bis 1,6 Mol pro Mol Verbindung III und in Variante B in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol Verbindung VI ein.
Die Umsetzung der Pyrazole III bzw. VI mit R1-L kann in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Hilfsbase durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung von III mit R1-L in Gegenwart einer Hilfsbase und die Umsetzung von VI mit R!-L in Abwesenheit einer Hilfsbase.
Geeignete Hilfsbasen sind Alkali- und Erdalkalihydroxide, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid sowie bevorzugt Alkali- und Erdalkalicarbonate, insbesondere Natriumcarbonat oder Kalium- carbonat. Vorzugsweise setzt man die Hilfsbase in substöchiome- trischer Menge (gerechnet als Basenäquivalente), vorzugsweise in einer Menge von 0,3 bis 0,5 Äquivalente, bezogen auf das jeweilige Pyrazol III oder VI ein. Die Umsetzung von III bzw. VI mit Ri-L erfolgt in der Regel bei Temperaturen von wenigstens 0°C bis hin zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 120°C und insbesondere im Bereich von 70°C bis 120°C.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 0,5 h bis 12 h und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 6 h.
In der Regel versetzt man im Anschluss an die Umsetzung zur Zer- Störung von überschüssigem Alkylierungsmittel R1-L das Reaktionsgemisch mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat oder einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Amin. Ebenfalls möglich ist auch die Behandlung der Reaktionsmischung mit einem Alkalihydroxid, vorzugsweise in Form einer wäss- rigen Lösung. Häufig wird man das Alkylierungsmittel mit wässri- ger Ammoniaklösung oder einem primären oder sekundären aliphatischen oder cycloaliphatischen Amin, z.B. Diethylamin, zerstören. Eine Zerstörung des Alkylierungsmittels kann bei leichter flüchtigen Verbindungen wie Alkylchloriden, -bromiden und -iodiden auch unterbleiben.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Gewinnung der N-alky- lierten Pyrazole IV bzw. I erfolgt in üblicher Weise durch Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Extraktion, Destillation oder Filtration. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege erfolgen.
Überraschenderweise erfolgt die Alkylierung von III in Variante A mit deutlich höherer Selektivität hinsichtlich der Bildung von IV gegenüber seinem Isomer V, z.B. 4:1 und besser, im Vergleich zur Umsetzung von II mit Alkylhydrazinen, so dass man die Verbindung IV ohne grösseren Aufwand aus dem Rohprodukt isolieren kann. So gelingt beispielsweise die Isolierung von IV durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, vorzugsweise auf pH-Werte < 2, z.B. pH = 1. Hierbei fällt die Verbindung IV aus der Reaktionslösung als Feststoff aus. Dieser Feststoff kann dann beispielsweise durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aus einem polaren, mit Wasser zumindest begrenzt mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ether, z.B. THF, MTBE oder Dioxan und Amide, z.B. DMF, DMAA oder NMP gereinigt werden, wobei insbesondere Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, speziell wässriges Ethanol bevorzugt sind. Überdies sind die nach der erfindungsgemässen Variante A erzielten Ausbeuten an IV, bezogen auf II, deutlich höher als bei der Umsetzung von II mit Alkylhydrazinen. Zudem wird der Einsatz des teuren Alkylhy- drazins vermieden. Die Alkylierung von VI gemäss Variante B wiederum liefert in besonders guten Ausbeuten und mit hoher Selektivität die Verbindung I, ohne dass die Bildung des unerwünschten Isomers 5-Aryl-l-al- kyl-3-difluormethoxypyrazol der Formel
in nennenswerter Menge beobachtet würde.
Die Umsetzung von III bzw. IV mit Chlordifluormethan ist vom Prinzip her aus den eingangs genannten Schriften bekannt. Inso- weit wird auf diese Schriften Bezug genommen.
Die Umsetzung von III bzw. IV erfolgt in der Regel durch Zugabe, z.B. durch Eingasen, einer wenigstens äquivalenten Menge an Chlordifluormethan in den Reaktionsansatz. Vorzugsweise setzt man Chlordifluormethan im Überschuss ein. In der Regel wird man einen Überschuss von 10 Mol je Mol III oder IV nicht benötigen. Bevorzugt setzt man 3 bis 7 Mol Chlordifluormethan ein. In Variante A wird vorzugsweise ein Überschuss von 8 Mol, insbesondere 6 Mol Chlordifluormethan, je Mol Pyrazol IV nicht überschritten.
Es hat sich grundsätzlich als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung von III bzw. IV mit Chlordifluormethan in Gegenwart einer Base, durchzuführen. Geeignete Hilfsbasen sind organische, vorzugsweise aliphatische oder cycloaliphatische Amine wie Diethylamin, Trie- thylamin, Cyclohexylamin und dergleichen, Alkali- und Erdalkali- hydroxide, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbona , sowie Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder -ethanolat. Besonders bevorzugte Basen sind die Alkyalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid. Vorzugsweise setzt man die Hilfsbase in wenigstens äquimolarer Menge (gerechnet als Basenäquivalente), vorzugsweise im Überschuss, z.B. in einer Menge von 1,5 bis 2,0 Mol, bezogen auf das jeweilige Pyrazol III oder IV ein. Vorzugsweise führt man die Difluormethylierung von III (Variante B) unter pH-Kontrolle bei pH-Werten von wenigstens 8 z.B. im Bereich von pH 8 bis pH 12-13 durch.
In der Regel wird man Umsetzungen mit Chlordifluormethan in einem organischen Lösungsmittel durchführen, wobei polare, vorzugsweise mit Wasser zumindest begrenzt mischbare organische Lösungsmittel wie Ether, z.B. THF, MTBE oder Dioxan und Amide, z.B. DMF, DMAA oder NMP sowie Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser bevor- zugt sind. Besonders bevorzugt sind Mischungen aus wenigstens 70 Vol.-% und bis zu 99 Vol.-%, insbesondere aus 85 bis 95 Vol.-% cyclischem Ether und 5 bis 15 Vol.-% Wasser, sowie die vorgenannten Amide .
Die Umsetzung führt man in vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 40°C, insbesondere wenigstens 60°C und besonders bevorzugt im Bereich von 70°C bis 90°C durch.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Gewinnung der difluor- methylierten Pyrazole I bzw. VI erfolgt in üblicher Weise durch Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Extraktion, Destillation oder Filtration. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist insbesondere geeignet zur Herstellung von Verbindungen mit R1 = Methyl .
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, das einen, zwei, drei oder vier, vorzugsweise 2 oder 3 der vorgenannten Substituenten aufweist, wobei 2 an benachbarten Kohlenstoffatomen gebundene Substituenten auch eine 3, 4 oder 5-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Kette bilden können. Die Kette kann auch ein oder zwei Heteroatome, z.B. Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, und/oder ein oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonyl-Funktionen als Kettenglieder aufweisen.
Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Ci-C -Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl oder eine Cι-C -Alkoxygruppe substi- tuiert sein kann, Alkenyl, Alkinyl, N02, eine Gruppe COOR5 oder eine Gruppe OR6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C -Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Cι-C-Alkoxy-Cι-C4-alkyl oder Cι-C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkyl . Besonders bevorzugt eignet sich das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I worin Aryl für eine Gruppe der allgemeinen Formel
worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen der vorgenannten Substituenten stehen und insbesondere die folgenden Bedeutungen aufweisen: R2 Wasserstoff, insbesondere Fluor und Chlor
R3 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, N02, COOR5 oder OR6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, C -C -Al- kenyl, C3-C -Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl oder Cι-C4-Alko- xycarbonyl-Cι-C4-alkyl stehen.
Vorzugsweise steht R3 für Wasserstoff oder eine Gruppe OR6. R6 steht vorzugsweise für Cι-C4-Alkyl, C -C -Alkinyl, Cι-C4-Alkoxycar- bonyl-Cι-C -alkyl. Insbesondere steht R3 für Wasserstoff.
Die in Variante B des erfindungsgemässen Verfahrens als Zwischenstufe anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel via
worin R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung, sind aber nicht einschränkend zu verstehen.
Als Ausgangsmaterial wurde in den folgenden Beispielen 3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -3-oxopropionsäuremethylester bzw. 3- ( -Chlor-2-fluorphenyl ) -3-oxopropionsäure-ethylester eingesetzt, der durch basische Kondensation der entsprechenden 2,4-Di- halogenacetophenone mit Dimethylcarbonat bzw. Diethylcarbonat er- hältlich ist.
Beispiel 1: 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-me- thyl-lif-pyrazol (Variante B)
1.1 3- (4-Chlor-2-fluorphenyl )-5-hydroxy-lH-pyrazol.
428,4g 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -3-oxopropionsäureethylester wurden in 1400 ml Ethanol vorgelegt. Hierzu tropfte man innerhalb vom 15 min 92 g Hydrazinhydrat, rührte über Nacht bei Raumtemperatur, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und engte das Filtrat auf 1/3 seines Volumens ein. Es wurde noch zweimal über Nacht gerührt, der entstandene Feststoff abge- saugt und das Filtrat erneut auf 1/3 des Volumens eingeengt. Insgesamt wurden 289,1g (77,7%) 3- (4-Chlor-2-fluorphenyl )-5-hydroxy-l-ϊ-pyrazol als farbloser Feststoff erhalten. Smp.: 194°C.
XH-NMR (DMSO-d6, TMS ) : δ 5,88 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 9,0-11,2 (br), 11,2-13,0 (br) .
1.2 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-lH-pyrazol
64 g des in Schritt 1.1 erhaltenen 3- (4-Chlor-2-fluorphenyl )-5-hydroxy-lH-pyrazol wurden in 600 ml Dioxan vorgelegt. Hierzu gab man eine Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser und erhitzte die Mischung zum Rückfluß. Unter Rühren wurden 238,7 g (2,76 Mol, 9,2 eq.) Chlordifluormethan eingegast, wobei der pH-Wert kontinuierlich überwacht und bei Annäherung an den neutralen Bereich (pH < 9) durch Zugabe zusätzlicher NaOH-Lösung auf etwa pH 12 erhöht wurde. Nach 6 h liess man die Mischung abkühlen, gab 1800 ml Wasser zu und extrahierte zweimal mit je 500 ml MTBE. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 500 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 58,7 g rohes 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-lif-pyrazol . 32,3g des Gemisches wurden im Vakuum destilliert und 11,6g der Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von 86 % erhalten. Ausbeute: 22.9% >
1H-NMR (DMSO-d6, TMS): δ 6,32 (d, 1H), 7,14 (t, 1H) , 7,32 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,81 (t, 1H) , 12,9 (s, 1H)
1.3 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-l-methyl-lH-pyra- zol
11,6 g des in Schritt 1.2 erhaltenen 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl) -5-difluormethoxy-lH-pyrazol (Reinheit 86%) wurden in 100 ml Toluol vorgelegt. Hierzu tropfte man 6,2 g Dimethylsulfat und erhitzte 3 h zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man 25 ml gesättigte wäßrige NH4C1-Lösung zu, rührte 1 h, trennte die organische Phase ab und wusch mit Wasser neutral. Nach Trocknen über Na2S0 und Einengen wurden 11,3g 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-Ltf-pyra- zol als Öl mit einer Reinheit von 82,4% (GC) erhalten. Ausbeute: 88,6% iH-NMR ( DMSO-d6 , TMS ) : δ 3 , 41 ( s , 1H ) , 3 , 78 ( s , 3H ) , 6 , 42 ( d , 1H ) , 7 , 36 ( dd, 1H ) , 7 , 38 ( t , 1H ) , 7 , 44 ( dd , 1H ) 7 , 92 ( t , 1H )
Beispiel 2: 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-me- thyl-lH-pyrazol (Variante A) :
2.1 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-hydroxy-l-methyl-2iϊ-pyrazol
50g 3- (4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-hydroxy-liϊ-pyrazol aus Bei- spiel 1.1 wurden in 1500 ml Toluol vorgelegt. Anschliessend gab man 35,5 g Dimethylsulfat zu und erhitzte 3 h zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur stellte man mit Ammoniak alkalisch, rührt über Nacht und stellt durch Zugabe von Salzsäure sauer. Dann kühlt man auf 0°C und filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab. Nach dem Trocknen erhielt man
49,4 g 3- (4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-hydroxy-l-methyl-ltf-pyra- zol als Rohprodukt (Reinheit laut NMR ca. 80%, Verunreinigung im Wesentlichen Edukt), das durch Umkristallisation aus Toluol auf >95 % Reinheit aufgereinigt wurde. Ausbeute 49,4 g, 74,1%. Smp.: 204°C
!H-NMR (DMSO-d6, TMS): δ 3,65 (s, 3H), 5,92 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,94 (t, 1H)
2.2 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-lH-pyra- zol
57,1 g 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-hydroxy-l-methyl-lff-pyra- zol aus Beispiel 2.1 wurden in 500 ml Dioxan vorgelegt. Hierzu gab man eine Lösung von 18,8 g NaOH in 50 ml H20, erwärmte zum Rückfluss und gaste anschliessend 85 g (0,98 Mol = 3,9 eq.) Chlordifluormethan ein. Der Ansatz wurde in 1,5 1 Wasser gegossen, 2 mal mit 500 ml MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen je 1 mal mit 500 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhielt man 57,6g 53 %iges 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-lH-pyra- zol als Öl, das durch Vakuumdestillation weiter aufgereinigt wurde. Man erhielt so die Titelverbindung in einer Reinheit von 94 % mit einer Ausbeute von 43,8%.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl )-5-hydroxy-l-methyl-liϊ-pyrazol unter Verwendung von Methylhy- drazin 1000g 3- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl ) -3-oxopropionsäureethylester wurden in 2500 ml Diethylenglycoldimethylether vorgelegt und 650 g Methylhydrazin (35% in H20) zugetropft. Man erhitzte 2 h zum Rückfluß, ließ abkühlen und goss das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus 5 1 Wasser und 300 ml Ethylacetat. Der so erhaltene schleimige Niederschlag wurde weiter portionsweise mit Ethylacetat versetzt, bis eine kristalline Masse entstand, die dann abfiltriert wurde. Das nach Trocknen im Vakuum erhaltene Produkt enthielt die Titelverbindung im Ge- misch mit dem isomeren 5- ( 4-Chlor-2-fluorphenyl )-3-hydroxy-l- methyl- ff-pyrazol im Molverhältnis von 2,5:1. Durch Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol (7:3 v/v) erhielt man 209 g der Titelverbindung in etwa 98% Reinheit (Ausbeute 22,5 %).
Beispiel 3: 3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-lH- pyrazol (Variante B)
3.1 3- (2 , 4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-lH-pyrazol
970 g 3-(2 ,4-Dichlorphenyl)-3-oxopropionsäuremethylester wurden in 4000 ml Ethanol vorgelegt. Hierzu tropfte man innerhalb vom 15 min 201 g Hydrazinhydrat, rührte über Nacht bei Raumtemperatur, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und engte das Filtrat auf 1/3 des Volumens ein. Es wurde noch zweimal über Nacht gerührt, der entstandene Feststoff abgesaugt und das Filtrat erneut auf 1/3 des Volumens eingeengt. Insgesamt wurden 714,2g (79,4%) 3-( 2 , 4-Dichlorphenyl) -5-hy- droxy-lH-pyrazol als farbloser Feststoff erhalten. Smp.: 198°C
!H-NMR (DMSO-d6, TMS): δ 5,92 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 11,6-12,6 (br)
3.2 3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -5-difluormethoxy-lH-pyrazol
237 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-lH-pyrazol aus Beispiel 3.1 wurden in 2160 ml Dioxan vorgelegt. Hierzu gab man eine Lösung von 84 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser und erhitzte die Mischung zum Rückfluß. Unter Rühren wurden 620 g (7,17 Mol, 6,9 eq.) Chlordifluormethan eingegast, wobei der pH-Wert kontinuierlich überwacht und bei Annäherung an den neutralen Bereich (pH 9) durch Zugabe zusätzlicher NaOH-Lösung auf pH 12 erhöht wurde. Nach 6 h liess man die Mischung abkühlen, gab 1,7 1 Wasser zu und extrahierte dreimal mit je 500 ml MTBE. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 1500 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Cyclohexan suspendiert, zum Rückfluß erhitzt, und Ungelöstes abfiltriert. Der Rückstand wurde erneut mit 200 ml Cyclohexan in der Siedehitze extrahiert. Die vereinigten Filtrate wurden zur Gewinnung der Titelverbindung einge- engt. Auf diese Weise erhielt man 136,7 g 3-( 2, 4-Dichlorphe- nyl) -5- ( 1, 1-difluormethoxy )-lH-pyrazol als Feststoff. (Ausbeute 47,3 %) .
!H-NMR (DMSO-d6, TMS): δ 6,42 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 13,8-14,2 (br)
3.3 3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-lH-pyrazol
457,2 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(l,l-difluormethoxy)-ltf-pyra- zol aus Beispiel 3.2 wurden in 2300ml Toluol vorgelegt.
Hierzu tropfte man 227,3g Dimethylsulfat und erhitzte 3 h zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man 500 ml gesättigte wäßrige NH4C1-Lösung zu, rührte 1 h, trennte die organische Phase ab und wusch mit Wasser neutral. Nach Trocknen über Na2S04 und Einengen wurden 377,8g 3-( 2 , 4-Dichlorphenyl) -5-difluorme- thoxy-1-methyl-lH-pyrazol mit einer Reinheit von 92,9% (GC) erhalten. Ausbeute: 73,1%. Smp.: 35°C.
iH-NMR (CDC13, TMS): δ 3,78 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,72 (d, 1H)
Beispiel 4: 3- ( 2 ,4-Dichlorphenyl) -5-difluormethoxy-1-methyl-lfl- pyrazol (Variante A)
4.1 3- (2 , 4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-lfl-pyrazol
30 g 3-(2, 4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-lH-pyrazol aus Beispiel 3.1 wurden in 750 ml Toluol vorgelegt. Hierzu gab man 23,1 g Dimethylsulfat und 7,5 g Kaliumcarbonat und erhitzte 2 h zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellte man mit Ammoniak alkalisch und rührte über Nacht. Durch Zugabe von Salzsäure stellte man sauer (pH ca. 1), kühlte auf Raumtemperatur ab und filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab. Nach dem Trocknen wurden 21,4 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-hy- droxy-l-methyl-lH-pyrazol erhalten (Reinheit laut GC 99,2%, Ausbeute 66,8 %). Smp.: 128°C.
iH-NMR (DMS0-d6, TMS): δ 3,59 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 11,2 (s, 1H )
4.2 3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -5-difluormethoxy-1-methyl-lH-pyrazol 9 g 3- (2 , 4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-LH'-pyrazol aus Beispiel 4.1 wurden in 50 ml Dimethylacetamid vorgelegt und mit 5,4g Kaliumcarbonat versetzt. Man erwärmte auf 90°C und gaste unter Rühren 48 g Chlordifluormethan innerhalb 1 h ein. Der Ansatz wurde in 800 ml Wasser eingegossen, 2 mal mit 300 ml MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen je 1 mal mit 100 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhielt man 10,2g 3- (2 , 4-Dichlorphenyl) -5-difluormethoxy-1-me- thyl-lff-pyrazol mit einer Reinheit von 56% (Ausbeute 50,2%, bezogen auf die Titelverbindung), das durch Vakuumdestillation weiter gereinigt wurde.
Vergleichsbeispiel 2: Herstellung von 3-(2, 4-Dichlorphenyl)-5-hy- droxy-l-methyl-lH-pyrazol mit Methylhydrazin
1980 g 3-( 2 , 4-Dichlorphenyl)-3-oxopropionsäuremethylester wurden in 3000 ml Diethylenglycoldimethylether vorgelegt. Hierzu tropte man innerhalb von 30 min. 728 g Methylhydrazin (51% in H20) und erhitzte 2,5 h zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen goss man die Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus 6 1 Wasser und 600 ml Ethylacetat und saugte den ausgefallenen Feststoff ab. Dieser wurde aus Ethylacetat/Ethanol (7:3 v/v) umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 894 g einer etwa 80%igen Mischung aus
3- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -5-hydroxy-l-methyl-lH-pyrazol und 5- (2 , 4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-l-methyl-li7-pyrazol im Molverhältnis 3:1. Durch wiederholtes portionsweises Umkristallisieren aus Ethylacetat/Ethanol (7:5 v/v) wurden 444,5g rei- nen Titelverbindung (Reinheit > 98%) erhalten. Ausbeute 24,1 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-3-aryl-5-difluorme- thoxy-lH-pyrazolen der Formel I
worin
Aryl für einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylring steht, und
R1 Cι-C4-Alkyl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Reaktionsschritt einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel II,
O O Ra 0 C CH2 C Aryl (II)
worin Ra für Cχ-C4-Alkyl steht und Aryl die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweist, mit Hydrazin umsetzt, wobei man ein Hy- droxypyrazol der Formel III erhält,
das man sukzessive mit Chlordifluormethan und einem Alkylierungsmittel R1-L umsetzt, worin R1 die zuvor genannten Bedeu- tungen aufweist und L für eine nucleophil verdrängbare Abgangsgruppe steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydroxypyrazol III zunächst mit einer Verbindung R!-L umsetzt und das dabei erhaltene l-Alkyl-3-aryl-5-hydro- xypyrazol IV
mit Chlordifluormethan umsetzt,
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Hydroxypyrazole III oder IV mit Chlordifluormethan in Gegenwart einer Base durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ausgewählt ist unter Alkalihydroxiden und Alkalicarbona- ten.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl die folgende Bedeutung hat:
worin R2 und R3 die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R2 Wasserstoff, Fluor und Chlor
R3 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, N02 , C00R5 oder OR6 , wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cχ-C -Al- kyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Cχ-C4-Alkoxy-Cχ-C -al- kyl oder Cχ-C4-Alkoxycarbonyl-Cχ-C4-alkyl stehen.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Methyl steht.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß L ausgewählt ist unter Iod, Brom, Chlor oder einer Gruppe 0S02-0R1 oder [0(R1)2]©.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Rx-L Dimethylsulfat ist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Verbindung III oder IV mit dem Alkylierungsmittel Ri-L in Gegenwart einer Base durchführt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylierungsmittel Rx-L in einer
Menge von 1 bis 2 mol je mol Verbindung III oder IV einsetzt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Difluormethan in einer Menge von 3 bis 10 mol je mol Verbindung III oder IV einsetzt.
12. Difluormethoxypyrazole der allgemeinen Formel Via
worin R2 und R3 die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R2 Wasserstoff, Fluor und Chlor
R3 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, N02 , COOR5 oder OR6, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cχ-C -Al- kyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Cχ-C4-Alkoxy-Cχ-C4-al- kyl oder Cχ-C4-Alkoxycarbonyl-Cχ-C4-alkyl stehen.
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