EP1294376A2 - Medicament for combating respiratory depression - Google Patents

Medicament for combating respiratory depression

Info

Publication number
EP1294376A2
EP1294376A2 EP01933937A EP01933937A EP1294376A2 EP 1294376 A2 EP1294376 A2 EP 1294376A2 EP 01933937 A EP01933937 A EP 01933937A EP 01933937 A EP01933937 A EP 01933937A EP 1294376 A2 EP1294376 A2 EP 1294376A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
radical
general formula
compound
respiratory depression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01933937A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Christoph
Boris Chizh
Oswald Zimmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1294376A2 publication Critical patent/EP1294376A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts for the preparation of a medicament for combating respiratory depression with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
  • the object on which the invention is based was therefore to provide medicaments which are suitable for combating respiratory depression, in particular for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity, in shock conditions, when administering psychotropic drugs or in the case of central respiratory regulation disorders.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of the general formula I,
  • radical R is one of the following groups a) to f)
  • radicals R ⁇ , R ⁇ , R3 ( identical or different, mean an H or a CH radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diasteromers and / or at least one corresponding physiologically tolerable salt for the preparation of a medicament for combating respiratory depression, preferably for the manufacture of a medicament for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock states and / or when administering psychotropic drugs and / or in the case of central respiratory regulation disorders with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
  • the compounds of general formula I, their enantiomers, diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts can be used individually or in mixtures of at least two of these compounds to prepare a medicament for combating respiratory depression.
  • Enantiomers one of their diastereomers or one of the corresponding physiologically acceptable salts used for the preparation of the drug.
  • At least one compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their physiologically tolerable salts.
  • a compound of the general formula I in which the radical R represents group a), the radicals R ', R ⁇ and R ⁇ each mean H and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts.
  • a compound of the general formula I is also preferably used, in which the radical R is group c), the radical R ⁇ is one
  • CH3 radical is and the radical R ⁇ is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts.
  • the compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical (montirelin) and / or at least one of their physiologically compatible salts.
  • the physiologically compatible salt of the compounds of the general formula I and / or their enantiomers and / or their diastereomers the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate,
  • the above-mentioned medicaments are preferably in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, drops, juices, syrups, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, powders or sprays.
  • the medicaments are particularly preferably in the form of tablets, capsules, drops or solutions.
  • the above-mentioned medicaments for combating respiratory depression are likewise preferably in multiparticulate form, preferably as microtablets, microcapsules, spheroids, ion exchange resinates, granules, active substance crystals or pellets, particularly preferably as
  • Pellets in the sense of the present invention also include pellets or build-up pellets produced by extrusion and spheronization.
  • the medicaments are preferably suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, pulmonary, rectal, transdermal, nasal or intracerebroventricular administration, with medicaments for oral or intravenous administration being particularly preferred.
  • Preparations in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration.
  • a transmucal therapeutic system is preferably suitable for buccal application.
  • Solutions, suspensions, emulsions, easily reconstitutable dry preparations, microspheroids, sprays, suppositories or plasters are preferably suitable for parenteral, topical and inhalative application. Suppositories or solutions are particularly preferably used for parenteral administration, transdermal therapeutic systems for topical administration and powders or solutions for inhalation for inhalation administration.
  • Colorants, flavors, binders or mixtures of at least two of these materials can be used.
  • the selection of these auxiliaries and their amounts depend on the manner in which the medicament is to be applied. The person skilled in the art is aware of the auxiliaries suitable for the particular form of application and their amounts.
  • the pharmaceuticals can be produced by the customary methods known to the person skilled in the art.
  • the abovementioned medicaments for combating respiratory depression can also contain at least one compound of the general formula I, one of its enantiomers, one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in retarded form.
  • the respective active substance is preferably retarded by a retarding coating, by fixation to an ion exchange resin, by embedding in a retarding matrix or by a combination of these retardations.
  • Suitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethyl cellulose. These materials are known from the prior art, for example Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang “Coated Pharmaceutical Forms", Erasmusliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, page 69 ff. They are hereby introduced as a reference and are therefore considered part of the disclosure.
  • the retarding coatings can optionally also be used in order to adjust the release rate of the respective active ingredient, preferably water-soluble polymers in amounts of up to 30% by weight, such as polyvinylpyrrolidone or water-soluble celluloses, preferably
  • the respective pharmaceutical formulation can, if necessary, have more
  • Coatings that dissolve depending on the pH can also be present as coatings. It can thus be achieved that the pharmaceutical formulation passes through the gastrointestinal tract undissolved and the respective active ingredient is only released in the intestinal tract. Coatings can also be used to improve the taste.
  • Cation exchange resins preferably polystyrene sulfonates, are used to retard these active ingredients.
  • the respective active ingredient can also be present in a retarding matrix, preferably evenly distributed.
  • Physiologically compatible, hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art can be used as matrix materials.
  • Polymers particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as the hydrophilic matrix materials.
  • Particularly preferred matrix materials are ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose,
  • Hydroxymethyl cellulose poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives, such as their salts, amides or esters.
  • Matrix materials made from hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof, are also preferred.
  • Mono- or diglycerides of C 2 -C 3 o-fatty acids and / or Ci 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
  • the above-mentioned medicament contains at least one compound of the general formula I and / or one of its enantiomers and / or one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in addition to the retarded form and also in the unretarded form , Combined with the immediately released active ingredient, a high initial dose can be achieved to combat respiratory depression immediately. The slow release from the retarded form then prevents respiratory depression from occurring again.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies e.g. depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of respiratory depression.
  • the amount to be administered and the
  • the patient is preferably 0.1 to 100 mg, particularly preferably 0.5 to 50 mg of a compound of general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiological tolerated salts administered.
  • the patient When administered twice a day, the patient is preferably given 0.05 to 50 mg, particularly preferably 0.25 to 25 mg, of a compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding administered physiologically acceptable salts.
  • the compounds of general formula I, their enantiomers, their diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts surprisingly show a very good action in combating respiratory depression, in particular in combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock conditions and / or with the administration of psychotropic drugs and / or with central respiratory regulation disorders.
  • Balloon catheter was equipped with a pressure transducer and a
  • a third group of 8 rats was given a 0.9% saline solution containing only 10 mg morphine per kg body weight of the rat intravenously.
  • a fourth group of 8 rats was given a 0.9% saline solution in a volume of 1 ml per kg body weight of the rat intravenously.
  • FIGS. 1 and 2 The results of these investigations are shown in FIGS. 1 and 2.

Abstract

The invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) and/or one of its diastereomers and/or one of its enantiomers and/or one of the corresponding physiologically compatible salts for producing a medicament for combating respiratory depression, with the exception of medicaments for combating respiratory depression as a cause of sleep apnea.

Description

Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression Medicines to fight respiratory depression
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.The present invention relates to the use of at least one compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts for the preparation of a medicament for combating respiratory depression with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
Das Auftreten von Atemdepression, wie z.B. bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen stellt eine in der Klinik relativ häufig autretetende, für den Patienten nicht selten lebensbedrohende Situation dar. Es besteht daher ein weltweiter Bedarf an wirksamen Therapien zur Bekämpfung der Atemdepression, der sich auch in der großen Anzahl wissenschaftlicher Arbeiten dokumentiert, die auf diesem Gebiet sowohl aus dem Bereich der Klinik als auch der Grundlagenforschung in letzter Zeit erschienen sind.The occurrence of respiratory depression, e.g. when administering compounds with opioid activity, in shock conditions, when administering psychotropic drugs or in the case of central respiratory regulation disorders, this is a relatively common situation in the clinic which is often life-threatening for the patient. There is therefore a worldwide need for effective therapies to combat respiratory depression , which is also documented in the large number of scientific papers that have recently appeared in this area, both in the field of clinics and basic research.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die sich zur Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung von Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen eignen.The object on which the invention is based was therefore to provide medicaments which are suitable for combating respiratory depression, in particular for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity, in shock conditions, when administering psychotropic drugs or in the case of central respiratory regulation disorders.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Diastereomere und jeweils die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zurSurprisingly, it has now been found that the compounds of the general formula I, their enantiomers, their diastereomers and in each case the corresponding physiologically tolerable salts
Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere zur Bekämpfung vonCombating respiratory depression, especially to combat
Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioiderRespiratory depression when administered with opioid compounds
Wirksamkeit, bei Schockzuständen, bei Verabreichung vonEfficacy, in shock, when administered
Psychopharmaka oder bei zentralen Atemregulationsstörungen eignen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,Psychotropic drugs or for central respiratory regulation disorders. The present invention therefore relates to the use of at least one compound of the general formula I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) stehtwherein the radical R is one of the following groups a) to f)
a)a)
b)b)
C) d) C) d)
e)e)
f) f)
und die Reste R^ , R^, R3( gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH -Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression, vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit und/oder bei Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka und/oder bei zentralen Atemregulationsstörungen mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe. and the radicals R ^, R ^, R3 ( identical or different, mean an H or a CH radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diasteromers and / or at least one corresponding physiologically tolerable salt for the preparation of a medicament for combating respiratory depression, preferably for the manufacture of a medicament for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock states and / or when administering psychotropic drugs and / or in the case of central respiratory regulation disorders with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Enantiomeren, Diastereomeren und der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kann gemäß der Offenbarung in DE-PS-2449167, EP- 0429 245 oder J. Med. Chem., 1990, 33(8), Seiten 2130 ff. durch Umsetzung der entsprechenden, dem Fachmann bekannten Carbonsäuren erfolgen.The preparation of the compounds of the general formula I and their enantiomers, diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts can, according to the disclosure in DE-PS-2449167, EP-0429 245 or J. Med. Chem., 1990, 33 (8), pages 2130 ff. By reaction of the corresponding carboxylic acids known to the person skilled in the art.
Erfindungsgemäß können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze einzeln oder in Gemischen aus wenigstens zwei dieser Verbindungen eingesetzt werden. Vorzugsweise wird nur eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrerAccording to the invention, the compounds of general formula I, their enantiomers, diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts can be used individually or in mixtures of at least two of these compounds to prepare a medicament for combating respiratory depression. Preferably only one compound of general formula I, one of them
Enantiomeren, eines ihrer Diastereomeren oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzt.Enantiomers, one of their diastereomers or one of the corresponding physiologically acceptable salts used for the preparation of the drug.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.In a preferred embodiment of the present invention, at least one compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their physiologically tolerable salts.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe a) steht, die Reste R ', R^ und R^ jeweils gleich H bedeuten und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer entsprechenden physiologisch verträglichen Salze. Ebenfalls bevorzugt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R^ für einenIn a further preferred embodiment of the present invention, a compound of the general formula I is used in which the radical R represents group a), the radicals R ', R ^ and R ^ each mean H and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts. A compound of the general formula I is also preferably used, in which the radical R is group c), the radical R ^ is one
CH3-Rest steht und der Rest R^ einen H-Rest bedeutet und/oder wenigstens eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens eines ihrer entsprechenden physiologisch verträgliches Salze.CH3 radical is and the radical R ^ is an H radical and / or at least one of their enantiomers and / or one of their diastereomers and / or at least one of their corresponding physiologically acceptable salts.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht (Montirelin) und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt.In a particularly preferred embodiment of the present invention, the compound of the general formula I is used in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical (montirelin) and / or at least one of their physiologically compatible salts.
Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomeren und/oder deren Diastereomeren kann vorzugsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat,As the physiologically compatible salt of the compounds of the general formula I and / or their enantiomers and / or their diastereomers, the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate,
Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden. Die oben genannten Arzneimittel liegen bevorzugt als Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säfte, Sirupe, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver oder Sprays vor. Besonders bevorzugt liegen die Arzneimittel als Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Lösungen vor.Phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts. The above-mentioned medicaments are preferably in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, drops, juices, syrups, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, powders or sprays. The medicaments are particularly preferably in the form of tablets, capsules, drops or solutions.
Ebenfalls bevorzugt liegen die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression in multipartikulärer Form, vorzugweise, als Mikrotabletten, Mikrokapseln, Spheroide, lonenaustauscherresinate, Granulate, Wirkstoffkristalle oder Pellets, besonders bevorzugt alsThe above-mentioned medicaments for combating respiratory depression are likewise preferably in multiparticulate form, preferably as microtablets, microcapsules, spheroids, ion exchange resinates, granules, active substance crystals or pellets, particularly preferably as
Mikrotabletten, Granulate oder Pellets formuliert, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt, vor. Pellets im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen auch durch Extrusion und Spheronisation hergestellte Pellets oder Aufbaupellets.Microtablets, granules or pellets formulated, possibly filled into capsules or compressed into tablets. Pellets in the sense of the present invention also include pellets or build-up pellets produced by extrusion and spheronization.
Vorzugsweise eignen sich die Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen Applikation, wobei Arzneimittel zur oralen oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.The medicaments are preferably suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, pulmonary, rectal, transdermal, nasal or intracerebroventricular administration, with medicaments for oral or intravenous administration being particularly preferred.
Für die orale Applikation eignen sich vorzugsweise Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften, und Sirupen. Zur buccalen Applikation eignet sich bevorzugt ein transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Microspheroide, Sprays, Suppositorien oder Pflaster (z.B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder Lösungen zur Inhalation eingesetzt. Zur Zubereitung der Arzneimittel können neben wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens einem der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze vorzugsweise Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel,Preparations in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration. A transmucal therapeutic system is preferably suitable for buccal application. Solutions, suspensions, emulsions, easily reconstitutable dry preparations, microspheroids, sprays, suppositories or plasters (eg transdermal therapeutic systems) are preferably suitable for parenteral, topical and inhalative application. Suppositories or solutions are particularly preferably used for parenteral administration, transdermal therapeutic systems for topical administration and powders or solutions for inhalation for inhalation administration. In addition to at least one compound of the general formula I and / or one of its enantiomers and / or one of its diasteromers and / or at least one of the corresponding physiologically tolerable salts, preferably carrier materials, fillers, solvents, diluents,
Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder Gemische aus wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie deren Mengen hängt davon ab, auf welche Art und Weise das Arzneimittel appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die Herstellung der Arzneimittel kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.Colorants, flavors, binders or mixtures of at least two of these materials can be used. The selection of these auxiliaries and their amounts depend on the manner in which the medicament is to be applied. The person skilled in the art is aware of the auxiliaries suitable for the particular form of application and their amounts. The pharmaceuticals can be produced by the customary methods known to the person skilled in the art.
Die oben genannten Arzneimittel zur Bekämpfung von Atemdepression können auch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, eines ihrer Enantiomeren, eines ihrer Diastereomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze in retardierter Form enthalten.The abovementioned medicaments for combating respiratory depression can also contain at least one compound of the general formula I, one of its enantiomers, one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in retarded form.
Die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes erfolgt vorzugsweise durch einen retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem lonenaustauscherharz, durch Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen Retardierungen.The respective active substance is preferably retarded by a retarding coating, by fixation to an ion exchange resin, by embedding in a retarding matrix or by a combination of these retardations.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder Polymere, wie z.B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind aus dem Stande der Technik, z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung. Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30 Gew.%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweiseSuitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethyl cellulose. These materials are known from the prior art, for example Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Coated Pharmaceutical Forms", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, page 69 ff. They are hereby introduced as a reference and are therefore considered part of the disclosure. In addition to the water-insoluble polymers, the retarding coatings can optionally also be used in order to adjust the release rate of the respective active ingredient, preferably water-soluble polymers in amounts of up to 30% by weight, such as polyvinylpyrrolidone or water-soluble celluloses, preferably
Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten Weichmacher enthalten.Hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, and / or hydrophilic pore formers, such as sucrose, sodium chloride or mannitol and / or contain the known plasticizers.
Außerdem kann die jeweilige Arzneimittelformulierung ggf. weitereIn addition, the respective pharmaceutical formulation can, if necessary, have more
Überzüge aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt unaufgelöst passiert und der jeweilige Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden, die der Verbesserung des Geschmackes dienen.Have coatings. Coatings that dissolve depending on the pH can also be present as coatings. It can thus be achieved that the pharmaceutical formulation passes through the gastrointestinal tract undissolved and the respective active ingredient is only released in the intestinal tract. Coatings can also be used to improve the taste.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung des des jeweiligen Wirkstoffes an lonenaustauscherharzen. Zur Retardierung dieser Wirkstoffe werden Kationenaustauscherharze, vorzugsweise Polystyrolsulfonate eingesetzt.Another common method of retardation is the fixation of the respective active ingredient to ion exchange resins. Cation exchange resins, preferably polystyrene sulfonates, are used to retard these active ingredients.
Zur Retardierung kann der jeweilige Wirkstoff auch in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,For retardation, the respective active ingredient can also be present in a retarding matrix, preferably evenly distributed. Physiologically compatible, hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art can be used as matrix materials. Polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as the hydrophilic matrix materials. Particularly preferred matrix materials are ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose,
Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt. Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von Cι2-C3o-Fettsäuren und/oder Ci2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.Hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives, such as their salts, amides or esters. Matrix materials made from hydrophobic materials, such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof, are also preferred. Mono- or diglycerides of C 2 -C 3 o-fatty acids and / or Ci 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.It is also possible to use mixtures of the hydrophilic and hydrophobic materials mentioned as retarding matrix material.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das oben genannte Arzneimittel wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze neben der retardierten Form auch in der unretardierten Form. Durch Kombination mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur sofortigen Bekämpfung der Atemdepression erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form verhindert dann ein erneutes Auftreten der Atemdepression.In a further preferred embodiment of the present invention, the above-mentioned medicament contains at least one compound of the general formula I and / or one of its enantiomers and / or one of its diastereomers and / or one of the corresponding physiologically tolerable salts in addition to the retarded form and also in the unretarded form , Combined with the immediately released active ingredient, a high initial dose can be achieved to combat respiratory depression immediately. The slow release from the retarded form then prevents respiratory depression from occurring again.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des Wirkstoffes variiert z.B. in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Art der Applikation, der Indikation sowie dem Schweregrad der Atemdepression.The amount of active ingredient to be administered to the patient varies e.g. depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of respiratory depression.
Vorzugsweise werden die zu verabreichende Menge sowie diePreferably, the amount to be administered and the
Freisetzung des/der jeweiligen Wirkstoffe(s) so eingestellt, daß eine Applikation höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß. Bei einer einmaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze verabreicht.Release of the respective active ingredient (s) is adjusted so that an application has to take place at most twice, preferably only once a day. With a single application per day, the patient is preferably 0.1 to 100 mg, particularly preferably 0.5 to 50 mg of a compound of general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding physiological tolerated salts administered.
Bei einer zweimaligen Applikation pro Tag werden dem Patienten vorzugsweise 0,05 bis 50 mg, besonders bevorzugt 0,25 bis 25 mg von einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze verabreicht.When administered twice a day, the patient is preferably given 0.05 to 50 mg, particularly preferably 0.25 to 25 mg, of a compound of the general formula I and / or one of its diastereomers and / or one of its enantiomers and / or one of the corresponding administered physiologically acceptable salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere, deren Diastereomere und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze zeigen überraschenderweise eine sehr gute Wirkung bei der Bekämpfung von Atemdepression, insbesondere bei der Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit und/oder bei Schockzuständen und/oder bei Verabreichung von Psychopharmaka und/oder bei zentralen Atemregulationsstörungen.The compounds of general formula I, their enantiomers, their diastereomers and the corresponding physiologically tolerable salts surprisingly show a very good action in combating respiratory depression, in particular in combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity and / or in shock conditions and / or with the administration of psychotropic drugs and / or with central respiratory regulation disorders.
Pharmakologische Untersuchungen:Pharmacological examinations:
Atemfrequenzmessung an der wachen Ratte:Respiratory rate measurement on the awake rat:
Zur Untersuchung der Atemfrequenz wurden wache männliche Sprague Dawley Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem Gewicht von 190 bis 315 g in Röhren aus Plexiglas immobilisiert. Zur intravenösen Applikationen der Arzneimittellösungen wurden die Ratten jeweils mit einem Katheter in der Schwanzvene versehen. Die Atemfrequenz der Ratten wurde über einen mit Wasser gefüllten Ballonkatheter gemessen, der jeweils lateral zwischen der Ratte und dem Plexiglasrohr plaziert wurde. DerTo examine the respiratory rate, awake male Sprague Dawley rats (Janvier, France) weighing 190 to 315 g were immobilized in Plexiglas tubes. For intravenous administration of the drug solutions, the rats were each provided with a catheter in the tail vein. The respiratory rate of the rats was measured using a balloon catheter filled with water, which was placed laterally between the rat and the plexiglass tube. The
Ballonkatheter wurde mit einem Druckaufnehmer und einemBalloon catheter was equipped with a pressure transducer and a
Schnellschreibgerät (Gould, Dietzenbach) verbunden. Nach einer Periode zur Einstellung des Gleichgewichtes von 30 Minuten wurde ein Grundlinienwert für die Atemfrequenz bestimmt. Anschließend wurde die entsprechende Wirkstofflösung intravenös verabreicht und die Atemfrequenz wurde unmittelbar nach sowie 1 , 2, 5, 10 und 15 Minuten nach der Applikation der jeweiligen Lösung gemessen. Jede Ratte erhielt eine einmalige Gabe pro Tag.Fast writing device (Gould, Dietzenbach) connected. After a 30 minute balance period, a baseline respiratory rate was determined. The corresponding active ingredient solution was then administered intravenously and the respiratory rate was measured immediately after and 1, 2, 5, 10 and 15 minutes after the application of the respective solution. Each rat was given once a day.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.In the following the invention will be explained with the aid of examples. These examples serve to illustrate the invention, but do not restrict the general idea of the invention.
Beispiele:Examples:
Beispiel 1 :Example 1 :
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9% ige Kochsalzlösung enthaltend 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte und 0,215 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R für die Gruppe f) steht, der Rest R1 = CH3 und der Rest R2 = H (Montirelin) bedeutet pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.To investigate the influence on respiratory depression when administering compounds with opioid activity, a group of 8 rats was given a 0.9% saline solution containing 10 mg morphine per kg body weight of the rat and 0.215 mg of the compound of the general formula I, in which the The radical R stands for group f), the radical R 1 = CH 3 and the radical R 2 = H (montirelin) means per kg body weight of the rat administered intravenously.
Beispiel 2:Example 2:
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit wurde einer zweiten Gruppe von 8 Ratten eine 0,9% ige Kochsalzlösung enthaltend 46,4 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R für die Gruppe c) steht, der Rest R1 für einen CH3- Rest und der Rest R2 für einen H steht, pro kg Körpergewicht der Ratte und 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht. Vergleichsbeispiel 1 :To investigate the influence on respiratory depression when administering compounds with opioid activity, a second group of 8 rats was given a 0.9% saline solution containing 46.4 mg of the compound of the general formula I, in which the radical R for group c) , the radical R 1 is a CH 3 radical and the radical R 2 is an H, administered intravenously per kg body weight of the rat and 10 mg morphine per kg body weight of the rat. Comparative Example 1:
Zum Vergleich wurde einer dritten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9- %ige Kochsalzlösung enthaltend nur 10 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.For comparison, a third group of 8 rats was given a 0.9% saline solution containing only 10 mg morphine per kg body weight of the rat intravenously.
Vergleichsbeispiel 2:Comparative Example 2:
Zum Vergleich wurde einer vierten Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9- %ige Kochsalzlösung in einem Volumen von 1 ml pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.For comparison, a fourth group of 8 rats was given a 0.9% saline solution in a volume of 1 ml per kg body weight of the rat intravenously.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt.The results of these investigations are shown in FIGS. 1 and 2.
Wie aus den Figuren 1 und 2 ersichtlich ist, führt die Applikation einer Lösung gemäß Vergleichsbeispiel 1 , die lediglich Morphin enthält, zu einer deutlichen Verringerung der Atemfrequenz.As can be seen from FIGS. 1 and 2, the application of a solution according to Comparative Example 1 which only contains morphine leads to a significant reduction in the respiratory rate.
Die Applikation einer Lösung gemäß den Beispielen 1 und 2, die neben dem Morphin auch jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, führt dagegen zu keiner Verringerung der Atemfrequenz, sondern die Atemfrequenz nach Applikation dieser Lösungen entspricht vielmehr der normalen Atemfrequenz der Ratten, wie sie auch bei Applikation einer Lösung gemäß Vergleichsbeispiel 2 zu beobachten ist, oder ist gegenüber dieser normalen Atemfrequenz geringfügig erhöht. The application of a solution according to Examples 1 and 2, which in addition to the morphine also each contain a compound of the general formula I, does not lead to a reduction in the respiratory rate, but the respiratory rate after application of these solutions rather corresponds to the normal respiratory rate of the rats as they do can also be observed when applying a solution according to Comparative Example 2, or is slightly increased compared to this normal respiratory rate.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,1. Use of at least one compound of the general formula I,
worin der Rest R für eine der nachfolgenden Gruppen a) bis f) steht a)wherein the radical R represents one of the following groups a) to f) a)
b) b)
c) c)
d) d)
e)e)
f) f)
und die Reste R^ , R2 und R^, gleich oder verschieden, einen H- oder einen CH -Rest bedeuten und/oder wenigstens eines ihrerand the radicals R ^, R 2 and R ^, identical or different, represent an H or a CH radical and / or at least one of them
Enantiomeren und/oder wenigstens eines ihrer Diasteromeren und/oder wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Atemdepression mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Atemdepression als Ursache für Schlafapnoe.Enantiomers and / or at least one of their diasteromers and / or at least one corresponding physiologically acceptable salt for the manufacture of a medicament for combating respiratory depression with the exception of medicaments for combating respiratory depression as the cause of sleep apnea.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.2. Use according to claim 1, characterized in that at least one compound of the general formula I in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical and / or one of its enantiomers and / or one of its diastereomers and / or at least one corresponding physiologically compatible salt is used.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R für die Gruppe f) steht, R1 für einen CH3-Rest steht und R2 für einen H-Rest steht und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt wird. 3. Use according to claim 2, characterized in that the compound of general formula I, in which the radical R is group f), R 1 is a CH 3 radical and R 2 is an H radical and / or at least one of their physiologically acceptable salts is used.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest4. Use according to claim 1, characterized in that at least one compound of general formula I in which the rest
R für die Gruppe a) steht und die Reste R^ , R2 und R^ jeweils gleich H bedeuten und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrerR stands for group a) and the radicals R ^, R 2 and R ^ each denote H and / or one of their enantiomers and / or one of their
Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.Diastereomers and / or at least one corresponding physiologically acceptable salt is used.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest5. Use according to claim 1, characterized in that at least one compound of general formula I in which the rest
R für die Gruppe c) steht, der Rest R^ für einen CH3-Rest steht undR represents group c), the radical R ^ represents a CH3 radical and
der Rest R2 gleich H bedeutet und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz eingesetzt wird.the radical R 2 is H and / or one of its enantiomers and / or one of its diastereomers and / or at least one corresponding physiologically acceptable salt is used.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat,6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, embonate as the physiologically compatible salt Fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate,
Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt wird.Malonate, lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts is used.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Verbindungen mit opioider Wirksamkeit, vorzugsweise von Morphin oder Fentanyl.7. Use according to one of claims 1 to 6 for combating respiratory depression when administering compounds with opioid activity, preferably of morphine or fentanyl.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Schockzuständen.8. Use according to one of claims 1 to 6 for combating respiratory depression in shock conditions.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei Verabreichung von Psychopharmaka, vorzugsweise von Benzodiazepinen. Use according to one of claims 1 to 6 for combating respiratory depression when administering psychotropic drugs, preferably benzodiazepines.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Atemdepression bei zentralen Atemregulationsstörungen.10. Use according to one of claims 1 to 6 for combating respiratory depression in central respiratory regulation disorders.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Suppositorien, transmucosalen therapeutischen Sytemen, transdermalen therapeutischen Systemen, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung, Emulsion, Suspension, Pulver, leicht rekonstituierbare11. Use according to one of claims 1 to 10, characterized in that the medicament in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, suppositories, transmucosal therapeutic systems, transdermal therapeutic systems, drops or as juice, syrup, solution, emulsion , Suspension, powder, easily reconstitutable
Trockenzubereitung oder als Spray, vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als Lösung, vorliegt.Dry preparation or as a spray, preferably in the form of tablets, capsules, drops or as a solution.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Spheroiden, lonenaustauscherresinaten, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt, vorliegt.12. Use according to one of claims 1 to 10, characterized in that the medicament in multiparticulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, spheroids, ion exchange resinates, granules, active ingredient crystals or pellets, particularly preferably in the form of microtablets, granules or pellets, if necessary filled into capsules or compressed into tablets.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Arzneimittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, rektalen, pulmonalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen oder intravenösen Applikation eignet.13. Use according to one of claims 1 to 12, characterized in that the medicament for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, rectal, pulmonary, transdermal, nasal or intracerebroventricular, preferably for oral or intravenous Application is suitable.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen14. Use according to one of claims 1 to 13, characterized in that at least one compound of the general
Formel I in retardierter Form vorliegt. Formula I is in retarded form.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes durch einen retardierenden Überzug, Fixierung an einem lonenaustauscherharz, Einbettung in eine retardierende Matrix oder einer Kombination daraus erfolgt ist.15. Use according to claim 14, characterized in that the retardation of the respective active ingredient by a retarding coating, fixation to an ion exchange resin, embedding in a retarding matrix or a combination thereof.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.16. Use according to claim 15, characterized in that the coating is based on a water-insoluble polymer or wax.
17. Verwendung gemäß Anpruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliches Polymeres ein Polyacrylharz oder Cellulosederivat, vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist.17. Use according to claim 16, characterized in that a polyacrylic resin or cellulose derivative, preferably alkyl cellulose, is used as the water-insoluble polymer.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Ethylcellulose und/oder ein Poly(meth)acrylat als Polymeres eingesetzt ist.18. Use according to claim 17, characterized in that ethyl cellulose and / or a poly (meth) acrylate is used as the polymer.
19. Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Salze, Amide und/oder Ester enthält.19. Use according to claim 15, characterized in that the matrix hydrophilic matrix material, preferably polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, very particularly preferably ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or salts thereof Contains, amides and / or esters.
20. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder deren Gemische, besonders bevorzugt Mono- oder Diglyceride von C12-C30-Fettsäuren und/oder20. Use according to claim 15 or 19, characterized in that the matrix hydrophobic matrix material, preferably polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof, particularly preferably mono- or diglycerides of C 12 -C 30 Fatty acids and / or
Ci2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische enthält. Contains Ci2-C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof.
1. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben der retardierten Form auch in unretardierter Form vorliegt. 1. Use according to any one of claims 14 to 20, characterized in that at least one compound of the general formula I is also present in unretarded form in addition to the retarded form.
EP01933937A 2000-05-26 2001-05-05 Medicament for combating respiratory depression Withdrawn EP1294376A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10025949 2000-05-26
DE10025949A DE10025949A1 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Medicines to fight respiratory depression
PCT/EP2001/005110 WO2001091732A2 (en) 2000-05-26 2001-05-05 Medicament for combating respiratory depression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1294376A2 true EP1294376A2 (en) 2003-03-26

Family

ID=7643553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01933937A Withdrawn EP1294376A2 (en) 2000-05-26 2001-05-05 Medicament for combating respiratory depression

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030130203A1 (en)
EP (1) EP1294376A2 (en)
JP (1) JP2003534372A (en)
AR (1) AR031584A1 (en)
AU (2) AU6028101A (en)
CA (1) CA2410650A1 (en)
DE (1) DE10025949A1 (en)
HU (1) HUP0301873A2 (en)
MX (1) MXPA02011535A (en)
NZ (1) NZ521440A (en)
PE (1) PE20011327A1 (en)
WO (1) WO2001091732A2 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141650C1 (en) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Safe transdermal therapeutic system for administration of fentanyl or analogous analgesics, having matrix layer of carboxy group-free polyacrylate adhesive providing high permeation rate
CA2518102C (en) 2003-03-04 2009-05-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Powdery preparation for nasal administration
CA2605122A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Roger Williams Hospital Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use
US8343546B2 (en) * 2005-09-13 2013-01-01 Coating Place, Inc. Ion exchange resin treated to control swelling

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL183764C (en) * 1974-10-16 1989-01-16 Gruenenthal Gmbh PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT WITH PSYCHOTROPE OR NEUROTROPE ACTION AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF A HISTIDYLPROLINEAMIDE DERIVATIVE.
DE2449167C2 (en) * 1974-10-16 1984-05-24 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg N-acyl-L-histidyl-L-prolinamides, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
DE69025272T2 (en) * 1989-11-17 1996-06-27 Takeda Chemical Industries Ltd Therapeutic agent for diseases of the central nervous system
WO1997015309A1 (en) * 1995-10-24 1997-05-01 Gruenenthal, Gmbh Method of inhibiting sleep apnea
WO1998051309A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of serotonin agonists to alleviate disordered breathing episodes in a mammal

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0191732A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001091732A3 (en) 2002-04-18
AR031584A1 (en) 2003-09-24
AU6028101A (en) 2001-12-11
US20030130203A1 (en) 2003-07-10
DE10025949A1 (en) 2001-11-29
CA2410650A1 (en) 2001-12-06
AU2001260281B2 (en) 2005-01-27
PE20011327A1 (en) 2002-01-26
WO2001091732A2 (en) 2001-12-06
HUP0301873A2 (en) 2003-09-29
JP2003534372A (en) 2003-11-18
NZ521440A (en) 2004-09-24
MXPA02011535A (en) 2003-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10025946A1 (en) drug combination
EP1207866B1 (en) Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
EP1183015B1 (en) Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac
EP1390023B1 (en) Pharmaceutical salts of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds
EP0917463B1 (en) Tramadol multiple unit formulations
DE69233699T2 (en) Controlled release oxycodone compositions
EP0519870B1 (en) New oral diclofenac composition
DE3024858A1 (en) CONTINUOUSLY RELEASING PHARMACEUTICAL PREPARATION OF A SOLID MEDICINAL MATERIAL
WO2001015682A1 (en) Pharmaceutical tramadol salts
EP1185253B1 (en) Oral administration form for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
CH641358A5 (en) PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING A HEART GLYCOSIDE IN COMBINATION WITH A POLYMER AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME.
EP0857065A2 (en) Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of acute and chronic reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders
DD292374A5 (en) METHOD FOR PRODUCING SUBSEQUENT MATERIALS FOR CONTROLLING MEDICINAL TREATMENT FOR LONG-TERM PREPARATIONS
EP0250648A2 (en) Pharmaceutical preparation for the sustained release of ibuprofen
DE60006362T2 (en) CAPSULES WITH COMPOSITIONS CONTAINING LORATADINE AND PSEUDOEPHEDRIN
DE3404595A1 (en) MEDICINAL PRODUCTS WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES
EP1294376A2 (en) Medicament for combating respiratory depression
DE2950154C2 (en)
WO2001091755A1 (en) Active substance combination containing a compound with an opioid effect and at least one further compound of formula i
DE19743323C2 (en) Solid drug composition based on selegiline
WO2002066025A2 (en) Combination of active ingredients consisting of the racemate of tramadol and of (+)-o-desmethyltramadol
EP0356699B1 (en) Fixed mixture of medicines with sustained release
WO2001091733A2 (en) Combination of active substances containing montirelin and a compound having an opioid effect
EP0007572B1 (en) Pharmaceutical mixtures containing an amantadine compound
EP0559702B1 (en) Retarded-action urapidil formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20021227

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: ZIMMER, OSWALD

Inventor name: CHIZH, BORIS

Inventor name: CHRISTOPH, THOMAS

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20051201