ES2268712T3 - Montirelina para inhibir la apnea del sueño. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATA LA APNEA DEL SUEÑO OBSTRUCTIVA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ PARA INHIBIR LA APNEA DEL SUEÑO DE 6 - METIL - 5 - OXO - 3 TIOMORFOLINILCARBONIL - L - HISTIDIL - L - PROLINAMIDA O UNA SAL DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTEACEPTABLE DE LA MISMA.
Description
Montirelina para inhibir la apnea del sueño.
La apnea obstructiva del sueño es un trastorno
severo en el cual, mientras se duerme, la respiración normal el
sueño se ve interrumpida durante períodos de entre 10 segundos a un
minuto o incluso más largos a consecuencia de la obstrucción de las
vías respiratorias superiores. El síndrome de apnea del sueño
implica también una disminución de los niveles de oxígeno en
sangre. Para recuperar la respiración y restablecer el oxígeno en
sangre el sujeto debe despertarse. Por tanto, el sueño normal se ve
interrumpido. La apnea del sueño puede clasificarse como suave,
cinco a 25 eventos por hora; moderada, 25 a 40 eventos por hora, o
severa, con más de 40 eventos por hora. Las personas con apnea del
sueño no pueden llegar a un descanso esencial y padecen de
fragmentación/privación crónicas del sueño como consecuencia de los
frecuentes despertares nocturnos ocasionados por las disminuciones
críticas de los niveles de oxígeno en sangre derivadas de las
interrupciones en la respiración. Se ha estimado que del 1 al 3 por
ciento de la población adulta de América del Norte padece de apnea
del sueño. La apnea del sueño se ha asociado a un incremento del
riesgo de ataques cardíacos o apoplejías. Con frecuencia, los
enfermos de apnea del sueño también experimentan somnolencia diurna
excesiva, lo que puede provocar que se queden dormidos
repentinamente mientras están desarrollando actividades que exigen
estar alerta, por ejemplo mientras se conduce un coche.
Aunque se haya considerado la posibilidad de
tratar la apnea del sueño con medicamentos tales como
medroxiprogesterona, protriptilina, acetazolamida, nicotina o
incluso estricnina, no existe actualmente ninguna farmacoterapia
satisfactoria para la apnea del sueño. En su lugar, la apnea del
sueño normalmente se trata por cirugía en la garganta, concebida
para mantener las vías respiratorias abiertas durante el sueño, o
mediante dispositivos mecánicos tales como aparatos dentales. La
cirugía de eliminación de aquellos tejidos que se piensa contribuyen
a la obstrucción de las vías respiratorias es eficaz solamente en
un 50 a 60% aproximadamente de los pacientes. En general, en casos
de apnea obstructiva del sueño se emplea un aparato conocido como
dispositivo de presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP).
El CPAP comprende una máscara que se ajusta a la nariz del paciente.
La máscara tiene unida un manguito y una pequeña caja con un
ventilador que sopla aire a través del manguito y hacia el interior
de los conductos nasales. El dispositivo CPAP proporciona una
presión positiva del aire en las vías respiratorias del paciente
con el fin de impedir el colapso de las mismas, lo que provoca un
episodio de apnea del sueño. Aunque el CPAP sea en general eficaz
si se utiliza coherentemente, también es caro, molesto y muy
incómodo, ocasionando así importantes problemas de cumplimiento por
el paciente.
Por tanto, sigue existiendo una necesidad básica
de mejores métodos para tratar la apnea obstructiva del sueño y
particularmente de una farmacoterapia eficaz para tratar este
trastorno.
En consecuencia, el objeto de la presente
invención consiste en proporcionar un tratamiento farmacoterapéutico
eficaz contra la apnea obstructiva del sueño.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un tratamiento eficaz para la apnea obstructiva del
sueño que evite la utilización de cirugía o de molestos
dispositivos mecánicos.
Según la invención, éstos y otros objetos se
alcanzan consiguiendo la inhibición de la apnea del sueño en
mamíferos mediante la administración a dicho mamífero de una
cantidad inhibidora de la apnea del sueño eficaz de
6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida.
La forma activa preferente de
6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida
es tetrahidrato de
(3R,6R)-N-[(6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinil)carbonil]-L-histidil-L-prolinamida.
Por conveniencia, en adelante se hará referencia a esta sustancia
por su nombre internacional, no patentado, Montirelina. La
Montirelina es un compuesto conocido que presentas efectos
estimulantes del sistema nervioso central. Ha sido propuesto para
su posible empleo como antidepresivo o en el tratamiento de pérdidas
de conciencia provocadas por conmociones cerebrales. La preparación
de este compuesto viene descrita, por ejemplo, en Schwertner y col.,
U.S. 4.045.556.
La Montirelina puede administrarse de varias
formas. Por razones de comodidad del paciente son más deseables sus
formas de administración oral. También puede administrarse con éxito
por inyección intravenosa de soluciones estériles. Las
dosificaciones preferentes pueden oscilar entre aproximadamente 0,05
mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día. Dosificaciones en el
intervalo de aproximadamente 200 \mug/kg/día a aproximadamente 400
\mug/kg/día son particularmente preferentes. Se entiende que la
dosificación óptima puede variar según el paciente y la gravedad
del estado que se está tratando y es tare de la especialidad médica
el optimizar la dosificación dentro del rango indicado.
La sustancia activa puede ser administrada como
tal como base libre o en forma de una sal con un ácido inorgánico
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los ácidos clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o con un ácido orgánico como ácido acético,
ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico,
ácido bencenosulfónico, etc.
La sustancia activa puede formularse en forma de
solución estéril o en pastillas, cápsulas, grageas, jarabes,
gránulos, supositorios, aerosoles, etc., junto con varios soportes o
diluyentes farmacéuticos conocidos como agua, aceites minerales,
jarabes, polietilenglicol, lactosa, almidón de maíz, parafina y
similares, y puede mezclarse con adyuvantes conocidos como
estabilizadores, agentes de suspensión, ligantes, mejoradores de
viscosidad, aromatizantes, agentes colorantes, conservantes,
etc.
Con propósitos ilustrativos, las formas útiles
de dosificación pueden prepararse como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar las pastillas con los
siguientes ingredientes, en partes en peso:
| Montirelina | 10 partes |
| monohidrato de lactosa | 64 partes |
| almidón de maíz | 20 partes |
| polivinilpirrolidona (Polyvidone K 30) | 5 partes |
| estearato de magnesio | 1 parte |
El compuesto activo, el monohidrato de lactosa y
el almidón de maíz se tamizan por un tamiz de 0,63 mm, se mezclan
en un mezclador de cubo durante 10 minutos, se granulan con una
solución acuosa de polivinilpirrolidona en agua (50 g en 200 ml de
agua), se secan, se dimensionan a través de un tamiz de 0,8 mm junto
con el estearato de magnesio, se mezclan y se prensan en pastillas
de 6 mm de diámetro y con un peso medio de 100 mg utilizando una
prensa convencional para pastillas, por ejemplo una prensa
excéntrica Korsch EK 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una formulación líquida que se
administra oralmente y que comprende los siguientes ingredientes,
en partes en peso:
| Montirelina | 10 partes |
| sorbato de potasio | 10 partes |
| citrato de sodio | 6 partes |
| ácido cítrico | 2 partes |
| cloruro de sodio | 2 partes |
| sacarosa | 200 partes |
| \begin{minipage}[t]{123mm}suficiente agua para obtener el volumen de solución deseado conteniendo 10 g de Montirelina por litro de solución.\end{minipage} |
Los ingredientes sólidos se disolvieron todos en
agua, se filtraron a través de una membrana de 0,23 \mum y se
introdujeron en botellas. 1 ml de la solución resultante contenía 10
mg de Montirelina. La dosificación individual puede conseguirse
mediante la administración de volúmenes individuales de la solución
al paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una formulación nasal en
aerosol que comprende los siguientes ingredientes, en partes en
peso:
| Montirelina | 80 partes |
| cloruro de benzalconio | 1 parte |
| polioxietilen (20) sorbitan monooleato (Polisorbato 80) | 80 partes |
| carboximetilcelulosa de sodio (Tylose^{TM} C 30) | 80 partes |
| hidrogenofosfato de disodio | 72 partes |
| dihidrogenofosfato de sodio | 32 partes |
| dextrosa | 240 partes |
| \begin{minipage}[t]{123mm}agua pura para obtener el volumen de solución deseado conteniendo 10 g de Montirelina por litro de solución.\end{minipage} |
Los ingredientes sólidos se disolvieron todos en
agua, se filtraron a través de una membrana de 0,5 \mum y se
introdujeron en botellas tapadas con una bomba de pulverización con
una cámara volumétrica distribuidora de 100 \mul para la
administración nasal.
Se investigó la toxicidad subaguda intravenosa
con dosis repetidas de Montirelina en ratas
Sprague-Dawley tratadas repetidamente con 0,05;
0,5; 5 y 50 mg/kg/día durante cinco semanas y también se investigó
la reversibilidad de sus efectos tóxicos en un estudio de
recuperación de cuatro semanas.
A Shizuoka Agriculture Cooperative Association
for Laboratory Animals se compraron ochenta y nueve ratas SPF
Slc:SD de ambos sexos (edad: cuatro semanas, peso corporal:
70,0-81,6 g). Durante un período de una semana de
cuarentena/aclimatación se midió el peso corporal de los animales,
se observaron los síntomas generales, se seleccionaron los animales
sanos que mostraban un crecimiento normal y se utilizaron en el
experimento a la edad de cinco semanas.
Machos y hembras se utilizaron en cinco grupos
(incluido el grupo control) de 10 animales/sexo y al control se
añadieron otros 10 animales/sexo más, grupos de 0,5 mg/kg y 50 mg/kg
para investigar la reversibilidad del efecto tóxico de la sustancia
de prueba. Todos estos animales fueron repartidos al azar en cada
grupo según los niveles de peso de modo que las diferencias en el
peso corporal inicial medio se oscilaban alrededor del 2% entre los
grupos. Al inicio del tratamiento, el peso corporal era de
116,5-132,9 g para los machos y de
107,0-123,4 g para las hembras.
La dosis máxima fue establecida en 50 mg/kg, lo
que implica que se establecieron tres dosis más bajas a 5; 0,5 y
0,05 mg/kg utilizando una proporción común de 1/10. Este estudio
incluía también el vehículo del grupo control.
En la Tabla 1 se muestra el diseño experimental
(dosis, número de animales/grupo y concentraciones de la solución
de dosificación).
Las soluciones de dosificación se prepararon
disolviendo una cantidad pesada de la sustancia de prueba en una
solución salina fisiológica a una concentración de un 1% en
peso/volumen en un matraz volumétrico. Se obtuvieron soluciones de
dosificación más bajas diluyendo sucesivamente 10 veces la solución
inicial. Cada solución de dosificación se administró repetidamente
vía intravenosa una vez al día durante 35 días en la vena de la
cola a un caudal de 0,2 ml/10 s con una jeringa 1/4 para la
inyección. El tratamiento fue aplicado a un volumen constante de
0,5 ml/100 g de peso corporal en todos los grupos de dosis, y el
grupo control se trató con una solución salina fisiológica al mismo
volumen y de la misma manera.
Todos los días se observaron las señales
clínicas en todos los animales entre dos y cuatro horas después de
la dosificación según el método Irwin de evaluación observacional
completa, y se registró el tipo, la gravedad, el tiempo de
iniciación y el de desaparición de los síntomas tóxicos. Durante el
período de recuperación, se llevó a cabo la observación clínica una
vez al día por la mañana de la misma manera. El peso corporal, el
consumo de alimentos y el consumo de agua se midió en todos los
animales tres veces por semana por la mañana durante todo el
tratamiento y los períodos de recuperación y se registraron.
Durante toda la administración y los períodos de
recuperación no tuvo lugar ninguna muerte en ningún grupo de
tratamiento o de control.
- 1.
- En el grupo de 50 mg/kg y en ambos sexos, se observó un temblor sistémico transitorio durante la inyección desde el día 0 (día de dosificación inicial), pero este síntoma disminuyó gradualmente desde el día 1 con el incremento de los días de tratamiento, desapareciendo el día 6 en los machos y el día 4 en las hembras. En los grupos de 5 mg/kg o más, casi todos los machos y hembras presentaron poliuria transitoria, y este efecto alcanzó su punto máximo aproximadamente una hora después de la dosificación desde el día 0 al 3. Sin embargo, este síntoma también disminuyó al incrementar los días de tratamiento, desapareciendo entre los días 4-28. No hubo ninguna otra señal clínica notable durante toda la administración y los períodos de recuperación.
- 2.
- El consumo de agua aumentó en ambos sexos, recibiendo 5 mg/kg o más desde el día 2-3 hasta aproximadamente la semana 4. Los machos tratados tendían a disminuir el consumo de alimentos en comparación con los machos control y, reflejando este efecto, se suprimió el aumento de peso corporal en los machos, particularmente en aquellos que recibían 0,5; 5 y 50 mg/kg. En las hembras, los cambios en el consumo de alimentos y peso corporal fueron insignificantes.
- 3.
- Los resultados en la orina fueron insignificantes excepto por un incremento del volumen de orina en los machos que recibían 5 mg/kg o más y en las hembras que recibían 5 mg/kg o más en las semanas 2 y 5 del tratamiento.
- 4.
- Hematológicamente, ambos sexos que recibían 50 mg/kg mostraron una tendencia de aumento en el recuento de glóbulos rojos, un incremento de hemoglobina y hematocrito y una tendencia a de disminución en el recuento total de glóbulos blancos. Sin embargo, todos estos cambios se encontraban dentro del espectro de variaciones fisiológicas normales. Los cambios en otros parámetros hematológicos no tenían relación con la dosis.
- 5.
- No se observaron trastornos relacionados con el tratamiento en los parámetros bioquímicos de la sangre.
- 6.
- En la autopsia no se observaron cambios anormales en general relacionados con el tratamiento. Histopatológicamente, la incidencia de hipertrofia de las células serosas en la glándula submaxilar mostró dependencia a la dosis en ambos sexos de todos los grupos de tratamiento. En otros órganos, no se mostraron cambios notables a nivel de microscópico óptico, ni tampoco ningún cambio anormal en el hígado o en el riñón en el examen con microscopio electrónico.
Todos los cambios observados se invirtieron
mediante la administración discontinua del compuesto activo.
La eficacia de la Montirelina en el tratamiento
de la apnea obstructiva del sueño fue demostrada en un modelo de
prueba de dogo inglés. En cinco dogos se implantaron electrodos
subcutáneos de electroencefalograma (EEG) y se instrumentaron con
cintas de oscilación respiratoria (Respitrace^{TM}) para medir los
movimientos abdominales y de la caja torácica y se les colocó un
oxímetro de oreja para medir la saturación de oxígeno (SaO_{2}).
Cada perro se observó durante un período de ocho horas y se tomó
nota de su comportamiento al despertar y dormir. Se administró
Montirelina vía intravenosa en un vehículo salino estéril a los
animales de prueba a una dosificación de 100 \mug/kg. Cada prueba
con la sustancia activa fue precedida de un día de control en el
cual se administró solamente el vehículo salino. Se evaluó el efecto
de la Montirelina sobre la hipersomnolencia y la respiración
desordenada durante el sueño.
La hipersomnolencia se determinó por el estado
latente del sueño y el tiempo total de sueño. El tiempo total de
sueño (TTS) se expresa como porcentaje calculado dividiendo el
tiempo total de sueño, en minutos, entre el tiempo total de
registro y multiplicando el cociente resultante por 100 de acuerdo
con la fórmula:
% TTS =
\frac{\text{Tiempo Total de Sueño (min)}}{\text{Tiempo Total de
Registro (min)}} x
100
Los resultados se muestran en la Tabla 2
siguiente:
| Perro de Prueba Nº | TTS (%) | TTS (%) |
| Control Solución Salina | Montirelina | |
| 1 | 16,0 | 18,5 |
| 2 | 16,7 | 17,0 |
| 3 | 26,4 | 26,7 |
| 4 | 32,6 | 17,0 |
| 5 | 12,6 | 3,0 |
| Promedio | 20,9 \pm 8,3 | 16,4 \pm 8,5 |
El estado latente del sueño se definió como los
minutos totales hasta el inicio del sueño no REM. Los resultados
observados durante la prueba aparecen en la Tabla 3 siguiente:
| Perro de Prueba Nº | Estado Latente del Sueño (min) | Estado Latente del Sueño (min) |
| Control Solución Salina | Montirelina | |
| 1 | 113 | 47 |
| 2 | 79 | 149 |
| 3 | 79 | 145 |
| 4 | 93 | 150 |
| 5 | 93 | 219 |
| Promedio | 91,4 \pm 14 | 142 \pm 61,4 |
La respiración desordenada durante el sueño se
evaluó en términos de índice de respiración desordenada en el sueño
(SDBI), definido como el número total de eventos de movimientos
rápidos del ojo (REM) dividido por una cantidad igual al tiempo
total REM dividido por 60 minutos, de acuerdo con la fórmula:
SDBI =
\frac{\text{Total de Eventos REM}}{\text{Tiempo Total REM/60
min}}
Un evento REM (apnea) se define como un
incidente de disminución o ausencia de respiración y una disminución
del 4% o más en el nivel de saturación de oxígeno en sangre
(SaO_{2}) que ocurre durante el sueño REM. Los resultados de la
prueba de respiración desordenada en el sueño vienen indicados en la
Tabla 4 siguiente:
| Perro de Prueba Nº | SDBI | SDBI |
| Control Solución Salina | Montirelina | |
| 1 | 4,4 | 7,2 |
| 2 | 17,5 | 8,2 |
| 3 | 15,5 | 2,6 |
| 4 | 8,7 | 0,0 |
| 5 | 33,3 | 25,7 |
| Promedio | 15,9 \pm 11 | 8,7 \pm 10 |
Se puede observar que la Montirelina produjo una
reducción del 50% aproximadamente en la respiración desordenada del
sueño asociada a solamente una ligera reducción en el tiempo total
de sueño. Aunque el sueño pueda ser algo menos profundo, los
animales de prueba tratados con Montirelina se despertaron con menos
frecuencia y, por tanto, presentan configuraciones de sueño
notablemente mejor consolidadas.
En otro experimento, se administró Montirelina,
en distintos días, a niveles de dosificación variables, a un dogo
con apnea obstructiva del sueño moderadamente grave. En este dogo se
realizó un estudio de doble ciego en el cual como control se
administró una solución salina y se administraron cuatro dosis
diferentes de Montirelina (100 mg/kg, 200 mg/kg, 400 mg/kg y 800
mg/kg). El perro fue examinado durante cuatro días diferentes para
cada dosis del compuesto activo. Cada día, el perro fue observado
durante seis horas después de la administración del medicamento o
del control vía inyección intravenosa. El orden de las distintas
dosis de medicamento o de control con solución salina fue
determinado al azar y se dejó un período de "limpieza"
(wash-out) de dos días después del estudio de una
dosis particular. Durante los estudios, se midió el movimiento
respiratorio, la saturación de oxígeno y el electroencefalograma
correspondiente al estado de sueño. Se calculó el número de eventos
de respiración desordenada en el sueño o de incidentes de trastornos
respiratorios (RDI) por hora de acuerdo con la fórmula que se
proporciona más arriba, tanto en el sueño con movimientos no rápidos
del ojo (no REM), que ocupa la mayoría del tiempo de sueño, como
para el sueño con movimiento rápido del ojo (REM). Se determinó
también la eficacia media del sueño y el índice del despertar. Los
resultados se muestran en la Tabla 5 siguiente:
| Nivel de Montirelina | Control con | 100 mg/kg | 200 mg/kg | 400 mg/kg | 800 mg/kg |
| Solución Salina | |||||
| Eficacia Media del Sueño | 39% | 41% | 37% | 40% | 38% |
| Índice del Despertar | 12 | 16 | 7 | 12 | 6* |
| RDI del sueño no REM | 6 | 8 | 0* | 4 | 2* |
| RDI del sueño REM | 44 | 53 | 70 | N/A | N/A |
| Saturación más baja de O_{2} | 89 | 92 | 86 | 92 | 93 |
| * p < 0,05 |
Los datos muestran que existe una reducción
significativa en los eventos de respiración desordenada en el sueño
no REM a niveles de medicamento de 200 mg/kg y más. En esta prueba
con animales, no parece que haya habido un impacto sobre el RDI del
sueño REM a niveles de dosis más pequeñas. A las dosificaciones más
altas, de 400 mg/kg y 800 mg/kg, el animal no entró en sueño REM,
por lo que no se pudo estudiar el número de episodios de
respiración en el sueño REM a estos niveles de dosis. El compuesto
activo no afectó a la eficacia del sueño, pero redujo realmente el
número de despertares por hora. No hubo ningún efecto sobre la
saturación de oxihemoglobina durante los episodios de respiración.
Estos resultados muestran que la Montirelina produce una reducción
dependiente de la dosis en el número de episodios durante los
cuales disminuye la respiración en el sueño no REM, indicando así
que la administración de Montirelina puede considerarse prometedora
para tratar de aliviar la respiración desordenada en el sueño no
REM.
En la práctica, la Montirelina puede ser
administrada como bolo desde 0 hasta 12 horas, preferentemente desde
0,2 hasta 6 horas antes de un período normal de sueño. El compuesto
activo puede administrarse vía oral o parenteral, por ejemplo por
inyección intramuscular, inyección subcutánea, inhalación
intranasal, administración rectal o administración intravenosa.
Sin aludir a teoría alguna, se cree que la
Montirelina actúa potenciando la actividad de las neuronas motoras
que controlan la musculatura de las vías respiratorias durante el
sueño, impidiendo así la pérdida del tono muscular asociado a los
eventos obstructivos.
La descripción y los ejemplos anteriores han
sido expuestos simplemente para ilustrar la invención y no pretenden
ser limitativos. Como es posible para los expertos en la técnica
modificar las realizaciones reveladas que incorporan la sustancia
de la invención, la invención debe ser interpretada incluyendo
cualquier elemento dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas y equivalentes de las mismas.
Claims (13)
1. Utilización de
6-metil-5-oxo3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como
ingrediente activo para la preparación de una composición
farmacéutica inhibidora de la apnea del sueño en mamíferos.
2. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene
el ingrediente activo disuelto en una solución salina isotónica
estéril para inyección intravenosa.
3. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene
el ingrediente activo en una dosificación de 0,05 mg/kg/día a 50
mg/kg/día.
4. Utilización según la reivindicación
3, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene
el ingrediente activo en una dosificación dentro del rango de 200
\mug/kg/día a 400 \mug/kg/día.
5. Utilización según la reivindicación
3, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene
el ingrediente activo en una dosificación de 100 \mug/kg/día.
6. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque la composición farmacéutica es un
bolo para su administración desde 0 hasta 12 horas antes de un
período normal de sueño.
7. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la administración oral.
8. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la administración parenteral.
9. Utilización según la reivindicación
8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la inyección intramuscular.
10. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la inhalación intranasal.
11. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la administración intravenosa.
12. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la administración subcutánea.
13. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el ingrediente activo está formulado
para la administración rectal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US603295P | 1995-10-24 | 1995-10-24 | |
| US6032P | 1995-10-24 |
Publications (1)
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