EP1218349A2 - Verfahren zur selektiven spaltung cyclischer carbonsäureanhydride - Google Patents

Verfahren zur selektiven spaltung cyclischer carbonsäureanhydride

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Publication number
EP1218349A2
EP1218349A2 EP00971309A EP00971309A EP1218349A2 EP 1218349 A2 EP1218349 A2 EP 1218349A2 EP 00971309 A EP00971309 A EP 00971309A EP 00971309 A EP00971309 A EP 00971309A EP 1218349 A2 EP1218349 A2 EP 1218349A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
atoms
aryl
radicals
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00971309A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Schwarz
Jürgen Eckstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1218349A2 publication Critical patent/EP1218349A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Definitions

  • the present invention relates to a new selective method
  • a very important intermediate step in the biotin synthesis is the opening of the 'anhydride' (4S, 5R) -1, 3-dibenzyl-1 H-furo [3,4-d] imidazole-2,4,6-trione with alcohol for racemic mixing Halbester.
  • the desired half-ester [4S, 5RJ-1, 3-dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazoline-4-carboxylic acid] is isolated from the mixture of the enantiomers by resolution with ephedrine.
  • the ester function is then reduced to the hydroxymethyl group with borohydride and the ring acidifies to the 'lactone' (3aS, 6aR) -1, 3-dibenzyl-dihydro-1 H-furo [3,4-d] imidazole-2,4- dion closed.
  • this optically active lactone is a known and valuable intermediate in the synthesis of (+) - biotin and of derivatives and related compounds thereof.
  • the unwanted enantiomer is reintroduced into the synthesis cycle by saponification of the ester group and conversion of the dicarboxylic acid to the 'anhydride'.
  • the throughput of this synthetic sequence can be significantly improved if the reaction of the 'anhydride' with the reagent is selective, i.e. one of the two possible products is preferably formed. With a correspondingly high selectivity, it is no longer necessary to recycle the undesired ring opening product, so that the processing time for the implementation is significantly shorter.
  • EP 0 161 580 describes the reaction of the 'anhydride' with chiral secondary alcohols of the CH 3 CH (OH) R type in tetrahydrofuran in EP 0 161 580.
  • the ( ⁇ S ⁇ RJ half ester is preferably formed, which - as described above - can be further converted to the 'lactone'.
  • the free carboxylic acid group of the intermediate compound must first be esterified with an alcohol before the 'lactone' can be obtained by reduction with borohydrides and subsequent acidic cyclization.
  • the invention therefore relates to a process for the selective cleavage of cycloanhydrides of the formula I.
  • R denotes benzyl, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or aryl
  • X 1 and X 2 each represent R or OH, with the proviso that X 1 is not equal to X 2 and one of the two radicals is OH,
  • R 2 in each case H, alkyl with 1-12 C atoms, unsubstituted or substituted cycloalkyi with 3-8 C atoms, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl and condensed
  • R and R 1 or R and R 2 together also mean unsubstituted or substituted cycloalkyi with 5-8 C atoms, which may also contain one or two O, N and / or S atoms and which may also be partially or may be completely unsaturated, and where the substituents may be alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aryloxy, dialkylamine or generally aprotic radicals, with the proviso that at least one of the radicals R, R 1 and R 2 is an unsubstituted or substituted cycloalkyl, alkenyl , Heteroaryl, heteroarylalkyl or a condensed system, or R and R 1 or R and R 2 together also mean unsubstituted or substituted cycloalkyi having 5-8 C atoms, as described above,
  • R 3 and R 4 are each alkyl with 1-12 C atoms, unsubstituted or substituted cycloalkyl with 3-8 C atoms, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl and condensed systems, with the possible substituents described in R,
  • X 1 and X 2 each represent R 'or OH, with the proviso that X 1 is not equal to X 2 and one of the two radicals is OH,
  • R 6 in each case H, alkyl having 1-12 C atoms or aryl, which can be substituted by alkyl or alkoxy, and
  • R 7 and R 8 are each alkyl with 1-12 C atoms or aryl, which can be substituted by alkyl or alkoxy,
  • X 1 or X 2 have the meaning of R or R '
  • the 25 two radicals X 1 and R or X 2 and R or X 1 and R ' or X 2 and R ' can have different meanings.
  • alkyl means straight e r chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, preferably having 1 to 8 carbon atoms, and is accordingly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or also octyl.
  • alkyl in the formulas above and below particularly preferably denotes straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyi means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or also cyclooctyl, which can also be substituted.
  • Alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl or aryloxy, dialkylamino and other aprotic radicals are preferred as substituents in the groups above and below. Are particularly preferred
  • Substituents such as methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethenyl, propenyl, phenyl, phenoxy, dimethylamino or diethylamino.
  • Alkenyl preferably means ethenyl, propenyl, butenyl or pentenyl
  • aryl preferably means phenyl and arylalkyl preferably means benzyl or phenethyl.
  • Heteroaryl preferably means pyridinyl, pyrimidinyl and similar rings with heteroatoms, heteroarylalkyl consequently then means pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl and the like.
  • the condensed systems are preferably the radicals naphthyl, biphenyl, quinolinyl or also cinnolinyl and similar systems.
  • R in formula II preferably denotes aryl, heteroaryl and condensed aromatics, optionally with substituents such as alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aryloxy or dialkylamino.
  • R 1 and R 2 are preferably H or straight-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 likewise preferably denote the groups mentioned for R, R 1 and R 2 , but not H.
  • those chiral auxiliaries are also suitable for the process according to the invention in which R and R 1 or R and R 2 together also contain unsubstituted or substituted cycloalkyl with 5-8
  • C atoms preferably having 6-8 C atoms, and in particular 0 are cyclohexyl.
  • cycloalkyl groups it is also possible for one or two, preferably non-adjacent, CH 2 groups to be replaced by O, S and / or N - ( . Atoms, and mean, for example, piperidinyl or dioxanyl. Furthermore, these cycloalkyl groups can also partially or are completely unsaturated, that is to say, for example, cyclohexenyl.
  • chiral auxiliaries in which two or more, preferably 2 or 3, of the radicals R 1 to R 4 are linked to one another are also suitable for the process according to the invention.
  • examples of such chiral auxiliaries are compounds in which the rest
  • R 1 and R 2 have the meaning given above.
  • R 3 here preferably denotes alkyl or alkenyl, in particular with up to 4 carbon atoms.
  • substituents are also possible at other points in the ring systems.
  • Alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aryloxy, dialkylamino and other aprotic radicals are preferred as substitutes in the ring systems.
  • Substituents such as methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethenyl, propenyl, phenyl, phenoxy, dimethylamino or diethylamino are particularly preferred.
  • Groups can also be substituted by alkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, dialkylamino and generally aprotic radicals,
  • R 1 and R 2 are each H, alkyl with 1-4 C atoms,
  • R 3 and R 4 are each alkyl with 1-4 C atoms, and R and R 1 or
  • R and R 2 together also unsubstituted or substituted
  • Cycloalkyi with 5-8 C atoms including one or two
  • N and / or S atoms can be contained and which can also be partially or completely unsaturated, and where the substituents alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl,
  • Aryloxy, dialkylamine or generally aprotic radicals are preferred.
  • R ', R 5 and R 6 each preferably denote H, alkyl having 1-4 C atoms or aryl, which may be substituted by alkyl or alkoxy, and R 7 and R 8 each preferably alkyl having 1-4 C -Atoms or aryl, which can be substituted by alkyl or alkoxy.
  • R ', R 5 and R 6 are particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, phenyl, benzyl, tolyl or methoxyphenyl.
  • the process according to the invention is preferably carried out with the chiral auxiliary reagents of the formula II in an inert solvent at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the one used
  • Solvent particularly preferably between 20 ° and 50 ° C.
  • solvents are suitable as solvents.
  • Solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, tetrahydrofuran, dioxane or other ethers, methylene chloride, chloroform or else ethyl acetate are preferably used.
  • the solvents toluene, benzene or tetrahydrofuran are particularly preferred.
  • auxiliary reagents of the formula III it has surprisingly been found that a higher selectivity of a diastereomer can be achieved with these compounds if the process is carried out here in toluene, benzene or xylene at temperatures between 15 ° and 35 ° C.
  • Japanese patent application JP 58055464 describes the use of the chiral amino alcohols of the formula III for the preparation of optically active 2-oxoimidazolidine derivatives (by ring opening a
  • Carboxylic anhydride is known.
  • the method described in variant b) of this invention represents a selection invention with regard to this document.
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran, preferably at temperatures as low as possible (around freezing point and below). Both educts are placed in the apparatus and THF is added as a solvent at 4 ° C, as a chiral auxiliary reagent (1 R, 2S) -2-
  • the corresponding anhydride is suspended or dissolved in the solvent, then the chiral auxiliary reagent, dissolved in the same solvent, is slowly added.
  • the reaction times are between 2 hours and 3 days, preferably between 2 and 20 hours.
  • Suitable ratios of chiral auxiliary reagent to starting material are between 0.9 and 1.5 equivalents of auxiliary reagent. Preferred ratios are between 1.0 and 1.2 equivalents.
  • Particularly preferred chiral auxiliaries for the inventive method n are selected from the following compounds:
  • the chiral auxiliary reagents of the formula II or III can also be prepared, for example, from natural or unnatural amino acids.
  • the free amino acid can be converted into the N, N-dimethyl compound using formaldehyde / H 2 / Pt (King, JA; McMillan, FHJ Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4451-4453) and in alcohols are esterified under acidic catalysis (Davtyan, SM; Papayan, GL; Chachoyan, AM; Samvelyan, KG Pharm. Chem. J. 1982, 16, 517).
  • the esterification Cohen, A .; Bergmann, ED Tetrahedron 1966, 22, 3545 - 3547 and Klyne, W .; Scopes, PM; Thomas, RN; Dahn, H.
  • the scheme does not list the possibility of amino acids with NaBH (Abiko, A .; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5517-5518) or LiAIH 4 (Dieter, RK; Deo, N .; Lagu, B .; Dieter, JWJ Org. Chem. 1992, 57, 1663 - 1671) to 2-aminoethanoien and then reductively alkylate these compounds (Dieter, RK; Deo, N .; Lagu, B .; Dieter, JWJ Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671).
  • the N, N-dialkylamino acid ester can be reduced by partial reduction with DiBAIH (Dondoni, A .; Perrone, D .; Merino, PJ Org. Chem. 1995, 60, 8074-8080) or complete reduction with LiAIH 4 and Swem Oxidation (Genisson, Y .; Mehmandoust, M .; Marazano, C; Das, BC Heterocycles 1994, 39, 811 - 818) of the resulting alcohol can be converted into N, N-dialkylamino aldehydes.
  • DiBAIH Dondoni, A .; Perrone, D .; Merino, PJ Org. Chem. 1995, 60, 8074-8080
  • LiAIH 4 and Swem Oxidation Genisson, Y .; Mehmandoust, M .; Marazano, C; Das, BC Heterocycles 1994, 39, 811 - 818
  • the N, N-dialkylaminoaldehydes can be dialkylzinc (Andres, J. M .;
  • the mixture of the diastereomeric half esters obtained can be checked for selectivity by HPLC.
  • the half esters do not need to be isolated first, but can optionally be further processed in situ by reducing the ester function and cyclizing to the 'lactone'.
  • the purity can then be checked by HPLC on a chiral column using known methods. This also proves that the chiral information in the reactions to the 'lactone' is passed on as expected.
  • the above-mentioned disadvantages of the competitive process can be avoided.
  • the combination of preferably a primary or secondary alcohol function and a tertiary amino group present in the structures mentioned allows only the formation of an ester bond in the reaction with the 'anhydride'.
  • the amino group can, however, be protonated so that it can be assumed that the half ester is present as an inner salt.
  • the reduction with borohydride formally cleaves the ester bond and the chiral auxiliary reagent is released unchanged. Under the conditions of the acidic cyclization to the 'lactone', the chiral auxiliary reagent is protonated and transferred to the water phase during processing. This makes it easy to separate and recover the auxiliary level.
  • the solvents suitable for the process according to the invention are dependent on the reagent chosen, as are also in the different ones
  • Variants a) and b) of the method is described.
  • the (1 R, 2S) -N, N-dialkyl-ephedrines give significantly better results in toluene than in THF.
  • the reactions with (-) - quinine take place both in THF and in
  • the invention also relates to the use of the process according to the invention for the selective cleavage of (4S, 5R) -1, 3-dibenzyl-1 H-furo [3,4-d] imidazole-2,4,6-trione described above.
  • Methyl ephedrine in 19 g of toluene was added dropwise at 24 ° -29 ° C. After another 4 h
  • Methyl ephedrine was added dropwise in 14 g of THF. After stirring for 20 h at 64 ° C., a solution of 1.9 g (10.4 mmol; 70 mol%) of (+) - N-methyl-ephedrine is added
  • reaction solution is cooled and turned on a rotary evaporator
  • reaction is warmed to 62-64 ° C in 20 minutes, 70 minutes at this temperature and a further 14 h while cooling to room temperature
  • Methyl ephedrine in 16 g of benzene was added dropwise at 24 ° -27 ° C. After stirring for a further 16 h at RT, the reaction solution is spun in.
  • the solution of the crude product in 30 g THF and 2.47 g methanol is added dropwise within 125 minutes at 63 ° -64 ° C. to a suspension of 1.52 g (38.6 mmol; 261 mol%) sodium borohydride in 20 g THF and the reaction solution was stirred for a total of 3 h.
  • the reaction solution is concentrated on a rotary evaporator, added dropwise to 36 g of demineralized water at about 57 ° C., and 9.54 ml of 37% HCl are added.
  • the two-phase mixture is stirred at approx. 62 ° C. for 75 minutes and then with cooling to RT for 16 h.
  • Rotary evaporator evaporated and the residue between 50 g of demineralized water, 8 ml of 32% NaOH solution and 100 g of toluene (pH 6.5 - 7).
  • the aqueous phase is extracted with 20 ml of toluene and the organic extracts are spun in.
  • the residue is washed with toluene / ethyl acetate
  • reaction solution is concentrated for 95 minutes, the residue is taken up in 240 g of water, and 66 ml of 37% aqueous HCl solution are added.
  • the emulsion is stirred for 2 hours at a reaction temperature of 70 ° C.
  • the remaining THF is then distilled off, the water phase is adjusted to pH 5-5.5 with 38 ml of 32% sodium hydroxide solution and 200 g of toluene are added. After phase separation, the organic fraction is concentrated to the residue.
  • the crude product thus obtained (30 g) is recrystallized from 75 g of toluene. Yield: 25.2 g (79%) Content: 99.9% (HPLC)
  • N-methyl-ephedrine in 24 g of xylene was added dropwise at 24 ° -27 ° C. After stirring for a further 65 h at RT, the reaction solution is spun in.
  • reaction solution is concentrated on a rotary evaporator, added dropwise to 36 g of demineralized water at about 55 ° C., and 9.54 ml of 37% HCl are added.
  • the two-phase mixture is stirred for 75 minutes at approx. 62 ° C. and then with cooling to RT 5 for 16 h.
  • the remaining THF is drawn off on a rotary evaporator,
  • reaction solution is rotated in on a rotary evaporator and the residue is distributed between 100 g of demineralized water and 50 g of toluene.
  • the organic extracts are spun in and the residue is added
  • the solution of the crude product in 30 g THF and 2.48 g methanol is added dropwise within 2 h at 63 ° -64 ° C. to a suspension of 1.52 g (38.6 mmol; 261 mol%) sodium borohydride in 20 g THF and the reaction solution was stirred for a total of 3 h.
  • the reaction solution is concentrated on a rotary evaporator, added dropwise at 36 ° C. to 36 g of demineralized water, and 9.52 ml of 37% HCl are added.
  • the two-phase mixture is 75 minutes at about 62 ° C and then with cooling to RT

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride, wobei als chirales Hilfsreagenz ein chiraler Aminoalkohol mit einer tertiären Aminogruppe, welche auch in einer teilweise oder vollständig überbrückten Struktur vorliegen kann, verwendet wird.

Description

Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur selektiven
Öffnung von cyclischen Carbonsäureanhydriden, insbesondere von
(4S,5R)-1 ,3-Dibenzyl-1 H-furo ^-dJimidazol^Aß-trion, einem Zwischenprodukt in der Biotinsysnthese.
Ein sehr wichtiger Zwischenschritt bei der Biotinsynthese ist die Öffnung des 'Anhydrids' (4S,5R)-1 ,3-Dibenzyl-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion mit Alkohol zum racemischen Halbester.
(4S, 5f? -1 ,3-Dibenzyl-5- (4R,5Sj-1 ,3-Dibenzyl-5- ethoxycarbonyl-2-oxo- ethoxycarbonyl-2-oxo- imidazolin-4-carbonsäure imidazolin-4-carbonsäure
Bn: Benzyl
Aus der Mischung der Enantiomeren wird der gewünschte Halbester [ 4S,5RJ-1 ,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolin-4-carbonsäure] durch Racematspaltung mit Ephedrin isoliert. Anschließend wird die Esterfunktion mit Borhydrid zur Hydroxymethylgruppe reduziert und sauer der Ring zum 'Lacton' (3aS,6aR)-1 ,3-Dibenzyl-dihydro-1 H-furo[3,4-d]imi- dazol-2,4-dion geschlossen. Dieses optisch aktive Lacton ist - wie schon erwähnt - ein bekanntes und wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese von (+)-Biotin sowie von Derivaten und verwandten Verbindungen hiervon. Das unerwünschte Enantiomere wird durch Verseifung der Estergruppe und Umsetzung der Dicarbonsäure zum 'Anhydrid' wieder in den Synthesezyklus eingeschleust.
Der Durchsatz dieser Synthesesequenz kann erheblich verbessert werden, wenn die Umsetzung des 'Anhydrids' mit dem Reagenz selektiv verläuft, d.h. eines der beiden möglichen Produkte bevorzugt gebildet wird. Bei entsprechend hoher Selektivität ist eine Rückführung des unerwünschten Ringöffnungsprodukts nicht mehr notwendig, so dass die Bearbeitungsdauer der Umsetzung deutlich kürzer wird.
Entsprechende Verfahren sind aus der Patentliteratur bereits bekannt. So wird z.B. von Hoffmann-La Röche in der EP 0 161 580 die Umsetzung des 'Anhydrids' mit chiralen sekundären Alkoholen des Typs CH3CH(OH)R in Tetra hydrofu ran beschrieben. Dabei wird der (^S^RJ-Halbester bevorzugt gebildet, der - wie oben beschrieben - zum 'Lacton' weiter umgesetzt werden kann.
Bn: Benzyl
Ein weiteres Verfahren wird von Sumitomo in der EP 0 044 158 beschrieben. Hierbei erfolgt die Ringöffnung mit chiralen sekundären Aminen des Typs HNR1R2.
Bn: Benzyl
Für die Umsetzung zum 'Lacton' muß die freie Carbonsäuregruppe der Zwischenverbindung zuerst noch mit einem Alkohol verestert werden, bevor durch Reduktion mit Borhydriden und anschließender saurer Cycli- sierung das 'Lacton' erhalten werden kann.
Beide Verfahren haben spezifische Nachteile: Beim Verfahren von Hoffmann-La Röche befinden sich nach Beendigung der Lactonsynthese das Reaktionsprodukt 'Lacton' und das chirale Hilfsreagenz beide in der organischen Phase und müssen voneinander abgetrennt werden.
Dieses Problem besteht beim Sumitomo-Verfahren nicht. Da es sich bei dem chiralen Hilfsreagenz um ein Amin handelt, wird es bei der sauren Cyclisierung protoniert und findet sich nach der Aufarbeitung in der Wasserphase, während das 'Lacton' in der organischen Phase abgetrennt wird. Der Nachteil des Verfahrens liegt vielmehr in der Notwendigkeit, dass in einer zusätzlichen Stufe die freie Carbonsäure verestert werden muß. Zudem läßt sich eine Amidbindung schwieriger spalten als eine Esterbindung, so dass bei der sauren Cyclisierung zum 'Lacton' drastischere Bedingungen eingesetzt werden müssen, die zu einer verstärkten Bildung von Nebenprodukten führen können.
Somit besteht nach wie vor die Nachfrage nach einem Verfahren zur selektiven Spaltung dieses Anydrids, das einfach und effektiv durch- zuführen ist und welches das gewünschte Ringöffnungsprodukt in guten Ausbeuten mit hoher optischer Reinheit liefert.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei Verwendung von substituierten 2-Aminoalkoholen mit tertiärer Aminogruppe in einem geeigneten Lösungsmittel eine sehr hohe Selektivität für ein Ring- öffnungsprodukt erzielt werden kann. Im Prinzip sind für das erfindungsgemäße Verfahren alle Verbindungen geeignet, die eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alkoholfunktion und eine tertiäre Aminogruppe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur selektiven Spaltung von Cycloanhydriden der Formel I
worin
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
a) mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
worin
X1 und X2 jeweils R oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R, R1 und
R2 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte
Systeme, und R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, bedeuten, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder ein kondensiertes System bedeutet, oder R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen bedeuten, wie voranstehend beschrieben,
falls ^ nicht eine nachstehend beschriebene teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, mit den bei R beschriebenen möglichen Substituenten,
bedeuten, und
eine teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeu-
1 4 ten kann, die substituiert sein kann und worin die R
Substituenten Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy,
Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können,
in einem inerten Lösungsmittel, oder
mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
woπn
X1 und X2 jeweils R' oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R\ R5 und
R6 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, und
10
R7 und R8 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten,
15
in Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 15° bis 35°C,
in hoher Selektivität zu einem Diastereomeren umsetzt, und gegebenen¬
20 falls anschließend den Halbester mit Borhydrid reduziert und dann der Ring zum entsprechenden Lacton geschlossen wird.
Wenn X1 oder X2 die Bedeutung von R oder R' besitzen, können die 25 beiden Reste X1 und R oder X2 und R oder X1 und R' oder X2 und R' unterschiedliche Bedeutung besitzen.
In den vor- und nachstehenden Formeln bedeutet Alkyl jeweils gerader, kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 8 C-Atomen, und bedeutet demnach bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder auch Octyl. insbesondere bevorzugt bedeutet Alkyl in den vor- und nachstehenden Formeln jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C- Atomen. Cycloalkyi bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder auch Cyclooctyl, welche auch substituiert vorliegen können.
Als Substitutenten in den vor- und nachstehenden Gruppen kommen vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl oder Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste in Frage. Insbesondere bevorzugt sind dabei
Substituenten wie Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethenyl, Propenyl, Phenyl, Phenoxy, Dimethylamino oder auch Diethylamino.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl, Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl und Arylalkyl hat vorzugsweise die Bedeutung von Benzyl oder Phenethyl.
Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl und ähnliche Ringe mit Heteroatomen, Heteroarylalkyl bedeutet folglich dann Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl und ähnliches.
Als kondensierte Systeme kommen vorzugsweise die Reste Naphthyl, Biphenyl, Chinolinyl oder auch Cinnolinyl und ähnliche Systeme in Betracht.
Alle diese Gruppen können unsubstituiert oder substituiert vorliegen, wobei als Substituenten die vorstehend beschriebenen Reste bevorzugt in Frage kommen.
R in Formel II bedeutet vorzugsweise Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, gegebenenfalls mit Substituenten wie Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Dialkylamino.
R1 und R2 bedeuten vorzugsweise H oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen. R3und R4 bedeuten ebenfalls vorzugsweise die für R, R1und R2 genannten Gruppen, jedoch nicht H.
Desweiteren sind für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise auch solche chirale Hilfsstoffe geeignet, in denen R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8
C-Atomen, vorzugsweise mit 6-8 C-Atomen, bedeuten, und insbesondere 0 die Bedeutung Cyclohexyl besitzen.
In diesen Cycloalkylgruppen ist es auch möglich, dass ein oder zwei, vorzugsweise nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O-, S- und/oder N- (. Atome ersetzt sind, und beispielweise Piperidinyl oder Dioxanyl bedeuten. Ferner können diese Cycloalkylgruppen auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen, also beispielsweise Cyclohexenyl bedeuten.
Weiterhin sind für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise auch 0 solche chirale Hilfsstoffe geeignet, in denen zwei oder mehrere, vorzugsweise 2 oder 3 der Reste R1 bis R4 miteinander verknüpft sind. Beispiele solcher chiralen Hilfsstoffe sind Verbindungen, in denen der Rest
5 folgende Bedeutungen besitzt:
R4
5
R1 und R2 besitzen die oben angegebene Bedeutung. R3 bedeutet dabei vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen.
An anderen Stellen der Ringsysteme sind jedoch auch weitere Substituenten möglich. Als Substitutenten in den Ringsystemen kommen vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste in Frage. Insbesondere bevorzugt sind dabei Substituenten wie Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethenyl, Propenyl, Phenyl, Phenoxy, Dimethylamino oder auch Diethylamino.
R1 R2
X .R3 Falls der Rest N eine teilweise oder vollständig verknüpfte R4
Struktur bedeutet, haben die anderen Reste vorzugsweise folgende Bedeutung:
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese
Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und R und R1 oder
R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes
Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei
O-, N- und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl,
Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
Falls der Rest nicht eine vorstehend beschriebene teilweise R 4
oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet, besteht die Maßgabe, dass dann mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder substiutiertes Cycloalkyi, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder ein kondensiertes System bedeutet oder R und R1 oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, wie voranstehend beschrieben, bedeuten. Ist diese Maßgabe nicht erfüllt, dann fallen die Substanzen unter die Formel III.
In Formel III bedeuten R', R5 und R6 jeweils vorzugsweise H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, und R7 und R8 jeweils bevorzugt Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Demnach bedeuten R', R5 und R6 insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Methoxyphenyl. Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit den chiralen Hilfsreagenzien der Formel II vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, insbesondere bevorzugt zwischen 20° und 50°C.
Als Lösungsmittel kommen dabei alle bekannten, inerten Lösungsmittel in Frage. Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere Ether, Methylenchlorid, Chloroform oder auch Essigester eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind die Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Tetrahydrofuran.
Bezüglich der Hilfsreagenzien der Formel III wurde überraschenderweise gefunden, dass mit diesen Verbindungen eine höhere Selektivität eines Diastereomeren erzielt werden kann, wenn hier das Verfahren in Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 15°und 35°C durchgeführt wird.
Aus der japanischen Patentanmeldung JP 58055464 ist die Verwendung der chiralen Aminoalkohole der Formel III zur Herstellung von optisch aktiven 2-Oxoimidazolidinderivaten (durch Ringöffnung eines
Carbonsäureanhydrids) bekannt. Das in dieser Erfindung in Variante b) beschriebene Verfahren stellt jedoch eine Auswahlerfindung im Hinblick auf dieses Dokument dar.
Wie aus den Beispielen in der japanischen Anmeldung zu erkennen ist, wird die Reaktion in Tetrahydrofuran durchgeführt, vorzugsweise bei möglichst tiefen Temperaturen (um den Gefrierpunkt und darunter). Beide Edukte werden dabei in der Apparatur vorgelegt und THF als Lösungsmittel bei 4°C zugegeben, als chirales Hilfsreagenz wird (1 R,2S)-2-
Dimethylamino-1-phenyl-propanol verwendet. Danach wird auf -4°C abgekühlt und die Reaktion ca. 16 Stunden bei dieser Temperatur weitergeführt. Der gewünschte Halbester wird dabei in einer optischen Reinheit von nur 61 %ee erhalten.
In der vorliegenden Erfindung wurde jedoch überraschenderweise gefunden, dass die Durchführung der Reaktion bei erhöhten Temperaturen und in den Lösungsmitteln Toluol, Benzol oder Xylol eine signifikant bessere Differenzierung von beispielsweise 91 :9 zugunsten des gewünschten diastereomeren Produktes und respektive eine optische 0 Reinheit von 82 %ee des synthetisierten Halbesters ergibt (vgl. dazu
Beispiel 2B).
Diese optimierte Verfahrensweise ist nicht aus der Beschreibung der t- japanischen Anmeldung zu entnehmen.
Bei beiden Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das entsprechende Anydrid im Lösungsmittel suspendiert oder gelöst, anschließend gibt man das chirale Hilfsreagenz, gelöst im gleichen 0 Lösungsmittel, langsam zu. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 2 Stunden und 3 Tagen, vorzugsweise zwischen 2 und 20 Stunden.
Geeignete Verhältnisse von chiralem Hilfsreagenz zu Edukt liegen 5 zwischen 0,9 und 1 ,5 Äquivalenten Hilfsreagenz. Bevorzugte Verhältnisse liegen zwischen 1 ,0 und 1 ,2 Äquivalenten.
Besonders bevorzugte chirale Hilfsstoffe für das erfindungsgemäße n Verfahren sind ausgewählt aus folgenden Verbindungen:
(+)-(1 S,2R)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol oder auch (+)-N-Methyl- ephedrin genannt, (-)-N-Methyl-ephedrin, (1 R,2S)-(-)-2-(N,N-Di-n- butyl-)amino-1-phenyl-1-propanol sowie (-)-Chinin und (-)-Cinchonidin mit 5 den folgenden Formeln:
Ferner geeignet sind auch (2S)-(-)-2-Hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin, (+)-Cinchonin oder 1-Hydroxy-2-pyrrolidino-cyclohexan, ferner auch (+)-Chinidin.
Die chiralen Hilfsreagenzien der Formel II oder III lassen sich beispielsweise auch aus natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren herstellen.
Im folgenden Syntheseschema 1 sind die möglichen Umsetzungen am Beispiel von (1R)-(-)-1-Amino-1-phenylessigsäure [D-Phenylglycin] beschπeben, ohne dass dies eine Einschränkung auf diese spezielle Aminosäure bedeuten soll.
Schema 1
.N. .N.
H3C- "CH, H' Η
Die freie Aminosäure kann in einem ersten Schritt mit Formaldehyd/H2/Pt (King, J. A.; McMillan, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4451 - 4453) in die N,N-Dimethyl-Verbindung überführt und in Alkoholen unter saurer Katalyse verestert werden (Davtyan, S. M.; Papayan, G. L.; Chachoyan, A. M.; Samvelyan, K. G. Pharm. Chem. J. 1982, 16, 517). Alternativ kann auch zuerst die Veresterung (Cohen, A.; Bergmann, E. D. Tetrahedron 1966, 22, 3545 - 3547 und Klyne, W.; Scopes, P. M.; Thomas, R. N.; Dahn, H. Helv. Chim. Acta 1971, 54, 2420 - 2430) erfolgen und die reduktive Alkylierung mit Formaldehyd/H2/Pd (Bowman, R. E.; Stroud, H. H. J. Chem. Soc. 1950, 1342 - 1345) oder höheren Alkanalen (Bowman, R. E. J. Chem. Soc. 1950, 1346 - 1349) erfolgen.
Im Schema nicht aufgeführt ist die Möglichkeit, Aminosäuren mit NaBH (Abiko, A.; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5517 - 5518) oder LiAIH4 (Dieter, R. K.; Deo, N.; Lagu, B.; Dieter, J. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 1663 - 1671) zu 2-Amino-ethanoien zu reduzieren und dann diese Verbindungen reduktiv zu alkylieren (Dieter, R. K.; Deo, N.; Lagu, B.; Dieter, J. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 1663 - 1671).
Eine alternative Alkylierung mit ω-Haiogencarbonsäurechloriden (Okawara, T.; Matsuda, T.; Noguchi, Y.; Furukawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1574 - 1578) führt zu Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinyl-aminosäuren.
Der N,N-Dialkyl-aminosäure-ester kann durch partielle Reduktion mit DiBAIH (Dondoni, A.; Perrone, D.; Merino, P. J. Org. Chem. 1995, 60, 8074 - 8080) oder vollständige Reduktion mit LiAIH4 und Swem-Oxidation (Genisson, Y.; Mehmandoust, M.; Marazano, C; Das, B. C. Heterocycles 1994, 39, 811 - 818) des resultierenden Alkohols in N,N-Dialkyl-amino- aldehyde überführt werden.
Die N,N-Dialkyl-aminoaldehyde lassen sich mit Dialkylzink (Andres, J. M.;
Barrio, R.; Martinez, M. A.; Pedrosa, R.; Perez-Encabo, A. J. Org. Chem. 1996, 61 , 4210) in syn-substituierte Aminoalkohole überführen. Andere organometallische Reagenzien liefern bevorzugt die anf/'-Konfiguration. Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die erhaltene Mischung der diastereomeren Halbester durch HPLC auf Selektivität geprüft werden. Die Halbester brauchen nicht erst isoliert werden, sondern können gegebenenfalls gleich in situ durch Reduktion der Esterfunktion und Cyclisierung zum 'Lacton' weiter verarbeitet werden. Auch hier kann dann die Reinheit durch HPLC an einer chiralen Säule nach bekannten Methoden überprüft werden. Dadurch wird auch bewiesen, dass die chirale Information in den Umsetzungen zum 'Lacton' wie erwartet weitergegeben wird.
Bn: Benzyl
Mit den erfindungsgemäßen chiralen Hilfsreagenzien können die oben genannten Nachteile der Konkurrenzverfahren vermieden werden. Die in den genannten Strukturen vorliegende Kombination aus vorzugsweise einer primären oder sekundären Alkoholfunktion und einer tertiären Aminogruppe ermöglicht bei der Reaktion mit dem 'Anhydrid' nur die Bildung einer Esterbindung. Die Aminogruppe kann allerdings protoniert werden, so dass davon ausgegangen werden kann, dass der Halbester als inneres Salz vorliegt. Durch die Reduktion mit Borhydrid wird formal die Esterbindung gespalten und das chirale Hilfsreagenz unverändert freigesetzt. Unter den Bedingungen der sauren Cyclisierung zum 'Lacton' wird das chirale Hilfsreagenz protoniert und bei der Aufarbeitung in die Wasserphase überführt. Auf diese Weise ist eine einfache Abtrennung und Wiedergewinnung der Hilfsstufe möglich. Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind abhängig vom gewählten Reagenz, wie es auch in den unterschiedlichen
Varianten a) und b) des Verfahrens beschrieben ist. Beispielsweise liefern die (1 R,2S)-N,N-Dialkyl-ephedrine in Toluol signifikant bessere Ergebnisse als in THF. Die Umsetzungen mit (-)-Chinin verlaufen sowohl in THF als in
Toluol mit etwa vergleichbaren Ergebnissen.
Aus den Beispielen ist ersichtlich, dass die gewünschten Produkte in hoher Selektivität zu erhalten sind. Stets erhält man ein Verhältnis der beiden
Halbester zueinander, welches höher als 70:30 liegt.
Mit den hier beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten stehen nun einfach durchführbare und effektive Methoden zur selektiven Ringöffnung von Cyclocarbonsäureanhydriden, insbesondere zur Öffnung des (4S,5R)-1 ,3-Dibenzyl-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trions zu einem gewünschten Halbester im Rahmen der Biotin-Synthese, zur Verfügung.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur vorstehend beschriebenen selektiven Spaltung des (4S,5R)-1 ,3-Dibenzyl-1 H-furo[3,4- d]imidazol-2,4,6-trions ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt. Nachfolgend sind Beispiele aufgeführt, die die Erfindung erläutern sollen ohne sie zu begrenzen.
Beispiele
In den folgenden Beispielen wird jeweils das Anhydrid (4S,5Ry\ ,3- Dibenzyl-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion eingesetzt.
Als Beispiele für die chiralen Hilfsreagenzien für das erfindungsgemäße Verfahren wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
Beispiel 1
HS.2r?)-(+)-2-Dimethylamino-1 -phenyl-1 -propanol als chirales Hilfsreagenz
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 35 Minuten wird eine Lösung von 3,0 g (16,4 mmol; 110 mol%) (+)-N-
Methyl-ephedrin in 19 g Toluol bei 24°-29 °C zugetropft. Nach weiteren 4 h
Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert und der Rückstand mit Dichlormethan/Methanol 85:15 über 150 g Kieselgel chromatographiert.
(4S.5R)- zu (4 5S)-Halbester = 9:91 (HPLC)
Ausbeute: 7,0 g (91 %)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1 ,52 g (38,6 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft, anschließend die Reaktion in 35 Minuten auf 63° - 65 °C erwärmt und 180 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,7 ml 37%iger HCI versetzt. Die Reaktion wird in 30 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt, 100 Minuten bei dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf Raumtemperatur [RT] nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer einrotiert und der Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 100 g Toluol verteilt. Die organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit Toluol/Ethylacetat 7:3 über 350 g Kieseigel chromatographiert. Ausbeute: 1 ,96 g (47 %) Drehwert [α]3 2 6°5 = -143,5° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)- Lacton = 11 :89 (HPLC)
Vergleichsbeispiel zu Beispiel 1 - Lösungsmittel THF 5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in einem vorgeheizten Vierhalskolben in 40 g Tetrahydrofuran [THF] suspendiert und unter Rühren gelöst. Innerhalb von 7 Minuten wird eine Lösung von 3,54 g (19,34 mmol; 130 mol%) ( S,2 )-(+)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol [(+)-N-
Methyl-ephedrin] in 14 g THF zugetropft. Nach 20 h Rühren bei 64 °C wird eine Lösung von 1 ,9 g (10,4 mmol; 70 mol%) (+)-N-Methyl-ephedrin in
15 g THF zugetropft und weitere 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Die
Reaktionslösung wird abgekühlt und am Rotationsverdampfer zum
Rückstand eingeengt. Dieser wird in Dichlormethan/Methanol 85:15 gelöst und mit diesem Gemisch über 200 g Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden zum Rückstand eingeengt. Durch HPLC (RP-18(e) 250-4, 1 ml/min Acetonitril: Wasser: NaH2PO4-
Puffer) wurde das Verhältnis von (4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester als 40:60 bestimmt.
Ausbeute: 6,7 g (87,5 %)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1 ,46 g (37 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft, anschließend die Reaktion in 30 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt und
90 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in
80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,2 ml 37%iger HCI versetzt. Die
Reaktion wird in 20 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt, 70 Minuten bei dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf Raumtemperatur
[RT] nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer einrotiert und der Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 50 g Toluol verteilt. Die organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit Toluol/Ethyiacetat 7:3 über 150 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 0,6 g (14 %) Drehwert [α]3 2 6 0 5 = -19,2° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3aR,6aS)-Lacton = 45:55 (HPLC) Beispiel 2
HR.2S)-(-)-2-Dimethylamino-1 -phenyl-1 -propanol als chirales Hilfsreagenz
Beispiel 2A - Lösungsmittel Benzol
5 g (14,865 mmoi) Anhydrid werden in 50 g Benzol suspendiert. Innerhalb von 1 ,5 h wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-N-
Methyl-ephedrin in 16 g Benzol bei 24° - 27 °C zugetropft. Nach weiteren 16 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert.
(4S,5R)- zu (4 5S)-Halbester = 89:11 (HPLC)
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,47 g Methanol wird innerhalb 125 Minuten bei 63° - 64 °C zu einer Suspension von 1 ,52 g (38,6 mmol; 261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die Reaktionslösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 57 °C zu 36 g VE-Wasser zugetropft und mit 9,54 ml 37%iger HCI versetzt. Das Zweiphasengemisch wird 75 Minuten bei ca. 62 °C und anschließend unter Abkühlen auf RT 16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen, 50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf pH 6,5 - 7 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert. Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7:3 über 250 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3,2 g (67,6 %) (3aS, 6aR)- zu (3aR, 6aS)-Lacton = 89: 11 (HPLC)
Beispiel 2B1 - Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 95 Minuten wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%) (7"R,2S)-(-)-2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol [(-)-N-Methyl-ephedrinj in 19 g Toluol bei 24° - 26 °C zugetropft. Nach weiteren 16 h Rühren bei
RT wird die Reaktionslösung einrotiert. Die Lösung des Rohproduktes in
20 g THF wird zu einer Suspension von 1 ,65 g (41 ,9 mmol; 300 mol%)
Natriumborhydrid in 30 THF zugetropft, anschließend werden innerhalb
3 Minuten 0,91 g Methanol zugegeben, die Reaktion in 35 Minuten auf 63°
- 65 °C erwärmt und insgesamt 3 h nachgerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 11 ,7 ml
37%iger HCI versetzt. Die Reaktion wird in 25 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt und 40 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am
Rotationsverdampfer einrotiert und der Rückstand zwischen 50 g VE- Wasser, 8 ml 32%iger NaOH-Lösung und 100 g Toluol verteilt (pH 6,5 - 7). Die wässrige Phase wird mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert. Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat
7:3 über 350 g Kieseigel chromatographiert.
Ausbeute: 2,8 g (62 %)
Drehwert [α]3 2 6°5 = +160,9° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu {3aR,6aS)-
Lacton = 91 :9 (HPLC)
Beispiel 2B2 - Lösungsmittel Toluol
80,6 g (237,84 mmol) Anhydrid werden in 172 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 8,5 h werden 43,5 g (237,81 mmol; 100 mol%) (1 R,2S)-(-)-2- Dimethylamino-1-phenyl-1 -propanol gelöst in 300 g Toluol bei 24 °C - 27 °C zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei RT wird eine Probe der Reaktionslösung mittels HPLC untersucht. Umsatz: 97,5 % (4S,5R)- zu (4ft,5SJ-Halbester = 89:11 (HPLC). Nach Zugabe von Impfkristallen (1 g suspendiert in 4 g Toluol) wird die Reaktion über Nacht gerührt. Das Kristallisat wird isoliert, mit 80 g Toluol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 35 °C getrocknet. Ausbeute: 102,8 g (84%) (4S,5R)- zu (4f?,5SJ-Halbester = 99,3:0,7 (HPLC).
Eine Lösung von 51 g (98,9 mmol) kristallisiertem Halbester in 16 g Methanol und 200 g Tetrahydrofuran wird innerhalb 50 Minuten zu 6,8 g (296,6 mmol; 300 mol%) Lithiumborhydrid in 135 g THF zugegeben. Nach
95 Minuten Reaktionszeit wird die Reaktionslösung aufkonzentriert, der Rückstand in 240 g Wasser aufgenommen und mit 66 ml 37 %iger wässriger HCI-Lösung versetzt. Die Emulsion wird 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 70 °C gerührt. Anschliessend wird das restliche THF abdestilliert, die Wasserphase mit 38 ml 32%iger Natronlauge auf pH 5 - 5,5 eingestellt und 200 g Toluol zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Fraktion zum Rückstand eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (30 g) wird aus 75 g Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 25,2 g (79 %) Gehalt: 99,9 % (HPLC)
Eine Lösung von 51 g (98,9 mmol) kristallisiertem Halbester in 4 g Methanol, 31 g Trimethylborat und 150 g Tetrahydrofuran wird innerhalb
95 Minuten zu 10,4 g (263,9 mmol; 267 mol%) Natriumborhydrid in 135 g
THF zugegeben. Nach 18 Stunden Reaktionszeit wird die Reaktionslösung aufkonzentriert, der Rückstand in 240 g Wasser aufgenommen und mit 66 ml 37 %iger wässriger HCI-Lösung versetzt. Die Emulsion wird 2
Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 66 °C gerührt. Anschliessend wird das restliche THF abdestilliert, die Wasserphase mit 45 ml 32 %iger
Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt und 200 g Toluol zugegeben. Nach
Phasentrennung wird die organische Fraktion zum Rückstand eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (29 g) wird aus 52 g Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 22,8 g (71 %) Gehalt: 99,9 % (HPLC)
Beispiel 2C - Lösungsmittel Xylol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 55 g Xylol suspendiert. Innerhalb von 1 10 Minuten wird eine Lösung von 2,86 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-
N-Methyl-ephedrin in 24 g Xylol bei 24° - 27 °C zugetropft. Nach weiteren 0 65 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung einrotiert.
(4S.5R)- zu (4F?,5S)-Halbester = 82:18 (HPLC).
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 0,99 g Methanol wird g innerhalb 2 h bei 63° - 64 °C zu einer Suspension von 1 ,52 g (38,6 mmol; 261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die Reaktionslösung insgesamt 2 h nachgerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 1 1 ,7 ml 37%iger HCI versetzt. Die Reaktion wird in 25 Minuten auf 62° - 64 °C 0 erwärmt und 40 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 55 °C zu 36 g VE-Wasser zugetropft und mit 9,54 ml 37%iger HCI versetzt. Das Zweiphasengemisch wird 75 Minuten bei ca. 62 °C und anschließend unter Abkühlen auf RT 5 16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf pH 6,5 - 7 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert. Q Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7:3 über 300 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2,3 g (49 %) {3aS, 6aR)- zu (3af?, 6aS)-Lacton = 85: 15 (HPLC)
5 Beispiel 3
(-)-Chinin als chirales Hilfsrea enz
Beispiel 3A - Lösungsmittel THF
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 40 g THF suspendiert. Innerhalb von 3 h wird eine Lösung von 5,12 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Chinin in
14 g THF bei 23° - 26 °C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die
Lösung zum Rückstand einrotiert. {4S,5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 73:27 (HPLC)
Beispiel 3B - Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 3 h wird eine Lösung von 5,12 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Chinin in 19 g Toluol bei 23° - 26 °C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die Lösung zum Rückstand einrotiert. (4S,5R)- zu (4ft,5S)-Haibester = 75:25 (HPLC)
Die Lösung des Produktes in 20 g THF wird zu einer Suspension von
1 ,67 g (42,4 mmol; 300 mol%) Natriumborhydrid in 30 g THF zugetropft, anschließend die Reaktion in 30 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt und
90 Minuten gerührt. Dann wird der Ansatz einrotiert, der Rückstand in 80 ml Methanol aufgenommen und mit 10,2 ml 37%iger HCI versetzt. Die
Reaktion wird in 20 Minuten auf 62° - 64 °C erwärmt, 70 Minuten bei dieser Temperatur und weitere 14 h unter Abkühlen auf RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer einrotiert und der Rückstand zwischen 100 g VE-Wasser und 50 g Toluol verteilt. Die organischen Extrakte werden einrotiert und der Rückstand mit
Toluol/Ethylacetat 7:3 über 200 g Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,2 g (48,7 %)
Drehwert [α]3 2 6°5 = +96° (c = 1 in Benzol). (3aS,6aR)- zu (3a ?,6aS)-Lacton =
74:26 (HPLC) Beispiel 4
(1S.2R)-(-)-2-(N,N-Di-n-butylamino-)-1-phenyl-1-propanol als chirales Hilfsreagenz, Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 3 h wird eine Lösung von 4,11 g (15,6 mmol; 105 mol%) (1S,2R)-(-)-2- (Dibutylamino-)-1-phenyl-1-propanol in 19 g Toluol bei 23° - 26 °C zuge- tropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die Lösung zum Rückstand einrotiert. (4S,5R)- zu (4 5S)-Halbester = 27:73 (HPLC)
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,48 g Methanol wird innerhalb 2 h bei 63° - 64 °C zu einer Suspension von 1 ,52 g (38,6 mmol;
261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die Reaktionsiösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 57 °C zu 36 g VE-Wasser zugetropft und mit 9,52 ml 37%iger HCI versetzt. Das Zweiphasengemisch wird 75 Minuten bei ca. 62 °C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf pH 7,0 - 7,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert.
Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7:3 über 300 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1 ,78 g (37 %) (3aS, 6aR)- zu (3aR, 6aS)-Lacton = 25:75 (HPLC) Beispiel 5
(+)-Cinchonin als chirales Hilfsreganz, Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 3 h wird eine Lösung von 4,65 g (15,6 mmol; 105 mol%) (+)-Cinchonin in 19 g Toluol bei 23° - 26 °C zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird die
Lösung zum Rückstand einrotiert. (4S.5R)- zu (4f?,5S)-Halbester = 14:86 (HPLC).
Die Lösung des Rohproduktes in 30 g THF und 2,48 g Methanol wird innerhalb 2 h bei 63° - 64 °C zu einer Suspension von 1 ,52 g (38,6 mmol; 261 mol%) Natriumborhydrid in 20 g THF zugetropft und die Reaktionslösung insgesamt 3 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bei ca. 58 °C zu 36 g VE-Wasser zugetropft und mit 9,52 ml 37%iger HCI versetzt. Das Zweiphasengemisch wird 75 Minuten bei ca. 62 °C und anschließend unter Abkühlen auf RT
16 h gerührt. Das restliche THF wird am Rotationsverdampfer abgezogen,
50 g Toluol zugegeben und der pH-Wert mit ca. 8 ml 32%iger NaOH auf pH 7,0 - 7,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Toluol nachextrahiert und die organischen Extrakte einrotiert. Der Rückstand wird mit Toluol/Ethylacetat 7:3 über 300 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2,6 g (56 %) (3aS,6aR)- zu (3a 6aS)-Lacton = 13:87 (HPLC) Beispiel 6
(-)-Cinchonidin als chirales Hilfsreganz, Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 69 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 5 h werden 4,64 g (15,6 mmol; 105 mol%) (-)-Cinchonidin bei 23 °C -
26 °C portionsweise zugegeben. Nach 65 h Rühren bei Raumtemperatur
[RT] wird der Niederschlag aus der Reaktionslösung isoliert. Ausbeute: 8,1 g (85,9 %)
(4S.5R)- zu (4R,5S)-Halbester = 99:1 (HPLC).
Die Lösung enthält noch Reste der Edukte sowie die diastereomeren
Halbester in einem Verhältnis von 5:95.
Beispiel 7 fraπs-1-Hvdroxy-2-pyrrolidinyl-cvclohexan als chirales Hilfsreganz, Lösungsmittel Toluol
5 g (14,865 mmol) Anhydrid werden in 50 g Toluol suspendiert. Innerhalb von 1 ,5 h wird eine Lösung von 2,64 g (15,6 mmol; 105 mol%) trans- - Hydroxy-2-pyrrolidinyl-cyclohexan in 19 g Toluol bei 24 °C - 26 °C zugetropft. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur [RT] wird der Niederschlag aus der Reaktionslösung isoliert.
Ausbeute: 6,5 g (86,3 %) (4S,5R)- zu (4 5S)-Halbester = 73:27 (HPLC). Die Lösung enthält noch Reste der Edukte sowie die diastereomeren Halbester in einem Verhältnis von 1 :1.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur selektiven Spaltung von Cycloanhydriden der Formel I
O
RN NR
(0 o o O
worin
R Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aryl bedeutet,
zu den entsprechenden Halbestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I
a) mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
worin
X1 und X2 jeweils R oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet, R, R1 und
R2 jeweils H, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 3-8 C-Atomen,
Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl 1 und kondensierte Systeme, und R und R oder R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, bedeuten, worin auch ein oder zwei O, N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R, R1 und R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi, Alkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder ein kondensiertes System bedeutet, oder R und R oder
R und R2 zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, wie eben beschrieben,
R1 R2 bedeuten, falls N nicht eine nach
R4
stehend beschriebene teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeutet,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyi mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und kondensierte Systeme, mit den bei R beschriebenen möglichen Substituenten, bedeuten, und
R1 R2
RJ -N ' eine teilweise oder vollständig verknüpfte Struktur bedeuten kann, die substituiert sein kann und worin
R4 die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können,
in einem inerten Lösungsmittel,
oder
mit einem chiralen Aminoalkohol der allgemeinen Formel
worin
X1 und X2 jeweils R' oder OH bedeuten, mit der Maßgabe, dass X1 ungleich X2 ist und einer der beiden Reste OH bedeutet,
R', R5 und
R6 jeweils H, Alkyl mit 1 -12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, und R7 und R8 jeweils Alkyl mit 1-12 C-Atomen oder Aryl, welches durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten,
in Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 15° bis 35°C,
in hoher Selektivität zu einem Diastereomeren umsetzt, und 0 gegebenenfalls anschließend den Halbester mit Borhydrid reduziert und dann der Ring zum entsprechenden Lacton geschlossen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass bei C. beiden Varianten a) und b) das Anydrid in einem Lösungsmittel vorgelegt und der entsprechende Aminoalkohol, gelöst im gleichen Lösungsmittel, zugegeben wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in 0
VVaarriiaannttee aa)) ddiiee RReessttee RR11,, RR22,, RR33 uunndd RR44 tteeiillweise oder vollständig verknüpfte Gruppen bedeuten, wobei der Rest
R*
dann vorzugsweise die Gruppen 0
5
bedeutet, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R3 vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl bedeutet und an anderen Stellen des Ringsystems auch weitere Substituenten möglich sind, wobei die Substitutenten in den Ringsystemen Alkyl,
Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Dialkylamino und andere aprotische Reste sein können.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die anderen Reste vorzugsweise dann folgende Bedeutung haben:
R Aryl, Heteroaryl und kondensierte Aromaten, wobei diese
Gruppen auch substituiert sein können durch Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Dialkylamino und allgemein aprotische Reste,
R1und R2 jeweils H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R3 und R4 jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, und
R und R1 oder ?
R und R zusammen auch unsubstituiertes oder substituiertes
Cycloalkyi mit 5-8 C-Atomen, worin auch ein oder zwei O,
N und/oder S-Atome enthalten sein können und welches auch teilweise oder vollständig ungesättigt vorliegen kann, und wobei die Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Dialkylamin oder allgemein aprotische Reste sein können.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als chiraler Aminoalkohol (+)-N-Methyl-ephedrin, (-)-N-Methyl-ephedrin, (1 R,2S)-(-)-2-(N,N-Di-n-butyl-)amino-1-phenyl-1-propanol, (-)-Chinin, frat7S-1-Hydroxy-2-pyrrolidinyl-cyclohexan, (+)-Cinchonin oder (-)-Cinchonidin verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Variante a) bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels gearbeitet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Variante a) Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol als Lösungsmittel verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die chiralen Aminoaikohole durch Synthese aus natürlichen und synthetischen Aminosäuren hergestellt werden können.
9. Verwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur selektiven Öffnung des (4S,5R)-1 ,3-Dibenzyl-1 H-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trions im Rahmen der Biotin-Synthese.
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