EA045244B1 - Способ приготовления композиции, содержащей цетилированные жирные кислоты - Google Patents
Способ приготовления композиции, содержащей цетилированные жирные кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA045244B1 EA045244B1 EA202193085 EA045244B1 EA 045244 B1 EA045244 B1 EA 045244B1 EA 202193085 EA202193085 EA 202193085 EA 045244 B1 EA045244 B1 EA 045244B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cetylated
- acid
- mixture
- cetylated fatty
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 338
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 200
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 177
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 177
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 96
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 78
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 76
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 76
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 61
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 60
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 54
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 52
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 52
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical group CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 45
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 30
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 22
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 20
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 19
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 15
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 15
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 claims description 15
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 14
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 14
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 14
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 9
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 7
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 3
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 claims description 2
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 19
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 241000208983 Arnica Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 12
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 12
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 10
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 9
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 8
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 235000020748 rosemary extract Nutrition 0.000 description 4
- 229940092258 rosemary extract Drugs 0.000 description 4
- 239000001233 rosmarinus officinalis l. extract Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 4
- DYIOQMKBBPSAFY-BENRWUELSA-N Palmityl myristoleate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCC DYIOQMKBBPSAFY-BENRWUELSA-N 0.000 description 3
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- -1 hexadecyl-cis-10-tetradecenoate Chemical compound 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- DYIOQMKBBPSAFY-UHFFFAOYSA-N palmityl myristoleate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCC DYIOQMKBBPSAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(2-hydroxyphenyl)propyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCC(C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CC=CC=C1O CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000716 Acceptable daily intake Toxicity 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940093532 cetyl myristoleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000001877 deodorizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001074 muscle attachment cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- AZJQQNWSSLCLJN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCC)=CC=C21 AZJQQNWSSLCLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004385 Centaurea cyanus Species 0.000 description 1
- 235000005940 Centaurea cyanus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001914 gastric parietal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к композиции, включающей смесь, содержащую, альтернативно, состоящую из по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и антиоксиданта с пониженным содержанием в процентах по массе (например, LIPOCET™), причем указанная композиция подходит для применения в способах лечения артрита и воспалительной суставной и скелетно-мышечной боли. Кроме того, изобретение относится к композиции, включающей смесь, содержащую или, альтернативно, состоящую из по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и, возможно, антиоксиданта, причем указанная композиция предназначена для применения в способах лечения для защиты слизистой оболочки желудка и для регулирования уровня глюкозы в крови. Наконец, изобретение относится к способу получения указанной по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и получения композиций, включающих указанные цетилированные жирные кислоты и указанный антиоксидант.
Композиции, содержащие смеси цетилированных жирных кислот, и их применение в лечении артрита и воспаления суставов известны в уровне техники. Например, в патентных документах WO 2004/084829 А2 и WO 2017/029580 А1 описаны композиции, содержащие цетилированные жирные кислоты и, возможно, смеси токофенолов, такие как антиоксиданты, содержащиеся в массовых процентах, составляющих от 1 до 5% по отношению к общей массе композиций.
Документ предшествующего уровня техники WO 2004/084829 А2 не раскрывает способ получения по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот.
С другой стороны, документ предшествующего уровня техники WO 2017/029580 А1 иллюстрирует способ получения смеси цетилированных жирных кислот и систему для осуществления указанного способа. Однако способ, известный из документа предшествующего уровня техники WO 2017/029580 А1 не предусматривает стадии (II), стадии (IV), стадии (V), стадии (VI), стадии (VII) и стадии (VIII), осуждаемых более подробно ниже.
В документе предшествующего уровня техники US 4113881 А раскрыт способ облегчения и подавления симптомов воспалительного ревматоидного артрита у млекопитающих с использованием синтетически полученного цетилмиристолеата, или более предпочтительно, как проиллюстрировано в примере 1, полученного посредством экстракции из мацерированных тканей мышей. Следовательно, в документе предшествующего уровня техники US 4113881 А не показан способ, в котором по меньшей мере одну жирную кислоту, цетиловый спирт и металлический катализатор приводят в контакт для получения реакционной смеси.
Документ предшествующего уровня техники WO 2010/079514 А1 иллюстрирует способ получения двух изомеров цетилмиристолеата (гексадецил-цис-9-тетрадеценоат и гексадецил-цис-10-тетрадеценоат) и терапевтическое применение последнего при лечении остеоартрита и других воспалительных заболеваний. Способ, обсуждаемый в документе предшествующего уровня техники WO 2010/079514 А1, включает, помимо прочего, стадию охлаждения в присутствии растворителя при температуре от -70°С до -78°С, стадию озонолиза и стадию ферментативной переэтерификации. Таким образом, такой способ не происходит в отсутствие растворителя, его не осуществляют посредством применения стадий нагрева, и он предусматривает стадии, которые принципиально отличны от способа, предложенного в этом документе.
Наконец, документ NZ 332959 А иллюстрирует способ получения смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной пальмитиновой кислоты, включающий стадию взаимодействия миристиновой кислоты и пальмитиновой кислоты с цетиловым спиртом при высоких температурах в присутствии по меньшей мере одного кислотного катализатора и по меньшей мере одного ароматического углеводорода, действующего в качестве растворителя. В документе NZ 332959 А поясняется, что полное отсутствие растворителя приводит к невозможности получения значительного количества сложного эфира и, таким образом, способ содержит явное препятствие для работы в отсутствие растворителя, чтобы не подавлять образование сложного эфира, в отличие от способа, являющегося предметом настоящего изобретения.
Техническая проблема, рассматриваемая и решаемая изобретением, заключается в создании композиций, включающих улучшенные по отношению к известным композициям цетилированные жирные кислоты, которые эффективны при лечении артрита и воспалительных заболеваний суставов и опорнодвигательного аппарата, а также в защите слизистой оболочки желудка и в регуляции уровня глюкозы в крови, не имеют побочных эффектов, хорошо переносятся, стабильны с течением времени в отношении действия окислителей и, кроме того, экономически выгодны для производства.
С целью преодоления указанных технических проблем, в изобретении предложены композиции (фармацевтические композиции, композиции медицинских устройств, новые пищевые продукты (пищевые продукты или пищевые продукты специального медицинского назначения (FSMP) или медицинские пищевые продукты), пищевые добавки или косметические композиции, кратко: композиции согласно изобретению), содержащие по меньшей мере одну цетилированную жирную кислоту или смесь цетилированных жирных кислот и, возможно, по меньшей мере один антиоксидант (например, LIPOCET™).
- 1 045244
Присутствие антиоксиданта делает композиции согласно изобретению стабильными с течением времени, с учетом того, что титр активного ингредиента (цетилированные жирные кислоты) остается практически неизменным с течением времени, защищая цетилированные жирные кислоты от действия окислителей. Следовательно, присутствие антиоксиданта делает композиции согласно изобретению выгодными в отношении эффективности, транспортировки, хранения, а также времени и режима хранения с момента первого вскрытия упаковки, содержащей композицию согласно изобретению.
Кроме того, присутствие антиоксиданта с меньшим массовым процентным содержанием по отношению к композициям на основе цетилированных жирных кислот известного уровня техники делает композицию согласно изобретению экономически выгодной для получения в больших масштабах (то есть использование меньшего количества антиоксиданта) и хорошо переносимой, например, также при введении детям.
Указанные композиции согласно изобретению (например, LIPOCET™) обладают способностью эффективно и быстро лечить симптомы или расстройства суставного и/или мышечногxreо типа, такие как заболевания, симптомы или расстройства, перечисленные от (i) до (vi) ниже в данном описании.
Кроме того, указанные композиции согласно изобретению обладают способностью (i.i) защищать слизистую оболочку желудка, (i.ii) лечить диабет и (i.iii) лечить заболевания и/или расстройства, отличные от диабета, возникающие вследствие высокого уровня глюкозы в крови или связанные с этим уровнем.
Наконец, в изобретении предложены первый способ получения указанной по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и второй способ получения указанных композиций согласно изобретению, включающих указанную по меньшей мере одну цетилированную жирную кислоту или смесь цетилированных жирных кислот (полученных с помощью указанного первого способа) и антиоксидант (например, LIPOCET™).
Указанные способы просты в применении и экономически выгодны.
Кроме того, указанный первый способ - путем комбинированного применения потока инертного газа на всем протяжении стадии образования сложных эфиров и вакуумной программы в камере реактора только в последней части стадии образования указанного сложного эфира - предпочтительно позволяет осуществить полную конверсию кислот и отличный выход производства сложных эфиров в простых и экономичных условиях работы.
Наконец, указанный первый способ обеспечивает получение цетилированных жирных кислот, которые в основном не содержат следов катализатора и, таким образом, безопасны для здоровья и хорошо переносятся субъектами, которым они вводятся.
Эти и другие цели, которые будут ясны из приведенного ниже подробного описания, достигаются с помощью композиций, смесей и способов по данному изобретению благодаря техническим признакам, заявленным в прилагаемой формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
В результате интенсивной исследовательской деятельности заявитель разработал инновационные композиции, их применение как в терапевтических, так и в не терапевтических методах лечения, а также способы их получения, о чем подробно сообщается в данном описании.
На фиг. 1, 2 и 3 показана установка для осуществления первого способа получения (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот.
На фиг. 4а-4b-4с показаны анализы IL6 в клеточных культурах для рассматриваемых композиций согласно экспериментальной части 3.
На фиг. 5а-5b-5с показаны анализы LTC4 в клеточных культурах для рассматриваемых композиций согласно экспериментальной части 3.
На фиг. 6а-6b-6с показаны анализы PGE2 в клеточных культурах для рассматриваемых композиций согласно экспериментальной части 3.
Предметом данного изобретения является композиция (коротко, композиция согласно изобретению) (например, LIPOCET™), включающая (I) и, возможно, (II), в которой:
(I) представляет собой смесь (коротко, смесь согласно изобретению), содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(a) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты (или смеси цетилированных жирных кислот), где указанная жирная кислота имеет количество атомов углерода от С6 до С21, предпочтительно от С8 до С18, более предпочтительно от С14 до С18, и она может быть насыщенной или ненасыщенной, и возможно (b) по меньшей мере одного антиоксиданта, с содержанием в мас.% от 0,001 до 0,5%, или от 0,001 до 0,4%, или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%; и (II) представляет собой по меньшей мере одну добавку и/или эксципиент пищевого или фармацевтического сорта.
Композиция согласно изобретению может представлять собой фармацевтическую композицию,
- 2 045244 композицию для медицинского устройства, новый пищевой продукт (пищевой продукт или напиток или пищевой продукт/напиток специального медицинского назначения (FSMP) или медицинское питание) (например, LIPOCET™) или диетическую добавку или композицию нового пищевого продукта или диетической добавки или косметической композиции.
В предпочтительном воплощении композиция согласно изобретению включает (I) смесь, содержащую или, альтернативно, состоящую из указанной (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты (или смеси цетилированных жирных кислот), где жирная кислота представляет собой С6-С21, С8-С18 или С14-С18 и она является насыщенной или ненасыщенной, и указанного (b) по меньшей мере одного антиоксиданта с содержанием 0,001-0,5% или от 0,001 до 0,4%, или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1%, или 0,005-0,1%, или 0,01-0,08% по массе по отношению к общей массе композиции.
Указанная (а) по меньшей мере одна цетилированная жирная кислота (или смесь цетилированных жирных кислот) представляет собой жирную кислоту, этерифицированную цетиловым спиртом (1гексадеканол, СН3(СН2)15ОН) или смесь жирных кислот, этерифицированных цетиловым спиртом.
Предпочтительно жирная кислота (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты выбрана из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, эйкозановой кислоты и их смесей; более предпочтительно указанная (а) по меньшей мере одна цетилированная жирная кислота представляет собой смесь цетилированных жирных кислот, содержащую или, альтернативно, состоящую из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты; еще более предпочтительно указанная (а) по меньшей мере одна цетилированная жирная кислота представляет собой смесь цетилированных жирных кислот, содержащую или, альтернативно, состоящую из цетилированной миристиновой кислоты, цетилированной олеиновой кислоты, цетилированной линолевой кислоты и цетилированной пальмитиновой кислоты.
Согласно воплощению композиции данного изобретения, содержащей (а), (b) и (c)-LIPOCET™ (согласно любому из описанных воплощений), смесь жирных кислот содержит или, альтернативно, состоит из:
(a1) миристиновой кислоты: от 30 до 55%, предпочтительно от 35 до 50%, более предпочтительно примерно 41%;
(а2) олеиновой кислоты: от 35 до 60%, предпочтительно от 40 до 55%, более предпочтительно примерно 46%;
(а3) линолевой кислоты: от 3 до 12%, предпочтительно от 5 до 10%, более предпочтительно примерно 8%;
(а4) пальмитиновой кислоты: от 1 до 8%, предпочтительно от 2 до 6%, более предпочтительно примерно 3%;
(а5-а9) различных жирных кислот (не миристолеиновая кислота): от 1 до 4%, предпочтительно от 1,5 до 3%, более предпочтительно примерно 1,8%; при этом % составляют мас.% по отношению к общей массе жирных кислот от (a1) до (а9).
В одном из воплощений указанная (а) содержит смесь цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты при условии, что указанная (а) не содержит цетилированную миристолеиновую кислоту, в частности, когда композиция согласно изобретению предназначена для применения в способах лечения артрита и воспалительных суставных и опорно-двигательных болей.
В другом воплощении указанная (а) содержит смесь цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, которая может также содержать цетилированную миристолеиновую кислоту, в частности, когда композиция согласно изобретению предназначена для применения в способах лечения для защиты слизистой оболочки желудка и регулирования уровня глюкозы в крови.
Миристиновая кислота представляет собой тетрадекановую кислоту (СН3(СН2)12СООН), насыщенную жирную кислоту с 14 атомами углерода, присутствующую в производных молока (сливочное масло, сливки и сыр), кокосовом масле, пальмоядровом масле и в некоторых специях (мускатный орех). Миристиновая кислота, используемая в изобретении, может быть, например, выбрана из числа кислот с 99% CAS 544-63-8 (EINECS 208-875-2), имеющих состав, % (GLC): лауриновая кислота С12:0 - ниже или равно 1; миристиновая кислота С14:0 - выше или равно 99%; пальмитиновая кислота С16:0 - ниже или равно 1.
Олеиновая кислота представляет собой цис-9-октадеценовую кислоту (СН3(СН2)7СН(СН2)7СООН), мононенасыщенную карбоновую кислоту с 18 атомами углерода, и является наиболее распространенным компонентом большинства растительных масел.
Олеиновая кислота, используемая в изобретении, может быть, например, выбрана из числа тех, в которых по меньшей мере 78% составляет олеиновая кислота CAS 112-80-1 (EINECS 204-007-1), с процентным составом (%GLC), например: [лауриновая кислота + миристиновая кислота] С12:0+С14:0 - ниже или равно 0,5; олеиновая кислота С 18:1 - выше или равно 78%; линолевая кислота С18:2 - ниже или
- 3 045244 равно 15, и другие С18:3 - ниже или равно 1.
Цетиловый спирт (1-гексадеканол), используемый в изобретении, может быть, например, выбран из тех, которые соответствуют CAS 36653-82-4 (EINECS 253-149-0).
Предпочтительно, когда указанная (а) содержит или состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, молярное отношение между цетилированной миристиновой кислотой и цетилированной олеиновой кислотой составляет от 4:1 до 1:1, предпочтительно оно составляет от 3:1 до 1,5:1, более предпочтительно оно составляет (2,0+0,2):1.
В предпочтительном воплощении композиция согласно изобретению содержит смесь (I), содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(a) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, предпочтительно в молярном отношении 4:1-1:1 или 3:1-1,5:1 или предпочтительно (2,0 + 0,2):1, и (b) по меньшей мере одного антиоксиданта с содержанием 0,001-0,5% по массе или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1%, или 0,005-0,1%, или предпочтительно 0,01-0,08% по отношению к общей массе композиции.
Антиоксидант, содержащийся в композиции согласно изобретению вместе с (а) и, возможно, с (с), может представлять собой любой антиоксидант, рассматриваемый специалистом в данной области техники как пригодный для использования в фармацевтических композициях, композициях для медицинских устройств, новых пищевых продуктах (пищевых продуктах), добавках или косметических композициях для целей, представленных в данном описании.
Антиоксиданты часто добавляют в продукты, преимущественно содержащие жиры, чтобы задержать развитие прогорклости, которая начинается в присутствии кислорода. Природные антиоксиданты включают флавоноиды, полифенолы, аскорбиновую кислоту (витамин С) и токоферолы (витамин Е). Синтетические антиоксиданты включают бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и этоксихинолин.
Предпочтительно указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант выбирают из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из трет-бутилгидрохинона (TBHQ), Aperoxid® TLA (как определено в данном изобретении), токоферола (например, токоферилацетата) или смеси токоферолов, природного экстракта розмарина, масла зародышей пшеницы (Triticum vulgare), бутилированного гидрокситолуола и их смесей, масла зародышей пшеницы (Triticum vulgare); более предпочтительно (b) представляет собой трет-бутилгидрохинон (TBHQ).
Трет-бутилгидрохинон (TBHQ или третичный бутилгидрохинон) используют в пищевой промышленности в качестве консерванта для ненасыщенных растительных масел и многих пищевых животных жиров. TBHQ разрешен в качестве пищевой добавки в Европейском Союзе с допустимым суточным потреблением (ADI) 0,7 мг/кг массы тела и идентифицируется кодом Е319.
Aperoxid®TLA (зарегистрированный товарный знак) является торговым названием антиоксиданта, эффективного в борьбе с явлением прогорклости жира, используемого, например, в косметической области. Aperoxid®TLA представляет собой смесь, включающую токоферол ((±)-а-токоферол) 10-15%, лецитин > 50%, аскорбилпалмитат 8-10% (сложный эфир, образованный аскорбиновой кислотой и пальмитиновой кислотой, создающей жирорастворимую форму витамина С) и лимонную кислоту < 1% (наименование INCI: лецитин, токоферол ((±)-а-токоферол), аскорбилпальмитат, лимонная кислота; номер CAS: 8002-43-5, 10191-41-0, 137-66-6, 77-92-9).
В предпочтительном воплощении композиция согласно изобретению включает смесь (I), содержащую или, альтернативно, состоящую из указанной (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты (или смеси цетилированных жирных кислот), где жирная кислота представляет собой С6-С21, С8-С18 или С14-С18 и она является насыщенной или ненасыщенной, и (b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ), с содержанием 0,001-0,5% или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1%, или 0,005-0,1%, или 0,01-0,08% по массе по отношению к общей массе композиции.
В более предпочтительном воплощении композиция согласно изобретению включает смесь (I), содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(a) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты с молярным отношением 3:1-1,5:1, предпочтительно (2,0+0,2):1, и (b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ) с содержанием по массе 0,01%-0,08% по отношению к общей массе композиции.
В другом воплощении помимо (а) и, возможно, (b), смесь (I) согласно изобретению дополнительно содержит (с) растительное масло.
Предпочтительно указанное (с) растительное масло выбрано из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из оливкового масла, подсолнечного масла, кукурузного масла или их смесей с высоким содержанием олеиновой кислоты, любого растительного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты и их смесей. Преимущественно (с) представляет собой оливковое масло. Содержание по массе
- 4 045244 олеиновой кислоты и/или олеинов в указанном масле составляет от 55 до 95%, предпочтительно от 60 до
90%, еще более предпочтительно от 65 до 85%, например от 70 до 80%.
В предпочтительном воплощении смесь (I) согласно изобретению содержит или, альтернативно, состоит из указанной (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты (или смеси цетилированных жирных кислот), предпочтительно смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, при массовом процентном содержании от 50 до 90% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 60 до 85%, более предпочтительно от 70 до 80%;
указанного (b) по меньшей мере одного антиоксиданта, предпочтительно трет-бутилгидрохинона (TBHQ), при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%; и указанного (с) растительного масла, предпочтительно оливкового масла, при массовом процентном содержании от 9,5 до 50% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 14,5 до 40%, более предпочтительно от 19,5 до 30%.
В предпочтительном воплощении смесь (I) согласно изобретению содержит или, альтернативно, состоит из:
(а) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты с молярным отношением 4:1-1:1 или 3:1-1,5:1, предпочтительно (2,0±0,2):1; предпочтительно при массовом процентном содержании от 60 до 85% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 70 до 80%;
(b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ) при массовом процентном содержании от 0,005 до 0,1% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,01 до 0,08%; и (с) оливкового масла при массовом процентном содержании от 14,5 до 40% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 19,5 до 30%.
В более предпочтительном воплощении смесь (I) согласно изобретению содержит или, альтернативно, состоит из:
(а) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты с молярным отношением (2,0±0,2): 1 и при массовом процентном содержании от 70 до 80%;
(b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ) при массовом процентном содержании от 0,01 до 0,08% по отношению к общей массе композиции и (с) оливкового масла при массовом процентном содержании от 19,5 до 30% по отношению к общей массе композиции.
Предметом данного изобретения являются композиции согласно изобретению, указанные в данном описании (например, LIPOCET™), включающие: (I) смесь согласно изобретению, содержащую или состоящую из (а) и (b) и, возможно, (с) (как определено выше), и, возможно, (II) по меньшей мере одну добавку и/или эксципиент пищевого или фармацевтического сорта, причем указанные композиции предназначены для использования в качестве лекарственного средства при введении, в терапевтически эффективном количестве, нуждающемуся в этом субъекту.
Предметом данного изобретения являются композиции согласно изобретению (например, LIPOCET™), содержащие (а) и (b) и, возможно, (с) (согласно всем воплощениям, указанным в данном описании) для использования в профилактической и/или лечебной и/или симптоматической терапии заболеваний, симптомов или расстройств, таких как (i) ревматоидный артрит воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности остеоартроз; (ii) воспалительные состояния суставов, отличные от ревматоидного артрита; (iii) псориаз, волчанка, заболевания пародонта или сердечно-сосудистые или сердечные заболевания; (iv) посттравматические заболевания костно-суставного и опорно-двигательного аппарата, включая травмы, связанные со спортом, например пубалгию или спортивную пубалгию (пубалгия относится к хронической боли в животе и паху); (v) дегенеративные заболевания суставов, предпочтительно остеоартрит, гонартроз, коксартроз и/или (vi) воспалительные/травматические состояния, связанные с сухожилием и мышцами, при введении нуждающемуся в этом субъекту.
Предпочтительно, композиции согласно изобретению для применения в способе лечения заболеваний или расстройств от (i) до (vi), как указано выше, включают (I) смесь, содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(а) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты с молярным отношением 3:1-1,5:1, предпочтительно (2,0±0,2):1, и (b) трет-бутилгидрохинон (TBHQ) с содержанием по массе 0,01-0,08% по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно композиции согласно изобретению для применения в способе лечения заболеваний или расстройств от (i) до (vi), как указано выше, содержат (I) смесь, содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(а) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты с моляр-
- 5 045244 ным отношением (2,0±0,2): 1 и при массовом процентном содержании от 70 до 80%;
(b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ) при массовом процентном содержании от 0,01 до 0,08% по отношению к общей массе композиции и (с) оливкового масла при массовом процентном содержании от 19,5 до 30% по отношению к общей массе композиции.
Указанные композиции согласно изобретению для применения в способе лечения заболеваний, симптомов или расстройств, перечисленных в (i) - (vi), как определено выше, вводят указанному субъекту предпочтительно через местный или трансдермальный путь; более предпочтительно по местному пути. Предпочтительно цетилированные жирные кислоты от (a1) до (а7), содержащиеся в смеси (а), имеют молекулярную массу, составляющую от 420 до 510 Да. Этот диапазон молекулярной массы позволяет смеси (а) и, таким образом, композиции согласно изобретению эффективно преодолевать кожный барьер (кожу), облегчая ее поглощение через местный путь.
Альтернативно указанные композиции согласно изобретению для применения в способе лечения заболеваний, симптомов или расстройств, перечисленных в (i) - (vi), как определено выше, вводят указанному субъекту предпочтительно пероральным путем.
Предметом данного изобретения являются композиции согласно изобретению (например, LIPOCET™), содержащие (а) и (b) и, возможно, (с) (согласно всем воплощениям, приведенным в данном описании) для применения в способе профилактической и/или лечебной и/или симптоматической терапии (i.i) симптомов и/или расстройств, обусловленных или связанных с повреждением слизистой оболочки желудка (лечение для защиты слизистой оболочки желудка), (i.ii) диабета и расстройств или симптомов, возникающих из диабета или связанных с диабетом, (i.iii) заболеваний и/или расстройств, отличных от диабета, возникающих из или связанных с высоким уровнем глюкозы в крови, при введении нуждающемуся субъекту.
Указанные (i.i) симптомы или расстройства, обусловленные или связанные с повреждением слизистой оболочки желудка (защита слизистой оболочки желудка), выбирают из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из: язвы желудка, гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), изжоги.
Преимущественно эффективную и длительную защиту слизистой оболочки желудка, проявляемую применением композиции согласно изобретению на крысах, наблюдали in vivo у крыс. Известно, что слизистая оболочка желудка оказывает барьерное действие и состоит из слоя слизистой оболочки около 0,2 мм, который покрывает слизистую мембрану желудка. Целью этого барьера является защита эпителия желудка от повреждающего действия HCl, продуцируемого пристеночными клетками желудка. Он возникает благодаря продуцированию клетками поверхности желудка капель высокомолекулярного (следовательно, очень вязкого) мукопротеина и благодаря продуцированию бикарбоната.
Таким образом, предметом изобретения является композиция (см. табл. 2 или образцы 2-6) для использования в способе (профилактической и/или лечебной) терапии расстройства или симптома, обусловленного или связанного с повреждением слизистой оболочки желудка, выбранного из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из: язвы желудка, гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ), изжоги.
Указанные (i.iii) заболевания и/или расстройства, отличные от диабета, обусловленные или связанные с высоким уровнем глюкозы в крови, выбирают из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из: гипергликемии, хронических заболеваний печени, ожирения.
Преимущественно было установлено, что посредством введения in vivo крысам композиции согласно изобретению, например композиции образца 4, в высоких дозах, например в дозах выше 1600 мг/кг, уровень глюкозы в крови крыс, подвергнутых этому воздействию, статистически значимо снижается.
Таким образом, предметом данного изобретения является композиция (см. табл. 2 или образцы 2-6) для использования в способе лечения диабета или заболевания и/или расстройства, отличного от диабета, обусловленного или связанного с высоким уровнем глюкозы в крови, например, в случае гипергликемии, хронических заболеваний печени и ожирения.
Указанные композиции согласно изобретению для использования в способе лечения заболеваний, симптомов или расстройств, перечисленных в (i.i) - (i.iii), как определено выше, вводят указанному субъекту предпочтительно пероральным путем.
Предпочтительно, композиции согласно изобретению для применения в способе лечения заболеваний или расстройств от (i.i) до (i.iii), как указано выше, содержат (I) смесь, содержащую или, альтернативно, состоящую из:
(a) смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, предпочтительно в молярном отношении 4:1-1:1 или 3:1-1,5:1 или предпочтительно (2,0±0,2): 1, и (b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ) с содержанием 0,01%-0,08% по массе по отношению к общей массе композиции.
Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены в жидкой форме, такой как раствор, двухфазная жидкая система или эмульсия, суспензия, сироп, спрей, мазь, масло или напиток или, альтер- 6 045244 нативно, в полутвердой форме, такой как гель, мягкий гель, крем, пена, или, альтернативно, в твердой форме, такой как порошок, распылительный порошок (распылительной сушки), гранулы, микрогранулы, хлопья, агрегаты, защечные растворимые палочки, таблетки, шипучие таблетки, капсулы, суппозитории, батончики или пищевые продукты и эквивалентные формы, известные специалисту в данной области техники.
Например, композиции согласно изобретению могут быть составлены для перорального применения в виде капсул, включающих: (а) смесь цетилированных жирных кислот согласно изобретению, (b) по меньшей мере один антиоксидант с содержанием в % согласно изобретению и эксципиенты, такие как, например, желатин, глицерин и/или консерванты (например, LIPOCET™). В одном из воплощений композиция представляет собой композицию в виде 300 мг капсул из бычьего желатина.
Преимущественно, когда композиция согласно изобретению предназначена для перорального применения, она составлена в твердой или жидкой форме, более предпочтительно в форме капсул или масла или порошка или распылительного порошка (распылительной сушки) или распылительной жидкости или напитка или пищевых продуктов.
Преимущественно, когда композиция согласно изобретению предназначена для перорального применения, она составлена в твердой или жидкой форме, более предпочтительно в форме масла или порошка или распылительного порошка (распылительной сушки) или распылительной жидкости.
Преимущественно, когда композиция согласно изобретению предназначена для местного применения, она составлена в полутвердой форме, более предпочтительно в виде крема или геля.
Преимущественно, когда композиция согласно изобретению предназначена для трансдермального применения, она составлена в форме, подходящей для нанесения с помощью пластыря.
Предметом данного изобретения являются способы лечения заболеваний, симптомов или расстройств, перечисленных выше в (i) - (vi), предпочтительно посредством введения местным или трансдермальным путем или, альтернативно, для лечения заболеваний, симптомов или расстройств, перечисленных выше в (i.i) - (i.iii), предпочтительно посредством перорального введения, субъекту, нуждающемуся в эффективном количестве одной из композиций согласно изобретению, содержащей (а), или (а) и (b), или (а) и (b) и (с), описанные в данном описании.
Соответствующий состав композиции согласно изобретению зависит, например, от состояния, которое необходимо лечить/предотвращать, от тяжести и течения состояния, от того факта, вводят ли композицию в профилактических или терапевтических целях, предшествующей терапии, клинической истории пациента и реакции на композицию и по усмотрению лечащего врача.
Когда композицию согласно изобретению вводят путем местного применения, количество вводимой композиции составляет примерно от 1 до 15 мг/кг массы тела указанного субъекта в сутки, предпочтительно 3-10 мг/кг, более предпочтительно 5-8 мг/кг. Кроме того, композицию согласно изобретению, например крем или гель, наносят путем местного применения на область от 1 до 25 см в диаметре на обрабатываемой области, в зависимости от рассматриваемой анатомической области (например, пальцы: 3 см, спина: 20 см).
Когда композицию согласно изобретению вводят пероральным путем, количество вводимой композиции составляет примерно от 100 до 5000 мг/кг массы тела указанного субъекта в сутки, предпочтительно от 200 до 4500 мг/кг, более предпочтительно от 300 до 4000 мг/кг.
Композицию согласно изобретению соответствующим образом вводят субъекту всю сразу или при нескольких обработках.
Композиция может быть введена в качестве однократного лечения или в комбинации с другими композициями или методами лечения (то есть в качестве коадъюванта), полезными для профилактического и/или лечебного и/или симптоматического лечения заболеваний, симптомов и/или расстройств, перечисленных в (i) - (vi) и/или перечисленных в (i.i) - (i.iii), как описано в данном описании.
Предметом данного изобретения является нетерапевтическое применение композиции согласно изобретению, содержащей (а), или (а) и (b), или (а) и (b) и (с), для защиты слизистой оболочки желудка, при этом указанная композиция предпочтительно составлена для перорального применения.
Композиция согласно изобретению защищает слизистую оболочку желудка таким образом, чтобы предотвратить ее повреждение и, таким образом, возникновение нарушений, связанных с желудочной областью, таких как, например, язва желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), изжога.
В контексте изобретения выражение субъекты используется для обозначения людей или животных (например, домашних животных, таких как собаки или кошки или другие млекопитающие). Предпочтительно композиции согласно изобретению предназначены для использования в способах лечения людей.
Выражение способ лечения в контексте изобретения используется для обозначения действия, включающего введение вещества или смеси веществ или их комбинации с целью устранения, уменьшения/снижения или предотвращения патологии или заболевания и его симптомов или расстройств.
Выражение медицинское устройство в контексте изобретения используется в соответствии со значением, установленным Итальянским законодательным декретом No. 46 от 24 февраля 1997 г. (или в соответствии с новым Регламентом по медицинским изделиям (UE) 2017/745 (MDR)), то есть оно указы- 7 045244 вает на вещество или другой продукт, используемый отдельно или в сочетании, предназначенный производителем для применения у людей для диагностики, профилактики, контроля, терапии или ослабления заболевания, причем этот продукт не оказывает основного действия в организме человека или на организм человека, для которого он предназначен, ни с использованием фармакологических или иммунологических средств, ни с помощью метаболического процесса, но его функция может быть коадъювирована такими средствами.
Композиции согласно изобретению возможно содержат (II) по меньшей мере одну добавку и/или эксципиент пищевого или фармацевтического сорта, такую как вещество, лишенное терапевтической активности, пригодное для фармацевтического или пищевого использования, такое как, например, разбавители, растворители (например, вода, глицерин, этиловый спирт), солюбилизаторы, загустители, подсластители, антикомкователи, усилители вкуса, красители, смазочные материалы, поверхностноактивные вещества, противомикробные препараты, антиоксиданты, консерванты, стабилизирующие рН буферы, подкислители и все вспомогательные вещества, известные специалисту в данной области.
Помимо указанных (а), (b) и, возможно, (с), композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать другие активные компоненты, такие как, например, противовоспалительные средства, пробиотики, антациды, продукты для лечения суставных и/или мышечных расстройств, витамины групп В и Е, минеральные соли, болеутоляющие средства, фолиевую кислоту или фолаты, ментол, глюкозамин, хондроитин, метилсульфонилметан (MSM), эфирные масла.
Если не указано иное, указание на то, что композиция содержит один или более компонентов или веществ, означает, что могут присутствовать другие компоненты или вещества помимо того или тех, которые указаны конкретно.
Если не указано иное, выражение о том, что композиция включает компонент в количестве, составляющем от х до у используют для указания того, что указанный компонент может присутствовать в композиции во всех количествах, находящихся в указанном диапазоне, включающих, даже если это не указано, крайние значения указанного диапазона.
Предметом данного изобретения является первый способ получения указанной (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты (или смеси цетилированных жирных кислот), как определено в данном описании, включающий стадии (фиг. 1):
(I) приведение в контакт по меньшей мере одной жирной кислоты, цетилового спирта и металлического катализатора в камере 3 реактора 2 в отсутствие растворителя для получения реакционной смеси 15; за которым следует (II) насыщение контейнера (3) инертным газом, приводя контейнер 3 к давлению Р1, примерно равному 1 атмосфере (0,1 МПа), подавая через указанную камеру 3 поток указанного инертного газа, предпочтительно поток, составляющий от 5 до 0,05 м3/ч, более предпочтительно 0,5 м3/ч; за которым следует (III) осуществление первого нагрева указанной реакционной смеси 15 до достижения температуры Т1, составляющей от 120 до 200°С, предпочтительно от 145 до 175°С, более предпочтительно при 160°С, при давлении Р1, примерно равном 1 атм (0,1 МПа), и в присутствии потока инертного газа для инициирования реакции этерификации с первоначальным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды; за которым следует (IV) поддержание указанной реакционной смеси 15 при перемешивании при указанной температуре Т1 и давлении Р1 в течение периода времени, составляющего от 10 мин до 2 ч, предпочтительно от 30 мин до 1,5 ч, более предпочтительно в течение 1 ч; за которым следует (V) осуществление второго нагрева указанной реакционной смеси 15 до достижения температуры Т2, составляющей от 201 до 260°С, предпочтительно от 210 до 240°С, более предпочтительно при 220°С, при давлении Р1, примерно равном 1 атм (0,1 МПа), и в присутствии потока инертного газа для продолжения реакции этерификации с дополнительным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды; за которым следует (VI) поддержание указанной реакционной смеси 15 при перемешивании при указанной температуре Т2 и давлении Р1 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 4 до 12 ч, предпочтительно от 6 до 10 ч, более предпочтительно в течение 8 ч; предпочтительно до достижения величины кислотности реакционной смеси 15, измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, стабильной с течением времени и составляющей от 5 мг КОН/г до 8 мг КОН/г; за которым следует (VII) применение в камере 3 вакуумной программы, которая снижает реакционное давление до достижения пониженного давления Р2, составляющего от 100 до 10 мбар (от 10 до 1 кПа), предпочтительно от 80 до 30 мбар (от 8 до 3 кПа), более предпочтительно 50 мбар (5 кПа); за которым следует (VIII) поддержание указанной реакционной смеси 15 при перемешивании при указанном пониженном давлении Р2 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 30 мин до 4 ч, предпочтительно от 1 до 2 ч, более предпочтительно в течение 2 ч; предпочтительно до достижения величины кислотности реакционной смеси 15, измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, составляющей от 4,5 мг КОН/г до 3,5 мг КОН/г, предпочтительно 4 мг КОН/г,
- 8 045244 для достижения полного образования указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (MI).
Посредством комбинированного применения потока инертного газа в течение части или всей стадии формирования сложных эфиров и вакуумной программы в камере реактора только в последней части стадии формирования указанного эфира, указанный первый способ преимущественно позволяет осуществить удаление этерификационной воды и полное превращение жирных кислот в сложные эфиры с отличным выходом. Указанный первый способ прост в применении и экономически выгоден, так как нет необходимости применять вакуумную программу на весь период реакции этерификации.
В воплощении (FR1) указанного первого способа по меньшей мере одну жирную кислоту выбирают из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, эйкозановой кислоты и их смесей; предпочтительно выбирают из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и смеси миристиновой кислоты и олеиновой кислоты; более предпочтительно выбирают смесь миристиновой кислоты и олеиновой кислоты, еще более предпочтительно выбирают смесь миристиновой кислоты и олеиновой кислоты при условии, что в указанной смеси не содержится миристолеиновая кислота.
В воплощении (FR2) указанного первого способа указанный поток инертного газа подают с использованием средства 7 продувки, расположенного в части объема камеры 3, находящейся выше реакционной смеси 15 (фиг. 1).
В воплощении (FR3) указанного первого способа этерификационную воду, удаляемую из камеры 3 во время реакции этерификации путем использования потока инертного газа и описанной выше вакуумной программы, конденсируют в горизонтальном конденсаторе 11 и собирают в контейнер 13 после протекания через вертикальный конденсатор 16 (фиг. 2 и 3).
В воплощении (FR4) указанного первого способа указанный горизонтальный конденсатор 11 поддерживают при температуре, составляющей от 10 до 40°С, и он соединен с указанным контейнером 3 с помощью вертикального конденсатора 16, который поддерживают при температуре, составляющей от 70 до 90°С (фиг. 3).
В воплощении (FR5) указанного первого способа, помимо стадий (I)-(VIII), указанный первый способ дополнительно включает стадию (IX) фильтрации указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (M1), полученной со стадии (VIII), с помощью отбеливающей земли и/или фильтрующей земли в фильтр-прессе 23 (фиг. 3), с получением по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf), в которой металлический катализатор по существу отсутствует или присутствует в количестве, меньшем или равном 2% по массе, предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01 до 1,5%, еще более предпочтительно в количестве, составляющем от 0,05 до 1%, например 0,5% по массе по отношению к массе указанной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf).
Металлический катализатор (металл с нулевой степенью окисления), предпочтительно металлический цинк, предпочтительно используют в виде порошка, предпочтительно в виде порошкообразного металлического цинка. Количество добавленного катализатора составляет от 0,01 до 0,5% по массе по отношению к общей массе реакционных реагентов (то есть жирных кислот или смеси жирных кислот + цетилового спирта), предпочтительно от 0,05 до 0,25% по массе, еще более предпочтительно 0,1% по массе.
В воплощении (FR6) указанного первого способа, помимо стадий (I)-(IX), указанный первый способ дополнительно включает стадию (X) (стадию дезодорирования) обработки указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf) в реакторе 27 (фиг. 3) при температуре Т3, составляющей от 150 до 200°С, предпочтительно от 165 до 180°С, более предпочтительно при 180°С, и пониженном давлении Р3, составляющем от 1 до 20 мбар (от 0,1 до 2 кПа), предпочтительно от 3 до 5 мбар (от 0,3 до 0,5 кПа), в присутствии потока водяного пара в течение периода времени, составляющего от 1 до 5 ч, предпочтительно от 2 до 3 ч, для получения по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси рафинированных цетилированных жирных кислот (Mf).
Предметом данного изобретения является второй способ получения композиции согласно изобретению, включающей указанную (а) по меньшей мере одну цетилированную жирную кислоту (или смесь цетилированных жирных кислот), как определено в описании, при этом указанный второй способ включает стадию (XI) смешивания указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf), получаемой согласно воплощению FR5 в сочетании с любым из FR1-FR4 или, альтернативно, указанную по меньшей мере одну рафинированную цетилированную жирную кислоту (Mf), получаемую согласно воплощению FR6 в сочетании с любым из воплощений FR1-FR5, с (b) по меньшей мере одним антиоксидантом (как определено в данном изобретении), при этом указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант смешивают в количестве в мас.%, составляющем от 0,001 до 0,5% или от 0,001
- 9 045244 до 0,4%, или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1% по отношению к общей массе композиции (композиции согласно изобретению), предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
В предпочтительном воплощении указанный второй способ получения композиции согласно изобретению включает стадию смешивания указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf) или по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты (MF), содержащей или, альтернативно, состоящей из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, предпочтительно при молярном отношении 4:1-1:1 или 3:1-1,5:1 или (2,0±0,2):1 или примерно 1:1, и где указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант представляет собой трет-бутилгидрохинон (TBHQ) с содержанием в мас.% от 0,001 до 0,5% или от 0,001 до 0,4%, или от 0,001 до 0,3%, или от 0,001 до 0,2%, или от 0,001 до 0,1% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
В одном из воплощений указанную по меньшей мере одну фильтрованную цетилированную жирную кислоту (или смесь цетилированных жирных кислот) (Mf), предпочтительно смесь фильтрованной цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, перед введением на стадию (X) дезодорирования, смешивают с указанным (с) растительным маслом (как определено в данном изобретении), предпочтительно с оливковым маслом или кукурузным маслом.
В одном из воплощений, перед стадией (X) дезодорирования указанную по меньшей мере одну фильтрованную цетилированную жирную кислоту (Mf), предпочтительно смесь фильтрованной цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, подвергают стадии (XII) смешивания указанной (Mf) с указанным (с) растительным маслом, предпочтительно с оливковым маслом или кукурузным маслом, с образованием смеси, содержащей (Mf) и (с), которую после этого вводят на стадию (X) дезодорирования.
В предпочтительном воплощении стадию (X) дезодорирования первого способа получения по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты (Mf), предпочтительно смеси рафинированной цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, и стадию (XI) смешивания указанной по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты (MF) с по меньшей мере одним антиоксидантом, предпочтительно TBHQ, второго способа и, возможно, стадию (XII) смешивания по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf) с (с) растительным маслом осуществляют в одном и том же реакторе.
В принципе, способ согласно изобретению может быть обобщен схематически со следующими воплощениями:
1) MI (стадия I-VIII) -> Mf (стадия IX) -> MF (стадия X) + (Ь) (стадия (XI)) + (с) (стадия (XII)).
2) MI (стадия I-VIII) -> Mf (стадия IX) + (с) (стадия XII) -> MF (стадия X) + (Ь) (стадия (XI)).
3) MI (стадия I-VIII) -> Mf (стадия IX) + (Ь) (стадия XI) -> MF (стадия X) + (с) (стадия (XII)).
Указанная (а) по меньшей мере одна цетилированная жирная кислота (или смесь цетилированных жирных кислот) представляет собой жирную кислоту, этерифицированную цетиловым спиртом (1гексадеканол, СН3(СН2)15ОН).
Предпочтительно, жирную кислоту указанной (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты выбирают из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из: (a1) миристиновой кислоты, (а2) олеиновой кислоты, (а3) линолевой кислоты, (а4) пальмитиновой кислоты, (а5) лауриновой кислоты, (а6) пальмитолеиновой кислоты, (а7) стеариновой кислоты, (а8) эйкозановой кислоты, (а9) эйкозеновой кислоты и ее смесей; более предпочтительно указанная (а) по меньшей мере одна цетилированная жирная кислота представляет собой смесь цетилированных жирных кислот, содержащую или, альтернативно, состоящую из цетилированной миристиновой кислоты, цетилированной олеиновой кислоты, цетилированной линолевой кислоты и цетилированной пальмитиновой кислоты; еще более предпочтительно указанная (а) содержит или, альтернативно, состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты.
Согласно одному воплощению композиции согласно изобретению, включающей (а), (b) (по меньшей мере один антиоксидант) и (с) (например, LIPOCET™) (согласно любому из описанных воплощений), смесь жирных кислот содержит или, альтернативно, состоит из:
(a1) миристиновой кислоты: от 30 до 55%, предпочтительно от 35 до 50%, более предпочтительно от 40 до 45%; например 41%, или 42%, или 43%, или 44%;
(а2) олеиновой кислоты: от 35 до 60%, предпочтительно от 40 до 55%, более предпочтительно от 45 до 50%; например, 46%, или 47%, или 48%, или 49%;
(а3) линолевой кислоты: от 3 до 12%, предпочтительно от 5 до 10%, более предпочтительно от 6 до 9%; например 7%, или 8%, или 8,5%;
- 10 045244 (а4) пальмитиновой кислоты: от 1 до 8%, предпочтительно от 2 до 6%, более предпочтительно от 3 до 5%; например 3,5%, или 4%, или 4,5%.
Кроме того, указанные (а) + (b) + (с) могут содержать вместе с одной или более из указанных (a1)(a4):
(а5) лауриновую кислоту от 0,1 до 0,3%, например 0,2%;
(а6) пальмитолеиновую кислоту от 0,3 до 0,5%; например 0,4%;
(а7) стеариновую кислоту от 0,7 до 0,9%, например 0,8%;
(а8) эйкозановую кислоту от 0,05 до 0,15%, например 0,1%;
(а9) эйкозеновую кислоту от 0,2 до 0,4%, например 0,3%.
Общее количество указанных (а5)-(а9) предпочтительно составляет от 1 до 4%, предпочтительно от 1,5 до 3%; еще более предпочтительно от 2 до 2,5%, например 1,8% по массе.
Хроматографическое разделение указанной смеси (а) + (b) + (с) приводит к получению восковой фракции (a1) - (а9), составляющей (в мас.%) от 60 до 80%, предпочтительно от 65 до 75%; причем остальная часть является фракцией глицеридов. Распределение по длине цепи в указанной восковой фракции является следующим: 30 атомов углерода - от 60 до 70%; 32 атома углерода - от 1 до 3%; и 34 атома углерода -от 25 до 35%. В указанной восковой фракции количество миристиновой кислоты составляет от 60 до 70%, тогда как количество олеиновой кислоты составляет от 25 до 35% по массе.
Воплощения смеси (а)+(b)+(с) показаны ниже.
Образец 2: Композиция согласно изобретению, включающая смесь цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца);
трет-бутилгидрохинон (TBHQ) (0,02% по массе по отношению к общей массе образца) и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Образец 3: Композиция согласно изобретению, включающая смесь, состоящую главным образом из цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца),
Aperoxid®TLA (0,05% по массе по отношению к общей массе образца) и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Образец 4: Композиция, содержащая смесь, состоящую главным образом из цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца), оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца), смесь токоферолов или токоферилацетата (0,001-0,3%) и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Образец 5: Композиция согласно изобретению смесь: (a1)+(a2)+(a3) при молярном отношении (a1):(a2):(a3)=4:4:l (примерно 80% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 20% по массе по отношению к общей массе образца);
смесь токоферилацетата и масла зародышей пшеницы (Tritucum vulgare) в массовом отношении 1:25; и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Образец 6: Композиция согласно изобретению смесь: (a1)+(a2)+(a3)+(a4) при молярном отношении (a1):(a2):(a3):(a4)=4:4:1:0,5 (примерно 85% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 15% по массе по отношению к общей массе образца);
смесь токоферилацетата и масла зародышей пшеницы (Tritucum vulgare) в массовом отношении 1:25; и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Воплощения (An) в соответствии с первым предметом данного изобретения представлены ниже:
Anl. Композиция, включающая (I) и, возможно, (II), в которой:
(I) представляет собой смесь, включающую или, альтернативно, состоящую из:
(a) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты, где указанная жирная кислота представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту, имеющую число атомов углерода от С6 до С21, и (b) по меньшей мере один антиоксидант при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции; и (II) представляет собой по меньшей мере одну добавку и/или эксципиент пищевого или фармацев-
- 11 045244 тического сорта.
An2. Композиция согласно An1, в которой указанная жирная кислота (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты выбрана из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из:
миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и их смеси;
предпочтительно (а) содержит или, альтернативно, состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты.
An3. Композиция согласно An1 или An2, в которой указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант выбран из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из трет-бутилгидрохинона (TBHQ), смеси, содержащей токоферол, лецитин, аскорбилпальмитат и лимонную кислоту (Aperoxid®TLA), смеси токоферолов и экстракта натурального розмарина; предпочтительно (b) представляет собой трет-бутил-гидрохинон (TBHQ).
An4. Композиция согласно любому из An1-An3, в которой указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант присутствует при массовом процентном содержании от 0,005 до 0,1% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
An5. Композиция согласно любому из An1-An4, в которой указанная (а) содержит или, альтернативно, состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, при этом молярное отношение указанной цетилированной миристиновой кислотой к цетилированной олеиновой кислоте составляет от 4:1 до 1:1, предпочтительно от 3:1 до 1,5:1, более предпочтительно оно составляет (2,0±0,2):1; и указанный (b) представляет собой трет-бутилгидрохинон (TBHQ) и присутствует при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
An6. Композиция согласно любому из An1-An5, где помимо (а) и (b) указанная композиция дополнительно содержит (с) растительное масло; предпочтительно указанное растительное масло выбрано из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из оливкового масла и подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты.
An7. Композиция согласно любому из An1-An6, где указанная композиция содержит указа нную (а) по меньшей мере одну цетилированную жирную кислоту, предпочтительно смесь цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты при массовом процентном содержании от 50 до 90% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 60 до 85%, более предпочтительно от 70 до 80%;
указанный (b) антиоксидант, предпочтительно трет-бутилгидрохинон (TBHQ), при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%; и указанное (с) растительное масло, предпочтительно оливковое масло, при массовом процентном содержании от 9,5 до 50% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 14,5 до 40%, более предпочтительно от 19,5 до 30%.
An8. Композиция согласно любому из An1-An7, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
An9. Композиция для применения согласно An8, где указанная композиция предназначена для применения в способе профилактического и/или лечебного и/или симптоматического лечения (i) ревматоидного артрита воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности остеоартрита; (ii) воспалительных состояний суставов, отличных от ревматоидного артрита; iii) псориаза, волчанки, заболеваний пародонта или сердечно-сосудистых или сердечных заболеваний; iv) посттравматических заболеваний костно-суставного и опорно-двигательного аппарата, включая травмы, связанные со спортом; (v) дегенеративные заболевания суставов, предпочтительно артроз, гонартроз, коксартроз и/или (vi) воспалительные/травматические состояния, связанные с сухожилиями и мышцами, путем ее введения нуждающемуся субъекту.
An10. Композиция для применения согласно An8 или An9, где указанная композиция приготовлена для местного или трансдермального применения; предпочтительно для местного применения.
Воплощения (Bn) в соответствии со вторым предметом данного изобретения представлены ниже:
Bn1. Композиция, включающая:
(I) смесь, включающую или, альтернативно, состоящую из (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты, и, возможно, (II) по меньшей мере одной добавки и/или эксципиента фармацевтического или пищевого сорта, где указанная композиция предназначена для применения в способе профилактической и/или лечебной терапии (i.i) расстройства или симптома, обусловленного и/или связанного с повреждением слизистой оболочки желудка, выбранного из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из язвы желудка, гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ), изжоги;
(i.ii) сахарного диабета;
- 12 045244 (i.iii) заболевания и/или расстройства, отличного от диабета, обусловленного или связанного с высоким уровнем глюкозы в крови, выбранного из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из:
гипергликемии, хронических заболеваний печени, ожирения;
путем введения ее нуждающемуся субъекту.
Bn2. Композиция для применения согласно Bn1, в которой указанная жирная кислота (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты выбрана из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из: лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, эйкозановой кислоты и их смесей; предпочтительно миристиновой кислоты, олеиновой кислоты или цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты.
Bn3. Композиция для применения согласно Bn2, в которой в указанной смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты молярное отношение цетилированной миристиновой кислоты к цетилированной олеиновой кислоте составляет от 4:1 до 1:1, предпочтительно от 3:1 до 1,5:1, более предпочтительно оно составляет (2,0 ± 0,2): 1.
Bn4. Композиция для применения согласно любому из Bn1-Bn3, в которой указанная (I) смесь, содержащая указанную (а), дополнительно содержит (b) по меньшей мере один антиоксидант.
Bn5. Композиция для применения согласно Bn4, в которой указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант выбран из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из трет-бутилгидрохинона (TBHQ), смеси, содержащей токоферол, лецитин, аскорбилпальмитат и лимонную кислоту (Aperoxid®TLA), смеси токоферолов и натурального экстракта розмарина; предпочтительно (b) представляет собой трет-бутил-гидрохинон (TBHQ).
Bn6. Композиция для применения согласно Bn4 или Bn5, в которой указанный (b) по меньшей мере один антиоксидант присутствует при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
Bn7. Композиция для применения согласно любому из Bn1-Bn6, в которой указанная (I) смесь содержит или, альтернативно, состоит из указанной смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты;
предпочтительно, где молярное отношение цетилированной миристиновой кислоты к цетилированной олеиновой кислоте составляет от 4:1 до 1:1, предпочтительно оно составляет от 3:1 до 1,5:1, более предпочтительно оно составляет (2,0 ± 0,2):1; и указанного (b) трет-бутилгидрохинона (TBHQ);
предпочтительно, где (b) присутствует при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
Bn8. Композиция согласно любому из Bn1-Bn7, где помимо (а) и (b) указанная композиция дополнительно содержит (с) растительное масло; предпочтительно, указанное растительное масло выбрано из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из оливкового масла, подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты и их смесей.
Bn9. Композиция для применения согласно любому из Bn1-Bn8, где указанная композиция приготовлена для перорального применения.
Bn10. Композиция для применения согласно любому из Bn1 - Bn9, где указанная композиция предназначена для применения в качестве коадъюванта одной или более других композиций для применения в профилактической и/или лечебной терапии (i.i), (i.ii) или (i.iii).
Воплощения (Cn) в соответствии с третьим предметом данного изобретения представлены ниже:
Cn1. Способ получения (а) по меньшей мере одной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот, включающий стадии:
(I) приведения в контакт по меньшей мере одной жирной кислоты, цетилового спирта и металлического катализатора в камере (3) реактора (2) в отсутствие растворителя для получения реакционной смеси (15); за которым следует (II) насыщение контейнера (3) с использованием инертного газа, приводя контейнер (3) к давлению Р1, примерно равному 1 атм (0,1 МПа), подавая поток указанного инертного газа через указанную камеру (3); за которым следует (III) осуществление первого нагрева указанной реакционной смеси (15) до достижения температуры Т1, составляющей от 120 до 200°С, при давлении Р1, примерно равном 1 атм (0,1 МПа), и в присутствии потока инертного газа для инициирования реакции этерификации с первоначальным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды; за которым следует (IV) поддержание указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т1 и давлении Р1 в течение периода времени, составляющего от 10 мин до 2 ч; за которым следует (V) осуществление второго нагрева указанной реакционной смеси (15) до достижения температуры Т2, составляющей от 201 до 260°С, при давлении Р1, примерно равном 1 атм (0,1 МПа), и в присутствии
- 13 045244 потока инертного газа для продолжения реакции этерификации с дополнительным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды; за которым следует (VI) поддержание указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т2 и давлении Р1 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 4 до 12 ч;
(VII) применения в камере (3) вакуумной программы, которая снижает реакционное давление до достижения пониженного давления Р2, составляющего от 100 до 10 мбар (от 10 до 1 кПа);
(VIII) поддержания указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанном пониженном давлении Р2 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 30 мин и 4 ч, для достижения полного образования указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (MI).
Cn2. Способ согласно Cn1, в котором указанную стадию (VI) поддержания указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т2 и давлении Р1 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 6 до 12 ч, проводят до достижения величины кислотности реакционной смеси (15), измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, стабильной с течением времени и составляющей от 5 мг КОН/г до 8 мг КОН/г; и указанную стадию (VIII) поддержания указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанном пониженном давлении Р2 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 30 мин до 4 ч, проводят до получения значения кислотности реакционной смеси (15), измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, составляющей от 4,5 мг КОН/г до 3,5 мг КОН/г, для достижения полного образования указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (MI).
Cn3. Способ согласно Cn1 или Cn2, в котором указанная по меньшей мере одна жирная кислота выбрана из группы, содержащей или, альтернативно, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, эйкозановой кислоты и их смесей;
предпочтительно выбрана из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и смеси миристиновой кислоты и олеиновой кислоты.
Cn4. Способ по любому из Cn1-Cn3, в котором указанный поток инертного газа применяют с использованием средства (7) продувки, расположенного в части объема камеры (3), находящейся выше реакционной смеси (15).
Cn5. Способ по любому из Cn1-Cn4, в котором этерификационную воду, выводимую из камеры (3) во время реакции этерификации путем применения потока инертного газа и вакуумной программы, конденсируют в горизонтальном конденсаторе (11) и собирают в контейнер (13) после протекания через вертикальный конденсатор (16).
Cn6. Способ согласно любому из Cn1-Cn5, дополнительно включающий стадию (IX) (стадия фильтрации) фильтрации указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты (M1), полученной со стадии (VIII) на отбеливающей земле и/или фильтрующей земле в фильтрпрессе (23), для получения по меньшей мере одной отфильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf), в которой металлический катализатор отсутствует или присутствует в количестве менее 2% по массе по отношению к массе указанной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf).
Cn7. Способ согласно любому из Cn1-Cn6, дополнительно включающий, после стадии (IX), стадию (X) (стадию дезодорирования) обработки указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf) в реакторе (27) при температуре Т3, составляющей от 150 до 200°С, и пониженном давлении РЗ, составляющем от 1 до 20 мбар (от 0,1 до 2 кПа), в присутствии потока водяного пара в течение периода времени, составляющего от 1 до 5 ч, для получения рафинированной цетилированной жирной кислоты (Mf).
Cn8. Способ получения композиции, содержащей указанную (а) по меньшей мере одну цетилированную жирную кислоту, включающий стадию смешивания по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf), получаемой согласно любому из воплощений Cn1-Cn6, или, альтернативно, указанной по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты (Mf), получаемой согласно любому из воплощений Cn1-Cn7, с по меньшей мере одним антиоксидантом, где указанный по меньшей мере один антиоксидант смешивают при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,005 до 0,1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,08%.
Cn9. Способ получения композиции согласно Cn8, в котором указанная по меньшей мере одна фильтрованная цетилированная жирная кислота (Mf) или по меньшей мере одна рафинированная цети- 14 045244 лированная жирная кислота (Mf) содержит или, альтернативно, состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, и где указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой трет-бутилгидрохинон (TBHQ).
Cn10. Способ получения композиции согласно Cn8 или Cn9, в котором перед стадией (X) указанную по меньшей мере одну фильтрованную цетилированную жирную кислоту (Mf), полученную со стадии (IX), предпочтительно смесь фильтрованной цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, подвергают стадии (XII) смешивания указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf) с растительным маслом, предпочтительно оливковым маслом, для образования смеси, содержащей (Mf) и растительное масло, которую затем подвергают стадии (X).
Экспериментальная часть 1
В экспериментальной части 1 анализировали стабильность композиций согласно изобретению, включающих или не включающих антиоксидант. Все композиции, представленные в табл. 2 и образцах 1, 2 и 3, испытывали с использованием одного и того же способа, описанного ниже. В частности, испытания, проведенные на образцах 2 и 3 (согласно изобретению) и на образце 1 (сравнительный образец), представлены в виде неограничивающих примеров. Это связано с тем, что результаты в отношении стабильности, полученные с композициями, представленными в табл. 2, взаимно сопоставимы с результатами для образцов 2 и 3 благодаря присутствию по меньшей мере одного антиоксиданта в испытываемых композициях.
Материал
Исходное условие: массовое процентное содержание (%) для образцов 1, 2 и 3 относятся к общей массе образца.
Образец 1 (сравнительная композиция): композиция, включающая смесь, содержащую в основном цетилированную миристиновую кислоту и цетилированную олеиновую кислоту, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца), оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца).
Образец 1 не содержит антиоксидантов.
Образец 2: композиция согласно изобретению, включающая смесь, содержащую в основном цетилированную миристиновую кислоту и цетилированную олеиновую кислоту, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца); трет-бутилгидрохинон (TBHQ) (0,02% по массе по отношению к общей массе образца) и, возможно, эксципиенты и/или добавки.
Образец 3: композиция согласно изобретению, включающая:
смесь, содержащую в основном цетилированную миристиновую кислоту и цетилированную олеиновую кислоту, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца);
оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца),
Aperoxid®TLA (0,05% по массе по отношению к общей массе образца) и эксципиенты и/или добавки.
Методология
После периода времени Т0 образцы 1, 2 и 3 выдерживали при контролируемой температуре 18°С. Примерно каждые 40-45 суток (то есть в моменты времени T1, T2, Т3 и Т4) из каждого образца отбирали пробу и определяли пероксидное число (PV) и тест Крейсса.
Пероксидные числа
Пероксидное число (PV) определяли стандартным способом в соответствии с методом ISO 3960 (четвертое издание 2007-07-15, исправленная версия 2009-05-15, подготовленная Техническим комитетом ISO/ТС 34/SC), как известно специалисту в данной области.
Указанный тест представляет собой классический аналитический химический метод определения степени прогорклости пищевого масла. Тест количественно определяет пероксидное число (PV), которое является показателем количества первичных продуктов автоокисления жирных кислот.
Способ предусматривает (кратко) следующее: образец масла растворяют в изооктане и ледяной уксусной кислоте (ледяная уксусная кислота: изоктан = 6:4 об./об.) и добавляют иодид калия. Йод, высвобождаемый из пероксидов, определяют йодометрическим методом (визуально) с помощью крахмального индикатора и стандартного раствора тиосульфата натрия (Na2S2O3 0,01 N). Конечную точку титрования определяют йодометрическим методом (визуально).
PV выражают в мЭкв кислорода на кг масла.
Учитывая, что определение пероксидного числа (PV) является в значительной степени эмпирической процедурой, в ISO3960:2007 установлена масса образца на уровне 5 г для PV более 1 и на уровне 10
- 15 045244 г для PV меньше или равного 1 и ограничена применимость этого метода к животным и растительным жирам и маслам с пероксидными числами от 0 до 30 мЭкв активного кислорода на килограмм.
Тест Крейсса
Тест Крейсса выполняют стандартным способом, известным специалисту в данной области.
Тест Крейсса представляет собой химический тест для качественного определения степени прогорклости пищевого масла. Тест используют для выявления вторичных продуктов автоокисления жирных кислот.
На самом деле, органолептические свойства прогорклых и прогоркающих жиров в значительной мере коррелируют с наличием карбонильных продуктов, образующихся при взаимодействии между кислородом и ненасыщенными жирными кислотами.
Флороглюцин (1,3,5-трифенол, или симметричный трифенол) представляет собой химическое соединение группы трифенолов, брутто-формулы C6H6O3, которое кристаллизуется из его водных растворов в виде дигидрата (С6Н6О3-2Н2О).
Тест Крейсса основан на реакции конденсации между карбонильными соединениями (возникающими из-за прогорклости жира) с флороглюцином в присутствии HCl, в которой образуется красное соединение. Это качественный метод, и результат считается положительным, когда окраска нижнего слоя более интенсивна, чем 0,0012% раствор KMnO4, и отрицательным, когда происходит обратное.
Методика теста Крейсса
1. 10 мл масла и 10 мл концентрированного HCl перемешивают в течение 30 с.
2. Добавляют 10 мл реагента: 0,1% раствор флороглюцина в этиловом эфире и выдерживают при перемешивании еще 30 с.
После разделения слоев исследуют окраску нижнего кислотного слоя:
отрицательная реакция ^ коричневатая или блеклая окраска; положительная реакция ^ розовая или красная окраска (прогорклое масло).
Результаты
Как показано в табл. 1, образцы 2 и 3 (композиции согласно изобретению, содержащие антиоксидант) имеют в моменты времени Т3 (то есть примерно через 150 суток) и Т4 (то есть примерно через 210 суток) пероксидное число (PV) значительно ниже, чем в образце 1 (композиция в отсутствие антиоксиданта).
Кроме того, образцы 2 и 3 дают отрицательный результат на тест Крейсса в моменты Т3 и Т4, в то время как образец 1 дает положительный результат.
Таблица 1
| ТО | Т1 через 30 суток | Т2 через 60 суток | ТЗ через 60 суток | Т4 через 60 суток | ||
| Образец 1 (в отсутствие антиоксиданта) | PV (мЭкв активного кислорода/кг | не опред. | 6,51 | 6,92 | 24,38 | 27,47 |
| Тест Крейсса | не опред. | отрицательный | отрицательный | положительный | положительный | |
| Образец 2 (с антиоксидантом) | PV (мЭкв активного кислорода/кг | не опред. | 5,62 | 5,4 | 6,55 | 4,39 |
| Тест Крейсса | не опред. | отрицательный | отрицательный | отрицательный | отрицательный | |
| Образец 3 (с антиоксидантом) | PV (мЭкв активного кислорода/кг | не опред. | 4,77 | 6,47 | 8,64 | 5,34 |
| Тест Крейсса | не опред. | отрицательный | отрицательный | отрицательный | отрицательный |
Экспериментальная часть 2
В экспериментальной части 2 проводили исследование токсичности in vivo соединения согласно изобретению (образец 4).
Исследование in vivo: 14-дневное пероральное исследование токсичности соединения согласно изобретению на крысах Crl CD Sprague Dawley (SD).
Соединение, подвергнутое исследованию:
Образец 4, композиция, включающая смесь, содержащую главным образом цетилированную миристиновую кислоту и цетилированную олеиновую кислоту, при молярном отношении миристиновая кислота:олеиновая кислота примерно 2,1:1 (примерно 75% по массе по отношению к общей массе образца), оливковое или кукурузное масло (примерно 25% по массе по отношению к общей массе образца), по меньшей мере один антиоксидант при массовом процентном содержании от 0,001 до 0,3% (по отношению к общей массе образца), например, смесь токоферолов или токоферилацетата.
Тестовая система: 60 крыс Sprague Dawley (30 самцов и 30 самок) в возрасте семи недель в начале лечения.
- 16 045244
Размер группы: 5 самцов и 5 самок крыс в группе.
Уровни анализа: 0 - 1600 - 1900 - 2200 - 2600 - 4500 мг/кг массы тела.
Объем введения: 10 мл/кг массы тела.
Лечебные смеси: готовят еженедельно и выдерживают при 4°С.
План лечения: каждые сутки в течение 14 суток подряд.
Процедура лечения: суточный объем введения, разделенный на две равные вторичные фракции, вводимые каждой крысе натощак с 60-минутным интервалом.
Наблюдения: Смертность (ежедневно); Клинические признаки (ежедневно); Масса тела (два раза в неделю); Потребление пищи (два раза в неделю); Гематология (умерщвление); Клиническая химия (умерщвление); Анализ мочи (умерщвление); Макропатология; Гистология (при необходимости).
Статистика: данные были проанализированы с использованием ANOVA, с последующими тестами Post hoc Dunnett с программным обеспечением статистического обнаружения JMP.
Результаты:
В группе, где испытаны высокие дозы, была зарегистрирована статистически значимая зависимая от дозы разница, связанная с уровнем глюкозы, которая была достоверно ниже (р<0,05) по отношению к контрольной группе (обратная зависимость между введенной дозой соединения согласно изобретению и уровнем глюкозы). Неожиданно было установлено, что при введении крысам, например, композиции образца 4 в самых высоких дозах уровень глюкозы в крови обработанных крыс статистически значимо снижается. Благодаря этому результату композиции согласно изобретению находят действительное применение/использование в способе лечения субъектов, страдающих диабетом или заболеванием и/или расстройством, не связанным с диабетом, обусловленным или связанным с высоким уровнем глюкозы в крови, как в случае гипергликемии, хронических заболеваний печени и ожирения.
Полная гематология не выявила различий, связанных с лечением, между группами и не обнаружила клинических признаков в течение 14-суточного периода лечения.
Не было зарегистрировано никаких аномалий в дифференциальном подсчете лейкоцитов и в анализе мочи между экспериментальными группами.
Увеличение массы тела и потребление пищи сопоставимы во всех группах, и не наблюдалось никаких поведенческих аномалий на протяжении всего периода лечения крыс.
На уровне некропсии не было зарегистрировано никаких аномалий: все органы и ткани различных систем показали нормальный внешний вид, размер, цвет и расположение.
Таким образом, образец 4 (соединение согласно изобретению) хорошо переносится при всех тестируемых дозах, и уровни глюкозы в крови статистически значимо ниже в группе крыс с высокой дозой (обратная зависимость доза-эффект).
Неожиданно было установлено, что эффективная и долговечная защита слизистой оболочки желудка визуально наблюдалась в ходе настоящего исследования in vivo на крысах. Известно, что слизистая оболочка желудка оказывает барьерное действие и состоит из слоя слизистой оболочки толщиной примерно 0,2 мм, который покрывает слизистую мембрану желудка. Целью этого барьера является защита эпителия желудка от повреждающего действия HCl, производимой париетальными (пристеночными) клетками желудка. Он образуется благодаря производству клетками поверхности желудка высокомолекулярных (следовательно, очень вязких) капель мукопротеинов и благодаря производству бикарбоната. Поэтому композиции согласно изобретению (см. табл. 2), например образцы 2-6, находят действительное применение/использование в способе (профилактической и/или лечебной) терапии расстройства или симптома, обусловленного или связанного с повреждением слизистой оболочки желудка, выбранного из группы, включающей или, альтернативно, состоящей из язв желудка, гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), изжоги.
Исследование токсичности in vivo, описанное выше, повторяли через 90 суток. Результаты сопоставимы с полученными через 14 суток. В частности, при дозе 4500 мг/кг массы тела испытуемых крыс (максимальная доза, которая не давала токсических эффектов) неожиданно было отмечено, что испытуемые крысы поддерживали и сохраняли хорошую функцию щитовидной железы без изменения питания и социального поведения.
Экспериментальная часть 3
Исследование эффективности in vitro - оценка in vitro противовоспалительной активности продуктов согласно изобретению и сравнительных продуктов на культуре клеток.
1. Структура исследования
Исследование, описанное в экспериментальной части 3, предназначено для оценки -в системе in vitro - способности тестируемых продуктов модулировать воспалительные механизмы, индуцированные в культурах теноцитов человека (ZEN BIO TEN-F, Lot # TENM012214F). Изучение противовоспалительной активности проводили путем анализа -методом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) - некоторых маркеров воспаления, в частности провоспалительных цитокинов IL6, простагландина Е2 (PGE2) и лейкотриена С4 (LTC4), последних продуктов циклооксигеназы и липоксигеназы - основных ферментов, участвующих в воспалительном каскаде от арахидоновой кислоты - активности соответственно.
- 17 045244
2. Тестируемые продукты
Кремовые продукты Cn (композиции согласно изобретению, согласно таблице 2, С1-С6): концентрация 0,050%, 0,025% и 0,010%.
Арника 5,5%
Крем: концентрация 0,070%, 0,035% и 0,014%.
Глюкозамин 5,5%
Крем: концентрация 0,070%, 0,035% и 0,014%.
Все тестируемые продукты представляют собой кремы на основе глицерина и/или глицерилмоностеарата.
Продукты согласно изобретению (кремовые продукты Cn), протестированные в указанном исследовании in vitro оценки противовоспалительной активности, имеют следующие составы, представленные в табл. 2 (от С1 до С6). Все продукты С1-С6 согласно изобретению дали аналогичные экспериментальные результаты. Таким образом, ниже будут представлены только данные о кремовом продукте С1, представляющем продукты С2-С6.
Таблица 2
| ИНГРЕДИЕНТЫ | количество, % масс. | колво, % масс. | колво, % масс. | колво, % масс. | колво, % масс. | колво, % масс. | колво, % масс. | активность |
| Диапазон | С1 | С2 | СЗ | С4 | С5 | С6 | ||
| Вода очищенная | 70-80 | 77,5 | 77,5 | 80 | 80 | 80 | 80 | Растворитель |
| Смесь цетилированных жирных кислот в растительном масле | 3-10 | 7,5 | 7,5 | 8 | 8 | 8 | 8 | Смазывающее вещество |
| Антиоксиданты: по меньшей мере один, выбранный из группы A-G | 0,001- 0,03 | |||||||
| А: Бутилированный гидрокситолуол | - | 0,005 | - | - | - | - | - | Антиоксидант |
| В: Токоферилацетат | - | 0,008 | 0,01 | - | - | - | - | Антиоксидант |
| С: Третбутилгидрохинон (TBHQ) | - | - | 0,05 | 0,05 | - | 0,05 | - | Антиоксидант |
| D: (Aperoxid®TLA) | - | - | - | - | 0,05 | - | - | Антиоксидант |
| Е: Экстракт розмарина | - | - | - | - | 0,01 | Антиоксидант | ||
| F: Смесь токоферолов | - | - | - | - | 0,01 | 0,05 | Антиоксидант | |
| G: Масло зародышей пшеницы (Triticum vulgarе) | - | 0,025 | 0,01 | - | - | - | 0,05 | Антиоксидант |
| Глицерин (Растительный глицерин) | 1-10 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | У влажнитель |
| Глицерилмоностеарат | 0,5-5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | Эмульгатор |
| Бутиленгликоль | 0,5-5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | У влажнитель |
| Добавки и/или эксципиенты | достат. колич. до (q.s.) 100 | q.s. 100 | q.s. 100 | q.s. 100 | q.s. 100 | q.s. 100 | q.s. 100 | - |
(*) Смесь цетилированных жирных кислот в растительном масле (оливковом или кукурузном или подсолнечном) содержит или, альтернативно, состоит из цетилированных:
(a1) миристиновой кислоты: от 30 до 55%, предпочтительно от 35 до 50%, более предпочтительно примерно 41%;
(а2) олеиновой кислоты: от 35 до 60%, предпочтительно от 40 до 55%, более предпочтительно примерно 46%;
(а3) линолевой кислоты: от 3 до 12%, предпочтительно от 5 до 10%, более предпочтительно примерно 8%;
(а4) пальмитиновой кислоты: от 1 до 8%, предпочтительно от 2 до 6%, более предпочтительно примерно 3%;
(а5-а9) различных жирных кислот (не миристолевая кислота): от 1 до 4%, предпочтительно от 1,5 до 3%, более предпочтительно примерно 1,8%; где % составляют массовые % по отношению к общей массе указанной смеси цетилированных жирных кислот; где массовое отношение (а):(с) = 4:1, 3:1, 2:1 или 1:1.
Перед тем, как подвергнуть образцы испытанию на эффективность, их готовили в культуральной
- 18 045244 среде, начиная со следующих отношений: 0,05 г разбавлено в 1 мл культуральной среды. Последующие разведения проводили в культуральной среде.
Продукты были подвергнуты предварительному тесту на цитотоксичность, направленному на выбор наиболее подходящих концентраций для окончательного испытания. После оценки результатов теста на цитотоксичность вышеуказанные концентрации были выбраны для проведения исследования противовоспалительной активности.
3. Метод
Для этого испытания культуры человеческих теноцитов (ZEN BIO TEN-F, Lot # TENM012214F) в течение 48 ч обрабатывали интерлейкином-1 бета (IL-1e, 10 нг/мл -доза, выбранная после теста на поиск диапазона), агентом, участвующим в тендинопатических воспалительных состояниях, и одновременно с продуктами, испытанными при 3 концентрациях, выбранных из нецитотоксических после предварительного теста на цитотоксичность. В конце контролируемого экспериментального периода уровни представляющих интерес воспалительных маркеров в культуральной среде измеряли с помощью ELISA. Результаты сравнивали с отрицательными контрольными культурами (необработанными, CTR-) и положительными контрольными культурами (обработанными IL-1e, CTR+).
Таким образом, экспериментальный протокол предусматривал анализ трех провоспалительных маркеров (IL6, LTC4 и PGE2) в необработанных клеточных культурах (отрицательный контроль, CTR-);
клеточных культурах, в которых экспериментально индуцировали событие воспаления (положительный контроль, CTR+);
клеточных культурах, в которых событие воспаления было экспериментально индуцировано и одновременно обработано продуктами, подвергнутыми испытанию.
4. Анализ маркеров воспаления (IL6, PGE2 и LTC4)
Культуральные среды контрольных органов и клеток, обработанных продуктами, подвергнутыми испытанию (пункт 2), использовали для определения воспалительных маркеров IL6, PGE2 и LTC4 с использованием метода ИФА.
Для этой цели использовали коммерчески доступные наборы, в которых проводят конкурентное связывание антигена (в данном случае интересующего цитокина) с его первичным антителом. Иммунный комплекс (антиген-антитело), в свою очередь, распознается вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой. Добавление пероксидазного субстрата вызывает колориметрическую реакцию с интенсивностью, пропорциональной количеству присутствующих иммунных комплексов и, следовательно, количеству связанного цитокина. Количественное определение проводят с использованием калибровочной кривой, построенной с известными и возрастающими концентрациями стандартного цито кина.
5. Результаты
В следующих таблицах и диаграммах показаны результаты, полученные в данном исследовании.
Результаты представлены в виде количества цитокина, высвобождаемого в культуральной среде в течение экспериментального периода (среднее значение ± стандарт, откл.) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями.
Результаты анализа IL6
Обработка клеточных культур исследуемыми продуктами (пункт 2) показала снижение уровней IL6, высвобождаемых клетками после экспериментальной индукции воспаления (табл. 3-5 и фиг. 4А, 4В и 4С). Исследуемые образцы более или менее заметно модулируют и ингибируют высвобождение провоспалительного цитокина, контролируемого во время воспаления. Все диаграммы (фиг. 4А, 4В и 4С) показывают более или менее очевидную зависимую от дозы тенденцию, при которой самая высокая испытанная концентрация имеет результат анализа ниже, чем IL6.
5.1. Анализ IL6 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремовым продуктом С1 согласно изобретению (табл. 2). Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл.а 3 и фиг. 4А).
Таблица 3
IL6 % отклонения по % отклонения по нг/л сравнению с CTR- сравнению с CTR+
| CTR- | 39,4 ±2,3 | - | |
| CTR+ | 53,8 ±3,2 | +36,4% | - |
| КРЕМ Продукт С1 0.050% | 38,0 ± 1,5 | -3,5% | -29,3% |
| КРЕМ Продукт С1 0.025% | 39,9 ±2,6 | ±1,2% | -25,8% |
| КРЕМ Продукт С1 0.010% | 41,3 ±3,0 | ±4,9% | -23,1% |
- 19 045244
5.II. Анализ IL6 в культурах клеток CTR-, CTR+ и обработанных кремом Арника 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 4 и фиг. 4В).
Таблица 4
IL6 % отклонения по % отклонения по нг/л сравнению с CTR- сравнению с CTR+
| CTR- | 39,4 ±2.3 | - | |
| CTR+ | 53,8 ±3,2 | ±36,4% | - |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,070% | 49,9 ±2,1 | ±26,7% | -7,1% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,035% | 52,5 ± 1,6 | +33,2% | -2,4% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,014% | 52,9 ± 2,5 | +34,4% | -1,5% |
5.III. Анализ IL6 в культурах клеток CTR-, CTR+ и обработанных кремом Глюкозамин 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 5 и фиг. 4С).
Таблица 5
| IL6 нг/л | % отклонения по сравнению с CTR- | % отклонения по сравнению с CTR+ | |
| CTR- | 39,4 + 2,3 | - | - |
| CTR+ | 53,8 + 3,2 | +36,4% | - |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,070% | 47,1 ± 1,1 | + 19,7% | -12,3% |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,035% | 48,7+1,0 | +23,5% | -9,5% |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,014% | 53,2+1,7 | +35,0% | -1,1% |
Результаты анализа LTC4
Обработка клеточных культур исследуемыми продуктами (пункт 2) показала снижение уровней LTC4, высвобождаемых клетками после экспериментальной индукции воспаления (табл. 6-8 и фиг. 5А, 5В и 5С). Исследуемые образцы более или менее существенно модулируют и ингибируют высвобождение провоспалительного маркера, контролируемого во время воспаления. Все графики (фиг. 5А, 5В и 5С) показывают более или менее очевидную зависимую от дозы тенденцию, при которой самая высокая испытанная концентрация имеет результат анализа ниже, чем LTC4.
.IV. Анализ LTC4 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремовым продуктом С1 согласно изобретению (табл. 2).
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 6 и фиг. 5А).
.V. Анализ LTC4 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремом Арника 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 7 и фиг. 5В).
Таблица 7
| LTC4 нмоль/л | % отклонения по сравнению с CTR- | % отклонения по сравнению с CTR+ | |
| CTR- | 6,6 ±0,6 | - | - |
| CTR+ | 10,2 + 0,7 | +55,7% | - |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,070% | 8,0 + 0,3 | +22,3% | -21.5% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,035% | 8,4 + 0,5 | +28,9% | -17,2% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,014% | 9,9+ 1,2 | +51,4% | -2,8% |
- 20 045244
5.VI. Анализ LTC4 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремом Глюкозамин 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 8 и фиг. 5С).
Таблица 8
| LTC4 нмоль/л | % отклонения по сравнению с CTR- | % отклонения по сравнению с CTR± | |
| CTR- | 6,6 ±0,6 | - | |
| CTR+ | 10,2 ±0,7 | ±55,7% | - |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,070% | 8,5 ± 1,0 | ±30,0% | -16,5% |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,035% | 9,3 ± 0,7 | ±41,9% | -8,9% |
| ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,014% | 10,1 ±0,9 | ±54,0% | -1,1% |
Результаты анализа PGE2
Обработка клеточных культур искомыми продуктами (пункт 2) показала снижение уровней PGE2, высвобождаемых клетками после экспериментальной индукции воспаления (табл. 9-11 и фиг. 6А, 6В и 6С). Исследуемые образцы более или менее существенно модулируют и ингибируют высвобождение провоспалительного маркера, контролируемого во время воспаления. Все диаграммы (фиг. 6А, 6В и 6С) показывают более или менее очевидную зависимую от дозы тенденцию, при которой самая высокая испытанная концентрация имеет результат анализа ниже, чем PGE2.
.VII. Анализ PGE2 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремовым продуктом С1 согласно изобретению (табл. 2).
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 9 и фиг. 6А).
Таблица 9
PGE2 % отклонения по % отклонения по нг/л сравнению с CTR- сравнению с CTR+
| CTR- | 109,8 ±4,6 | - | - |
| CTR± | 158,0 ±6,3 | ±43,8% | - |
| КРЕМ Продукт С1 0,050% | 134,0 ±5,2 | ±22,0% | -15,2% |
| КРЕМ Продукт С1 0,025% | 136,7 ±4,2 | ±24,5% | -13,4% |
| КРЕМ Продукт С1 0,010% | 153,6 ±9,2 | ±39,9% | -2,8% |
.VIII. Анализ PGE2 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремом Арника 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 10 и фиг. 6В).
Таблица 10
PGE2 % отклонения по % отклонения по нг/л сравнению с CTR- сравнению с CTR+
| CTR- | 109,8 ±4,6 | - | - |
| CTR± | 158,0 ±6,3 | ±43,8% | - |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,070% | 131,7 ±6,2 | ±19,9% | -16,7% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,035% | 141,2 ±7,0 | ±28,6% | -10,6% |
| АРНИКА 5,5% КРЕМ 0,014% | 155,7 ±9,7 | ±41,7% | -1,5% |
5.IX. Анализ PGE2 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных кремом Глюкозамин 5,5%.
Результаты выражены в виде среднего содержания ± стандарт, откл. (выражено в нг/л) и в виде среднего % отклонения по сравнению с контрольными значениями (табл. 11 и фиг. 6С).
-
Claims (12)
- Таблица 11PGE2 нг/л % отклонения по сравнению с CTR- % отклонения по сравнению с CTR±CTR- 109,8 ±4,6 - -CTR+ 158,0 ±6,3 ±43,8% -ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,070% 137,3 ±6,6 ±25,0% -13,1%ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,035% 149,1 ±3,9 ±35,8% -5,6%ГЛЮКОЗАМИН 5,5% КРЕМ 0,014% 154,0 ±5,4 ±40,2% -2,5%6. ВыводыУчитывая результаты, полученные и изложенные в данном отчете, и со ссылкой на использованную экспериментальную модель, все тестируемые продукты модулировали воспалительные механизмы, индуцированные в клеточной культуре, снижая уровни контролируемых провоспалительных маркеров и, следовательно, проявляя противовоспалительную активность. В частности, кремовый продукт С1, а также кремовые продукты С2-С6 согласно изобретению снижали уровни IL-6, PGE2 и LTC4, тем самым доказывая способность модулировать различные механизмы усиления.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот, включающий стадии:(I) приведение в контакт по меньшей мере одной жирной кислоты, цетилового спирта и металлического катализатора в камере (3) реактора (2) в отсутствие растворителя для получения реакционной смеси (15), за которым следует (II) насыщение камеры (3) с использованием инертного газа, приводя камеру (3) к давлению Р1, примерно равному 0,1 МПа, подавая поток указанного инертного газа через указанную камеру (3), за которым следует (III) осуществление первого нагрева указанной реакционной смеси (15) до достижения температуры Т1, составляющей от 120 до 200°С, при давлении Р1, примерно равном 0,1 МПа, и в присутствии потока инертного газа для инициирования реакции этерификации с первоначальным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды, за которым следует (IV) поддержание указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т1 и давлении Р1 в течение периода времени, составляющего от 10 мин до 2 ч, за которым следует (V) осуществление второго нагрева указанной реакционной смеси (15) до достижения температуры Т2, составляющей от 201 до 260°С, при давлении Р1, примерно равном 0,1 МПа, и в присутствии потока инертного газа для продолжения реакции этерификации с дополнительным образованием указанной цетилированной жирной кислоты или смеси цетилированных жирных кислот и этерификационной воды, за которым следует (VI) поддержание указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т2 и давлении Р1 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 4 до 12 ч;(VII) применение в камере (3) вакуумной программы, которая снижает реакционное давление до достижения пониженного давления Р2, составляющего от 10 до 1 кПа;(VIII) поддержание указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанном пониженном давлении Р2 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 30 мин до 4 ч, для достижения полного образования указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (Ml).
- 2. Способ по п.1, в котором указанную стадию (VI) поддержания указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанной температуре Т2 и давлении Р1 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 6 до 12 ч, проводят до достижения величины кислотности реакционной смеси (15), измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, стабильной с течением времени и составляющей от 5 мг КОН/г до 8 мг КОН/г; и указанную стадию (VIII) поддержания указанной реакционной смеси (15) при перемешивании при указанном пониженном давлении Р2 и в присутствии потока инертного газа в течение периода времени, составляющего от 30 мин до 4 ч, проводят до получения величины кислотности реакционной смеси (15), измеренной с использованием метода AOCS Official Method Cd 3d-63, составляющей от 3,5 мг КОН/г до 4,5 мг КОН/г, для достижения полного образования указанной по меньшей мере одной нерафинирован- 22 045244 ной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (MI).
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором указанную по меньшей мере одну жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, эйкозановой кислоты и их смесей;предпочтительно выбирают из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и смеси миристиновой кислоты и олеиновой кислоты.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором указанный поток инертного газа подают с использованием средства (7) продувки, расположенного в части объема камеры (3), находящейся выше реакционной смеси (15).
- 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором этерификационную воду, выводимую из камеры (3) во время реакции этерификации путем подачи потока инертного газа и вакуумной программы, конденсируют в горизонтальном конденсаторе (11) и собирают в контейнер (13) после протекания через вертикальный конденсатор (16).
- 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где указанный способ дополнительно включает стадию (IX) фильтрации указанной по меньшей мере одной нерафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси нерафинированных цетилированных жирных кислот (MI), полученной со стадии (VIII), на отбеливающей земле и/или фильтрующей земле в фильтр-прессе (23) для получения по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf), в которой металлический катализатор, используемый на стадии (I), отсутствует или присутствует в количестве менее 2% по массе по отношению к массе указанной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf).
- 7. Способ получения по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси рафинированных цетилированных жирных кислот, где способ включает получение по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf) способом по п.6 и стадию (X) (стадию дезодорирования) обработки указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf) в реакторе (27) при температуре ТЗ, составляющей от 150 до 200°С, и пониженном давлении Р3, составляющем от 0,1 до 2 кПа, в присутствии потока водяного пара в течение периода времени, составляющего от 1 до 5 ч, для получения по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси рафинированных цетилированных жирных кислот (MF).
- 8. Способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одну фильтрованную цетилированную жирную кислоту или смесь фильтрованных цетилированных жирных кислот, где способ включает получение по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf) способом по п.6 и стадию смешивания указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты или смеси фильтрованных цетилированных жирных кислот (Mf) с по меньшей мере одним антиоксидантом, где указанный по меньшей мере один антиоксидант смешивают в массовом процентном содержании, составляющем от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции.
- 9. Способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одну рафинированную цетилированную жирную кислоту или смесь рафинированных цетилированных жирных кислот, где способ включает получение по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси рафинированных цетилированных жирных кислот (MF) способом по п.7 и стадию смешивания указанной по меньшей мере одной рафинированной цетилированной жирной кислоты или смеси рафинированных цетилированных жирных кислот (MF) с по меньшей мере одним антиоксидантом, где указанный по меньшей мере один антиоксидант смешивают в массовом процентном содержании, составляющем от 0,001 до 0,5% по отношению к общей массе композиции.
- 10. Способ по п.8 или 9, в котором указанный по меньшей мере один антиоксидант смешивают в массовом процентном содержании, составляющем от 0,005 до 0,1%, предпочтительно от 0,01 до 0,08%, по отношению к общей массе композиции.
- 11. Способ получения композиции по любому из пп.8-10, в котором указанная по меньшей мере одна фильтрованная цетилированная жирная кислота (Mf) или по меньшей мере одна рафинированная цетилированная жирная кислота (MF) содержит, предпочтительно состоит из смеси цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, и где указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой трет-бутилгидрохинон (TBHQ).
- 12. Способ получения композиции по любому из пп.8-11, в котором перед стадией (X) указанную по меньшей мере одну фильтрованную цетилированную жирную кислоту (Mf), полученную со стадии (IX), предпочтительно смесь фильтрованной цетилированной миристиновой кислоты и цетилированной олеиновой кислоты, подвергают стадии (XII) смешивания указанной по меньшей мере одной фильтрованной цетилированной жирной кислоты (Mf) с растительным маслом, предпочтительно оливковым мас--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000007311 | 2019-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045244B1 true EA045244B1 (ru) | 2023-11-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220211655A1 (en) | Compositions comprising cetylated fatty acids and use thereof in the treatment of arthritis and joint inflammatory conditions | |
| JP4391673B2 (ja) | 油脂組成物 | |
| JP2810916B2 (ja) | 脂肪酸を含有する医薬用組成物 | |
| US5211956A (en) | Pharmaceutical compositions containing phytic acid or its salts | |
| TWI331902B (ru) | ||
| JP2009526033A (ja) | オメガ３ | |
| JP4002654B2 (ja) | 血中脂質改善剤、サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ阻害剤、及び肥満の予防・解消剤、並びに飲食品及び皮膚外用剤 | |
| EP0201159A2 (en) | Pharmaceutical and dietary compositions containing linolenic acids for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
| JPS63104917A (ja) | コレステロール低下または上昇抑制剤 | |
| EP0727989A1 (en) | Butyric ester cyto-differentiating agents | |
| JPH06199688A (ja) | 面皰治療剤組成物 | |
| JP5739180B2 (ja) | インスリン分泌促進用油脂組成物 | |
| US20220226274A1 (en) | Compositions comprising cetylated fatty acids for use in the treatment of gastric mucosa, diabetes and high blood glucose levels | |
| EP3976744B1 (en) | Method for preparing a composition comprising cetylated fatty acids | |
| EA045244B1 (ru) | Способ приготовления композиции, содержащей цетилированные жирные кислоты | |
| JP4234888B2 (ja) | 高血圧症予防・治療剤 | |
| KR20180075423A (ko) | 알룰로스를 포함하는, 식물성 유지의 생체 외 배출 촉진용 조성물 | |
| WO2024106446A1 (ja) | アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎の症状の軽減または予防用組成物 | |
| JP2006282644A (ja) | 疲労回復剤 | |
| JP5256456B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| WO2003097033A2 (fr) | Nouvelle compositions neutraceutiques et pharmaceutiques et leurs utilisations | |
| JPH05163142A (ja) | 肝障害の予防または治療用アラキドン酸含有組成物 | |
| JP2001122778A (ja) | 油脂組成物 | |
| JP2005225863A (ja) | リパーゼ阻害剤 | |
| WO2015163091A1 (ja) | 不飽和脂肪酸の吸収促進剤 |