WO2001091733A2 - Combination of active substances containing montirelin and a compound having an opioid effect - Google Patents

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WO2001091733A2
WO2001091733A2 PCT/EP2001/005345 EP0105345W WO0191733A2 WO 2001091733 A2 WO2001091733 A2 WO 2001091733A2 EP 0105345 W EP0105345 W EP 0105345W WO 0191733 A2 WO0191733 A2 WO 0191733A2
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medicament
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compound
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Boris Chizh
Thomas Christoph
Babette-Yvonne Kögel
Achim SCHÜTTLER
Wolfgang Strassburger
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Grünenthal GmbH
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    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a combination of active ingredients containing montirelin and a compound with opioid activity and / or in each case their physiologically tolerable salts, pharmaceutical compositions containing this combination of active ingredients, pharmaceutical formulations containing this combination of active ingredients and the use of this combination of active ingredients for the production of a pharmaceutical.
  • Classic opioids such as the morphine
  • Classic opioids are effective in the treatment of severe to very severe pain, but have undesirable side effects such as Respiratory depression, nausea, vomiting, addiction, sedation, constipation or tolerance development.
  • the object underlying the invention was therefore to provide analgesic drugs which are suitable for the treatment of severe to very severe pain.
  • these drugs should have as few side effects of the known opioid analgesics as breathing depression, nausea, vomiting, dependency, sedation, constipation or tolerance development.
  • this object is achieved by providing a new combination of active ingredients
  • This combination of active substances according to the invention surprisingly has a pronounced analgesic activity, the undesirable side effects which occur when opioids are administered alone no longer or only very weakly.
  • hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate can preferably be used as the physiologically compatible salt of montireline , Lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts.
  • Codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphin, pethidine (Mepe ⁇ ' din), tilidine, tramadol or viminol are preferably used as compounds with weak opioid activity, butorphanol, dextrinoramid, decocin are preferred as compounds with strong opioid activity
  • Diacetylmorphine (heroin) hydrocodone, hydromorphone, ketobemidone, levomethadone, levomethadyl acetate, levorphanol, morphine, nalorphine, oxycodone, pentazocine or piritramide and as compounds with a very strong opioid activity, preferably alfentanil, buprenorphentanil, etuprofinilentinil, etupernorphentanil ,
  • the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate can preferably be used as the physiologically tolerable salt of the compound with opioid activity.
  • Stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts can be used.
  • the active compound combination according to the invention contains morphine or fentanyl and / or at least one corresponding physiologically tolerated salt as a compound with opioid activity.
  • the active ingredient combination according to the invention contains a component with weakly opioid activity as component b), this should be the case
  • Weight ratio of components a): b) are preferably in the range from 1:10 to 1: 2000, particularly preferably in the range from 1:50 to 1: 1500 and very particularly preferably in the range from 1: 100 to 1: 1000. If component b) is a compound with strong opioid activity, the weight ratio of components a): b) should preferably be in
  • the weight ratio of components a): b) in the active ingredient combination should preferably be in the range from 1: 0.1 to 1:20, particularly preferably in the range from 1: 0.5 to 1 : 15, most preferably in the range from 1: 1 to 1:10.
  • the invention further also relates to medicaments containing the active compound combination according to the invention and, if appropriate, further active compounds and / or auxiliaries. These medicaments according to the invention are preferably used to combat pain, in particular to combat chronic and / or acute pain.
  • the invention also relates to pharmaceutical formulations in various dosage forms which contain the active compound combination according to the invention and, if appropriate, further active compounds and / or auxiliaries.
  • Preferred pharmaceutical formulations are tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, drops, juices, syrups, suppositories, transmucal therapeutic systems, transdermal therapeutic systems, easily reconstitutable dry preparations, solutions, emulsions, suspensions, powders or sprays.
  • Pharmaceutical formulations in the form of tablets, capsules, drops or solutions are particularly preferred.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are in multiparticulate form, particularly preferably as microtablets, microcapsules, microspheroids, ion exchange resinates, granules, active ingredient crystals or pellets, very particularly preferably as microtablets, granules or pellets.
  • Pellets in the sense of the present invention also include pellets or build-up pellets produced by extrusion and / or spheronization.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention are preferably suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, pulmonary, rectal, transdermal, nasal or intracerebroventricular administration, pharmaceutical formulations for oral or intravenous administration being particularly preferred.
  • Preparations in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragees, capsules, granules, are preferably suitable for oral administration.
  • a transmucal therapeutic system is preferably suitable for buccal application. Solutions are preferably suitable for parenteral, topical and inhalation administration,
  • Suspensions, emulsions, easily reconstitutable Dry preparations, microspheroids, sprays, suppositories or plasters eg transdermal therapeutic systems.
  • Suppositories or solutions are particularly preferred for parenteral administration, transdermal therapeutic systems for topical administration and powders or solutions for inhalation administration.
  • carrier materials In addition to an active ingredient combination according to the invention, carrier materials, fillers, solvents, and
  • Diluents, colorants, flavorings, binders or mixtures of at least two of these materials can be used.
  • the selection of these auxiliaries and their amounts depend on the manner in which the medicament is to be applied. The person skilled in the art is aware of the auxiliaries suitable for the particular form of application and their amounts.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention can be prepared by the customary methods known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention can also contain at least one active ingredient component a) or b) in retarded form.
  • the respective active substance is preferably retarded by a retarding coating, by fixation to an ion exchange resin, by embedding in a retarding matrix or by a combination of these retardations.
  • Suitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethyl cellulose. These materials are from the prior art, for example Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang “coated drug forms", scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, page 69 ff. They are hereby introduced as a reference and are therefore considered part of the disclosure.
  • the retarding coatings can optionally also be non-retarding, preferably water-soluble polymers in amounts of up to 30 wt , Sodium chloride or mannitol and / or the known plasticizers.
  • the active ingredient combination according to the invention can have further coatings. Coatings that dissolve depending on the pH can also be present as coatings. It can thus be achieved that the pharmaceutical formulation passes through the gastrointestinal tract undissolved and the active substance combination according to the invention is only released in the intestinal tract. Coatings can also be used to improve the taste.
  • Cation exchange resins preferably polystyrene sulfonates, can be used to retard both component a) and component b).
  • the active ingredient combination according to the invention can also be present in a retarding matrix, preferably evenly distributed.
  • Physiologically compatible, hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art can be used as matrix materials.
  • Polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as the hydrophilic matrix materials.
  • Matrix materials are very particularly preferred
  • Matrix materials made of hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, are also preferred.
  • Fatty alcohols or corresponding esters or ethers or their mixtures Fatty alcohols or corresponding esters or ethers or their mixtures.
  • Mono- or diglycerides of C 2 -C 3 -fatty acids and / or C 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention contains at least one of the active ingredient components a) or b) in addition to its retarded form and also in its unretarded form. Combined with the immediately released active ingredient, a high initial dose can be achieved for quick pain relief. The slow release from the retarded form then prevents the analgesic effect from subsiding.
  • the amount of the active compound combination according to the invention to be administered to the patient varies, for example, depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease.
  • the amount to be administered and the release of the active compound combination according to the invention are preferably adjusted so that they have to be applied at most twice, preferably only once a day.
  • the active compound combinations according to the invention preferably contain 0.1 to 50 mg, particularly preferably 1 to 5 mg montirelin and 0.1 to 2000 mg, preferably 0.5 mg to 1000 mg of a compound with opioid activity.
  • the active compound combinations according to the invention preferably contain 0.05 to 25 mg, preferably 0.5 to 2.5 mg montirelin and 0.05 to 1000 mg, preferably 0.25 to 500 mg of a compound with opioid activity.
  • Another object of the invention is the use of an active ingredient combination according to the invention for the manufacture of a medicament, preferably for the manufacture of a medicament for combating pain, particularly preferably for combating chronic and / or acute pain, since the active substance combinations according to the invention have a very good action in combating from severe to very severe pain, especially when fighting chronic and / or acute pain.
  • the active ingredient combination according to the invention surprisingly shows an improved analgesic activity compared to the opioid active ingredient alone. In addition, there are fewer undesirable side effects.
  • the increased antinociceptive effect has the advantage that the dose of the compound with opioid activity required for effective pain control can be reduced compared to the sole administration of this compound.
  • the rats were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat radiation from an electric lamp (tail-flick type 50/08 / 1.bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated rats. Before the solutions of the active compound combinations according to the invention and the comparison solutions were applied, the rats were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean. The solution of the active compound combinations according to the invention and the comparison solutions were then administered intravenously. The pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application. The analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
  • the time To is the latency before application
  • the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination
  • the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds).
  • a 0.9% saline solution containing only 1.46 mg morphine per kg body weight of the rat was administered intravenously to a second group of 10 rats.
  • FIG. 1 shows that the comparison solution, which contains the morphine alone, already has good analgesic activity.
  • the application of the solution containing the active ingredient combination of montirelin and morphine has a very much improved analgesic effect compared to the sole application of morphine.

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Abstract

The invention relates to a combination of active substances containing montirelin and a compound having an opioid effect and/or respectively the physiologically compatible salts thereof; a medicament containing said combination of active substances; formulations for medicaments containing said combination of active substances; the use of said combination of active substances in the production of a medicament.

Description

Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider WirksamkeitActive ingredient combination containing montirelin and a compound with opioid activity
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder jeweils deren physiologisch verträgliche Salze, Arzneimittel enthaltend diese Wirkstoffkombination, Arzneimittelformulierungen enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels.The present invention relates to a combination of active ingredients containing montirelin and a compound with opioid activity and / or in each case their physiologically tolerable salts, pharmaceutical compositions containing this combination of active ingredients, pharmaceutical formulations containing this combination of active ingredients and the use of this combination of active ingredients for the production of a pharmaceutical.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.Pain is one of the basic symptoms in the clinic. There is a worldwide need for effective pain therapies. The urgent need for action for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain conditions, whereby this means the successful and satisfactory pain treatment for the patient, is documented in the large number of scientific papers in the field of applied analgesics and basic research on the nociception have appeared recently.
Klassische Opioide, wie z.B. das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam, weisen jedoch unerwünschte Begleiterscheinungen, wie z.B. Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung auf.Classic opioids, such as the morphine, are effective in the treatment of severe to very severe pain, but have undesirable side effects such as Respiratory depression, nausea, vomiting, addiction, sedation, constipation or tolerance development.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, analgetisch wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung von starken bis sehr starken Schmerzen eignen. Darüber hinaus sollten diese Arzneimittel möglichst wenig Begleiterscheinungen der bekannten Opioid-Analgetika, wie z.B. Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung aufweisen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer neuen Wirkstoffkombination gelöst, dieThe object underlying the invention was therefore to provide analgesic drugs which are suitable for the treatment of severe to very severe pain. In addition, these drugs should have as few side effects of the known opioid analgesics as breathing depression, nausea, vomiting, dependency, sedation, constipation or tolerance development. According to the invention, this object is achieved by providing a new combination of active ingredients
a) Montirelin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salzea) Montirelin and / or at least one of its physiologically tolerable salts
undand
b) eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salzeb) a compound with opioid activity and / or at least one of its physiologically tolerable salts
enthält.contains.
Diese erfindungsgemäße Wirkstoffkombination weist überraschenderweise eine ausgeprägte analgetische Wirksamkeit auf, wobei die unerwünschten Begleiterscheinungen, die bei der alleinigen Gabe von Opioiden auftreten, nicht mehr oder nur sehr schwach auftreten.This combination of active substances according to the invention surprisingly has a pronounced analgesic activity, the undesirable side effects which occur when opioids are administered alone no longer or only very weakly.
Die Herstellung von Montirelin der nachstehenden Formel IThe preparation of montirelin of formula I below
Figure imgf000004_0001
sowie die Herstellung seiner physiologisch verträglichen Salze ist in der DE-PS-2449167 offenbart. Die Verbindungen mit opioider Wirksamkeit sowie deren physiologisch verträgliche Salze sind ebenfalls aus der Literatur bekannt, z.B. aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition on CD-ROM, Wiley-VCH, Weinheim, 2000. Die entsprechenden Offenbarungen werden hiermit als Referenz eingeführt.
Figure imgf000004_0001
and the preparation of its physiologically tolerable salts is disclosed in DE-PS-2449167. The compounds with opioid activity and their physiologically tolerable salts are also known from the literature, for example from E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition on CD- ROM, Wiley-VCH, Weinheim, 2000. The corresponding disclosures are hereby introduced as a reference.
Als physiologisch verträgliches Salz des Montirelins kann bevorzugt das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.The hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate can preferably be used as the physiologically compatible salt of montireline , Lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts.
Als Verbindung mit opioider Wirksamkeit können Verbindungen mit schwacher, starker oder sehr starker opioider Wirksamkeit, d.h. entsprechender analgetischer Wirksamkeit, eingesetzt werden.As a compound with opioid activity, compounds with weak, strong or very strong opioid activity, i.e. appropriate analgesic effectiveness.
Als Verbindungen mit schwacher opioider Wirksamkeit werden vorzugsweise Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin (Mepeπ'din), Tilidin, Tramadol oder Viminol eingesetzt, als Verbindungen mit starker opioider Wirksamkeit werden bevorzugt Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin (Heroin), Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levomethadyl-Acetat, Levorphanol, Morphin, Nalorphin, Oxycodon, Pentazocin oder Piritramid und als Verbindungen mit sehr starker opioider Wirksamkeit werden vorzugsweise Alfentanil, Buprenorphin, Etorphin, Fentanyl, Remifentanil oder Sufentanil eingesetzt.Codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphin, pethidine (Mepeπ ' din), tilidine, tramadol or viminol are preferably used as compounds with weak opioid activity, butorphanol, dextrinoramid, decocin are preferred as compounds with strong opioid activity Diacetylmorphine (heroin), hydrocodone, hydromorphone, ketobemidone, levomethadone, levomethadyl acetate, levorphanol, morphine, nalorphine, oxycodone, pentazocine or piritramide and as compounds with a very strong opioid activity, preferably alfentanil, buprenorphentanil, etuprofinilentinil, etupernorphentanil ,
Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindung mit opioder Wirksamkeit kann bevorzugt das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.The hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate can preferably be used as the physiologically tolerable salt of the compound with opioid activity. Stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts can be used.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Verbindung mit opioider Wirksamkeit Morphin oder Fentanyl und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz.In a particularly preferred embodiment of the present invention, the active compound combination according to the invention contains morphine or fentanyl and / or at least one corresponding physiologically tolerated salt as a compound with opioid activity.
Enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Komponente b) eine Verbindung mit schwach opioider Wirksamkeit, so sollte dasIf the active ingredient combination according to the invention contains a component with weakly opioid activity as component b), this should be the case
Gewichtsverhältnis der Komponenten a) : b) vorzugsweise im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 2000, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 1500 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 100 bis 1 : 1000 liegen. Ist die Komponente b) eine Verbindung mit stark opioider Wirksamkeit, so sollte das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) : b) bevorzugt imWeight ratio of components a): b) are preferably in the range from 1:10 to 1: 2000, particularly preferably in the range from 1:50 to 1: 1500 and very particularly preferably in the range from 1: 100 to 1: 1000. If component b) is a compound with strong opioid activity, the weight ratio of components a): b) should preferably be in
Bereich von 1 : 1 bis 1 : 200, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 150 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 100 liegen.Range from 1: 1 to 1: 200, particularly preferably in the range from 1: 5 to 1: 150 and very particularly preferably in the range from 1:10 to 1: 100.
Für Verbindungen mit sehr starker opioider Wirksamkeit als Komponente b) sollte das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) : b) in der Wirkstoffkombination vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 20, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 15, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 liegen.For compounds with very strong opioid activity as component b), the weight ratio of components a): b) in the active ingredient combination should preferably be in the range from 1: 0.1 to 1:20, particularly preferably in the range from 1: 0.5 to 1 : 15, most preferably in the range from 1: 1 to 1:10.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe. Vorzugsweise werden diese erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von chronischen und/oder akuten Schmerzen eingesetzt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelformulierungen in unterschiedlichen Darreichungsformen, die die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthalten.The invention further also relates to medicaments containing the active compound combination according to the invention and, if appropriate, further active compounds and / or auxiliaries. These medicaments according to the invention are preferably used to combat pain, in particular to combat chronic and / or acute pain. The invention also relates to pharmaceutical formulations in various dosage forms which contain the active compound combination according to the invention and, if appropriate, further active compounds and / or auxiliaries.
Bevorzugte Arzneimittelformulierungen sind Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säfte, Sirupe, Suppositorien, transmucale therapeutische Systeme, transdermale therapeutische Systeme, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver oder Sprays. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Lösungen.Preferred pharmaceutical formulations are tablets, chewable tablets, chewing gums, dragées, capsules, drops, juices, syrups, suppositories, transmucal therapeutic systems, transdermal therapeutic systems, easily reconstitutable dry preparations, solutions, emulsions, suspensions, powders or sprays. Pharmaceutical formulations in the form of tablets, capsules, drops or solutions are particularly preferred.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in multipartikulärer Form, besonders bevorzugt als Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikrospheroide, lonenaustauscherresinate, Granulate, Wirkstoffkristalle oder Pellets, ganz besonders bevorzugt als Mikrotabletten, Granulate oder Pellets vor. Pellets im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen auch durch Extrusion und/oder Spheronisation hergestellte Pellets oder Aufbaupellets.In another preferred embodiment, the pharmaceutical formulations according to the invention are in multiparticulate form, particularly preferably as microtablets, microcapsules, microspheroids, ion exchange resinates, granules, active ingredient crystals or pellets, very particularly preferably as microtablets, granules or pellets. Pellets in the sense of the present invention also include pellets or build-up pellets produced by extrusion and / or spheronization.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen Applikation, wobei Arzneimittelformulierungen zur oralen oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.The pharmaceutical formulations according to the invention are preferably suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, pulmonary, rectal, transdermal, nasal or intracerebroventricular administration, pharmaceutical formulations for oral or intravenous administration being particularly preferred.
Für die orale Applikation eignen sich vorzugsweise Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten,Preparations in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragees, capsules, granules, are preferably suitable for oral administration.
Tropfen, Säften, und Sirupen. Zur buccalen Applikation eignet sich bevorzugt ein transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen,Drops, juices, and syrups. A transmucal therapeutic system is preferably suitable for buccal application. Solutions are preferably suitable for parenteral, topical and inhalation administration,
Suspensionen, Emulsionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Microspheroide, Sprays, Suppositorien oder Pflaster (z.B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder Lösungen zur eingesetzt.Suspensions, emulsions, easily reconstitutable Dry preparations, microspheroids, sprays, suppositories or plasters (eg transdermal therapeutic systems). Suppositories or solutions are particularly preferred for parenteral administration, transdermal therapeutic systems for topical administration and powders or solutions for inhalation administration.
Zur Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können neben einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination vorzugsweise Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel,In addition to an active ingredient combination according to the invention, carrier materials, fillers, solvents,
Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder Gemische aus wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie deren Mengen hängt davon ab, auf welche Art und Weise das Arzneimittel appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.Diluents, colorants, flavorings, binders or mixtures of at least two of these materials can be used. The selection of these auxiliaries and their amounts depend on the manner in which the medicament is to be applied. The person skilled in the art is aware of the auxiliaries suitable for the particular form of application and their amounts. The pharmaceutical formulations according to the invention can be prepared by the customary methods known to those skilled in the art.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können auch wenigstens eine Wirkstoff-Komponente a) oder b) in retardierter Form enthalten.The pharmaceutical formulations according to the invention can also contain at least one active ingredient component a) or b) in retarded form.
Die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes erfolgt vorzugsweise durch einen retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem lonenaustauscherharz, durch Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen Retardierungen.The respective active substance is preferably retarded by a retarding coating, by fixation to an ion exchange resin, by embedding in a retarding matrix or by a combination of these retardations.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder Polymere, wie z.B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind aus dem Stande der Technik, z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.Suitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethyl cellulose. These materials are from the prior art, for example Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "coated drug forms", scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, page 69 ff. They are hereby introduced as a reference and are therefore considered part of the disclosure.
Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30 Gew.%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten Weichmacher enthalten.In addition to the water-insoluble polymers, the retarding coatings can optionally also be non-retarding, preferably water-soluble polymers in amounts of up to 30 wt , Sodium chloride or mannitol and / or the known plasticizers.
Außerdem kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination noch weitere Überzüge aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt unaufgelöst passiert und die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden, die der Verbesserung des Geschmackes dienen.In addition, the active ingredient combination according to the invention can have further coatings. Coatings that dissolve depending on the pH can also be present as coatings. It can thus be achieved that the pharmaceutical formulation passes through the gastrointestinal tract undissolved and the active substance combination according to the invention is only released in the intestinal tract. Coatings can also be used to improve the taste.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung der Wirkstoffe an lonenaustauscherharzen. Zur Retardierung sowohl der Komponente a) als auch der Komponente b) können Kationenaustauscherharze, vorzugsweise Polystyrolsulfonate eingesetzt werden.Another common method of retardation is the fixation of the active ingredients to ion exchange resins. Cation exchange resins, preferably polystyrene sulfonates, can be used to retard both component a) and component b).
Zur Retardierung kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auch in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als MatrixmaterialienFor retardation, the active ingredient combination according to the invention can also be present in a retarding matrix, preferably evenly distributed. Physiologically compatible, hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art can be used as matrix materials. Polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, are preferably used as the hydrophilic matrix materials. Matrix materials are very particularly preferred
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.Ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives, such as their salts, amides or esters.
Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren,Matrix materials made of hydrophobic materials, such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, are also preferred.
Fettalkohole oder entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von Cι2-C3o-Fettsäuren und/oder Cι2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.Fatty alcohols or corresponding esters or ethers or their mixtures. Mono- or diglycerides of C 2 -C 3 -fatty acids and / or C 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.It is also possible to use mixtures of the hydrophilic and hydrophobic materials mentioned as retarding matrix material.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung wenigstens eine der Wirkstoff- Komponenten a) oder b) neben ihrer retardierten Form auch in ihrer unretardierten Form. Durch Kombination mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur schnellen Schmerzlinderung erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form verhindert dann ein Abklingen der analgetischen Wirkung.In a further preferred embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention contains at least one of the active ingredient components a) or b) in addition to its retarded form and also in its unretarded form. Combined with the immediately released active ingredient, a high initial dose can be achieved for quick pain relief. The slow release from the retarded form then prevents the analgesic effect from subsiding.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination variiert z.B. in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Art der Applikation, der Indikation sowie dem Schweregrad der Erkrankung. Vorzugsweise werden die zu verabreichende Menge sowie die Freisetzung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination so eingestellt, daß eine Applikation höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß. Bei einer einmaligen Applikation pro Tag enthalten die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen vorzugsweise 0,1 bis 50 mg, besonders bevorzugt 1 bis 5 mg Montirelin und 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 1000 mg einer Verbindung mit opioider Wirksamkeit.The amount of the active compound combination according to the invention to be administered to the patient varies, for example, depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. The amount to be administered and the release of the active compound combination according to the invention are preferably adjusted so that they have to be applied at most twice, preferably only once a day. In the case of a single application per day, the active compound combinations according to the invention preferably contain 0.1 to 50 mg, particularly preferably 1 to 5 mg montirelin and 0.1 to 2000 mg, preferably 0.5 mg to 1000 mg of a compound with opioid activity.
Bei einer zweimaligen Applikation pro Tag enthalten die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen bevorzugt 0,05 bis 25 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 mg Montirelin und 0,05 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,25 bis 500 mg einer Verbindung mit opioider Wirksamkeit.When administered twice a day, the active compound combinations according to the invention preferably contain 0.05 to 25 mg, preferably 0.5 to 2.5 mg montirelin and 0.05 to 1000 mg, preferably 0.25 to 500 mg of a compound with opioid activity.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, besonders bevorzugt zur Bekämpfung von chronischen und/oder akuten Schmerzen, da die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eine sehr gute Wirkung bei der Bekämpfung von starken bis sehr starken Schmerzen, insbesondere bei der Bekämpfung von chronischen und/oder akuten Schmerzen zeigen.Another object of the invention is the use of an active ingredient combination according to the invention for the manufacture of a medicament, preferably for the manufacture of a medicament for combating pain, particularly preferably for combating chronic and / or acute pain, since the active substance combinations according to the invention have a very good action in combating from severe to very severe pain, especially when fighting chronic and / or acute pain.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zeigt dabei überraschenderweise eine gegenüber dem opioiden Wirkstoff allein verbesserte analgetische Wirksamkeit. Außerdem treten unerwünschte Nebenwirkungen im geringeren Umfang auf.The active ingredient combination according to the invention surprisingly shows an improved analgesic activity compared to the opioid active ingredient alone. In addition, there are fewer undesirable side effects.
Die erhöhte antinociceptive Wirkung hat den Vorteil, daß die für eine effektive Schmerzbekämpfung erforderliche Dosis der Verbindung mit opioider Wirksamkeit gegenüber der alleinigen Gabe dieser Verbindung verringert werden kann. Dies führt dazu, daß die mit der Applikation einer Verbindung mit opioider Wirksamkeit üblicherweise einhergehenden unerwünschten Begleiterscheinungen, wie z.B. Atemdepression, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung nicht mehr oder nur sehr schwach auftreten. Pharmakologische Untersuchungen:The increased antinociceptive effect has the advantage that the dose of the compound with opioid activity required for effective pain control can be reduced compared to the sole administration of this compound. This means that the undesirable side effects that are usually associated with the application of a compound with opioid activity, such as, for example, respiratory depression, vomiting, dependence, sedation, constipation or development of tolerance, no longer occur or only very weakly. Pharmacological examinations:
Brennstrahl-Test an der Ratte:Focal jet test on the rat:
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßenThe analgesic effectiveness of the invention
Wirkstoffkombinationen sowie der Vergleichslösungen wurde im Brennstrahl-(Tail-flick)-Test an der Ratte nach D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Band 72, Seiten 74-79, 1941 untersucht. Hierzu wurden weibliche Sprague Dawley Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem Gewicht zwischen 120 und 150 g verwendet.Active ingredient combinations and the comparative solutions were tested in the tail-flick test on the rat according to D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Volume 72, pages 74-79, 1941 examined. Female Sprague Dawley rats (Janvier, France) weighing between 120 and 150 g were used for this.
Die Ratten wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Ratten 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sowie der Vergleichslösungen wurden die Ratten innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Lösung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen und die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:The rats were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat radiation from an electric lamp (tail-flick type 50/08 / 1.bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated rats. Before the solutions of the active compound combinations according to the invention and the comparison solutions were applied, the rats were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean. The solution of the active compound combinations according to the invention and the comparison solutions were then administered intravenously. The pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application. The analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
[(Tι-T0)/(T2-To)] x 100[(Tι-T 0 ) / (T 2 -To)] x 100
Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden). Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung, schränkt aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.Here, the time To is the latency before application, the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination and the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds). The following example serves to explain the invention, but does not restrict the general idea of the invention.
Beispiel:Example:
Zur Untersuchung der antinociceptiven Wirkung der Wirkstoffkombination aus Montirelin und Morphin wurde einer Gruppe von 10 Ratten jeweils eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung enthaltend 1 ,46 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte und 0,1 mg Montirelin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.To investigate the antinociceptive effect of the active ingredient combination of montirelin and morphine, a group of 10 rats were each administered 0.9% saline solution containing 1.46 mg morphine per kg body weight of the rat and 0.1 mg montirelin per kg body weight of the rat ,
Vergleichsbeispiel:Comparative Example:
Zum Vergleich wurde einer zweiten Gruppe von 10 Ratten jeweils eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung enthaltend nur 1,46 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.For comparison, a 0.9% saline solution containing only 1.46 mg morphine per kg body weight of the rat was administered intravenously to a second group of 10 rats.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Figur 1 dargestellt.The results of these investigations are shown in FIG. 1.
Figur 1 zeigt, daß die Vergleichslösung, die allein das Morphin enthält, bereits eine gute analgetische Wirksamkeit aufweist. Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, bewirkt die Applikation der Lösung enthaltend die Wirkstoffkombination aus Montirelin und Morphin eine gegenüber der alleinigen Applikation von Morphin sehr stark verbesserte analgetische Wirkung. FIG. 1 shows that the comparison solution, which contains the morphine alone, already has good analgesic activity. As can be seen from FIG. 1, the application of the solution containing the active ingredient combination of montirelin and morphine has a very much improved analgesic effect compared to the sole application of morphine.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Wirkstoffkombination enthaltend1. Containing active ingredient combination
a) Montirelin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salzea) Montirelin and / or at least one of its physiologically tolerable salts
undand
b) eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze.b) a compound with opioid activity and / or at least one of its physiologically tolerable salts.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Komponente b) eine Verbindung mit schwacher, starker oder sehr starker opioider Wirksamkeit vorliegt.2. Active ingredient combination according to claim 1, characterized in that there is a compound with weak, strong or very strong opioid activity as component b).
3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit schwacher opioider Wirksamkeit Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin (Meperidin), Tilidin, Tramadol oder3. Active ingredient combination according to claim 2, characterized in that as a compound with weak opioid activity codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethyl morphine, meptazinol, nalbuphine, pethidine (meperidine), tilidine, tramadol or
Viminol vorliegt.Viminol is present.
4. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 2000, vorzugsweise im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 1500, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 100 bis 1 : 1000 liegt.4. Active ingredient combination according to claim 3, characterized in that the weight ratio of component a) to component b) in the range from 1:10 to 1: 2000, preferably in the range from 1:50 to 1: 1500, particularly preferably in the range from 1 : 100 to 1: 1000 lies.
5. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit starker opioider Wirksamkeit Butorphanol,5. active ingredient combination according to claim 2, characterized in that as a compound with strong opioid activity butorphanol,
Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin (Heroin), Hydrocodon,Dextromoramide, decocin, diacetylmorphine (heroin), hydrocodone,
Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levomethadyl-Acetat,Hydromorphone, ketobemidone, levomethadone, levomethadyl acetate,
Levorphanol, Morphin, Nalorphin, Oxycodon, Pentazocin oderLevorphanol, morphine, nalorphine, oxycodone, pentazocine or
Piritramid, vorzugsweise Morphin vorliegt. Piritramide, preferably morphine, is present.
6. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 200, vorzugsweise im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 150, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 100 liegt.6. Active ingredient combination according to claim 5, characterized in that the weight ratio of component a) to component b) in the range from 1: 1 to 1: 200, preferably in the range from 1: 5 to 1: 150, particularly preferably in the range from 1 : 10 to 1: 100.
7. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit sehr starker opioider Wirksamkeit Alfentanil, Buprenorphin, Etorphin, Fentanyl, Remifentanil oder Sufentanil, vorzugsweise Fentanyl vorliegt.7. Active ingredient combination according to claim 2, characterized in that alfentanil, buprenorphine, etorphine, fentanyl, remifentanil or sufentanil, preferably fentanyl, is present as a compound with a very strong opioid activity.
8. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 20, vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 15, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 liegt.8. Active ingredient combination according to claim 7, characterized in that the weight ratio of component a) to component b) in the range from 1: 0.1 to 1:20, preferably in the range from 1: 0.5 to 1:15, particularly preferably is in the range of 1: 1 to 1:10.
9. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz der Verbindung mit opioider Wirksamkeit ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat,9. Active ingredient combination according to one of claims 1 to 8, characterized in that a hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate as the physiologically compatible salt of the compound with opioid activity , Glutamate, embonate, fumarate,
Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.Aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate or a mixture of at least two of these salts is present.
10. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz des10. Active ingredient combination according to one of claims 1 to 9, characterized in that the physiologically acceptable salt of
Montirelins ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.Montirelins a hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate or a mixture from at least two of these salts.
11. Arzneimittel enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der11. Medicaments containing an active ingredient combination according to one of the
Ansprüche 1 bis 10 und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oderClaims 1 to 10 and optionally further active ingredients and / or
Hilfsstoffe. Excipients.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11 zur Bekämpfung von Schmerzen.12. Medicament according to claim 11 for combating pain.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von chronischen Schmerzen.13. Medicament according to claim 12 for combating chronic pain.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von akuten Schmerzen.14. Medicament according to claim 12 for combating acute pain.
15. Arzneimittelformulierung enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und ggf. weitere Wirkstoffe und/oder15. Medicament formulation containing an active ingredient combination according to one of claims 1 to 10 and optionally further active ingredients and / or
Hilfsstoffe.Excipients.
16. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, transdermalen therapeutischen Systemen, transmucosalen therapeutischen Systemen, Kapseln, Suppositorien, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung, Emulsion, Suspension, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitung, Pulver oder als Spray, vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als Lösung vorliegt.16. Pharmaceutical formulation according to claim 15, characterized in that it is in the form of tablets, chewable tablets, chewing gums, dragees, transdermal therapeutic systems, transmucosal therapeutic systems, capsules, suppositories, drops or as juice, syrup, solution, emulsion, suspension, easily reconstitutable Dry preparation, powder or as a spray, preferably in the form of tablets, capsules, drops or as a solution.
17. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikrospheroiden, lonenaustauscherresinaten, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder17. Pharmaceutical formulation according to claim 15, characterized in that it is in multiparticulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, microspheroids, ion exchange resinates, granules, active substance crystals or
Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets vorliegt.Pellets, particularly preferably in the form of microtablets, granules or pellets.
18. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17 zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, rektalen, pulmonalen, transdermalen, nasalen oder intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen oder intravenösen Applikation. 18. Pharmaceutical formulation according to one of claims 15 to 17 for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural, buccal, sublingual, rectal, pulmonary, transdermal, nasal or intracerebroventricular, preferably for oral or intravenous administration.
19. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoff- Komponenten a) oder b) in retardierter Form vorliegt.19. Pharmaceutical formulation according to one of claims 15 to 18, characterized in that at least one of the active ingredient components a) or b) is in retarded form.
20. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardierung durch einen retardierenden Überzug, Fixierung an einem Kationenaustauscherharz, Einbettung in eine retardierende Matrix oder einer Kombination daraus erfolgt ist.20. Medicament formulation according to claim 19, characterized in that the retardation is carried out by a retarding coating, fixation to a cation exchange resin, embedding in a retarding matrix or a combination thereof.
21. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.21. Medicament formulation according to claim 20, characterized in that the coating is based on a water-insoluble polymer or wax.
22. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliches Polymeres ein22. Pharmaceutical formulation according to claim 21, characterized in that as a water-insoluble polymer
(Poly)acrylharz oder Cellulosederivat, vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist.(Poly) acrylic resin or cellulose derivative, preferably alkyl cellulose, is used.
23. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Ethylcellulose und/oder ein Poly(meth)acrylat als23. Pharmaceutical formulation according to claim 22, characterized in that ethyl cellulose and / or a poly (meth) acrylate as
Polymeres eingesetzt ist.Polymer is used.
24. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether,24. Medicament formulation according to claim 20, characterized in that the matrix is hydrophilic matrix material, preferably polymers, particularly preferably cellulose ether,
Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder jeweils deren Salze, Amide und/oder Ester enthält. Cellulose esters and / or acrylic resins, very particularly preferably ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their salts, amides and / or esters.
25. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder deren25. Pharmaceutical formulation according to claim 20 or 24, characterized in that the matrix is hydrophobic matrix material, preferably polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or their
Gemische, besonders bevorzugt Mono- oder Diglyceride von Cι2-C3o- Fettsäuren und/oder Cι2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische enthält.Mixtures, particularly preferably mono- or diglycerides of C 2 -C 3 o-fatty acids and / or C 2 -C 3 o-fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof.
26. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß als Kationenaustauscherharz Polystryrolsulfonate eingesetzt sind.26. Pharmaceutical formulation according to claim 20, characterized in that polystyrene sulfonates are used as the cation exchange resin.
27. Arzneimittelformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der27. Pharmaceutical formulation according to one or more of claims 19 to 26, characterized in that at least one of the
Wirkstoff-Komponenten a) oder b) neben der retardierten Form auch in unretardierter Form vorliegt.Active ingredient components a) or b) are also present in the unretarded form in addition to the retarded form.
28. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels.28. Use of an active ingredient combination according to one of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament.
29. Verwendung gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen.29. Use according to claim 28 for the manufacture of a medicament for combating pain.
30. Verwendung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von chronischen Schmerzen.30. Use according to claim 29 for the manufacture of a medicament for combating chronic pain.
31. Verwendung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von akuten Schmerzen. 31. Use according to claim 29 for the manufacture of a medicament for combating acute pain.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102770127A (en) * 2010-02-24 2012-11-07 思玛化验室公司 Abuse-resistant formulations
US10076498B2 (en) 2006-08-25 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4426378A (en) * 1981-04-09 1984-01-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thyrotropin releasing hormone in therapy of shock and as a central nervous system stimulant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4426378A (en) * 1981-04-09 1984-01-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thyrotropin releasing hormone in therapy of shock and as a central nervous system stimulant

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHARGAVA HEMENDRA N ET AL: "Effect of thyrotropin releasing hormone on U-50,488H-induced pharmacological responses in mice." BRAIN RESEARCH, Bd. 625, Nr. 1, 1993, Seiten 120-124, XP001029522 ISSN: 0006-8993 *
ITOH YOSHINORI ET AL: "Enhancement of brain noradrenaline and dopamine turnover by thyrotropin-releasing hormone and its analogue NS-3 in mice and rats." PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, Bd. 78, Nr. 6, 1996, Seiten 421-428, XP001029649 ISSN: 0901-9928 *
UKAI YOJIRO ET AL: "Effects of montirelin hydrate (NS-3), a TRH analog, on the cerebral glucose utilization and high affinity choline uptake in rats." OYO YAKURI, Bd. 51, Nr. 3, 1996, Seiten 147-153, XP001022252 ISSN: 0300-8533 *
WANG G-L ET AL: "EFFECTS OF THYROTROPIN-RELEASING HORMONE ON ACUTE EXPERIMENTAL TRAUMATIC HEAD INJURY IN CATS" CHINESE MEDICAL JOURNAL (ENGLISH EDITION), Bd. 104, Nr. 11, 1991, Seiten 939-944, XP001022253 ISSN: 0366-6999 *
YAMAMOTO M ET AL: "EFFECTS OF YM-14673 A NEW TRH ANALOGUE ON RESPONSES TO MORPHINE IN RODENTS" ARCHIVES INTERNATIONALES DE PHARMACODYNAMIE ET DE THERAPIE, Bd. 300, 1989, Seiten 29-36, XP001029545 ISSN: 0003-9780 *
ZHUKOV V N ET AL: "HYPERTHERMIA AND ANTINOCICEPTIVE ACTIVITY OF TRH AND MORPHINE FOLLOWING CENTRAL ADMINISTRATION IN RATS" ACTA PHYSIOLOGICA ET PHARMACOLOGICA BULGARICA, Bd. 14, Nr. 2, 1988, Seiten 18-23, XP001022256 ISSN: 0323-9950 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10076498B2 (en) 2006-08-25 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US10076499B2 (en) 2006-08-25 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11298322B2 (en) 2006-08-25 2022-04-12 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11304908B2 (en) 2006-08-25 2022-04-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11304909B2 (en) 2006-08-25 2022-04-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11826472B2 (en) 2006-08-25 2023-11-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11904055B2 (en) 2006-08-25 2024-02-20 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11938225B2 (en) 2006-08-25 2024-03-26 Purdue Pharm L.P. Tamper resistant dosage forms
US11964056B1 (en) 2006-08-25 2024-04-23 Purdue Pharma L.P Tamper resistant dosage forms
CN102770127A (en) * 2010-02-24 2012-11-07 思玛化验室公司 Abuse-resistant formulations

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Publication number Publication date
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