EP0754173B1 - Procede de purification de la diacetylrheine - Google Patents

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EP0754173B1
EP0754173B1 EP96900687A EP96900687A EP0754173B1 EP 0754173 B1 EP0754173 B1 EP 0754173B1 EP 96900687 A EP96900687 A EP 96900687A EP 96900687 A EP96900687 A EP 96900687A EP 0754173 B1 EP0754173 B1 EP 0754173B1
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EP
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diacetylrhein
hydrolysis
water
acetone
mixture
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EP96900687A
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EP0754173A1 (fr
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Avraham Cohen
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*PAXA N.V.
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Steba Beheer BV
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/60—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for purifying diacetylrhein and, more particularly, a process for obtaining diacetylrhein having a sufficient degree of purity to be usable in the preparation of medicines.
  • Osteoarthritis is a widely spread disease worldwide, affecting especially the elderly, manifested by degradation of cartilage tissue, particularly in the joints and vertebrae, causing painful and disabling effects in people who suffer from it.
  • population aging in countries therapies make the treatment of alleviation even more necessary people suffering from this disease.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs and pain relievers such as indomethacin, naproxen, and aspirin
  • pain relievers such as indomethacin, naproxen, and aspirin
  • certain derivatives of anthraquinone carboxylic acid and, more particularly, the diacetylrheine provide good results in the treatment of certain forms of arthritis and osteoarthritis.
  • diacetylrhein, administered orally has anti-inflammatory activity and analgesic effective in the treatment of osteoarthritis, without having observed adverse side effect.
  • 1,8-Dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylic acid derivatives including diacetylrhein, are described in patent FR-A-2,508,798.
  • Patent EP-A-243,968 describes alkaline salts of diacetylrhein, such as sodium and potassium salts, obtained by dissolving diacetylrhein in a mixture of acetone and water, addition of triethylamine and salification by a weak organic acid in alcoholic medium (isobutanol). These salts of sodium and potassium are used to make solutions for for intravenous, intramuscular or intraperitoneal administration.
  • diacetylrhein such as sodium and potassium salts
  • Diacetylrhein is a substance of vegetable origin, obtained from extracts of aloe or senna leaves. So for example, she can be prepared by acetylation of 1,8-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylic acid (rhein), which can be obtained from sennosides extracted from senna leaves.
  • rhein 1,8-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylic acid
  • the diacetylrhein obtained in this way contains significant amounts of aloe-emodin, an unwanted side product, from the starting materials, and its purification is difficult.
  • the subject of the present invention is a process making it possible to prepare diacetylrhine of excellent purity, with good yield.
  • the subject of the invention is also a method for purifying diacetylrhein, from a composition containing various impurities and in particular aloe-emodin derivatives, to obtain a diacetylrhein free of aloe-emodin.
  • the diacetylrhein obtained by the process according to the present invention is of a purity such that it is substantially free of aloe-emodin, the effective level of aloe-emodin in the final product which is not detectable by known techniques.
  • the starting product used in the process of the invention is a diacetylrhein containing various impurities and, in particular, amounts relatively large aloe-emodin derivatives, for example over 50 ppm, and even in some cases the amounts of aloe-emodin derivatives can be of the order of 150 to 200 ppm.
  • aloe-emodin derivatives means not only aloe-emodin itself but derivatives such as triacetyl-aloe-emodin.
  • the purity of the diacetylrhine thus obtained is remarkable, because the level of aloe-emodin and aloe-emodin derivatives from the materials raw material is not detectable, the detection threshold for analytical devices conventionally used, such as HPLC chromatography apparatus, at the ppm level.
  • the purified diacetylrhine obtained by the The process of the present invention is substantially free of aloe-emodin. This result is particularly advantageous compared to the rates usually encountered in the known processes of the art, which are generally well above 20 ppm.
  • Diacetylrhein, in step (a), is suspended in a mixture organic solvent / water in a weight ratio of 10/1 and 50/1, and, preferably between 20/1 and 30/1.
  • a minimum amount of water is used. The absence of water disadvantages the purification, while using more water than values indicated above would result in a decrease in the yield.
  • the organic solvent can be chosen from acetone, methyl ethyl ketone, ethanol and dimethylacetamide.
  • the tertiary amine used in step (b) is preferably triethylamine and, more preferably, triethylamine mixed with acetone, in a molar ratio of less than 1, preferably between 0.3 and 0.6.
  • the molar ratio of tertiary amine to diacetylrhein is preferably between 1 and 1.2. Greater excess of amine neither improves the yield nor the purity of the product obtained.
  • the salt used in step (c) is chosen from acetate, ethyl hexanoate and sodium or potassium propionate.
  • acetate is used.
  • the hydrolysis step is preferably carried out at a pH between 3 and 5, using hydrochloric acid or sulfuric acid, operating at a temperature between 2 and 15 ° C and, more preferably, between 5 and 8 ° C.
  • a higher pH, higher than 5, must be avoided because it causes degradation in monoacetylated products.
  • the process according to the present invention is very particularly advantageous because it can be used to prepare industrially pharmaceutical grade diacetylrhein.
  • the purified diacetylrhine thus obtained is in the form of crystals usable directly in the usual shaping processes pharmaceutical, for example for the manufacture of capsules for oral administration.
  • the suspension is stirred at room temperature for 10 to 15 minutes, then, after homogenization, it is brought to a temperature 40 - 45 ° C.
  • the potassium salt of diacetylrhein thus formed is collected by filtration, which is washed with 150 l of acetone. Then the salt is dissolved in 2,000 l of water demineralized, and 33% sulfuric acid is added until a pH is obtained equal to 5, then the pH is slowly lowered to 4.
  • the diacetylrhein formed by hydrolysis is collected by filtration, washed with demineralized water until neutral pH, and the product is then dried in an oven at around 60-80 ° C so as to obtain humidity below 1%.
  • the yield of purified diacetylrhein is 93%.
  • the diacetylrhein salt filtrates are acidified, concentrated to remove acetone, then taken up in 150 l of demineralized water and cooled to 10 ° C to recover the crude diacetylrhein which is purified as indicated above. The overall yield of the purification is then brought to 96%.
  • the level of aloe-emodin in the final purified product is checked by chromatography (extraction method: aloe-emodin, as well as that from the transformation of triacetyl-aloe-emodin in medium basic, is extracted from the diacetylrhine to be analyzed; the extract is then analyzed by HPLC on column C 18 at 254 nm). The result is less than detection threshold, which is of the order of ppm.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1, using as starting material a crude diacetylrhein containing approximately 60 ppm of aloe-emodin, but in replacing potassium acetate with potassium propionate, prepared for from the corresponding acid in aqueous solution.
  • the yield, before recycling the filtrates, is 85%.
  • the level of aloe-emodin in the purified product remains below the threshold of detection of HPLC equipment.
  • Example 1 We proceed as indicated in Example 1 above, but using a quantity of water doubled compared to that of Example 1 for the preparation diacetylrhein suspension (50 l instead of 25 l).

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Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de purification de la diacétylrhéine et, plus particulièrement, un procédé permettant d'obtenir de la diacétylrhéine ayant un degré de pureté suffisant pour être utilisable dans la préparation de médicaments.
L'arthrose est une maladie largement répandue à travers le monde, touchant plus particulièrement les personnes âgées, se manifestant par une dégradation des tissus cartilagineux notamment au niveau des articulations et des vertèbres, entraínant des effets douloureux et invalidants chez les personnes qui en souffrent. Le vieillissement de la population dans les pays occidentaux rend plus nécessaires encore les traitements destinés à soulager les personnes souffrant de cette maladie.
L'administration de médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens et d'analgésiques, par exemple l'indométhacine, le naproxène et l'aspirine, permet généralement de soulager temporairement le patient, mais n'entraíne pas de réelle guérison. Plus récemment, on a montré que certains dérivés d'acide anthraquinone carboxylique et, plus particulièrement, la diacétylrhéine, procurent de bons résultats dans le traitement de certaines formes d'arthrite et de l'arthrose. Ainsi, on a constaté que la diacétylrhéine, administrée par voie orale, possède une activité anti-inflammatoire et analgésique efficace dans le traitement de l'arthrose, sans que l'on ait observé d'effet secondaire néfaste.
Des dérivés d'acide 1,8-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylique, incluant la diacétylrhéine, sont décrits dans le brevet FR-A-2.508.798.
Le brevet EP-A-243.968 décrit des sels alcalins de diacétylrhéine, tels que les sels de sodium et de potassium, obtenus par dissolution de la diacétylrhéine dans un mélange d'acétone et d'eau, addition de triéthylamine et salification par un acide organique faible en milieu alcoolique (isobutanol). Ces sels de sodium et de potassium sont utilisés pour la fabrication de solutions destinées à l'administration par voie intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale.
La diacétylrhéine est une substance d'origine végétale, obtenue à partir de produits d'extraction d'aloes ou de feuilles de séné. Ainsi par exemple, elle peut être préparée par acétylation de l'acide 1,8-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylique (rhéine), que l'on peut obtenir à partir de sennosides extraits de feuilles de séné. Cependant, la diacétylrhéine ainsi obtenue contient d'importantes quantités d'aloe-emodine, produit secondaire indésirable, provenant des matières de départ, et sa purification est difficile. On sait aussi préparer la diacétylrhéine par acétylation de barbaloïne, suivie d'une oxydation par l'oxyde de chrome, mais cette technique, elle aussi, procure un produit final présentant un taux élevé d'aloe-emodine, et elle entraíne la formation de résidus chromiques qui sont des déchets très difficiles à éliminer par des techniques usuelles.
Les brevets DE-A-4.120.989 et DE-A-4.120.990 décrivent des procédés de préparation de diacétylrhéine à partir de sennosides pouvant contenir de l'aloe-emodine, comportant plusieurs étapes consistant à oxyder des rhéine-9-anthrone-8-glucosides, à séparer le reste glucose et à acétyler, les procédés comportant en outre une étape de séparation liquide-liquide. Bien que la pureté de la diacétylrhéine obtenue soit améliorée, le taux d'aloeemodine dans le produit obtenu reste relativement important (près de 20 ppm), ce qui peut entraíner la nécessité d'effectuer des purifications complémentaires longues et coûteuses.
La présente invention a pour objet un procédé permettant de préparer de la diacétylrhéine d'excellente pureté, avec un bon rendement.
L'invention a également pour objet un procédé de purification de diacétylrhéine, à partir d'une composition contenant diverses impuretés et notamment des dérivés d'aloe-emodine, pour obtenir une diacétylrhéine exempte d'aloe-emodine.
La diacétylrhéine obtenue par le procédé suivant la présente invention est d'une pureté telle qu'elle est substantiellement exempte d'aloe-emodine, le taux effectif d'aloe-emodine dans le produit final n'étant pas décelable par les techniques connues.
Le produit de départ utilisé dans le procédé de l'invention est une diacétylrhéine contenant diverses impuretés et, en particulier, des quantités relativement importantes de dérivés d'aloe-emodine, par exemple plus de 50 ppm, et même dans certains cas les quantités de dérivés d'aloe-emodine peuvent être de l'ordre de 150 à 200 ppm. L'expression "dérivés d'aloe-emodine" signifie non seulement l'aloe-emodine elle-même mais des dérivés tels que la triacétyl-aloe-emodine.
Le procédé de purification de la diacétylrhéine conforme à la présente invention consiste à préparer un sel soluble de la diacétylrhéine, puis à effectuer une hydrolyse en milieu faiblement acide pour provoquer la précipitation. Il comprend essentiellement les étapes consistant à:
  • (a) mettre la diacétylrhéine en suspension dans un mélange solvant organique / eau;
  • (b) ajouter une amine tertiaire;
  • (c) ajouter à la solution obtenue un sel d'acide de métal alcalin ou alcalino-terreux;
  • (d) effectuer une hydrolyse en milieu faiblement acide;
  • (e) recueillir la diacétylrhéine purifiée, par filtration.
    • En utilisant le procédé conforme à la présente invention, on obtient une diacétylrhéine d'excellente pureté avec un rendement supérieur à 90 %, pouvant atteindre 93 à 95 % en choisissant les conditions opératoires de manière appropriée, comme indiqué ci-après. Ce rendement peut aisément être porté à 96 % environ en recyclant les produits de filtration.
    D'autre part, la pureté de la diacétylrhéine ainsi obtenue est remarquable, car le taux d'aloe-emodine et de dérivés d'aloe-emodine provenant des matières premières n'est pas décelable, le seuil de détection des appareils d'analyse classiquement utilisés, tels que les appareillages de chromatographie HPLC, se situant au niveau du ppm. Ainsi la diacétylrhéine purifiée obtenue par le procédé de la présente invention est substantiellement exempte d'aloe-emodine. Ce résultat est particulièrement avantageux par rapport aux taux habituellement relevés dans les procédés connus de la technique, qui sont généralement largement supérieurs à 20 ppm.
    La diacétylrhéine, dans l'étape (a), est mise en suspension dans un mélange solvant organique / eau dans un rapport en poids compris en 10/1 et 50/1, et, de préférence, entre 20/1 et 30/1. Conformément au procédé de l'invention, on utilise une quantité minimale d'eau. L'absence d'eau défavorise la purification, tandis que l'utilisation d'une quantité d'eau supérieure aux valeurs indiquées ci-dessus aurait pour conséquence une diminution du rendement.
    Le solvant organique peut être choisi parmi l'acétone, la méthyl éthyl cétone, l'éthanol et le diméthylacétamide.
    L'amine tertiaire utilisée dans l'étape (b) est de préférence la triéthylamine et, plus préférentiellement, de la triéthylamine en mélange avec de l'acétone, dans un rapport molaire inférieur à 1, de préférence compris entre 0,3 et 0,6. D'autre part, le rapport molaire de l'amine tertiaire à la diacétylrhéine est de préférence compris entre 1 et 1,2. Un excès plus important d'amine n'améliore ni le rendement, ni la pureté du produit obtenu. En opérant comme indiqué ci-dessus, conformément à la présente invention, on obtient une dissolution complète du sel d'amine, ce qui permet d'améliorer sensiblement le rendement industriel.
    Le sel utilisé dans l'étape (c) est choisi parmi l'acétate, l'éthyl-hexanoate et le propionate de sodium ou de potassium. On utilise de préférence l'acétate de potassium, en excès, le rapport molaire acétate / diacétylrhéine étant de préférence supérieur à 1,2 et, plus préférentiellement, compris entre 1,5 et 2.
    L'étape d'hydrolyse est effectuée de préférence à un pH compris entre 3 et 5, au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique, en opérant à une température comprise entre 2 et 15 °C et, plus préférentiellement, entre 5 et 8 °C. Un pH plus élevé, supérieur à 5, doit être évité car il entraíne une dégradation en produits monoacétylés.
    Le procédé conforme à la présente invention est tout particulièrement avantageux car il est utilisable pour préparer industriellement de la diacétylrhéine de qualité pharmaceutique.
    La diacétylrhéine purifiée ainsi obtenue se présente sous forme de cristaux utilisables directement dans les procédés usuels de mise sous forme pharmaceutique, par exemple pour la fabrication de gélules pour administration par voie orale.
    L'efficacité de la diacétylrhéine purifiée obtenue par le procédé de l'invention a été vérifiée sur les modèles expérimentaux usuels. Les résultats des essais toxicologiques (DL50 par voie orale chez le rat et la souris) sont conformes à ceux décrits dans la littérature. Les essais cliniques ont confirmé l'efficacité des compositions pharmaceutiques, pour administration par voie orale, contenant la diacétylrhéine ainsi purifiée, plus particulièrement dans le traitement de l'arthrose.
    Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
    Exemple 1
    Dans un mélange d'acétone et d'eau déminéralisée (540 l d'acétone, 25 l d'eau) on met en suspension 50 kg de diacétylrhéine contenant des impuretés et, plus particulièrement, de l'aloe-emodine et de la triacétyl-aloe-emodine (taux supérieur à 150 ppm).
    La suspension est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 10 à 15 minutes, puis, après homogénéisation, elle est portée à une température de 40 - 45 °C.
    On ajoute ensuite un mélange de triéthylamine et d'acétone (15 kg de triéthylamine pour 19 kg d'acétone) et on maintient sous agitation pendant environ 10 minutes jusqu'à complète dissolution du sel d'ammonium de diacétylrhéine formé. La solution est ensuite filtrée pour éliminer toutes traces d'impuretés solides.
    On ajoute 25 kg d'acétate de potassium sous forme de poudre, on ramène la température du milieu réactionnel à 10 °C et on maintient sous agitation pendant environ 1 heure.
    On recueille par filtration le sel de potassium de diacétylrhéine ainsi formé, que l'on lave par 150 l d'acétone. Puis le sel est dissous dans 2'000 l d'eau déminéralisée, et on ajoute de l'acide sulfurique à 33 % jusqu'à obtenir un pH égal à 5, puis on abaisse lentement le pH jusqu'à 4.
    Après refroidissement à environ 10 °C, la diacétylrhéine formée par hydrolyse est recueillie par filtration, lavée à l'eau déminéralisée jusqu'à pH neutre, et le produit est ensuite séché en étuve à 60-80 °C environ de manière à obtenir un taux d'humidité inférieur à 1 %.
    Le rendement en diacétylrhéine purifiée est de 93 %.
    Les filtrats du sel de diacétylrhéine sont acidifiés, concentrés pour éliminer l'acétone, puis repris par 150 l d'eau déminéralisée et refroidis à 10 °C pour récupérer la diacétylrhéine brute qui est purifiée comme indiqué ci-dessus. On porte alors le rendement global de la purification à 96 %.
    Le taux d'aloe-emodine dans le produit final purifié est vérifié par chromatographie (méthode d'extraction : l'aloe-emodine, ainsi que celle provenant de la transformation de la triacétyl-aloe-emodine en milieu basique, est extraite de la diacétylrhéine à analyser; l'extrait est ensuite analysé en HPLC sur colonne C 18 à 254 nm). Le résultat est inférieur au seuil de détection, qui est de l'ordre de ppm.
    Exemple 2
    On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant comme matière de départ une diacétylrhéine brute contenant environ 60 ppm d'aloe-emodine, mais en remplaçant l'acétate de potassium par le propionate de potassium, préparé à partir de l'acide correspondant en solution aqueuse.
    Le rendement, avant recyclage des filtrats, est de 85 %.
    Le taux d'aloe-emodine dans le produit purifié reste inférieur au seuil de détection de l'appareillage HPLC.
    Exemple 3
    On procède comme dans l'exemple 1 ci-dessus, mais en utilisant, pour l'hydrolyse du sel d'ammonium, de l'acide chlorhydrique à la place de l'acide sulfurique, et en remplaçant le mélange de solvants acétone l eau déminéralisée, par un mélange éthanol / eau.
    On obtient des résultats équivalents à ceux indiqués ci-dessus.
    Exemple 4
    On procède comme indiqué dans l'exemple 1 ci-dessus, mais en utilisant une quantité d'eau doublée par rapport à celle de l'exemple 1 pour la préparation de la suspension de diacétylrhéine (50 l au lieu de 25 l).
    On constate alors que le rendement est légèrement inférieur (80 % au premier cycle, que l'on peut améliorer au recyclage) mais la pureté n'est pas modifiée (taux inférieur au seuil de détection).

    Claims (11)

    1. Procédé de purification de la diacétylrhéine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
      (a) mettre la diacétylrhéine en suspension dans un mélange solvant organique / eau;
      (b) ajouter une amine tertiaire;
      (c) ajouter à la solution obtenue un sel d'acide de métal alcalin ou alcalino-terreux;
      (d) effectuer une hydrolyse en milieu faiblement acide;
      (e) recueillir la diacétylrhéine purifiée, par filtration.
    2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à un pH compris entre 3 et 5.
    3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique.
    4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à une température comprise entre 2 et 15 °C.
    5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la température est comprise entre 5 et 8 °C.
    6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la diacétylrhéine, dans l'étape (a), est mise en suspension dans un mélange solvant organique / eau dans un rapport en poids compris entre 10/1 et 50/1.
    7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi l'acétone, la méthyl éthyl cétone, l'éthanol et le diméthylacétamide.
    8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine tertiaire utilisée dans l'étape (b) est la triéthylamine.
    9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la triéthylamine est utilisée en mélange avec de l'acétone dans un rapport molaire triéthylamine / acétone compris entre 0,3 et 0,6.
    10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel utilisé dans l'étape (c) est choisi parmi l'acétate, l'éthyl-hexanoate et le propionate de sodium ou de potassium.
    11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape (d) est réalisée en milieu acide sulfurique ou chlorhydrique dans un mélange de solvants acétone / eau ou éthanol /eau.
    EP96900687A 1995-02-07 1996-02-07 Procede de purification de la diacetylrheine Expired - Lifetime EP0754173B1 (fr)

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    Application Number Priority Date Filing Date Title
    CH00342/95A CH689279A5 (fr) 1995-02-07 1995-02-07 Procédé de purification de la diacétylrhéine.
    CH342/95 1995-02-07
    PCT/IB1996/000093 WO1996024572A1 (fr) 1995-02-07 1996-02-07 Procede de purification de la diacetylrheine

    Publications (2)

    Publication Number Publication Date
    EP0754173A1 EP0754173A1 (fr) 1997-01-22
    EP0754173B1 true EP0754173B1 (fr) 1999-04-14

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    EP96900687A Expired - Lifetime EP0754173B1 (fr) 1995-02-07 1996-02-07 Procede de purification de la diacetylrheine

    Country Status (11)

    Country Link
    US (1) US5756782A (fr)
    EP (1) EP0754173B1 (fr)
    JP (2) JP3782109B2 (fr)
    AT (1) ATE178882T1 (fr)
    CA (1) CA2187210C (fr)
    CH (1) CH689279A5 (fr)
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    ES (1) ES2132872T3 (fr)
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