EP0734719A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen sowie deren Verwendung - Google Patents

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EP0734719A1
EP0734719A1 EP96102029A EP96102029A EP0734719A1 EP 0734719 A1 EP0734719 A1 EP 0734719A1 EP 96102029 A EP96102029 A EP 96102029A EP 96102029 A EP96102029 A EP 96102029A EP 0734719 A1 EP0734719 A1 EP 0734719A1
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aerosol
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aerosols
substance
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Joachim Prof. Dr. Heyder
Reinhard Prof. Dr. Niessner
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Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum fuer Gesundheit und Umwelt GmbH
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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0011—Details of inhalators; Constructional features thereof with microcapsules, e.g. several in one dose

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for producing microencapsulated aerosols in which the particles of a medicament aerosol are microencapsulated with at least one monolayer of a hydrophobic substance, and the use thereof.
  • the object of the invention is in a method of e. G. Type to make the encapsulation of the aerosol more effective, so that the generation of a continuous microencapsulated aerosol stream is possible and to provide an apparatus for performing the method.
  • the three-dimensional distribution of the deposited particles in the respiratory tract can be greatly restricted. Undesired deposition in non-diseased areas of the lungs is thus considerably reduced, which increases the therapeutic effect of the aerosol and at the same time reduces the undesirable side effects. This leads to a lower consumption of active ingredients and thus to lower costs.
  • Dosimetry by photometry of the microencapsulated aerosol is possible. This enables the actually deposited amount of aerosol to be determined and thus a more precise dose calculation.
  • microencapsulation prevents the hygroscopic growth of a water-soluble aerosol by approx. 10 seconds.
  • the encapsulation takes place in less than a second due to the large temperature difference between the annular gap mixer and the condensation section, which makes a mixing chamber superfluous and permits the generation of a continuous current.
  • the amount of the gaseous encapsulation substance is described in Otani, Y. et al. depends solely on the volume flow of the transport air. In the present method, the encapsulation substance is heated, so that the amount of vapor formed by the encapsulation substance can additionally be adjusted via the heating temperature. Finally, Otani, Y. et al. an aerosol with a number median of 1 ⁇ m, which is unsuitable for medical use. An aerosol with a median number of 1.6 to 2.1 ⁇ m is used in the present invention.
  • the figure shows the schematic representation of a device for generating a microencapsulated aerosol stream.
  • any type of jet or ultrasonic nebulizer can be used as the aerosol generator (not shown here).
  • the pointed piston 2 filled with encapsulation substance 1 is immersed in a thermostatted water bath 3. This is set to 3 ° C. above the melting temperature of the encapsulation substance and also heats the annular gap mixer via a PVC hose 10.
  • a preheated and humidified air stream 4 flows through the pointed piston 2 and transports the steam from the surface of the encapsulation substance 1 into the annular gap mixer 5. Because of the thermostatting of the pointed piston 2 and the annular gap mixer 5 by the same water bath 3, both units have the same temperature (3 ° C. above the melting temperature of the encapsulation substance).
  • the transport air is moistened by two gas wash bottles which are filled with distilled water and immersed in the water bath for the encapsulation substance 3. This ensures that the transport air is almost saturated with water vapor at the temperature of the annular gap mixer and the encapsulation substance. When the transport air is mixed with the aerosol air, drying of the droplets before the encapsulation can be ruled out will.
  • the high turbulence at the annular gap 5 leads to an intensive and very rapid mixing of the aerosol with the gaseous encapsulation substance.
  • the aerosol is already in the heated annular gap mixer 5 for 2-3 seconds before it reaches the annular gap nozzle.
  • the aerosol is produced at room temperature and would therefore dry out completely to form salt cores at the increased annular gap mixer temperature.
  • the aerosol must first be heated to the temperature of the annular gap mixer 5 in the case of air saturated with water vapor.
  • a conditioning section 9 is installed after the aerosol generator. It consists of a 35 cm long Liebig cooler with an inner diameter of 2 cm and is heated and thermostatted via the water bath for the encapsulation substance 3.
  • the inner walls of the conditioning section are lined with filter paper 8, which is moistened.
  • the duration of the aerosol in the conditioning section 9 is between 6 and 25 seconds. In any case, this time is sufficient for the aerosol to be in equilibrium with the increased temperature and relative atmospheric humidity of the conditioning section 9 when it reaches the annular gap mixer 5.
  • the annular gap mixer is followed by a condensation section 11, which is thermostatted to 15 ° C. 7.
  • a temperature difference of at least 20 ° C. between the annular gap mixer 5 and the condensation section 11 is necessary in order to enable quantitative encapsulation of the encapsulation material onto the droplet surface of the aqueous aerosol. So that there is no condensation on the walls of the cooling section in a disruptive manner, the latter is constructed in such a way that a jacket air stream 6 wraps around the central aerosol stream so that it cannot come into contact with the cooled glass walls. In order to achieve an almost uniform laminar parallel guidance of the flow lines and thus to ensure a relatively uniform coating the volume flow of the jacket air approx. 5% of the volume flow of the centrally supplied aerosol. The droplets can thus be coated in a defined manner without their mass and number distribution changing significantly.
  • this newly developed structure can be used with all known as well as future medicinal aerosols, which are generated by powder inhalers, metered dose aerosols, jet and ultrasonic nebulizers and whose particle size distributions show a dependence on changed relative air humidity.
  • the table lists some of the active ingredients used in inhalation therapy and the associated medications, for which aerosol microencapsulation can be used.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen, bei denen die Teilchen eines Medikamentaerosols mit mindestens einer Monolage einer hydrophoben Substanz mikroverkapselt sind sowie deren Verwendung. Aufgabe der Erfindung ist es, die Verkapselung des Aerosols effektiver zu gestalten, so daß die Erzeugung eines kontinuierlichen mikroverkapselten Aerosolstromes möglich wird. Gelöst wird diese Aufgabe durch Erzeugen eines Medikamentaerosolstromes in gesättigter Wasserdampfatmosphäre, Erzeugen eines Stromes gasförmiger hydrophober Substanzen in gesättigter Wasserdampfatmosphäre, turbulente Vermischung der beiden Ströme durch Zusammenführen zu einem gerichteten Strom und definierte Abkühlung des zusammengeführten gerichteten Stroms. <IMAGE>

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von mikroverkapselten Aerosolen, bei denen die Teilchen eines Medikamentaerosols mit mindestens einer Monolage einer hydrophoben Substanz mikroverkapselt sind sowie deren Verwendung.
  • Die derzeitige Anwendung polydisperser Wirkstoffaerosole in der Inhalationstherapie führt häufig zu unkontrollierter und unwirksamer Deposition von Wirkstoffen im Atemtrakt.
  • Ein Verkapselungsverfahren zur Untersuchung des Depositionsverhaltens von mikroverkapselten Aerosolen wird in Otani, Y. and Wang, C.S., "Growth and deposition of saline droplets covered with a monolayer of surfactant," Aerosol Science and Technology 3, (1984), S. 155 - 166 beschrieben. Als Verkapselungssubstanz wird Hexadecanol verwendet. Diese Substanz ist für den medizinischen Einsatz ungeeignet. Zudem wird die dampfförmige Verkapselungssubstanz durch Gleichgewichtseinstellung bei Raumtemperatur bzw. 37° C erhalten und mit dem Aerosol bei gleicher Temperatur vermischt. Deshalb ist für die Absorption des Hexadecanols auf das Aerosol wegen eines fehlenden Temperaturgradienten eine große Mischkammer und damit eine lange Verweilzeit von bis zu 3 Minuten von Aersol und dampfförmiger Verkapselungssubstanz notwendig.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, bei einem Verfahren der e. g. Art die Verkapselung des Aerosols effektiver zu gestalten, so daß die Erzeugung eines kontinuierlichen mikroverkapselten Aerosolstromes möglich wird und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens zur Verfügung zu stellen.
  • Gelöst wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale der Patentansprüche 1 und 4. Die Unteransprüche beschreiben vorteilhafte Ausgestaltungen der Vorrichtung. Die Ansprüche 2 und 3 nennen vorteilhafte Verwendungen der mikroverkapselten Aerosole.
  • Das Verfahren ermöglicht einige grundlegende Neuerungen in der Inhalationstherapie.
  • Die dreidimensionale Verteilung der deponierten Partikel im Atemtrakt kann stark eingeengt werden. Unerwünschte Deposition in nicht erkrankten Lungenbereichen wird somit erheblich reduziert, was die therapeutische Wirkung des Aerosols erhöht und gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen vermindert. Dies führt zu geringerem Verbrauch an Wirkstoffen und damit zu niedrigeren Kosten.
  • Dosimetrie durch Photometrie des mikroverkapselten Aerosols ist möglich. Dies erlaubt die Bestimmung der tatsächlich deponierten Aerosolmenge und damit eine genauere Dosisberechnung.
  • Durch die Mikroverkapselung ist das hygroskopische Wachstum eines wasserlöslichen Aerosols um ca. 10 Sekunden unterbunden.
  • Beim vorliegenden Verfahren geschieht die Verkapselung aufgrund des großen Temperaturunterschiedes zwischen Ringspaltmischer und Kondensationsstrecke in weniger als einer Sekunde, was eine Mischkammer überflüssig macht und die Erzeugung eines koninuierlichen Stromes erlaubt.
  • Die Menge der gasförmigen Verkapselungssubstanz ist bei Otani, Y. et al. allein vom Volumenfluß der Transportluft abhängig. Beim vorliegenden Verfahren wird die Verkapselungssubstanz erhitzt, dadurch kann die gebildete Dampfmenge der Verkapselungssubstanz zusätzlich über die Heiztemperatur eingestellt werden. Schließlich verwendet Otani, Y. et al. ein Aerosol mit einem Anzahlmedian von 1 µm, was für eine medizinische Anwendung ungeeignet ist. Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosol mit einem Anzahlmedian von 1,6 bis 2,1 µm verwendet.
  • Dies stellt einen optimalen Größenbereich für eine medizinische Anwendung dar.
    • Verkapselungsmaterialien
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels mit Hilfe der Figur näher erläutert.
  • Dabei zeigt die Figur die schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Erzeugung eines mikroverkapselten Aerosolstroms.
  • Als Aerosolgenerator (hier nicht dargestellt) kann jede Art von Düsen- oder Ultraschallvernebler verwendet werden. Der mit Verkapselungssubstanz 1 gefüllte Spitzkolben 2 taucht in ein thermostatisiertes Wasserbad 3. Dieses ist auf 3° C oberhalb der Schmelztemperatur der Verkapselungssubstanz eingestellt und erhitzt über einen PVC-Schlauch 10 auch den Ringspaltmischer. Durch den Spitzkolben 2 strömt ein vorgewärmter und angefeuchteter Luftstrom 4, der den Dampf von der Oberfläche der Verkapselungssubstanz 1 in den Ringspaltmischer 5 transportiert. Wegen der Thermostatisierung des Spitzkolbens 2 und des Ringspaltmischers 5 durch das gleiche Wasserbad 3, weisen beide Einheiten die gleiche Temperatur auf (3° C oberhalb der Schmelztemperatur der Verkapselungssubstanz). Dies gewährleistet einen verlustfreien Transport der gasförmigen Verkapselungssubstanz, da eine Kondensation aufgrund eines Temperaturgradienten in den Zuleitungen ausgeschlossen ist. Die transportierte Dampfmenge hängt von dem Volumenfluß der Transportluft 4 und stark von der Temperatur der vorgelegten Substanz ab. Eine gute Thermostatisierung ist daher unbedingt erforderlich. Die Befeuchtung der Transportluft geschieht durch zwei Gaswaschflaschen, die mit destillierten Wasser gefüllt sind und in das Wasserbad für die Verkapselungssubstanz 3 eintauchen. Dadurch ist sichergestellt, daß die Transportluft bei der Temperatur des Ringspaltmischers und der Verkapselungssubstanz nahezu wasserdampfgesättigt ist. Bei der Vermischung der Transportluft mit der Aerosolluft kann somit ein Eintrocknen der Tröpfchen vor der Verkapselung ausgeschlossen werden. Die hohe Turbulenz am Ringspalt 5 führt zu einer intensiven und sehr schnellen Vermischung des Aerosols mit der gasförmigen Verkapselungssubstanz. Wie aus der Figur ersichtlich, befindet sich das Aerosol bereits 2 - 3 Sekunden lang im erhitzten Ringspaltmischer 5 bevor es an die Ringspaltdüse gelangt. Das Aerosol wird aber bei Raumtemperatur produziert und würde somit in dieser Zeit bei der erhöhten Ringspaltmischertemperatur vollständig zu Salzkernen eintrocknen. Um dies zu verhindern muß das Aerosol vorher bei wasserdampfgesättigter Luft auf die Temperatur des Ringspaltmischers 5 aufgeheizt werden. Zu diesem Zweck ist nach dem Aerosolgenerator eine Konditionierungsstrecke 9 eingebaut. Sie besteht aus einem 35 cm langen Liebig-Kühler, mit einem Innendurchmesser von 2 cm und wird über das Wasserbad für die Verkapselungssubstanz 3 erwärmt und thermostatisiert. Die Innenwände der Konditionierungsstrecke sind mit Filterpapier 8 ausgekleidet, das befeuchtet ist. Je nach Einstellung der Volumenflüße des Aerosolgenerators beträgt die Aufenthaltsdauer des Aerosols in der Konditionierungsstrecke 9 zwischen 6 und 25 Sekunden. Diese Zeit reicht in jedem Fall dazu aus, daß sich das Aerosol mit der erhöhten Temperatur und relativen Luftfeuchtigkeit der Konditionierungsstrecke 9 im Gleichgewicht befindet, wenn es in den Ringspaltmischer 5 gelangt.
  • Auf den Ringspaltmischer folgt eine Kondensationsstrecke 11, die auf 15° C thermostatisiert ist 7. Grundsätzlich ist ein Temperaturunterschied von mindestens 20° C zwischen Ringspaltmischer 5 und Kondensationsstrecke 11 notwendig um eine quantitative Kondensation des Verkapselungsmaterials auf die Tröpfchenoberfläche des wässerigen Aerosols zu ermöglichen. Damit nicht in störender Weise auch eine Kondensation an den Wänden der Kühlstrecke erfolgt, ist letztere so konstruiert, daß sich ein Mantelluftstrom 6 um den zentralen Aerosolstrom legt, damit dieser mit den gekühlten Glaswänden nicht in Berührung kommen kann. Um eine nahezu gleichmäßige laminare Parallelführung der Strömungslinien zu erreichen und dadurch eine relativ einheitliche Beschichtung zu gewährleisten beträgt der Volumenfluß der Mantelluft ca. 5 % des Volumenflußes des zentral zugeführten Aerosols. Somit können die Tröpfchen definiert beschichtet werden, ohne daß sich dabei ihre Massen- und Anzahlverteilung signifikant verändert.
  • Als Verkapselungsmaterialien eignen sich alle Fettsäuren und Mono- und Dicarbonsäuren mit und ohne Substiuenten, die über eine C - C18 Kohlenstoffkette als Grundgerüst verfügen. Ebenso alle Alkohole mit und ohne Substituenten mit einer C - C18 Kohlenstoffkette.
  • Grundsätzlich kann dieser neu entwickelte Aufbau bei allen bekannten wie auch zukünftigen Medikamentaerosolen eingesetzt werden, die von Pulverinhalatoren, Dosieraerosolen, Düsen- und Ultraschallverneblern erzeugt werden und deren Partikel-Größenverteilungen eine Abhängigkeit von veränderter relativer Luftfeuchte zeigen. In der Tabelle sind einige in der Inhalationstherapie verwendete Wirkstoffe und die dazugehörigen Medikamente aufgelistet, bei denen die Aerosolmikroverkapselung eingesetzt werden kann.
    • Bezugszeichenliste:
    • 1
    Verkapselungssubstanz
    2
    Spitzkolben
    3
    Thermostatisiertes Wasserbad
    4
    Wasserdampfgesättigte Transportluft
    5
    Ringspaltmischer
    6
    Mantelluft
    7
    Thermostatisiertes Kühlwasser
    8
    Filterpapier
    9
    Konditionierungsstrecke
    10
    PVC-Schlauch als Heizschlauch
    11
    Kondensationsstrecke
    Figure imgb0001
    Figure imgb0002

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von Aerosolen, bei denen die Teilchen eines Medikamentaerosols mit mindestens einer Monolage einer hydrophoben Substanz mikroverkapselt sind, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
    a) Erzeugen eines Medikamentaerosolstromes in gesättigter Wasserdampfatmosphäre bei einer vorwählbaren Temperatur,
    b) Erzeugen eines Stromes gasförmiger hydrophober Substanzen in gesättigter Wasserdampfatmosphäre bei der Temperatur des Medikamentaerosols,
    c) turbulente Vermischung der beiden Ströme durch Zusammenführen zu einem gerichteten Strom und
    d) definierte Abkühlung des zusammengeführten gerichteten Stroms zur Erzeugung der Mikroverkapselung.
  2. Verwendung von Aerosolen, welche gemäß Anspruch 1 hergestellt sind als Therapeutika.
  3. Verwendung von Aerosolen, welche gemäß Anspruch 1 hergestellt sind im Tierversuch zur Wirkstofftestung.
  4. Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen, bei denen die Teilchen eines Medikamentaerosols mit mindestens einer Monolage einer hydrophoben Substanz mikroverkapselt sind, gekennzeichnet durch:
    a) eine Aerosolquelle mit nachfolgender Konditionierungsstrecke (9),
    b) Mittel (1, 2, 3, 4) zur Erzeugung eines hydrophoben Substanzstromes,
    c) einen Mischer (5) zur turbulenten Vermischung von Aerosol- und hydrophobem Substanzstrom und
    d) eine kühlbare Kondensationsstrecke (11).
  5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet daß der Mischer (5) ein Ringspaltmischer ist.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch Mittel (3, 10) zur Thermostatisierung der Konditionierungsstrecke (9) und/oder des Mischers (10).
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