EP1196394A1 - Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten

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EP1196394A1
EP1196394A1 EP00953009A EP00953009A EP1196394A1 EP 1196394 A1 EP1196394 A1 EP 1196394A1 EP 00953009 A EP00953009 A EP 00953009A EP 00953009 A EP00953009 A EP 00953009A EP 1196394 A1 EP1196394 A1 EP 1196394A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
alkoxy
phenyl
alkylthio
hydroxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00953009A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wilhelm Amberg
Georg Kettschau
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelin” or “ET” denotes one or all isoforms of endothelin. Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 164 , 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 122, 205 (1989), N. Engl. J. Med.
  • ET ⁇ and ET ß receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET ⁇ and ET ß receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 3_48, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 4 -C 4 alkyl ammonium or the ammonium ion;
  • R 7 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C: ⁇ C 4 -Alkoxy, mercapto, -CC 4 alkylthio, amino, NH (-C 4 -alkyl), N (-C 4 -alkyl) 2 ; b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups;
  • -C-C 4 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which can be substituted by one or more, for example one to three of the following radicals : halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C ⁇ -C alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 ;
  • R 9 means:
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C : -C haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 4 alkylth .io, mercapto, amino, NH (C ⁇ -C alkyl), N (C ⁇ -C4 alkyl). 2
  • R 2 is hydroxy, NH 2 , NH (-CC alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 , -C 4 alkyl,
  • R 3 is hydroxy, NH 2 , NH (-CC alkyl), N (-C ⁇ C 4 alkyl) 2 , halogen, -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C alkynyl , C 3 -C 6 alkenyloxy,
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different)
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 - Haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; or
  • Phenyl or naphthyl which are linked to one another via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO, NH or N-alkyl group;
  • R 6 is hydrogen
  • Phenyl or naphthyl which in each case by one or more of the following radicals can be substituted halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C: -C4 alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, -C-C 4 alkylthio, NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) or dioxo ethylene or dioxoethylene;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C-C 4 - haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C ⁇ -C 4 alkyl, -C-C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C haloalkoxy and / or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • R 10 -C 4 alkyl, -C 4 alkylthio, C ! -C 4 -alkoxy which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (-C-C 4 alkyl), N (-C-C-alkyl) 2 , carboxa id or CON (C ! -C alkyl) ) 2 ;
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanol-a in, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
  • C 3 -C cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyciohexyl or cycloheptyl;
  • -C-C 4 haloalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 2-chlorine -2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoro-ethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri-fluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • CC 4 -alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2 butenyl;
  • CC 4 ⁇ alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C 1 -C 4 -alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • CC 6 ⁇ alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C ⁇ _C 4 alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethyl thio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • -C ⁇ C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • Alkoxycarbonyl can be linear or branched such as
  • C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-0xo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs). Preference is given to those prodrugs in which the release takes place under conditions which prevail in certain body compartments, for example in the stomach, intestine, bloodstream, liver.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation, e.g. II and IV, can have one or more asymmetric substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. It is preferred to use an enantiomerically pure compound as the active ingredient.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • enantiomerically pure compounds of the formula IV can be obtained by carrying out a classic racemate resolution with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula IV.
  • bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • R 11 is halogen or R 12 -S0 2 -, wherein R 12 is C -C 4 -alkyl, C may be 4 -haloalkyl or phenyl.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • R : is an ester
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, Ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene
  • Ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide can serve as the base.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 1 represents a group COOM
  • M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 7 -A where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl which may be substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, for example Toluenesulfonyl and methylsulfonyl or other equivalent leaving group.
  • the preparation of the compounds I according to the invention requires the use of generally known protective group techniques.
  • R 5 is 4-hydroxyphenyl
  • the hydroxy group can first be protected as a benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.
  • Compounds of the formula I in which R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914.
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 2 hydroxy, N (-CC 4 -alkyl) 2 , C ⁇ -C 4 -alkyl-, -C-C 4 -haloalkyl-, C ⁇ -C -alkoxy-, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy-, C ⁇ -C 4 -Alkylthio or CR 2 forms together with CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C ⁇ -C 4 alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur , -NH or -N (C ⁇ -C-alkyl) can be replaced;
  • R 3 is hydroxy, N (C -C 4 alkyl) 2 , CC 4 alkyl, C -C haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C haloalkoxy, C ⁇ -C alkylthio, halogen or CR 3 forms, as indicated under R 2 , together with CR 2 a 5- or 6-membered ring;
  • R 4 and R 5 are phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more, for example one to three, of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C -haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C alkylthio, NH (C -C 4 alkyl) 2 , N (C -C 4 alkyl) 2 , C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl, C - C 4 ⁇ alkoxycarbonyl;
  • Phenyl or naphthyl which are connected to one another via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 , NH or N (C ⁇ -C 4 -alkyl) group
  • R 6 C ⁇ -C 3 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, cyano , C ⁇ -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl,
  • C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl NH (C ⁇ -C-alkyl) 2 , N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, it being possible for the aryl radicals mentioned to be substituted one or more times, for example one to three times by Halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, R 10 , C ⁇ _C 4 _alkoxycarbonyl, dioxomethylene, dioxoethylene, C ⁇ -C 4 -alkylthio phenyl or phenoxy; Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C -haloalkyl, C ⁇ ⁇ C-alkoxy
  • a five- or six-membered heteroaro containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, C ⁇ -C 4 -Halogenalkyl, C ⁇ -C -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy and / or C -C alkyl thio;
  • R 10 C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxamide or C0N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 ;
  • R 2 C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, especially methyl, ethyl,
  • Methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or CR 3 forms, as indicated under R 2 , together with CR 2 a 5-membered ring;
  • R 4 and R 5 are phenyl (identical or different), which can be substituted by one or more, for example one to three of the following radicals: halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio or R 4 and R 5 are phenyl groups, which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 , NH or N (C ⁇ -C 4 -alkyl) group are connected to each other; or
  • R 4 and R 5 are cyclohexyl
  • R 6 C ⁇ -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ -C 4 alkoxy , C 3 -C 6 -alkenyloxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can be substituted one or more times, for example one to three times by C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, dioxomethylene, dioxoethylene, C ⁇ -C 4 -alkylthio;
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C -Haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C ⁇ -C -kylamino or C ⁇ -C 4 -dialkylamino;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C -Haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy and / or C ⁇ -C -alkylthio;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, athma, athma, athma endotoxic shock, endotoxin-induced
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • Combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors are preferred.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances which block the action of VEGF are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or also low molecular weight substances which can specifically inhibit VEGF release or receptor binding.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors parenterally.
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 1 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml Streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 ,
  • endothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 min before the endothelin dose-response curve begins.
  • the effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture. With effective endothelin antagonists, the endothelin dose-response curve is shifted to the right. Testing the ET antagonists in vivo:
  • test animals were given the test compounds i.V. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • mice Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Jan-four) are orally pretreated with the test substances. 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the ether phases were extracted with IN KOH, the alkaline water phase again brought to pH 1 with 2N HC1 and extracted again with ether.
  • the ether phases thus obtained were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo.
  • the yellowish residue (1.2 g) was mixed with 10 ml of diethyl ether for 3 hours at room temperature, then the precipitated solid was filtered off with suction and dried, giving 0.6 g of the target compound.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Verwendung.

Description

Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantago- nisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso- formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys . Res . Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert . Dazu zählen: Hypertonie, akuter yokardinfarkt , pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 164, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl . J. Med. 122, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 223., 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25., 904 (1994), Nature 3£5_, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 6, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ET^- und ETß-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348 , 730 (1990), Nature 3_48, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Die Herstellung und Verwendung von Endothelin Rezeptorantago- nisten wurden bereits in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, W097/12878, WO 97/38980, W097/38981, WO 97/38982, WO98/09953, WO98/27070, DE 19726146.9, DE 19748238.4, DE 19750529.5, DE 19806438.1, DE 19809144.3 und DE 19836044.4 beschrieben. Bei weitergehenden Untersuchungen stellte sich heraus, daß verwandte Verbindungen mit 5 , 6 substituiertem Pyrimidinring in bezug auf Rezeptoraffinität und Rezeptorbindungsprofil vorteilhafte Eigenschaften besitzen. Ihre Herstellung und Verwendung ist Gegenstand der vorliegenden Patentschrift.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
RR4 N— J H
6 H \ 2
R— Z-C — C O ' —R
R5 R1 N= 3 ∑
R
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
O
in der R folgende Bedeutung hat :
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι_C4_Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C:-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C:-C4-Alkoxy, Mercapto, Cχ-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ;
Eine C3-Cg-Alkenyl - oder eine C3-Cg-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C:~C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cι-C-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
eine Gruppe
<0), o— 2 p S —R°
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4~Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 ;
d) ein Rest
—N S —R9
H II
worin R9 bedeute :
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl , wobei diese Reste einen Cι-C-Alkoxy- , Cι-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C:-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, C3.-C4-Alkylth.io, Mercapto, Amino, NH(Cι-C -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Hydroxy, NH2, NH (Cι-C -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 , Cι-C4-Alkyl,
C2-C-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C:-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι~C -Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C -Alkylthio, oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C -Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι~C4-Alkyl) ersetzt sein können.
R3 Hydroxy, NH2, NH (Cι-C -Alkyl) , N(Cι~C4-Alkyl) 2 , Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl , C2-C-Alkinyl , C3-C6-Alkenyloxy,
Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-0-Cι-C -Alkyl , Cι-C4-Alkylthio oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können)
Phenyl oder Naphthyl , die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe , ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C3~C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
Ci-Cg-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substi- tuiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C -Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4-Alkyl)NHCar- bonyl, (Cι-C-Alkyl) 2NCarbonyl, Cs-Cg-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C -Alkyl, Cι-C4~Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R10, C:-C4-Alkoxycarbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl) 2 , Dioxo- methylen, Dioxoethylen, Cι-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C:-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) oder Dioxo ethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat , enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl , wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio ;
R10 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, C!-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Carboxa id oder CON(C!-C -Alkyl) 2;
Z Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- a in, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C—Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyciohexyl oder Cycloheptyl;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl , Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2 , 2-Difluorethyl , 2,2, 2-Trifluorethyl , 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl , 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl ;
Cχ-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy; Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl , 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C-C4~Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cι-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
C-C6~Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6~Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
Cι_C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι~C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl ;
Cι-C4~Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.
Metoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl , i-Propoxycar- bonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-0xo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Cι-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι_C_Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) . Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantio- merenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin- rezeptoren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IV) , kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
II III IV
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel IV kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in WO 98/09953 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindu- gnen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bring .
H
N
IV .11 — R*
In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R12-S02-, wobei R12 C:-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Ist R: ein Ester so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe hergestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert . -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei- spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden. Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HÖR7 umsetz . Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl- Verbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe- nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentechniken erforderlich. Soll beispielsweise R5 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzyiether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird. Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Hydroxy, N(Cι-C4-Alkyl) 2, Cχ-C4-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cχ-C -Alkoxy-, Cχ-C4-Halogenalkoxy-, Cχ-C4-Alkylthio oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cχ-C4-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cχ-C -Alkyl) ersetzt sein können;
R3 Hydroxy, N(C -C4-Alkyl) 2 , C-C4-Alkyl- , C -C -Halogenalkyl-, Cχ-C -Alkoxy-, Cχ-C -Halogenalkoxy- , Cχ-C -Alkylthio, Halogen oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
R4 und R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z.B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C -Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C -Alkylthio, NH(C -C4-Alkyl) 2 , N(C -C4-Alkyl) 2 , Cχ-C4-Alkylcarbonyl , Cχ-C4~Alkoxycarbonyl ;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe , ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N(Cχ-C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Cχ-C3-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl , Hydroxycarbonyl ,
Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, NH(Cχ-C-Alkyl)2 , N(Cχ-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C -Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, R10, Cχ_C4_Alkoxycarbonyl , Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cχ-C4-Alkylthio Phenyl oder Phenoxy; Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C-Alkyl, Cχ-C -Halogenalkyl, Cι~C-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, NH(C-C4-Alkyl)2, N(C-C4-Alkyl) 2 ;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaro at, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C -Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl , wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy und/oder C -C -Alkylthio;
R10 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxamid oder C0N(Cχ-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, insbesondere Methyl, Ethyl,
Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können;
R3 Cι-C4-Alkyl-, Cχ-C-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, insbesondere
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5-gliedrigen Ring;
R4 und R5 Phenyl (gleich oder verschieden) , die durch einen oder mehrere, z.B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio oder R4 und R5 sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Et enylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N(Cχ-C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind; oder
R4 und R5 sind Cyclohexyl;
R6 Cχ-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyl- oxy, Cχ-C4-Alkylthio, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Dioxomethy- len, Dioxoethylen, Cχ-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C -Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C -Akylamino oder Cχ-C4-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C -Alkoxy, Cχ-C -Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl- carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4-Alkyl , Cχ-C-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy und/oder Cχ-C -Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfark , Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem
Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Leberzirrhose, Erektionsstörung, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, insbesondere akute Pankreatitis , gastrointestinale Ulcera. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En- dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems . Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy- stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten- sin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer . Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blok- kieren. solche Substanzen sind Beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral verabreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu- chen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für BindungsStudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F1 -Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g ge- sammelt .
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7 , 4 mit 5 mM MnCl2,
40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETχ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB_Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~7 M ETi bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert .
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37oC und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir- kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswir- kungskurve . Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert .
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ETl zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- räum anhält .
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die Testverbindungen i.V. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan- vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl . Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
2-Methylsulfanyl-6 , -dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
Eine Lösung aus 16.4g Kaliumcarbonat (119 mmol) und 42.3g S-Methylisothioharnstoff Sulfat (152 mmol), wurde mit 4.9g (44 mmol) 2-0xo-cyclopentancarbaldehyd, gelöst in 100 ml Wasser, innerhalb von einer Stunde versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden auf 65°C erhitzt. Die wäßrige Lösung wurde mit Pentan extrahiert, die organische Phase eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Heptan/ Essigester 8:2), wobei 0.93g der Zielverbindung als Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 2
2-Methylsulfonyl-6, 7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
Eine Lösung von 0.85g (5.1 mmol) 2-Methylsulfanyl-6 , 7-di- hydro-5H-cyclopentapyrimidin in 20 ml Methanol, wurde bei 0°C abwechselnd mit einer Lösung von 9.9g (16.1 mmol) Oxone in 70 ml Wasser und 4M Natonlauge so versetzt, daß ein pH-Wert von 2-3 eingehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der feste Rückstand (0.93g) wurde ohne weitere Reini- gung eingesetzt. Beispiel 3
2- (6 , 7-Dihydro-5iϊ-cyclopentapyrimidin-2-yl- oxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäurebenzylester 5
Zu einer Suspension von 0.1g NaH (3.3 mmol, 80% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden bei 0°C 0.6g (1.6 mmol)
2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäurebenzylester, in DMF gelöst, getropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit
10 420mg (2.1 mmol) 2-Methylsulfonyl-6 , 7-dihydro-5H-cyclopentapyri- midin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im
15 Vakuum abgezogen. Der gelbe Rückstand (0.54 g) wurde an Kieselgel chromatographiert , wobei 243 mg des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
MS (API) : 503 (M+Na)+
20
Beispiel 4
2- ( 6 , 7-Dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-di- phenyl-propionsäure (1-136)
25
Eine Lösung von 0.23g 2- (6, 7-Dihydro-5ff-cyclopentapyrimidin-2-yl- oxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäurebenzylester in 15 ml Essigester/Methanol 2:1 wurde unter Verwendung von 60 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raum- 30 temperatur über 24 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt, der Rückstand (177mg) in Diethylether aufgerührt, filtriert und dann getrocknet. Vom Zielprodukt wurden 95mg isoliert.
1H-NMR (d6-DMSO, 200MHz): 8,3 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 10H) ; 6,15 35 (s, 1H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H) .
Beispiel 5
2-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin
40
Eine Lösung aus 25g 2,4 Dichlor-5-methylpyrimidin in Methanol wurde auf 0°C abgekühlt, mit 28.5 ml Natriummethylatlösung (30% in Methanol) versetzt und zunächst eine Stunde bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die ent-
45 standene Suspensionvom vom Lösunsmittel befreit, in Wasser aufgenommen, und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 11.4g der Zielverbindung erhalten wurden.
Beispiel 6
2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-isopropoxy-3 , 3-diphe- nyl-propionsäure (1-5)
Zu einer Suspension von 0.23 g Natriumhydrid (7.6 mmol, 80% in Weißöl) in 20 ml DMF bei 0°C wurden 0.76g (2.5 mmol)
2-Hydroxy-3-isopropoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäure, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 0.6 g (3.8 mmol) 2-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt dann zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und an- schließend 8 Stunden bei 40°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, mit 2N HC1 auf pHl gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert . Die Etherphasen wurden mit IN KOH extrahiert, die alkalische Wasserphase erneut mit 2N HC1 auf pHl gebracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der gelbliche Rückstand (0.8g) wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch 0.19g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
IH-NMR (CDC13, 200 MHz): 8,0 (s, IH) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 8H) ; 6,3 (s, IH) ; 3,9 (m, IH) ; 3,9 (s, 3H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,1 (m, 6H) .
MS (API) : 423 (M+H)+
Beispiel 7
2-Methylsufanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin
Eine Lösung aus 14.8 g (93 mmol) 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl- pyrimidin in 100 ml Acetonitril wurde mit 7.2g (102 mmol) Natriumthiomethanolat versetzt und die so erhaltene Suspension vier Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit , in Wasser aufgenommen und mit Ether extra- hiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der erhaltene Rückstand (13.4 g) ohne weitere Reinigung umgesetzt. Beispiel 8
2-Methylsufonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin
Eine Lösung von 13.3 g (78.1 mmol) 2-Methylsufanyl-4-meth- oxy-5-methylpyrimidin in 80 ml Methanol, wurde bei 0°C mit einer Lösung von 62.4 g (101 mmol) Oxone in Wasser und 4 M Natonlauge so versetzt (ca 40 ml) , daß ein pH-Wert von 2-3 eingehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 2 Stunden bei Raum- temperatur nachgerührt, vom Methanol befreit, dann mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der feste Rückstand (14.7 g) wurde in Diethylether zwei Stunden aufgerührt, dann filtriert und getrocknet, wodurch 13.5 g reines Zeilprodukt erhalten wurden.
Beispiel 9
2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-47)
Zu einer Suspension von 0.27g Natriumhydrid (9 mmol, 80% in Weißöl) in 20 ml DMF bei 0°C wurden 1.0 g (2.5 mmol) 2-Hydroxy-3-benzyloxy-3 , 3-diphenyl-propionsäure, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 0.79 g (3.9 mmol) 2-Methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, mit 2N HC1 auf pH 1 gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit IN KOH extrahiert, die alkalische Wasserphase erneut mit 2N HC1 auf pH 1 gebracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der gelbliche Rückstand (1.2 g) wurde mit 10 ml Diethylether versetzt 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend der ausgefal- lene Feststoff abgesaugt und getrocknet, wodurch 0.6 g der Zielverbindung erhalten wurden.
IH-NMR (CDC13, 200MHz): 8,0 (s, IH) , 7,2-7,45 (m, 10H) ; 6,2 (s, IH) ; 4,7 (d, IH) ; 4,55 (d, IH) ; 3,85 (s, 3H) ; 2,1 (s, 3H) .
MS (API) : 471 (M+H)+ Beispiel 10
2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-hydroxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-29)
Eine Lösung von 440 mg (0.94 mmol) 2- (4-Methoxy-5-methyl- pyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3 , 3-diphenyl-propionsäure in 20 ml Essigester wurde unter Verwendung von 80 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur über 3 Tage hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand (430 mg) an Kieselgel chromatographiert, wobei 39 mg vom gewünschten Zielprodukts isoliert werden konnten.
IH-NMR (d6-DMS0, 200MHz): 8,0 (s, IH) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,0-7,5 (m, 8H) ; 5,6 (s, IH) ; 3,8 (s, 3H) ; 1,9 (s, 3H) .
Beispiel 11
(S) -2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphe- nyl-propionsäure (1-2)
Zu einer Suspension von 3.3 g Natriumhydrid (110 mmol, 80% in Weißöl) in 40 ml DMF wurden bei 0°C 10 g (36.7 mmol) (S) -2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäure, in 40 ml DMF gelöst, getropft. Nach 60 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 9.6 (47.7 mmol) 2-Methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 20 ml DMF versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, mit 2N HC1 auf pH 1 gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit IN KOH extrahiert, die alkalische Wasserphase erneut mit 2N HC1 auf pH 1 gebracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (17.1 g) wurde in Diethylether über Nacht auf- gerührt, filtriert und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff
(12.1 g) wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch 11.4 g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
IH-NMR (CDC13, 270MHz): 8,0 (s, IH) , 7,2-7,45 (m, 10H) ; 6,1 (ε, IH) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,0 (s, 3H) .
Smp.: 134°C (Zersetzung)
MS (ESI) : 394 (M+H)+ Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt
Beispiel 12
3-Ethoxy-2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-4)
IH-NMR (CDC13, 200MHz): 8,0 (s, IH) , 7,1-7,5 (m, 10H) ; 6,2 (s, IH) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,1 (t, 3H) .
MS (API) : 409 (M+H)+
Beispiel 13
3- [2- (3 , 4-Dimethoxy-phenyl) -ethoxy] -2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimi- din-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-propionsäure
IH-NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,0 (s, IH) , 7,1-7,4 (m, 10H) ; 6,6-6,8 (m, 3H) ; 6,3 (s, IH) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,8 (m, 7H) ; 3,5-3,65 (m, IH) ; 2,7-2,9 (m 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,1 (t, 3H) .
MS (ESI) : 555 (M+H)+
Beispiel 14
3- [2- (3 , 4-Dimethoxy-phenyl) -ethoxy] ~2- (9-methyl-9H-purin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenyl-propionsäure (1-150)
IH-NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,2 (s, IH) ; 7,9 (s, IH) , 7,1-7,4
( , 10H) ; 6,6-6,8 (m, 3H) ; 6,3 (s, IH) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,8 (m, 7H) ; 3,5-3,65 (m, IH) ; 2,7-2,9 (m 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 1,1 (t, 3H) .
MS (ESI) : 555 (M+H)+
Beispiel 15
3 , 3-Bis- (4-fluoro-phenyl) -3-methoxy-2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimi- din-2-yloxy) -propionsäure (1-61)
IH-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,0 (s, IH) , 7,4-7,5 (m, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 2H) ; 6,9-7,0 (m, 4H) ; 6,05 (s, IH) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,05 (s, 3H) .
MS (API) : 431 (M+H)+ Beispiel 16
3- (3 , 4-Dimethyl-benzyloxy) -2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3 , 3-diphenyl-propionsäure (1-149)
IH-NMR (CDC13, 200MHz): 8,0 (s, IH) , 7,1-7,5 (m, 10H) ; 6,2 (s, IH) ; 4,6 (d, IH) ; 4,4 (d, IH) ; 3,85 (s, 3H) ; 2,2 (s, 6H) ; 2,0 (s, 3H) .
MS (API) : 498 (M+H)+
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Beispiel 17
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (K -Werte)
H
H
KU -HS
N
H 0,
Φ rH rH Φ
Λ <tl
H
H

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
in der R1 ein Tetrazol oder eine Gruppe O
I I C-R
in der R folgende Bedeutung hat :
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Ci-Cä-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino,
NH (Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C -Alkyl ) 2 ;
Eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C3.-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, I idazolyl und Tri- azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cι-C-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino,
NH (Cι-C4-Alkyl ) , N (Cι-C4-Alkyl ) 2 ;
d) ein Rest
0
-N- S-R' H II
worin R9 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι~C-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2
R2 Hydroxy, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2,
Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl, Cι-C-Hydroxy- alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C -Halogen- alkoxy, Cι-C -Alkylthio oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6- gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι~C-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder - N(Cι-C-Alkyl) ersetzt sein können;
R3 Hydroxy, NH2, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Halogen, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C3-C6-Alkenyl- oxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, C!-C4-Alkoxycarbonyl , Cι-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C-Halogenalkyl, Cι~C -Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, -NH-0-C!-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cι-C -Alkyl, Cι~C -Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkyl- thio, Amino, NH(Cι-C -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C -C -Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
Ci-Cg-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder
C -C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cχ-C-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, (Cι-C-Alkyl)NHCarbonyl, (Cι-C-Alkyl) NCarbo- nyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C -Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaro at, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy,
Cχ-C-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl , wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cχ-C4-Alkyl- thio;
Z Schwefel oder Sauerstoff
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, tanto- mere Formen und die enantiomerenreinen sowie diastereomeren- reinen Formen.
2. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe- lin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Herstel- lung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt .
6. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie, Prostatakrebs und akute Pankreatitis .
7. Kombinationen aus Verbindungen I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II- Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern, ß-Blok- kern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eine Verbindung I gemäß Anspruch 1.
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