EP0952848A2 - Anti-allergene zusammensetzung - Google Patents

Anti-allergene zusammensetzung

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EP0952848A2
EP0952848A2 EP97954930A EP97954930A EP0952848A2 EP 0952848 A2 EP0952848 A2 EP 0952848A2 EP 97954930 A EP97954930 A EP 97954930A EP 97954930 A EP97954930 A EP 97954930A EP 0952848 A2 EP0952848 A2 EP 0952848A2
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EP
European Patent Office
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antigen
composition
composition according
group
antibody
Prior art date
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Withdrawn
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EP97954930A
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English (en)
French (fr)
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Hilmar Lemke
Uta Opitz
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K39/35—Allergens
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
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    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
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    • A61K2039/6056—Antibodies
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    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/622—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier non-covalent binding

Definitions

  • the invention relates to antigen-antibody complexes which are used in the prophylaxis and therapy of immune diseases.
  • the antigens are haptenized and the antibodies are directed against the corresponding haptens
  • the immune system normally differentiates between the body's own components and foreign material and provides suitable mechanisms to react adequately to unwanted foreign material
  • Immune diseases in the sense of the invention are understood to mean those immune reactions which lead to undesirable consequences which are disadvantageous for the patient.This can either be problems in distinguishing between the body's own (self) and foreign material (foreign) . These immune reactions are often referred to as autoimmune diseases Possibility is that foreign is recognized, but for the well-being of the patient, the immune reaction against this foreign must be specifically suppressed or reduced. In the case of a rejection reaction against transplanted organs or cells, this is the case Immune response to strangers must be reduced or suppressed
  • Antigens play the central role in immune diseases in the sense of the invention. Antigens trigger specific changes in state in the organism, which is a prerequisite for the development of pathogenic immune phenomena. Such changes in state can be based on the presence of antibodies (AK) or activated T cells
  • AK antibodies
  • AK antibodies
  • T cells activated T cells
  • MG Myastenia gravis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • MG is a neuromuscular disease. It is believed that IgG antibodies to the acetylcholine receptor are generated so that the binding of acetylcholine to its receptor is blocked and neuromuscular transmission is disturbed, which results in extreme muscle weakness.
  • MG patients are treated with anticholinesterase drugs, thymectomy, immunosuppressants and plasmapheresis.
  • Thymectomy as the most radical of these treatment options, is the only one that is causally effective, but, like all of the treatments listed, shows considerable potential risks and side effects.
  • SLE patients show a multisystemic disorder characterized by various autoantibodies that cause immunopathological tissue injuries.
  • the pathogenic antibodies are directed against native dsDNA and extractable nuclear antigens (ENA).
  • SLE is treated conventionally with steroidal and non-steroidal anti-inflammatory and immunosuppressive agents. These treatments have significant side effects.
  • Tissue transplants from one person to another generally lead to major immunological problems. The same can be expected for xenotransplantations from transgenic animals.
  • the rejection reactions are influenced by the presensitization and by the immunological differences between donor and recipient (ideally identical twins). Immediate hyperacute rejection occurs if there are Ab against the donor tissue in the recipient (e.g. with ABO intolerance, previous transfusion, pregnancy). Acute rejection occurs after about 5 days, chronic Rejection leads to a gradual decrease in the functionality of the donated tissue.
  • Allergens play a central role in allergic diseases. Allergens are antigens that trigger allergic diseases (e.g. proteins). They can be divided into different classes according to the type of penetration and effectiveness (inhalation allergens, ingestion allergens, contact allergens, injection allergens, infection allergens). Allergies are classified into immediate type (type I to III) and delayed type (type IV).
  • type I allergies there are reactions between cellular antibody (IgE) and allergen with the release of mediators from basophilic granulocytes or mast cells. Other cells are also included secondarily. Resulting clinical pictures include Bronchial asthma, rhinitis pollinosa, allergic conjunctivitis, anaphylactic shock, urticaria, allergic reactions (e.g. to insect bites, food), endogenous eczema.
  • type V which is an immune reaction against biologically active determinants. These reactions are of considerable clinical relevance, ranging from physiological regulation (anti-idiotype Ak) to pathogenic reactions. Cell receptors or acellular, biologically active structures (enzymes, intrinsic factor, etc.) can act as antigen. These Ak can have a stimulating or inhibiting effect.
  • immunosuppressive substances In addition to the administration of immunosuppressive substances, desensitization or hyposensitization is currently considered a therapy concept against allergic diseases. In addition to undesirable side effects, immunosuppression of the immunosuppressive substances also increases the patient's tolerance of these substances, which means that constantly increasing drug applications are necessary.
  • the allergen is administered in a gradually increasing dose, with the aim of eliminating or preventing existing sensitization.
  • Desensitization is of practical importance in the treatment of atopic diseases.
  • type IV allergies their value is discussed. It is widely used for immediate-type allergies. The chances of success vary between 50% and 90%.
  • the patients are treated frequently and possible side effects range from local reactions to provocation of episodes of the underlying disease to general anaphylactic reactions.
  • haptenized antigen hAntigen
  • hAk hapten-specific antibodies
  • the antibodies can be polyclonal or monoclonal.
  • the hAk can come from a non-human source (e.g. mouse) but are then preferably humanized Ak.
  • human antibodies e.g. from human cell lines or transgenic sources
  • those hAks are preferred which prevent a reaction against allergen, while the allergen alone triggers an anaphylactic reaction (with the mediator IgE).
  • These are antibodies of the IgG class, particularly preferably the mouse IgG1, IgG2a and IgG2b subclass. In analogy, the same applies to the corresponding human IgG subclasses.
  • the improvement in the immune response can be carried out either with the hAk-hAntigen complex or by separate administration of hAk and hAntigen.
  • Desensitization addresses both the administration of several different hAk's against the same hapten together with a haptenized antigen, as well as the administration of a single hAk's with hAntigen. Controlling this new type of immune reaction is also of commercial interest, since a large number of antigens (allergens) only require an hAk that can be produced on an industrial scale.
  • the coupling of the different antigens with a hapten can be carried out in a known manner.
  • EP 287 361 and EP 508 993 describe pharmaceutical compositions which contain antigen-antibody complexes. Both documents describe antigen-antibody complexes without haptenization.
  • the concept of these inventions is to use the patient's individual antibodies against the corresponding antigen in order to achieve that the corresponding immune response is suppressed by administration of the resulting antibody / antigen complexes. A complex production and / or purification of specific antibodies against this antigen is necessary for each antigen.
  • the present invention uses a commercially interesting approach in which a variety of different antigens can be detected with one or a few antibodies against one or a few haptens.
  • the antigens are haptenized in a conventional manner.
  • the most common allergens are commercially available in purified form or can be prepared in a conventional manner by purification or biotechnologically. The same thing also applies to the other antigens in the sense of the invention.
  • the haptenization takes place with a few (maximum 5 different) haptens, preferably with a maximum of 2, particularly preferably with one.
  • the molar ratio between hapten and antigen is greater than 1, preferably greater than 3 and depends on the number of antigenic areas on the respective antigen. In general, all antigenic areas are haptenized in order to rule out an antigenic reaction by unhaptenized areas.
  • a reasonable upper limit for the molar ratio of hapten to antigen for commercial reasons is ⁇ 1000, preferably ⁇ 100, particularly preferably ⁇ 20, very particularly preferably ⁇ 5. With relatively small antigens, ratios of approximately 1 can also be advantageous.
  • the antibody is added for complex formation at least so much that no hapten on the allergen is otherwise immunologically accessible. This is the case in the absence of mutual steric disability of the aks, in the case of an equimolar ratio. To cover all accessible haptens quantitatively, a 3-fold excess is preferred. For commercial considerations, a 100-fold excess is the upper limit, an excess below 20-fold is preferred.
  • Another embodiment of the invention relates to the administration of haptenized carrier which induces the production of hAks in vivo. Subsequent administration of haptenized antigens leads to the formation of the hAk hAntigen complex in vivo. A subsequent reduction in the adverse immune response is then required.
  • the carrier can itself be an allergen, another antigen or a neutral carrier.
  • Antigen-antibody complexes are formed in vivo as part of the immune response. Immune complexes are also used to study immune regulation. For example, immunization with immune complexes only induces a greatly reduced primary response, but the secondary response is still either normal (SafFold JW et al. J. Immunol. 107: 1213-1225 (1971); Tite JP et al. Immunology 34: 1097-1107 ( 1978) or even intensified (Taylor et al. Nature 281: 488-490 (1979)).
  • Antigen which triggers the reaction is determined by appropriate, known tests.
  • the antigen is coupled with a hapten.
  • Antihapten antibodies are produced according to known techniques or, if known, identified. hAntigen and hAk are used in the treatment as a complex or separately.
  • haptens are:
  • the specific diseases for the treatment of immune diseases in the sense of the present invention are: allergenic diseases, in particular those in which an anaphylactic reaction is mediated by IgE.
  • Autoimmune diseases are: (a) juvenile diabetes, (b) myasthenia gravis, (c) multiple sclerosis, (d) goodpasture syndrome, (e) thyroiditis, (f) celiac disease, (g) vasculitis, (h) systemic lupus erythematosus or (i) uveitis, and the antigen is a corresponding antigen selected from the group consisting of: (a) Langerhans island beta cell, insulin and / or insulin receptor, (b) acetylcholine receptor, (c) basic myelin protein, (d) Type IV collagen, (e) thyroglobulin, (f) gliadin, (g) PMN cytoplasm and / or alkaline phosphatase, (h) double-stranded DNA and / or E
  • (j) Biermer anemia, (k) hyperthyroiditis, (1) rheumatoid arthritis or (m) thyroiditis are the corresponding antigens: (j) gastric parietal cells, (k) mitochondria, (1) collagen type II and (m) LATS.
  • the antigen is selected from the group consisting of antigens that cause graft rejection, these antigens may be selected from the group consisting of ABO and MHC class 1 and 2 antigens.
  • antigen-antibody complexes described here can also be used as additional therapy to support conventional forms of therapy.
  • antibody fragments such as F (ab ') 2 can also be used.
  • compositions of the invention can contain various pharmaceutically acceptable auxiliaries and carriers.
  • the amount of antigen used in one or more doses, alone or in a complex, is between 1 ng and 100 ⁇ g.
  • compositions can be formulated in various ways, depending on the form of application. These can be e.g. sterile injection form, a "slow-release" implant, local forms of application for nasal, bronchial, lactimal or gastrointestinal application.
  • Injection formulations can be in liquid or lyophilized form for intradermal, subcutaneous, in or iv use.
  • the injection frequency can vary from daily to yearly. At best, a single dose is sufficient. However, the dose can also be increased after repeated administration (e.g. doubling).
  • CBA mice are used as the model system for Examples 1 to 4 and phospholipase A 2 (PLA 2 ) as the model antigen.
  • mice were immunized either (a) with PLA 2 alone (0.1 ⁇ g adsorbed on 2 mg Al (OH) 3 - as in all other groups; group 1), (b) with PLA 2 plus one monoclonal IgG2b-anti-PLA 2 antibodies (molar ratio 1:10; group 2), (c) with PLA 2 with a monoclonal IgGl -anti-PL A 2 (molar ratio 1:10; group 3), (d) complexed with PLA 2 with a mixture of the IgGl and IgG2b antibodies
  • Antibody complexes suppressed the IgE anti-PLA 2 immune response. The strongest suppression was achieved with IgG2b-anti-PLA 2 antibodies (group 2 and group 5).
  • Example 2 Example 2:
  • mice were primarily either with PLA 2 alone (0.1 ⁇ g adsorbed on 2 mg Al (OH) 3 ) (group 1) or with the same dose of PLA, which was treated with the monoclonal IgG2b-anti-PLA antibody (molar Ratio 1:10) was complexed (group 2), immunized.
  • group 1 the monoclonal IgG2b-anti-PLA antibody (molar Ratio 1:10) was complexed
  • the animals of both groups were then immunized twice at 4 week intervals with the IgE-inducing dose of 0.1 ⁇ g PLA 2 ip. Two weeks after the third immunization, the IgE anti-PLA 2 titer was determined in the animal serum. The mean values ⁇ standard deviation of 5 animals per test group are given.
  • mice CBA / J mice were immunized 5 times at two-week intervals with the IgE-inducing dose of 0.1 ⁇ g PLA 2 (adsorbed on 2 mg Al (OH) 3 - also in the other two groups).
  • Group 1 animals were treated once more with 0.1 ⁇ g PLA 2
  • optical density had been inhibited by a dilution of the sera of 1:20 by almost 60%.
  • mice were immunized 6 times at 2-week intervals with the IgE-inducing dose of 0.1 ⁇ g PLA 2 and then divided into groups such that the mean values of the IgE-anti-PLA 2 titers in the groups were about the same height.
  • the animals of the individual groups were then treated with PLA 2 to which the hapten was attached
  • Fluorescein isothiocyanate was bound in a coupling density FITC: PLA as 1: 1:
  • Group 2 with the minimum dose of 0.1 ⁇ g FITC-PLA 2
  • Group 3 with the high dose of 10 ⁇ g FITC-PLA 2 ,
  • Group 4 with a FITC-PLA 2 dose of 0.1 ⁇ g, complexed with an IgGl-anti-FITC antibody
  • Group 5 with a FITC-PLA 2 dose of 0.1 ⁇ g, complexed with an IgG2b-anti FITC antibody.
  • the molar ratio of antigen to antibody was 1: 5.
  • the FITC-PLA 2 was adsorbed ip injected onto 2 mg Al (OH) 3 .
  • the amount of IgE-anti-PLA 2 antibodies in the sera was measured at a serum dilution of 1:50 and compared with a standard in the form of a culture supernatant of a monoclonal IgE-anti-PLA, which was set equal to 100%.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Antigen-Antikörper-Komplexe, die bei der Prophylaxe und Therapie von allergenen Erkrankungen eingesetzt werden. Die Antigene sind haptenisiert und die Antikörper sind gegen das entsprechende Hapten gerichtet.

Description

Anti-Allergene Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft Antigen- Antikörper-Komplexe, die bei der Prophylaxe und Therapie von Immunerkrankungen eingesetzt werden Die Antigene sind haptenisiert und die Antikörper gegen die entsprechenden Haptene gerichtet
Das Immunsystem unterscheidet normalerweise zwischen körpereigenen Komponenten und körperfremden Material und stellt geeignete Mechanismen zur Verfügung, um adäquat auf unerwünschtes fremdes Material zu reagieren
Unter Immunerkrankungen im Sinne der Erfindung werden solche Immunreaktionen verstanden, die zu unerwünschten, für den Patienten nachteiligen, Folgen fuhren Dies können entweder Probleme bei der Unterscheidung zwischen körpereigenem (Selbst) und körperfremdem Material (Fremd) sein Diese Immunreaktionen werden oft als Autoimmunerkrankungen bezeichnet Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß Fremd erkannt wird, aber zum Wohl des Patienten, die Immunreaktion gegen dieses Fremde spezifisch unterdruckt bzw reduziert werden muß Bei Abstoßungsreaktion gegenüber transplantierten Organen oder Zellen ist dies der Fall Ahnlich gelegen ist der Fall bei allergischen Reaktion, bei denen eine überschießende Immunantwort gegenüber Fremd reduziert oder unterdruckt werden muß
Antigene spielen die zentrale Rolle bei Immunerkrankungen im Sinne der Erfindung Antigene losen spezifische Zustandsanderungen im Organismus aus, die eine Voraussetzung für die Entstehung pathogener Immunphanomene ist Solche Zustandsanderungen können auf dem Vorhandensein von Antikörpern (Ak) oder von aktivierten T- Zellen beruhen Bei humanen Autoimmunerkrankungen werden zwei Kategorien unterschieden, nämlich organspezifische und nicht-organspezifische Erkrankungen. Myastenia gravis (MG) ist ein typischer Vertreter der ersten Kategorie und systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist ein typischer Vertreter der zweiten Kategorie.
MG ist eine neuromuskuläre Erkrankung. Es wird angenommen, daß IgG- Antikörper gegen den Acetylcholin-Rezeptor gebildet werden, so daß die Bindung von Acetylcholin an seinen Rezeptor blockiert ist und die neuromuskuläre Übertragung gestört ist, was in Folge zu extremer Muskelschwäche führt.
MG-Patienten werden mit Anticholinesterase-Medikamenten, Thymektomie, Immun- suppressiva und Plasmapherese behandelt. Die Thymektomie ist als radikalste dieser Behandlungsmöglichkeiten als einzige kausal wirksam, zeigt aber, wie alle aufgeführten Behandlungen, erhebliche potentielle Risiken und Nebenwirkungen.
SLE-Patienten zeigen eine multisystemische Erkrankung, die durch verschiedene Autoantikörper gekennzeichnet ist, die immunpathologische Gewebsverletzungen verursachen. Die pathogenen Ak sind gegen native dsDNA und extrahierbare Kern-Antigene (Extrectable Nuclear Antigens (ENA)) gerichtet.
SLE wird konventionell mit steroiden und nicht-steroiden Antiinflammatorika und Immunsuppressiva behandelt. Diese Behandlungen zeigen erhebliche Nebenwirkungen.
Gewebsverpflanzungen von einem Menschen auf den anderen führen im Allgemeinen zu größeren immunologischen Problemen. Analoges ist bei Xenotransplantationen von transgenen Tieren zu erwarten.
Die Abstoßungsreaktionen werden durch die Vorsensibilisierung und von den immunologischen Unterschieden zwischen Spender und Empfänger (idealerweise eineiige Zwil- linge) beeinflußt. Sofortige hyperakute Abstoßung erfolgt, wenn Ak gegen das Spendergewebe im Empfänger vorhanden sind (z.B. bei ABO-Unverträglichkeit, frühere Transfusion, Schwangerschaft). Akute Abstoßung erfolgt nach etwa 5 Tagen, chronische Abstoßung führt zu einer schleichenden Verminderung der Funktionalität des gespendeten Gewebes.
Trotz starker Diagnostik im Vorfeld der Transplantation (Antigenmatching, Feststellen von existierender Sensibilisierung), spielen die Immunsuppressiva mit allen Nachteilen eine zentrale Rolle.
Bei allergischen Erkrankungen spielen Allergene die zentrale Rolle. Allergene sind allergische Erkrankungen auslösende Antigene (z.B. Proteine). Sie können nach der Art des Eindringens und Wirksamwerdens in verschiedenen Klassen eingeteilt werden (Inhala- tionsallergene, Ingestionsallergene, Kontaktallergene, Injektionsaliergene, Infektions- allergene). Allergien werden in solche vom Soforttyp (Typ I bis III) und vom verzögerten Typ (Typ IV) eingeteilt.
Bei Typ I- Allergien kommt es zu Reaktionen zwischen zellständigem Antikörper (IgE) und Allergen mit Freisetzung von Mediatoren aus basophilen Granulozyten bzw. Mastzellen. Sekundär werden auch andere Zellen einbezogen. Resultierende Krankheitsbilder sind u.a. Asthma bronchiale, Rhinitis pollinosa, Konjunctivitis allergica, anaphylaktischer Schock, Urticaria, allergische Reaktionen (z.B. auf Insektenstich, Nahrungsmittel), endogenes Ekzem.
Neben der klassischen Einteilung in Typ I- bis Typ IV- Allergien wird in der Literatur noch ein Typ V beschrieben, bei dem es sich um eine Immunreaktion gegen biologisch aktive Determinanten handelt. Diese Reaktionen sind von erheblicher klinischer Rele- vanz, die von physiologischer Regulation (Antiidiotyp Ak) bis zu pathogenen Reaktionen reichen. Als Antigen können Zellrezeptoren oder azelluläre biologisch aktive Strukturen (Enzyme, intrinsic-Faktor, etc.) wirken. Diese Ak können stimulierend oder inhibierend wirken.
Die Desensibilisierung oder Hyposensibilisierung gilt momentan neben der Verabreichung von immunsuppressiven Substanzen als Therapiekonzept gegen allergische Erkrankungen. Bei der Immunsuppressionen treten neben unerwünschten Nebenwir- kungen der immunosuppressiven Substanzen auch z.T. eine Erhöhung der Toleranz des Patienten gegen diese Substanzen auf, wodurch stetig steigende WirkstofFapplikationen notwendig werden.
Bei der Desensibilisierung wird das Allergen in allmählich steigender Dosis verabreicht, mit dem Ziel eine bestehende Sensibilisierung zu beseitigen oder zu verhindern. Praktisch bedeutsam ist die Desensibilisierung bei der Behandlung atopischer Erkrankungen. Bei Typ IV- Allergien wird ihr Wert diskutiert. Bei Allergien vom Soforttyp wird sie breit eingesetzt. Die Erfolgschancen schwanken zwischen 50% und 90%. Die Patienten wer- den häufig behandelt und mögliche Nebenwirkungen gehen von Lokalreaktionen über Provokation von Schüben der Grundkrankheit bis zu anaphylaktischen Allgemeinreaktionen.
Durch die hier vorliegende Erfindung können die Nachteile der bisherigen Behandlungen von allergisch-immunologischen Erkrankungen beseitigt werden. Es wurde überraschend gefunden, daß haptenisiertes Antigen (hAntigen) zusammen mit Hapten-spezifischen Antikörpern (hAk) zu einer Verbesserung der Immunreaktion gegen das Antigen führen.
Die Antikörper können polyklonal oder monoklonal sein. Die hAk können aus einer nicht humanen Quelle stammen (z.B. Maus) sind dann aber bevorzugt humanisierte Ak. Alternativ können humane Antikörper (z.B. von menschlichen Zellinien oder transgenen Quellen) verwendet werden. Im Falle von allergischen Reaktionen sind solche hAks bevorzugt, die eine Reaktion gegen Allergen verhindern, während das Allergen allein eine anaphylaktische Reaktion auslöst (mit dem Mediator IgE). Dies sind Antikörper der Klasse IgG, besonders bevorzugt der Subklasse IgGl, IgG2a und IgG2b der Maus. In Analogie gilt dasselbe auch bei den korrespondierenden humanen IgG- Subklassen.
Es kann die Verbesserung der Immunreaktion sowohl mit dem hAk-hAntigene-Komplex durchgeführt werden oder durch getrennte Gabe von hAk und hAntigene. Die Desensibi- lisierung spricht sowohl bei der Gabe von mehreren verschiedenen hAk's gegen das gleiche Hapten zusammen mit einem haptenisierten Antigen an, als auch durch die Gabe eines einzigen hAk's mit hAntigen. Diese neue Art der Immunreaktion zu steuern ist auch kommerziell interessant, da für eine Vielzahl von Antigenen (Allergenen) nur ejn hAk nötig ist, der im technischen Maßstab herstellbar ist. Die Kopplung der verschiedenen Antigene mit einem Hapten kann in bekannter Weise durchgeführt werden.
Nach dem Stand der Technik ist bekannt, daß versucht wird, Antigene, speziell Allergene, chemisch zu modifizieren. Die Zielrichtung ist dabei die Immunogenität, d.h. Fähigkeit eine Immunreaktion auszulösen, erhalten bleibt und gleichzeitig die unerwünschte Immunreaktion (Allergenität, d.h. Auslösen einer allergischen Reaktion) reduziert wird. Die Nachteile dieser Methode liegen darin, daß die Antigene einzeln speziell angepaßt werden müssen, ohne daß ein generelles Konzept für verschiedene Klassen von Antigenen möglich ist.
In EP 287 361 und EP 508 993 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Antigen-Antikörper-Komplexe enthalten. In beiden Dokumenten werden Anti- gen-Antikörper-Komplexe ohne Haptenisierung beschrieben. Das Konzept dieser Erfindungen liegt darin, individuelle Antikörper des Patienten gegen das entsprechende Antigen zu verwenden, um durch Gabe der resultierenden Antikörper/ Antigen-Komplexe zu erreichen, daß die entsprechende Immunreaktion unterdrückt wird. Dabei ist für jedes Antigen eine aufwendige Herstellung und/oder Reinigung von spezifischen Antikörpern gegen dieses Antigen nötig. Die vorliegende Erfindung hingegen verwendet einen kommerziell interessanten Ansatz in dem mit einem oder wenigen Antikörpern gegen ein oder wenige Haptene eine Vielzahl von verschiedenen Antigenen erfaßt werden können.
Kommerziell besonders interessant ist, wenn mit einem Antihapten- Antikörper und verschiedenen Antigenen, die alle mit dem gleichen Hapten versehen werden, Komplexe zur Behandlung gebildet werden.
Die Haptenisierung der Antigene erfolgt nach konventioneller Art und Weise. Die häufigsten Allergene sind in gereinigter Form kommerziell erhältlich oder können in konventioneller Weise durch Aufreinigung oder biotechnologisch hergestellt werden. Dasselbe gilt auch für die anderen Antigene im Sinne der Erfindung. Die Haptenisierung erfolgt mit wenigen (maximal 5 verschiedenen) Haptenen, bevorzugt mit maximal 2, besonders bevorzugt mit einem. Das Molverhältnis zwischen Hapten und Antigen liegt bei größer 1 bevorzugt größer 3 und richtet sich nach der Anzahl der antigenen Bereiche auf dem jeweiligen Antigen. Es werden im allgemeinen alle antigene Bereiche haptenisiert, um eine antigene Reaktion durch nicht haptenisierte Bereiche auszuschließen. Eine aus kommerziellen Gründen vernünftige Obergrenze für das Molverhältnis Hapten zu Antigen liegt bei <1000 bevorzugt <100, besonders bevorzugt <20, ganz besonders bevorzugt bei <5. Bei relativ kleinen Antigenen können auch Verhältnisse von ungefähr 1 vorteilhaft sein.
Der Antikörper wird zur Komplexbildung zumindest soviel zugeben, daß kein Hapten auf dem Allergen immunologisch anderweitig zugänglich ist. Dies ist bei nicht vorliegender gegenseitiger sterischer Behinderung der Aks, bei einem äquimolaren Verhältnis der Fall. Um alle zugängliche Haptene quantitativ abzudecken, ist ein 3facher Überschuß bevorzugt. Aus kommerziellen Überlegungen ist ein lOOfacher Überschuß die Obergrenze, bevorzugt ist ein Überschuß unter 20fach.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Gabe von haptenisiertem Carrier, der in vivo die Produktion von hAks induziert. Bei anschließender Gabe von haptenisierten Antigenen findet die Bildung des hAk hAntigen-Komplexes in vivo statt. Eine anschließende Reduktion des adversen Immunreaktion wird dann bedingt. Der Carrier kann dabei selbst ein Allergen, ein anderes Antigen oder ein neutraler Carrier sein.
Antigen- Antikörper-Komplexe (Immunkomplexe) werden in vivo als Teil der Immunantwort gebildet. Immunkomplexe werden auch verwendet, um die Immunregulation zu untersuchen. So induziert eine Immunisierung mit Immunkomplexen nur eine stark verminderte Primärantwort, die Sekundärantwort ist aber trotzdem entweder normal (SafFold J. W. et al. J. Immunol. 107: 1213-1225 (1971); Tite J.P. et al. Immunology 34: 1097-1107 (1978) oder sogar verstärkt (Taylor et al. Nature 281: 488-490 (1979)).
In der vorliegenden Erfindung wird dagegen eine neue Art der Reduktion adverser Immunreaktionen mit hAntigen-hAk-Komplexen nachgewiesen.
Um die erfindungsgemäßen hAk und hAntigen herzustellen, kann nach folgenden bei- spielhaft skizzierten Schema vorgegangen werden: Das spezifische, die allergische
Reaktion auslösende Antigen wird durch entsprechende, bekannte Teste ermittelt. Das Antigen wird mit einem Hapten gekoppelt. Antihapten Antikörper werden nach bekannten Techniken produziert oder falls schon bekannt identifiziert. hAntigen und hAk werden in der Behandlung als Komplex oder getrennt eingesetzt.
Beispiele für Haptene sind:
Fluoreszein-Isothiocyanat Phenyloxazolon Dinitrophenol Digoxigenin Biotin Fluoreszein
Die spezifischen Krankheiten, die für die Behandlung von Immunerkrankungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind: allergene Erkrankungen, insbesondere solche, bei denen eine anaphylaktische Reaktion durch IgE vermittelt werden. Bei Autoimmunerkrankungen ist: (a) juveniler Diabetes, (b) Myasthenia gravis, (c) Multiple Sklerose, (d) Goodpasture Syndrom, (e) Thyreoiditis, (f) Zöliakie, (g) Vasculitis, (h) systemischer Lupus erythematodes oder (i) Uveitis, und das Antigen ein entsprechendes Antigen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) Langerhans-Insel-Betazelle, Insulin und/oder Insulinrezeptor, (b) Acetylcholinrezeptor, (c) basischem Myelinprotein, (d) Collagen Typ IV, (e) Thyreoglobulin, (f) Gliadin, (g) PMN-Cytoplasma und/oder alkalischer Phosphatase, (h) doppelsträngiger DNA und/oder ENA und (i) retinalem Antigen S. Bei (j) Biermer Anämie, (k) Hyperthyreoiditis, (1) rheumatische Arthritis oder (m) Thyreoiditis sind die entsprechenden Antigene: (j) gastrischen Parietalzellen, (k) Mitochondrien, (1) Collagen Typ II und (m) LATS. Zur Verhinderung oder Behandlung von Transplantatabstoßungen werden das Antigen aus der Gruppe ausgewählt, die aus Antigenen besteht, die Transplantatabstoßungen bewirken, diese Antigene können aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Antigenen der ABO- und MHC-Klasse 1 und 2 besteht.
Die hier beschriebenen Antigen- Antikörper-Komplexe können auch als zusätzliche Therapie zur Unterstützung konventioneller Therapieformen verwendet werden.
Statt den vollständigen Antikörpern können auch Antikörperfragmente wie F(ab')2 verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können neben haptensiertem Antigen und hAk verschiedene pharmazeutische verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Die hAntigenmenge, die in einer oder mehreren Dosen, allein oder im Komplex verwendet wird, liegt zwischen 1 ng und 100 μg.
Die erfinderischen Zusammensetzungen können verschiedenartig formuliert sein, je nach Applikationsform. Dies können sein, z.B. sterile Injektionsform, ein "slow-release"- Implantat, lokale Applikationsformen für nasale, bronchiale, lactimale oder gastroin- testinale Applikation.
Injektionsformulierungen können als flüssige oder lyophilisierte Form vorliegen für intradermale, subkutane, i.m. oder i.v. Verwendung. Die Injektionsfrequenz kann von täglich bis jährlich variieren. Bestenfalls reicht eine Einmalgabe aus. Die Dosis kann aber auch bei mehrmaliger Gabe erhöht werden (z.B. jeweilige Verdopplung). Experimenteller Teil
Als Modellsystem für Beispiele 1 bis 4 werden CBA-Mäuse verwendet und als Modellantigen Phospholipase A2 (PLA2)
Beispiel 1:
Suppression der IgE-anti-PLA2 -Immunantwort nach Immunisierung mit PLA2- IgG-anti-PLA2-KompIexen.
CB A/J-Mäuse wurden immunisiert entweder (a) mit PLA2 allein (0, 1 μg adsorbiert an 2 mg Al(OH)3 - wie auch bei allen anderen Gruppen; Gruppe 1), (b) mit PLA2 plus einem monoklonalen IgG2b-anti-PLA2- Antikörper (molares Verhältnis 1 : 10; Gruppe 2), (c) mit PLA2 mit einem monoklonalen IgGl -anti-PL A2 (molares Verhältnis 1:10; Gruppe 3), (d) mit PLA2 komplexiert mit einem Gemisch des IgGl- und des IgG2b- Antikörpers
(molares Ag-Ak- Verhältnis 1 :10; Gruppe 4) oder (e) den CBA/J-Mäusen wurde zuerst eine Mischung beider Antikörper i.p. injiziert (100-facher molarer Überschuß gegenüber PLA2), bevor sie 2 h später mit derselben PLA2-Dosis wie die anderen Gruppen i.p. immunisiert wurden (Gruppe 5). Nach 4 Wochen wurden die Tiere aller Gruppen sekundär (wie jeweils bei der primären Injektion) immunisiert. Nach weiteren 2 Wochen wurde im Serum der Tiere die Menge der Antikörper gegen PLA2 vom IgE-Isotyp bestimmt. Angegeben sind die Mittelwerte ± Standardabweichung von 5 Tieren pro Versuchsgruppe.
Es zeigte sich, daß die Immunisierungen mit allen gewählten Formen von Antigen-
Antikörper-Komplexen eine Suppression der IgE-anti-PLA2 Immunantwort bewirkten. Die stärkste Suppression wurde aber mit IgG2b-anti-PLA2 Antikörpern erzielt (Gruppe 2 und Gruppe 5). Beispiel 2:
Suppression der sekundären IgE-Immunantwort durch PLA2 -IgG2b- Immunkomplexe
CB A/J-Mäuse wurden primär entweder mit PLA2 allein (0, 1 μg adsorbiert an 2 mg Al(OH)3) (Gruppe 1) oder mit derselben Dosis PLA , welche mit dem monoklonalen IgG2b-anti-PLA Antikörper (molares Verhältnis 1 : 10) komplexiert wurde (Gruppe 2), immunisiert. Die Tiere beider Gruppen wurden danach 2-mal im Abstand von 4 Wochen mit der IgE-induzierenden Dosis von 0,1 μg PLA2 i.p. immunisiert. Zwei Wochen nach der dritten Immunisierung wurde im Serum der Tiere der IgE-anti-PLA2-Titer bestimmt. Angegeben sind die Mittelwerte ± Standardabweichung von 5 Tieren pro Versuchsgruppe.
Es zeigte sich,
1.) daß der durch die primäre und sekundäre Immunisierung erreichte IgE-Titer der Tiere der Gruppe 1 sich durch die tertiäre Immunisierung nicht wesentlich steigern ließ, und 2.) daß die mit der primären Immunisierung mit Komplexen aus PLA2 und IgG2b-anti- PLA2 Antikörpern erreichte Suppression der IgE-Antwort durch die nachfolgenden Immunisierungen nicht aufgehoben wurde.
Beispiel 3:
Suppression eines bestehenden IgE-Titers durch PLA2-Immunkomplexe
CBA/J-Mäuse wurden 5-mal in zweiwöchigem Abstand mit der IgE-induzierenden Dosis von 0, 1 μg PLA2 (adsorbiert an 2 mg Al(OH)3 - auch bei den anderen beiden Gruppen) immunisiert. Die Tiere, welche einen erhöhten IgE-anti-PLA2-Titer entwickelten, wurden in Gruppen (n=3) eingeteilt, daß die Mittelwerte der Titer in jeder Gruppe etwa gleich hoch waren. Die Tiere der Gruppe 1 wurden ein weiteres mal mit 0,1 μg PLA2
(adsorbiert an 2 mg Al(OH)3) i.p. immunisiert, während die der Gruppe 2 dieselbe Dosis PLA2 erhielten, welche aber mit dem IgG2b-anti-PLA2 (molares Verhältnis von 1 : 10) komplexiert war. Zwei Wochen später wurde der IgE-anti-PLA2-Titer in den Seren bestimmt. Angegeben sind die Mittelwerte ± Standardabweichung.
Es zeigte sich, daß
1.) die IgE-anti-PLA2- Antikörper in der Gruppe 1 auf dem Niveau wie vor der letzten
Immunisierung verblieben, während 2.) der IgE-anti-PLA2-Titer der Gruppe 2 durch die Immunisierung mit den PLA - IgG2b-Komplexen innerhalb der 2 Wochen um den Faktor 10 unterdrückt waren.
Die optische Dichte war bei einer Verdünnung der Seren von 1 : 20 um fast 60% inhibiert worden waren.
Beispiel 4:
Suppression eines bestehenden IgE-Titers durch Immunkomplexe aus haptenisierter PLA2 und Anti-Hapten-Antikörpern
CBA/J-Mäuse wurden 6-mal in 2-wöchigem Abstand mit der IgE-induzierenden Dosis von 0, 1 μg PLA2 immunisiert und dann so in Gruppen eingeteilt, daß die Mittelwerte der IgE-anti-PLA2-Titer in den Gruppen etwa gleich hoch lagen. Die Tiere der einzelnen Gruppen wurden dann wie folgt mit PLA2 behandelt, an welche das Hapten
Fluoreszeinisothiocyanat (FITC) in einer Kopplungsdichte FITC : PLA wie 1 : 1 gebunden war:
Gruppe 1 nicht behandelt,
Gruppe 2 mit der Minimaldosis von 0, 1 μg FITC-PLA2, Gruppe 3 mit der hohen Dosis von 10 μg FITC-PLA2,
Gruppe 4 mit einer FITC-PLA2-Dosis von 0,1 μg, komplexiert mit einem IgGl-anti- FITC Antikörper, Gruppe 5: mit einer FITC-PLA2-Dosis von 0, 1 μg, komplexiert mit einem IgG2b-anti- FITC Antikörper.
Das molare Verhältnis von Antigen zu Antikörper betrug 1 : 5. Die FITC-PLA2 wurde adsorbiert an 2 mg Al(OH)3 i.p. injiziert. Die Menge an IgE-anti-PLA2 Antikörpern in den Seren wurden bei einer Serumverdünnung von 1 :50 gemessen und mit einem Standard in Form eines Kulturüberstandes eines monoklonalen IgE-anti-PLA , welcher gleich 100% gesetzt wurde, verglichen.
Es zeigte sich, daß
1.) die Injektion der für die IgE Synthese erforderlichen Dosis den IgE-Titer nicht beeinflußte (Gruppe 2), 2.) die Injektion der für die IgG Synthese erforderlichen Dosis (10 μg) den IgE-Titer auf etwa ein Viertel des Ausgangswertes supprimierte (Gruppe 3), 3.) die Komplexe bestehend aus IgGl-anti-FITC plus FITC-PLA2 den IgE-Titer gegen
PLA2 auf etwa die Hälfte reduzierte (Gruppe 4), 4.) die Komplexe bestehend aus IgG2b-anti-FITC plus FITC-PLA2 den IgE-anti-PLA2- Titer am stärksten supprimierten (Gruppe 5). Beispiel 5
Dauer der Anti-Hapten-IgG-induzierten IgE-Suppression
Hier wird eine größere Gruppe von Tieren mit dem wirksamsten IgE-supprimierenden Ansatz behandelt. Im monatlichen Anstand werden dann kleinere Gruppen dieser Tiere mit PLA2 als Allergen in einer Dosierung immunisiert, bei der normale CBA-Mäuse mit einer starken IgE-Anti-PLA2 Immunantwort reagieren. So kann gezeigt werden, daß die anti Allergen IgE Antwirt nachhaltig unterdrückt werden kann.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung an Menschen bei der Verhinderung oder Behandlung von Immunerkrankungen zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung aufweist: ein haptenisiertes Antigen und einen gegen das Hapten spezifischen Antikörper, wobei das Antigen die unerwünschte Immunreaktionen auslöst neben einem pharmakologisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei haptenisiertes Antigen und Antikörper als Komplex vorliegen und gleichzeitig gegeben werden.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Antigenen besteht, die pathogene Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen bewirken.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Autoimmunerkrankung ist: (a) juveniler Diabetes, (b) Myasthenia gravis, (c) Multiple Sklerose, (d) Goodpasture
Syndrom, (e) Thyreoiditis, (f) Zöliakie, (g) Vasculitis, (h) systemischer Lupus erythematodes oder (i) Uveitis, und das Antigen ein entsprechendes Antigen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) Langerhans-Insel-Betazelle, Insulin und/oder Insulinrezeptor, (b) Acetylcholinrezeptor, (c) basischem Myelin- protein, (d) Collagen Typ IV, (e) Thyreoglobulin, (f) Gliadin, (g) PMN-Cytoplasma und/oder alkalischer Phosphatase, (h) doppelsträngiger DNA und/oder RNA und (i) retinalem Antigen S.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Autoimmunerkrankung ist: (a) Biermer Anämie, (b) Hyperthyreoiditis, (c) rheumatische Arthritis oder
(d) Thyreoiditis, und das Antigen ein entsprechendes Antigen ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (a) gastrischen Parietalzellen, (b) Mitochondrien, (c) Collagen Typ II und (d) LATS
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verhinderung oder Behandlung von Transplantatabstoßungen, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen besteht, die Transplantatabstoßungen bewirken
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Antigen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen der ABO- und MHC -Klasse 1 und 2 besteht
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verhinderung von allergenen Reaktionen, wobei das Antigen aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Antigenen besteht, die allergene Reaktionen bewirken
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Antikörper IgGs sind
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei die Antikörper monoklonal sind
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei die Antikörper humanen Ursprungs sind
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei die Antikörper humanisiert sind
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-12, wobei der Antikörper relativ zu dem Hapten in etwa aquimolaren Verhältnis anwesend ist
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Antigen/ Antikorper-Molverhaltnis zwischen ca 1 1 und ca 1 500 egt
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Antigen/ Antikörper-Molverhältnis mindestens ca. 1 :3 beträgt.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-15, wobei das Antigen in einer Dosis zwischen ca. 1 ng und ca. 100 μg anwesend ist.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-16, wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel einen annähernd neutralen pH hat.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist und die Zusammensetzung in einer sterilen injizierbaren Form ist.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-18, wobei die Zusammensetzung in der Form eines langsam freigebenden Implantats, eines Sprays, eines Aerosols, von Tropfen oder einer oralen Dosis ist.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-19, wobei die Zusammensetzung in lyophilisierter Form ist.
21. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung aufweist: einen Immunkomplex bestehend aus einem haptenisierten Antigen und einem gegen das Hapten gerichteten spezifischen Antikörper, wobei das Antigen ein Antigen ist, das eine unerwünschte Immunreaktion auslöst.
22. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von pathogenen Immunreaktionen, Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen und allergenen Reaktionen dient, und wobei das Antigen und der Antikörper in einem solchen Verhältnis anwesend sind, daß der Antikörper im wesentlichen sämtliche Bindungsstellen des haptenisierten Antigens blockiert, sowie einen pharmakologisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
23. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung an den Patienten in der Form eines Aerosols, von enterischen Kapseln, Tropfen einer viskosen Flüssigkeit oder einer injizier- baren Lösung vorliegt, wöbe die Lösung bevorzugt subkutan appliziert wird.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 - 23, wobei die Erkrankungen Asthma bronchiale, Rhinitis pollinosa, Konjunctivits allergica, anaphylaktischer Schock, Urticaria, allergische Reaktionen oder endogenes Ekzem sind.
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