EP1294376A2 - Arzneimittel zur bekämpfung von atemdepression - Google Patents

Arzneimittel zur bekämpfung von atemdepression

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Publication number
EP1294376A2
EP1294376A2 EP01933937A EP01933937A EP1294376A2 EP 1294376 A2 EP1294376 A2 EP 1294376A2 EP 01933937 A EP01933937 A EP 01933937A EP 01933937 A EP01933937 A EP 01933937A EP 1294376 A2 EP1294376 A2 EP 1294376A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
radical
general formula
compound
respiratory depression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01933937A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Christoph
Boris Chizh
Oswald Zimmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1294376A2 publication Critical patent/EP1294376A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts for the preparation of a medicament for combating respiratory depression with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
  • the object on which the invention is based was therefore to provide medicaments which are suitable for combating respiratory depression, in particular for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity, in shock conditions, when administering psychotropic drugs or in the case of central respiratory regulation disorders.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of the general formula I,
  • radical R is one of the following groups a) to f)
  • radicals R ⁇ , R ⁇ , R3 ( identical or different, mean an H or a CH radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diasteromers and / or at least one corresponding physiologically tolerable salt for the preparation of a medicament for combating respiratory depression, preferably for the manufacture of a medicament for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock states and / or when administering psychotropic drugs and / or in the case of central respiratory regulation disorders with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
  • the compounds of general formula I, their enantiomers, diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts can be used individually or in mixtures of at least two of these compounds to prepare a medicament for combating respiratory depression.
  • Enantiomers one of their diastereomers or one of the corresponding physiologically acceptable salts used for the preparation of the drug.
  • At least one compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their physiologically tolerable salts.
  • a compound of the general formula I in which the radical R represents group a), the radicals R ', R ⁇ and R ⁇ each mean H and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts.
  • a compound of the general formula I is also preferably used, in which the radical R is group c), the radical R ⁇ is one
  • CH3 radical is and the radical R ⁇ is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts.
  • the compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical (montirelin) and / or at least one of their physiologically compatible salts.
  • the physiologically compatible salt of the compounds of the general formula I and / or their enantiomers and / or their diastereomers the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate,
  • the above-mentioned medicaments are preferably in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, drops, juices, syrups, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, powders or sprays.
  • the medicaments are particularly preferably in the form of tablets, capsules, drops or solutions.
  • the above-mentioned medicaments for combating respiratory depression are likewise preferably in multiparticulate form, preferably as microtablets, microcapsules, spheroids, ion exchange resinates, granules, active substance crystals or pellets, particularly preferably as
  • Pellets in the sense of the present invention also include pellets or build-up pellets produced by extrusion and spheronization.
  • the medicaments are preferably suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, pulmonary, rectal, transdermal, nasal or intracerebroventricular administration, with medicaments for oral or intravenous administration being particularly preferred.
  • Preparations in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration.
  • a transmucal therapeutic system is preferably suitable for buccal application.
  • Solutions, suspensions, emulsions, easily reconstitutable dry preparations, microspheroids, sprays, suppositories or plasters are preferably suitable for parenteral, topical and inhalative application. Suppositories or solutions are particularly preferably used for parenteral administration, transdermal therapeutic systems for topical administration and powders or solutions for inhalation for inhalation administration.
  • Colorants, flavors, binders or mixtures of at least two of these materials can be used.
  • the selection of these auxiliaries and their amounts depend on the manner in which the medicament is to be applied. The person skilled in the art is aware of the auxiliaries suitable for the particular form of application and their amounts.
  • the pharmaceuticals can be produced by the customary methods known to the person skilled in the art.
  • the abovementioned medicaments for combating respiratory depression can also contain at least one compound of the general formula I, one of its enantiomers, one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in retarded form.
  • the respective active substance is preferably retarded by a retarding coating, by fixation to an ion exchange resin, by embedding in a retarding matrix or by a combination of these retardations.
  • Suitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethyl cellulose. These materials are known from the prior art, for example Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang “Coated Pharmaceutical Forms", Erasmusliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, page 69 ff. They are hereby introduced as a reference and are therefore considered part of the disclosure.
  • the retarding coatings can optionally also be used in order to adjust the release rate of the respective active ingredient, preferably water-soluble polymers in amounts of up to 30% by weight, such as polyvinylpyrrolidone or water-soluble celluloses, preferably
  • the respective pharmaceutical formulation can, if necessary, have more
  • Coatings that dissolve depending on the pH can also be present as coatings. It can thus be achieved that the pharmaceutical formulation passes through the gastrointestinal tract undissolved and the respective active ingredient is only released in the intestinal tract. Coatings can also be used to improve the taste.
  • Cation exchange resins preferably polystyrene sulfonates, are used to retard these active ingredients.
  • the respective active ingredient can also be present in a retarding matrix, preferably evenly distributed.
  • Physiologically compatible, hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art can be used as matrix materials.
  • Polymers particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as the hydrophilic matrix materials.
  • Particularly preferred matrix materials are ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose,
  • Hydroxymethyl cellulose poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives, such as their salts, amides or esters.
  • Matrix materials made from hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof, are also preferred.
  • Mono- or diglycerides of C 2 -C 3 o-fatty acids and / or Ci 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
  • the above-mentioned medicament contains at least one compound of the general formula I and / or one of its enantiomers and / or one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in addition to the retarded form and also in the unretarded form , Combined with the immediately released active ingredient, a high initial dose can be achieved to combat respiratory depression immediately. The slow release from the retarded form then prevents respiratory depression from occurring again.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies e.g. depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of respiratory depression.
  • the amount to be administered and the
  • the patient is preferably 0.1 to 100 mg, particularly preferably 0.5 to 50 mg of a compound of general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiological tolerated salts administered.
  • the patient When administered twice a day, the patient is preferably given 0.05 to 50 mg, particularly preferably 0.25 to 25 mg, of a compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding administered physiologically acceptable salts.
  • the compounds of general formula I, their enantiomers, their diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts surprisingly show a very good action in combating respiratory depression, in particular in combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock conditions and / or with the administration of psychotropic drugs and / or with central respiratory regulation disorders.
  • Balloon catheter was equipped with a pressure transducer and a
  • a third group of 8 rats was given a 0.9% saline solution containing only 10 mg morphine per kg body weight of the rat intravenously.
  • a fourth group of 8 rats was given a 0.9% saline solution in a volume of 1 ml per kg body weight of the rat intravenously.
  • FIGS. 1 and 2 The results of these investigations are shown in FIGS. 1 and 2.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eine Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.

Description

Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.
Das Auftreten von Atemdepression, wie z.B. bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen stellt eine in der Klinik relativ häufig autretetende, für den Patienten nicht selten lebensbedrohende Situation dar. Es besteht daher ein weltweiter Bedarf an wirksamen Therapien zur Bekämpfung der Atemdepression, der sich auch in der großen Anzahl wissenschaftlicher Arbeiten dokumentiert, die auf diesem Gebiet sowohl aus dem Bereich der Klinik als auch der Grundlagenforschung in letzter Zeit erschienen sind.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die sich zur Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Diastereomere und jeweils die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur
Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere zur Bekämpfung von
Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider
Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von
Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen eignen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht
a)
b)
C) d)
e)
f)
und die Reste R^ , R^, R3( gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH -Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression, vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit und/oder bei Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka und/oder bei zentralen Atemregulationsstörungen mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Enantiomeren, Diastereomeren und der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kann gemäß der Offenbarung in DE-PS-2449167, EP- 0429 245 oder J. Med. Chem., 1990, 33(8), Seiten 2130 ff. durch Umsetzung der entsprechenden, dem Fachmann bekannten Carbonsäuren erfolgen.
Erfindungsgemäß können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze einzeln oder in Gemischen aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt werden. Vorzugsweise wird nur eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrer
Enantiomeren, eines ihrer Diastereomeren oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe a) steht, die Reste R ', R^ und R^ jeweils gleich H bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer entsprechenden physiologisch verträglichen Salze. Ebenfalls bevorzugt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R^ für einen
CH3-Rest steht und der Rest R^ einen H-Rest bedeutet und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer entsprechenden physiologisch verträgliches Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht (Montirelin) und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.
Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomeren und/oder deren Diastereomeren kann vorzugsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat,
Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden. Die oben genannten Arzneimittel liegen bevorzugt als Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säfte, Sirupe, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver oder Sprays vor. Besonders bevorzugt liegen die Arzneimittel als Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Lösungen vor.
Ebenfalls bevorzugt liegen die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression in multipartikulärer Form, vorzugweise, als Mikrotabletten, Mikrokapseln, Spheroide, lonenaustauscherresinate, Granulate, Wirkstoffkristalle oder Pellets, besonders bevorzugt als
Mikrotabletten, Granulate oder Pellets formuliert, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt, vor. Pellets im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen auch durch Extrusion und Spheronisation hergestellte Pellets oder Aufbaupellets.
Vorzugsweise eignen sich die Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen Applikation, wobei Arzneimittel zur oralen oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.
Für die orale Applikation eignen sich vorzugsweise Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften, und Sirupen. Zur buccalen Applikation eignet sich bevorzugt ein transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Microspheroide, Sprays, Suppositorien oder Pflaster (z.B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder Lösungen zur Inhalation eingesetzt. Zur Zubereitung der Arzneimittel können neben wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens einem der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze vorzugsweise Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel,
Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder Gemische aus wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie deren Mengen hängt davon ab, auf welche Art und Weise das Arzneimittel appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die Herstellung der Arzneimittel kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.
Die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression können auch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrer Enantiomeren, eines ihrer Diastereomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze in retardierter Form enthalten.
Die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes erfolgt vorzugsweise durch einen retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem lonenaustauscherharz, durch Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen Retardierungen.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder Polymere, wie z.B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind aus dem Stande der Technik, z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung. Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30 Gew.%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise
Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten Weichmacher enthalten.
Außerdem kann die jeweilige Arzneimittelformulierung ggf. weitere
Überzüge aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt unaufgelöst passiert und der jeweilige Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden, die der Verbesserung des Geschmackes dienen.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung des des jeweiligen Wirkstoffes an lonenaustauscherharzen. Zur Retardierung dieser Wirkstoffe werden Kationenaustauscherharze, vorzugsweise Polystyrolsulfonate eingesetzt.
Zur Retardierung kann der jeweilige Wirkstoff auch in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt. Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von Cι2-C3o-Fettsäuren und/oder Ci2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das oben genannte Arzneimittel wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze neben der retardierten Form auch in der unretardierten Form. Durch Kombination mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur sofortigen Bekämpfung der Atemdepression erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form verhindert dann ein erneutes Auftreten der Atemdepression.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des Wirkstoffes variiert z.B. in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Art der Applikation, der Indikation sowie dem Schweregrad der Atemdepression.
Vorzugsweise werden die zu verabreichende Menge sowie die
Freisetzung des/der jeweiligen Wirkstoffe(s) so eingestellt, daß eine Applikation höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß. Bei einer einmaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze verabreicht.
Bei einer zweimaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,05 bis 50 mg, besonders bevorzugt 0,25 bis 25 mg von einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zeigen überraschenderweise eine sehr gute Wirkung bei der Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere bei der Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit und/oder bei Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka und/oder bei zentralen Atemregulationsstörungen.
Pharmakologische Untersuchungen:
Atemfrequenzmessung an der wachen Ratte:
Zur Untersuchung der Atemfrequenz wurden wache männliche Sprague Dawley Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem Gewicht von 190 bis 315 g in Röhren aus Plexiglas immobilisiert. Zur intravenösen Applikationen der Arzneimittellösungen wurden die Ratten jeweils mit einem Katheter in der Schwanzvene versehen. Die Atemfrequenz der Ratten wurde über einen mit Wasser gefüllten Ballonkatheter gemessen, der jeweils lateral zwischen der Ratte und dem Plexiglasrohr plaziert wurde. Der
Ballonkatheter wurde mit einem Druckaufnehmer und einem
Schnellschreibgerät (Gould, Dietzenbach) verbunden. Nach einer Periode zur Einstellung des Gleichgewichtes von 30 Minuten wurde ein Grundlinienwert für die Atemfrequenz bestimmt. Anschließend wurde die entsprechende Wirkstofflösung intravenös verabreicht und die Atemfrequenz wurde unmittelbar nach sowie 1 , 2, 5, 10 und 15 Minuten nach der Applikation der jeweiligen Lösung gemessen. Jede Ratte erhielt eine einmalige Gabe pro Tag.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Beispiel 1 :
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9% ige Kochsalzlösung enthaltend 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte und 0,215 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R für die Gruppe f) steht, der Rest R1 = CH3 und der Rest R2 = H (Montirelin) bedeutet pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Beispiel 2:
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer zweiten Gruppe von 8 Ratten eine 0,9% ige Kochsalzlösung enthaltend 46,4 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R1 für einen CH3- Rest und der Rest R2 für einen H steht, pro kg Körpergewicht der Ratte und 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht. Vergleichsbeispiel 1 :
Zum Vergleich wurde einer dritten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9- %ige Kochsalzlösung enthaltend nur 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Vergleichsbeispiel 2:
Zum Vergleich wurde einer vierten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9- %ige Kochsalzlösung in einem Volumen von 1 ml pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt.
Wie aus den Figuren 1 und 2 ersichtlich ist, führt die Applikation einer Lösung gemäß Vergleichsbeispiel 1 , die lediglich Morphin enthält, zu einer deutlichen Verringerung der Atemfrequenz.
Die Applikation einer Lösung gemäß den Beispielen 1 und 2, die neben dem Morphin auch jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, führt dagegen zu keiner Verringerung der Atemfrequenz, sondern die Atemfrequenz nach Applikation dieser Lösungen entspricht vielmehr der normalen Atemfrequenz der Ratten, wie sie auch bei Applikation einer Lösung gemäß Vergleichsbeispiel 2 zu beobachten ist, oder ist gegenüber dieser normalen Atemfrequenz geringfügig erhöht.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht a)
b)
c)
d)
e)
f)
und die Reste R^ , R2 und R^, gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH -Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer
Enantiomeren und/oder wenigstens eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt wird.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest
R für die Gruppe a) steht und die Reste R^ , R2 und R^ jeweils gleich H bedeuten und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer
Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest
R für die Gruppe c) steht, der Rest R^ für einen CH3-Rest steht und
der Rest R2 gleich H bedeutet und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat,
Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt wird.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, vorzugsweise von Morphin oder Fentanyl.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Schockzuständen.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Psychopharmaka, vorzugsweise von Benzodiazepinen.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei zentralen Atemregulationsstörungen.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Suppositorien, transmucosalen therapeutischen Sytemen, transdermalen therapeutischen Systemen, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung, Emulsion, Suspension, Pulver, leicht rekonstituierbare
Trockenzubereitung oder als Spray, vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als Lösung, vorliegt.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Spheroiden, lonenaustauscherresinaten, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt, vorliegt.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, rektalen, pulmonalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen oder intravenösen Applikation eignet.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I in retardierter Form vorliegt.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes durch einen retardierenden Überzug, Fixierung an einem lonenaustauscherharz, Einbettung in eine retardierende Matrix oder einer Kombination daraus erfolgt ist.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.
17. Verwendung gemäß Anpruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliches Polymeres ein Polyacrylharz oder Cellulosederivat, vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Ethylcellulose und/oder ein Poly(meth)acrylat als Polymeres eingesetzt ist.
19. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Salze, Amide und/oder Ester enthält.
20. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder deren Gemische, besonders bevorzugt Mono- oder Diglyceride von C12-C30-Fettsäuren und/oder
Ci2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische enthält.
1. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben der retardierten Form auch in unretardierter Form vorliegt.
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