EA043929B1 - Синергетическая композиция для стимулирования роста волос и/или предупреждения потери волос, топический и пероральный препараты на ее основе, их применение (варианты) - Google Patents
Синергетическая композиция для стимулирования роста волос и/или предупреждения потери волос, топический и пероральный препараты на ее основе, их применение (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- EA043929B1 EA043929B1 EA202090437 EA043929B1 EA 043929 B1 EA043929 B1 EA 043929B1 EA 202090437 EA202090437 EA 202090437 EA 043929 B1 EA043929 B1 EA 043929B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- extract
- galeopsis
- topical
- plant
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 99
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 36
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title claims description 29
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 title claims description 14
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 10
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 title claims description 6
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 100
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 80
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 claims description 68
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 48
- 239000011616 biotin Chemical group 0.000 claims description 47
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 47
- 241000816457 Galeopsis Species 0.000 claims description 45
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 42
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 241001096606 Galeopsis segetum Species 0.000 claims description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 13
- 241001508646 Galeopsis tetrahit Species 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- -1 conditioner Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 5
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims description 2
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 claims 1
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 101000644537 Homo sapiens Sequestosome-1 Proteins 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 7
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 4
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 4
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 4
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-aminobutyl)butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCNCCCCN PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- VVYPIVJZLVJPGU-UHFFFAOYSA-L copper;2-aminoacetate Chemical compound [Cu+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O VVYPIVJZLVJPGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 3
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L zinc;2-aminoacetate Chemical compound [Zn+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRSYWPMGIIAQIW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)C=C2Br HRSYWPMGIIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 241001593968 Vitis palmata Species 0.000 description 2
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 2
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004915 chaperone-mediated autophagy Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940087603 grape seed extract Drugs 0.000 description 2
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 description 2
- 230000003803 hair density Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000004142 macroautophagy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- QWMQENCFXCIUIC-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound CNCCCCNCCCN QWMQENCFXCIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNBIHVSOPXFMR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine;hydron;trichloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCCNCCCN LCNBIHVSOPXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 2
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 229940048081 trisodium ethylenediamine disuccinate Drugs 0.000 description 2
- QEHXDDFROMGLSP-VDBFCSKJSA-K trisodium;(2s)-2-[2-[[(1s)-1-carboxy-2-carboxylatoethyl]amino]ethylamino]butanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NCCN[C@H](C([O-])=O)CC([O-])=O QEHXDDFROMGLSP-VDBFCSKJSA-K 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 2
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 2
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000000638 D-biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011665 D-biotin Substances 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000816455 Galeopsis pubescens Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920000688 Poly[(2-ethyldimethylammonioethyl methacrylate ethyl sulfate)-co-(1-vinylpyrrolidone)] Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013296 Sericins Proteins 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004961 autolysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004908 autophagic flux Effects 0.000 description 1
- 230000007320 autophagy mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- FDATWRLUYRHCJE-UHFFFAOYSA-N diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(CC)CC)C=C1O FDATWRLUYRHCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009583 hair follicle growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 230000006655 lysosomal degradation pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004917 microautophagy Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 108700019599 monomethylolglycine Proteins 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- SSDSCDGVMJFTEQ-UHFFFAOYSA-N octadecyl 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 SSDSCDGVMJFTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- CGIHFIDULQUVJG-UHFFFAOYSA-N phytantriol Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)(O)C(O)CO CGIHFIDULQUVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIHFIDULQUVJG-VNTMZGSJSA-N phytantriol Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@@](C)(O)[C@H](O)CO CGIHFIDULQUVJG-VNTMZGSJSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940101011 sodium hydroxymethylglycinate Drugs 0.000 description 1
- 229940045885 sodium lauroyl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(hydroxymethylamino)acetate Chemical compound [Na+].OCNCC([O-])=O CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000368 sulisobenzone Drugs 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003813 thin hair Effects 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к синергетическим композициям и их применению в качестве промотора аутофагии в пищевой, медицинской или косметической областях техники.
Уровень техники
Аутофагия (или аутофагоцитоз) является естественным регулируемым механизмом клетки, который разбирает ненужные или дисфункциональные компоненты. Аутофагия допускает организованную деградацию и рециклинг клеточных компонентов. При макроаутофагии таргетированные циклоплазматические составляющие выделяются из остатка клетки в двухмембранной везикуле, известной как аутофагосома. Аутофагосома в конечном счете сливается с лизосомами, и содержимое разрушается и возвращается в оборот. Обычно описываются три формы аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (СМА), наряду с миофагией. При заболевании аутофагия рассматривается как адаптивный ответ на стресс, который способствует выживанию, в то время как в других случаях оказывается, что он способствует гибели и заболеваемости клеток. В крайнем случае голодания разрушение клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая клеточный энергетический уровень.
Следовательно, аутофагия играет ключевую роль в таких основных клеточных процессах, регулирующих здоровье, заболевание и старение, как адаптивные ответы на стресс, дифференцировка, развитие тканей и гомеостаз.
В работе Angeleen Fleming et al. Chemical modulators of autophagy as biological probes and potential therapeutics, Nature Chemical Biology, 7, 9-17 (2011), авторы показали, что аутофагия имеет неожиданные плейотропные функции, которые благоприятствуют выживанию клеток, включая снабжение питательными веществами при голодании, очистку внутренней части клетки, защиту от инфекции и представление антигенов. Поэтому недостаточная аутофагия ассоциируется с рядом различных болезненных состояний, включая нейродегенерацию, рак и болезнь Крона.
В работе Teng Yu et al. Targeting autophagy in skin diseases, J. Mol. Med. (2015), 93: 31-38 исследуются и описываются механизмы аутофагии в патогенезе кожных заболеваний. Конкретно сообщается о роли аутофагии при аутоиммунных кожных воспалениях, таких как псориаз, системная красная волчанка (SLE) и витилиго, инфекционных кожных воспалениях, раковых кожных заболеваниях, таких как сквамозная клеточная карцинома и меланома.
Для того, чтобы терапевтически модулировать аутофагию для исследования супрессоров и индукторов аутофагии, исследуют модели человеческих органов.
В работе Tobias Eiserberg et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity, Nature cell biology, volume 11, number 11, November 2009, исследуют действие природного полиамина спермидина на дрожжах, мухах и червях. Авторы сообщают, что введение спермидина продлевает их жизнь. Кроме того, введение спермидина возможно ингибирует окислительный стресс у стареющих мышей. Показано, что аутофагия составляет основной путь лизосомной деградации для рециклинга поврежденного и потенциально вредного клеточного материала.
Авторы изобретения поняли, что в качестве полных циклически ремоделированных (мини)органов фолликулы волос скальпа человека (HF) могут предоставить такую модель, так как такие фолликулы после активности массового роста (анагена) спонтанно вступают в инволюцию органа, управляемую апоптозом (катаген). Как известно, жизненный цикл волосяной луковицы или фолликула по существу представлен тремя последовательными фазами: анагеном (рост), катагеном (инволюция) и телогеном (фаза покоя).
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что жизненный цикл волосяного фолликула можно модулировать механизмом аутофагии, и на основе модели фолликулы волоса скальпа человека исследовали способствующие агенты.
В связи с исследованием, авторы изобретения выдвинули гипотезу, что HF скальпа в поздней стадии анагена, эпителий матрикса волос которых пролиферирует с более высокой скоростью, чем большинство злокачественных опухолей, и подвергается воздействию ряда стрессоров, подвергаются возрастающему давлению для поддержания тканевого гомеостаза и могут требовать существенного потока аутофагии для их потока для поддержания их роста.
Как известно, различные стрессоры отрицательно влияют на жизненный цикл волосяного фолликула, определяя таким образом уменьшение числа волос и их истончение.
Поэтому задачей настоящего изобретения является композиция, подходящая в качестве промотора аутофагии в клетках волосяных фолликулов скальпа человека.
Следовательно, другой задачей является композиция для способствования росту волос и/или ингибирования или замедления потери волос скальпа человека.
Другой задачей является композиция для лечения состояний, опосредуемых аутофагией.
- 1 043929
Сущность изобретения
Начав с исследования органной культуры волосяных фолликулов скальпа человека (HF), авторы изобретения нашли комбинацию соединений, вызывающих аутофагию в исследуемой модели и показывающую синергетический эффект при промотировании аутофагии, особенно в клетках скальпа человека в волосяных фолликулах.
После исследования композицией, имеющей синергетический эффект, неожиданно стал экстракт растения рода Galeopsis в комбинации с другим соединением, промотирующем аутофагию особенно в клетках скальпа человека, выбранным из R-N1-спермидина или его соли, биотина и их смеси.
В первом воплощении указанные выше задачи достигнуты с помощью синергетической композиции для стимулирования роста волос и/или предупреждения потери волос, включающей экстракт растения рода Galeopsis, который получен путем экстракции полярным протонным растворителем из воздушных частей растения, и соединение, промотирующее аутофагию, выбранное из R-N1-спермидина или его соли, в которых R представляет собой водород или метил, биотина и их смесей.
Следовательно, указанные выше задачи могут быть достигнуты с помощью синергетической композиции, включающей экстракт растения рода Galeopsis и R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой водород или метил.
С другой стороны, указанные выше задачи достигнуты с помощью синергетической композиции, включающей экстракт растения рода Galeopsis и биотин.
В другом альтернативном воплощении указанные выше задачи достигнуты с помощью синергетической композиции, включающей экстракт растения рода Galeopsis, биотин и R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой водород.
В частном случае экстракт растения рода Galeopsis выбирают из экстрактов вида Galeopsis segetum и Galeopsis tetrahit и их смесей.
В частном случае экстракт растения рода Galeopsis представляет собой сухой экстракт, полученный способом, включающим следующие стадии:
измельчение по меньшей одной воздушной части растения рода Galeopsis;
экстрагирование физиологически приемлемым полярным протонным растворителем, - фильтрование экстракта;
очистка фильтрованного экстракта, предпочтительно путем элюирования полярного протонного растворителя из колонки;
сушка очищенного экстракта;
измельчение высушенного очищенного экстракта и, необязательно, добавление эксципиентов.
В частном случае эксципиенты включают мальтодекстрин и/или коллоидный безводный силикагель.
В частном случае спермидин присутствует в композиции в форме тригидрохлорида.
В другом воплощении изобретение представляет собой топический препарат, включающий синергетическую композицию по любому из частных вариантов воплощения и по меньшей мере один эксципиент, подходящий для топического/местного нанесения.
В частном случае - это топический препарат, где количество экстракта растения рода Galeopsis находится в интервале 0,0003-0,01 мас.% относительно общей массы композиции.
В другом частном случае - это топический препарат, где количество биотина находится в интервале 0,0006-0,075 мас.% относительно общей массы композиции.
В другом частном случае - это топический препарат, где композиция включает R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой метил или водород, в интервале 0,0005-0,1 мас.% относительно общей массы композиции.
В другом частном случае - это топический препарат, который находится в форме, выбранной из группы, включающей шампунь, гель, кондиционер, лосьон, бальзам, эмульсию, пенку, средство макияжа и крем.
В другом воплощении изобретение представляет собой пероральный препарат, включающий синергетическую композицию по любому из частных вариантов воплощения и по меньшей мере один эксципиент, подходящий для перорального введения.
В другом частном случае - это пероральный препарат, где количество сухого экстракта растения рода Galeopsis в пероральном препарате находится в интервале 0,1-20 мг на единичную дозу.
В другом частном случае - это пероральный препарат, где количество биотина в пероральном препарате находится в интервале 0,03-0,08 мг на единичную дозу.
В другом частном случае - это пероральный препарат, где композиция включает R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой метил или водород, в интервале 0,3-0,8 мг на единичную дозу.
В другом частном случае - это пероральный препарат, который представляет собой твердый препарат, выбранный из группы, включающей таблетку, капсулу, порошки, гранулы или пилюлю.
Предпочтительно и неожиданно авторы изобретения обнаружили, что введение указанных выше
- 2 043929 композиций топическим или пероральным путем введения синергетически промотирует аутофагию в клетках, в особенности, волосяных фолликулах, у субъекта, страдающего от поредения волос, определяя таким образом прогрессирующую густоту волос в пострадавших участках скальпа.
В другом воплощении изобретение касается косметического применения синергетической композиции или топического препарата, или перорального препарата при стимулировании роста волос и/или предупреждении потери волос.
Согласно с другим аспектам, настоящее изобретение предоставляет применение топического препарата или перорального препарата при лечении андрогенной алопеции или облысения.
Описание фигур
Фиг. 1 показывает характерные изображения клеток U2OS, трансдуцированных конструкцией, экспрессирующей аутофагический белок LC3, слитый с красным флуоресцентным белком (RFP), обработанных 6 ч указанными веществами. Ранее охарактеризованный индуктор аутофагии спермидин используют в качестве положительного эталона.
Фиг. 2 показывает характерные изображения клеток U2OS, трансдуцированных конструкцией, экспрессирующей белок SQSTM1/p62, слитый с красным флуоресцентным белком (RFP), обработанных 6 ч указанными веществами. Оборот SQSTM1/p62 зависит главным образом от опосредуемого аутофагией процесса деградации.
Фиг. 3 показывает уровни липидированного LC3 и SQSTM1 в человеческих клетках U2OS, обработанных эквимолярными дозами Ф-метилспермидина и спермидина, как описано в примере 14.
Раскрытие изобретения
Следовательно, изобретение относится к синергетической композиции, определенной в п.1. В предпочтительном и преимущественном воплощении изобретение относится к синергетической композиции экстракта растения рода Galeopsis, R-N1-спермидина или его соли, в которых R представляет собой водород или метил, и биотина.
Экстракт композиции указанных выше композиций имеет происхождение из растения, принадлежащего к роду Galeopsis.
В одном воплощении экстракт Galeopsis представляет собой сухой экстракт, в частности, вида Galeopsis segetum, обычно известного как пикульник пушистый (Downy Hemp-nettle), т.е. вида цветущего растения в семействе яснотковых Lamiaceae.
В другом воплощении экстракт Galeopsis представляет собой экстракт, в частности, вида пикульник обыкновенный (Galeopsis tetrahit).
Экстракт по изобретению получают путем экстрагирования из части растения, такой как корни, листья, плоды и цветы, предпочтительно воздушных частей растения. Согласно некоторым воплощениям, экстракт растения по изобретению получают путем экстрагирования из части растения или его ткани с использованием физиологически приемлемого растворителя в качестве экстрагирующей среды.
Термином физиологически приемлемый растворитель обозначают растворитель, который не вызывает значительных вредных реакций, когда вводится в организм человека или применяется к организму человека. Типично термином растворитель обозначают растворитель, используемый для экстрагирования биологически активных компонентов из части растения Galeopsis.
Подходящим растворителем для получения экстракта растения является физиологически приемлемая жидкость, в которой растворяются по меньшей мере некоторые из физиологически активных компонентов выбранного растения, и в которой они не претерпевают изменения, которое лишает их активности.
Предпочтительными морфологическими частями растения, используемыми для осуществления экстрагирования, является растущая система, которая включает стебли, листья, распускающиеся цветки и цветки.
Растворитель, используемый для осуществления экстрагирования, может представлять собой физиологически приемлемый растворитель. Подходящими растворителями могут быть неполярные растворители, такие как диэтиловый эфир, хлороформ, полярные апротонные растворители, такие как этилацетат, дихлорэтан, и полярные протонные растворители, такие как спирты C1-C6 и содержащие их водные растворы. Предпочтительно использование полярных протонных растворителей. Типичные полярные протонные растворители включают воду, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и их смеси. Предпочтительными растворителями являются вода и этиловый спирт и их смеси.
В некоторых воплощениях после экстрагирования полярным протонным растворителем, предпочтительно этанолом, экстракт предпочтительно фильтруют, концентрируют и осветляют. Затем полученный экстракт предпочтительно очищают. Очистку предпочтительнее осуществляют путем элюирования растворителем из колонки. Растворителем может являться, например, вода или этанол. Затем очищенный экстракт предпочтительно концентрируют и сушат. Полученный таким образом сухой экстракт можно, необязательно, измельчить и, необязательно, добавить эксципиенты, и получить конечный сухой экстракт, который используют в композициях по изобретению.
Необязательные эксципиенты, включаемые в сухой экстракт, предпочтительно выбирают из группы, включающей мальтодекстрин и коллоидный безводный силикагель.
- 3 043929
Для того, чтобы получить экстракт Galeopsis tetrahit, для выделения/экстрагирования одного или нескольких биологически активных компонентов из растительных тканей растения можно использовать методы экстракции в системе твердое тело - жидкость.
В некоторых воплощениях экстрагирование одного или нескольких биологически активных компонентов происходит путем вымачивания растительной части или матрикса Galeopsis tetrahit в подходящем растворителе, указанном выше.
Например, подходящий экстракт можно получить путем окунания или вымачивания некой доли воздушных частей Galeopsis в смеси этанол-вода в течение времени, подходящего для обогащения растворителя одним или несколькими биологически активными компонентами, содержащимися в этой доле растения. В таких условиях происходит экстрагирование биологически активных компонентов из растительных тканей выбранного растения, по существу, за счет диффузии и/или осмоса. Время вымачивания долей растения в растворителе изменяется, например, от 1 до 48 ч.
В соответствии с некоторыми воплощениями, сухой экстракт Galeopsis можно получить с помощью следующих стадий:
измельчение по меньшей одной части растения Galeopsis;
экстрагирование растворителем, предпочтительно физиологически приемлемым растворителем;
фильтрование экстракта;
очистка фильтрованного экстракта, предпочтительно путем элюирования растворителем из колонки;
сушка очищенного экстракта;
измельчение высушенного очищенного экстракта.
В некоторых воплощениях стадию экстрагирования можно повторять два или три раза.
Когда растворитель удаляют, например, выпариванием, необязательно можно добавить твердый носитель или эксципиент, такой как, например, без ограничения, крахмалы или мальтодекстрины, и получить экстракт в форме сухого порошка.
Типично экстракт, полученный из Galeopsis tetrahit или segetum, может быть жидким, густым или сухим, и предпочтительно представляет собой сухое вещество.
Например, в жидком экстракте 1 мл экстракта содержит биологически активные компоненты, растворенные в 1 г растительного лекарственного средства;
в густом экстракте растворитель частично выпарен, в частности, до тех пор, пока экстракт не увлажняет фильтровальную бумагу;
в сухом экстракте растворитель выпарен почти полностью с образованием порошка.
Можно получить экстракты Galeopsis различной полярности.
Например, можно получить экстракт высокой полярности с использованием полярного растворителя, такого как водно-спиртовой раствор, экстракт промежуточной полярности с использованием менее полярного растворителя, такого как этилацетат, или неполярный экстракт с использованием сверхкритического CO2, которым можно экстрагировать фракции активных фитокомплексов.
В некоторых воплощениях экстрагирование выполняют, используя массовое соотношение между растворителем и растительным матриксом, колеблющееся от 1:10 до 10:1.
Возможно экстрагировать биологически активные компоненты из растения Galeopsis, используя другие методы экстрагирования, такие как, например, путем гидролиза, инфузии, сжатия, отваривания, перколяции, противоточное экстрагирование, экстрагирование в аппарате Сокслета, экстрагирование сверхкритическими газами или с помощью ультразвука.
Кроме экстракта растения синергетическая композиция может включать R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой водород или метил. Спермидин представляет собой полиамин, имеющий по номенклатуре ИЮПАК название К'-(3-аминопропил)бутан-1,4-диамин. Спермидин может присутствовать в композиции в форме соли, предпочтительно фармацевтически приемлемой соли, предпочтительнее в форме тригидрохлорида.
Кроме экстракта растения синергетическая композиция может включать биотин -водорастворимый витамин В, также называемый витамином В7 и известный ранее как витамин Н или кофермент R.
Биотин состоит из цикла уреидо, слитого с тетрагидротиофеновым циклом, имея по номенклатуре ИЮПАК название 5-[(3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил]пентановαя кислота (номер CAS 58-85-5).
Авторы изобретения впервые показали свойство биотина быть промотором аутофагии в клетках человека, конкретно, клетках волосяных фолликулов скальпа человека.
Поэтому изобретение также относится к биотину или композиции, содержащей биотин согласно любому из воплощений, описанных выше, для применения в косметической или пищевой отрасли или медицине в качестве промотора аутофагии при лечении заболеваний, модулируемых аутофагией.
Заболевания, модулируемые аутофагией, выбирают, например, из группы, включающей нейродегенерацию, рак, болезнь Крона и кожные заболевания. Конкретно из кожных заболеваний можно назвать аутоиммунные воспаления кожи, такие как псориаз, системная красная волчанка (SLE) и витилиго, инфекционные воспаления кожи, раковые воспаления кожи, такие как сквамозно-клеточная карцинома и
- 4 043929 меланома.
Впервые экстракт растения рода Galeopsis, предпочтительно вида Galeopsis segetum и Galeopsis tetrahit, использован как промотор аутофагии при лечении кожных заболеваний.
Предпочтительно, и неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что введение вышеуказанных композиций, типично топическим или пероральным путем введения, синергетически промотирует аутофагию в клетках волосяных фолликулов скальпа человека у субъекта, страдающего от истончения волос, определяя таким образом прогрессирующую густоту волос в пострадавших участках скальпа
Типично композиция по изобретению включает физиологически и/или фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Физиологически или фармацевтически подходящий носитель, разбавитель или эксципиент можно выбрать, основываясь на пути введения, для которого предназначена получаемая фармацевтическая композиция. Любой носитель и/или эксципиент, подходящий для желательной формы препарата для введения, рассматривается в применениях экстракта растения или его активных ингредиентов, описанных в настоящем описании.
В рамках настоящего изобретения термин носитель относится к эксципиенту, среде, разбавителю или адъюванту, который может или не может присутствовать в композиции по изобретению.
Композицию по изобретению можно составить в форме для топического применения или в форме для перорального введения.
В некоторых воплощениях композиция является композицией для топического применения. При таком применении композицию по изобретению можно применить, в эффективном количестве, непосредственно к скальпу или коже человека.
Например, при лечении потери волос или форм истончения косметически/физиологически активное количество композиции можно наносить непосредственно на скальп один или несколько раз в день, обычно курсами, длящимися 2-3 месяца, чередующимися с периодами отсутствия лечения.
Согласно таким аспектам, изобретение также относится к косметическому методу лечения, включающему нанесение на скальп или его часть эффективного количества композиции согласно одному или нескольким воплощениям, описанным и/или заявленным в настоящем изобретении.
Количество сухого экстракта Galeopsis, предпочтительно в форме вида Galeopsis segetum или Galeopsis tetrahit, в топическом препарате композиций по изобретению находится в интервале 0,0003-0,01 мас.% относительно общей массы препарата.
Количество биотина в топическом препарате композиций по изобретению находится в интервале 0,0006-0,075 мас.% относительно общей массы препарата.
В топической форме композиция предпочтительно включает К1-метилспермидин. В топической форме К1-метилспермидин или спермидин предпочтительно включен в интервале 0,0005-0,1 мас.% относительно общей массы препарата.
Из обычных эксципиентов в топическом препарате для косметического применения или для фармацевтического применения можно назвать консерванты, антибактериальные вещества, эмульгаторы, буферы, лубриканты, смачивающие вещества, кондиционеры и красители.
Композиция для топического применения может находиться в твердой, полутвердой или жидкой форме. Подходящие препараты в твердой форме включают кремы, гели, мази, пасты.
В других воплощениях препарат для местного введения находится в жидкой форме, например, в форме лосьонов, гелей, шампуней, суспензий, эмульсий.
В случае препаратов в жидкой или полутвердой форме экстракт растения может быть разбавлен в носителе в физиологически приемлемой жидкой форме, такой как вода, водно-спиртовой раствор или раствор глицерина, или смешан с другими жидкостями, подходящими для местного нанесения.
Как пример, композиции по изобретению в жидкой форме можно получить путем растворения компонентов в воде и/или спирте. Жидкую композицию можно забуферить для достижения интервала рН, обычно выбранного от 5 до 7 для совместимости с рН скальпа, и затем отфильтровать и упаковать в подходящие контейнеры, такие как пузырьки или флаконы.
В некоторых воплощениях композиции по изобретению могут включать эксципиенты, обычно используемые при составлении косметических или фармацевтических препаратов для местного применения, такие как консерванты, антибактериальные вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы, смачиватели, красители и другие эксципиенты, обычно используемые в методах получения.
В одном воплощении препарат для местного применения находится в форме эмульсии, содержащей экстракт в подходящем эксципиенте. В некоторых воплощениях композиция для топического применения включает эксципиент типа гидроксиметилцеллюлозы и/или загуститель с ГЛБ, подходящим для препарата и веществ.
Согласно другим воплощениям, композиция по изобретению находится в форме для перорального введения. В таких случаях композиция содержит компоненты, определенные ранее, и один или несколько носителей или эксципиентов, подходящих для перорального введения.
Количество экстракта Galeopsis, предпочтительно в форме вида Galeopsis segetum или Galeopsis tet- 5 043929 rahit, в пероральном препарате композиций по изобретению находится в интервале 0,1-20 мг на одну дозу.
Количество биотина в пероральном препарате композиций по изобретению находится в интервале 0,03-0,08 мг на одну дозу.
В пероральной форме композиция включает предпочтительно спермидин или его соль, предпочтительнее спермидин в форме соли.
В пероральной форме N1-метилспермидин (или его соль) или спермидин (или его соль) предпочтительно включен в интервале 0,3-0,8 мг на одну дозу.
Как пример, подходящие эксципиенты для перорального введения включают производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы, ацетофталат целлюлозы и их смеси.
Другие примеры подходящих эксципиентов включают полимеры, принадлежащие к семейству лактамов, такие как пирролидон и его производные, например, поливинилпирролидон, поливинилполипропилпирролидон и их смеси, неорганические соли, такие как фосфат кальция или дикальцийфосфат, лубриканты, такие как стеарат магния, триацилглицерины и их смеси.
Композиции для перорального введения могут находиться в твердой или жидкой форме. Типичные композиции в твердой форме включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы, пилюли. Примеры композиций в жидкой форме включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы. Композиции также могут находиться в форме с регулируемым высвобождением содержащихся в них активных компонентов.
Таблетки обычно включают подходящий носитель или эксципиент, в котором распределен экстракт растения, типично в сухой форме.
Из типичных эксципиентов или носителей для перорального введения в состав композиции могут быть включены дезинтеграторы, наполнители, консерванты.
В некоторых воплощениях композиция по изобретению представляет собой пищевой продукт, диэтический продукт или нутрицевтический продукт.
Термин пищевая добавка обозначает продукт, который улучшает питательный статус и может быть использован для поддержания или улучшения функциональной активности одного или нескольких органов или функциональности человеческого организма в физиологических границах. Композиции по изобретению, будучи промоторами аутофагии, являются поэтому способствующими росту волос нутрицевтиками и косметическими средствами.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится, следовательно, к применению описанных выше синергетических композиций для стимуляции физиологического роста волос и/или для лечения от потери волос.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится, следовательно, к применению топического или перорального препарата, включающего описанные выше композиции, для стимуляции физиологического роста волос.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится, следовательно, к описанным выше синергетическим композициям для применения в качестве промотора аутофагии в клетках волосяных фолликулов скальпа человека при лечении и предупреждении потери волос и для стимуляции роста волос.
Согласно другому специфическому аспекту, настоящее изобретение относится, следовательно, к применению топического или перорального препарата, включающего описанные выше композиции, для стимуляции роста волос или для лечения или предупреждения потери волос.
Связь между промотированием аутофагии и упомянутыми выше активностями композиций по изобретению доказывается испытаниями, описанными в приведенном далее примере 13. В частности, в научной статье Chiara Parodi et al.: Autophagy is essential for maintaining the growth of a human (mini)organ: Evidence from scalp hair follicle organ culture, опубликованной в PLOS Biology, vol. 16(3), 2018, 28. Mar: 10.1371/journal.pbio.2002864, показано, что испытание, выполненное на эпителиальных клетках остеосаркомы человека, является установленной моделью для доказательства эффективности композиции при стимуляции роста волос.
Эксперимент показывает синергизм при стимуляции аутофагии на проверенной модели in vitro. Результаты и публикация показывают, что аутофагия необходима для роста волосяного фолликула. Композиция по изобретению стимулирует аутофагию и, следовательно, является эффективной при стимуляции роста волос.
В некоторых аспектах изобретение относится к описанной выше композиции для применения при лечении расстройств роста волос, таких как в случае андрогенной алопеции или облысения.
В другом аспекте изобретение относится к применению описанных выше композиций в качестве промотора аутофагии при лечении воспаления кожи.
Авторы изобретения также обнаружили, что композиция, включающая N-метилспермидин и биотин, подходит в качестве промотора аутофагии при лечении кожных заболеваний.
Вводимые количества и частота введения композиции будут зависеть от типа и тяжести заболева- 6 043929 ний, от которых лечат.
Теперь изобретение будет описано подробнее с обращением к конкретным воплощениям, показывающим синергетические результаты, достигаемые композициями по изобретению, но не должны рассматриваться как ограничивающие. Количества указанных компонентов выражаются в массовых (мас./мас.) процентах (%) или в мг на одну дозу для введения.
Экспериментальные части.
Пример 1.
Получение экстракта Galeopsis segetum.
Получение сухого экстракта Galeopsis segetum выполняют путем экстрагирования 40% этанолом с последующей очисткой на колонке. Стадии описаны в последующих разделах.
Экстрагирование.
Измельченные высушенные воздушные части G. segetum экстрагируют дважды при 50°C в течение 2 ч 40% этанолом. Твердое вещество и жидкость разделяют с помощью декантатора.
Жидкие экстракты фильтруют, концентрируют в вакууме и затем осветляют центрифугированием.
Очистка.
Колонку заполняют ионообменной смолой-сорбентом XAD7HP, которую предварительно замачивают в 95% этаноле и выдерживают в течение 10 ч. Затем набитую колонку промывают водой, продолжая промывание до тех пор, пока проводимость элюата не достигнет такой же величины, как у загружаемой воды.
Очистку экстракта выполняют на колонке, набитой XAD7HP, с элюированием сначала водой и затем 70% этанолом.
Собранные элюаты концентрируют в вакууме.
К концентрированному раствору добавляют этанол, и затем раствор греют при 70-75°C в течение 30 мин для того, чтобы снизить уровень бионагрузки.
Раствор снова концентрируют в вакууме, сушат при 50°C в течение 24 ч, и затем остаток измельчают и смешивают с эксципиентами (смесью мальтодекстрина и коллоидного безводного силикагеля 90/10), и получают конечный продукт.
Пример 2.
Получение экстракта Galeopsis tetrahit.
Получение сухого экстракта Galeopsis tetrahit выполняют, точно следуя процедуре, описанной в предыдущих абзацах для экстрагирования Galeopsis segetum.
Пример 3. Оздоравливающий шампунь.
Ингредиенты | %, мас./мас. |
Zetesol MGS/B | 16-49 |
Лауроилсаркозинат натрия | 4-12 |
Mirasheen СР 820/G | 2-6 |
Rewoderm LI S 80 | 1-4 |
EuxylK701 | 1-2 |
ВС 2262 | 0,5-1,4 |
Кокамид MIPA | 0,5-1,4 |
Калий-ундециленоил-гидролизованный белок пшеницы | 0,5-1,4 |
Моногидрат лимонной кислоты | 0,4-1,2 |
Моногидрат бетаина | 0,2-0,7 |
Хлорид лаурилметилглюцит-10-гидроксипропилдимония | 0,2-0,7 |
Gafquat 755 N-0 | 0,2-0,5 |
D-Пантенол | 0,1-0,3 |
Тринатрия этилендиамин дисукцинат | о,1-о,з |
BHA | 0,01-0,02 |
Гидроксипропилтримониум гиалуронат | 0,01-0,02 |
Сухой экстракт Galeopsis segetum | 0,003-0,009 |
Биотин | 0,001-0,03 |
Meditanox Η-10 | 0,0005-0,0015 |
У-Метилспермидин | 0,0005-0,1 |
Лецитин | 0,0004-0,0011 |
Fomblin HC/PU-CAT5 | 0,0002-0,0005 |
Вода до 100 мл |
- 7 043929
Пример 4. Укрепляющий шампунь.
Ингредиенты
Zetesol MGS/B
N- лауроилсаркозинат натрия
Mirasheen СР 820/G
Rewoderm LI S 80
EuxylK701
Кокамид MIPA
Калий-ундециленоил-гидролизованный белок пшеницы
Моногидрат лимонной кислоты
ВС 2262
Моногидрат бетаина
Хлорид лаурилметилглюцит-10-гидроксипропилдимония
Abil Soft AF 100
Gafquat 755 N-0
D-Пантенол
Тринатрия этилендиамин дисукцинат
ВНА
Гидроксипропилтримониум гиалуронат
Сухой экстракт Galeopsis segetum
Биотин
Meditanox Η-10
У-Метилспермидин
Лецитин NAT 8539
Fomblin HC/PU-CAT5
Вода до 100 мл
Пример 5. Лосьон.
Ингредиенты
Этанол
Пантотенат кальция
ПЭГ-40-Гидрогенизированное касторовое масло
Молочная кислота, 80% р-р
Lypobelle soyaglycone
Гидроксипропилтримониум гиалуронат
У-Метилспермидин
Лецитин NAT 8539
Октадецил-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат
Fomblin HC/PU-CAT5
Биотин
Meditanox Η-10
Вода до 100 мл %, мас./мас.
15-60
4-12
2-6
1-4
1-2
0,5-1,4
0,5-1,4
0,4-1,1
0,3-0,8
0,2-0,7
0,2-0,7
0,2-0,6
0,2-0,5
0,1-0,3
0,1-0,3
0,01-0,02
0,01-0,02 0,003-0,009
0,001-0,003
0,001-0,002
0,001-0,002
0,0004-0,0011
0,0002-0,0005 %, мас./мас.
9-27
1-2
1-2
0,1-0,4
0,04-0,13
0,03-0,1
0,03-0,09
0,02-0,07
0,02-0,07
0,009-0,027
0,007-0,022
0,0005-0,0015
- 8 043929
Пример 6. Укрепляющий кондиционер.
Ингредиенты | %, мас./мас. |
Хлорид цетилтриметиламмония | 3-9 |
Цетилстеариловый спирт | 3-8 |
Sil soft 8812 | 2-7 |
Арлацел 165-PA-(MV) | 2-5 |
Г лицер ил стеарат | 2-5 |
Алкиллактат С12-13 | 1-3 |
Dow Coming СЕ 8401 | 1-2 |
Ксилит | 1-2 |
Bioscontrol synergy BAS | 0,3-0,9 |
Г идроксиэтилцеллюлоза | 0,3-0,9 |
D-Пантенол | 0,3-0,8 |
Униглюкан G-51 | 0,3-0,8 |
Жидкая молочная кислота | θ,Ι-0,4 |
Фитантриол | 0,1-0,3 |
Бензоат натрия | 0,1-0,3 |
Дегидроацетат натрия | ОД-0,3 |
Ц,иклопентасилоксан | 0,1-0,2 |
Дигидрат динатриевой соли ЭДТК | 0,1-0,2 |
Серицин | 0,1-0,2 |
Гидроксипропилтримониум гиалуронат | 0,01-0,02 |
Сухой экстракт Galeopsis segetum | 0-0,01 |
Биотин | 0,01-0,03 |
Meditanox Η-10 | 0,001-0,002 |
Лецитин NAT 8539 | 0,0004-0,0011 |
Fomblin HC/PU-CAT5 | 0,0002-0,0005 |
N1-Meτилcπepмидин | 0,025-0,075 |
Вода до 100 мл |
- 9 043929
Пример 7. Укрепляющий кондиционер.
Ингредиенты
Цетостеариловый спирт
Хлорид цетилтриметиламмония
Катионный раствор Aquacat PF618
1,2- Пропандиол
SI-ТЕС АМЕ 6057
Incroquat behenyl ТМ S
D-Пантенол
Феноксиэтанол
Г лицер ил стеарат
Mycomplex
Церафил 60
Collasurge - LQ- (WD)
Сафлоровое масло
Amipearl intense silverl 161
Токоферилацетат
Г идроксиэтилцеллюлоза
Uvinul A plus В
Циклопентасилоксан
Декабен BL
Дигидрат динатриевой соли ЭДТК
Rewoteric АМ 2 С NM
Моногидрат лимонной кислоты
Бутилгидрокситолуол
Пантотенат кальция
Гидроксипропилтримониум гиалуронат
Биотин
SK-Influx V
Рутин
Сухой экстракт Galeopsis tetrahit
Meditanox Η-10
Сухой экстракт семян красного винограда
Лецитин NAT 8539
Масляный 20% р-р зеаксантина
Fomblin HC/PU-CAT5
N'-Метилспермидин
Вода до 100 мл
Пример 8. Укрепляющий гель.
Ингредиенты (INCI)
Полимер Fixate PLUS
ПЭГ-40-Гидрогенизированное касторовое масло
Отдушка Apollon 436/F 0505436F
Сорбитол 70% некристаллизующийся
Гидроксиметилглицинат натрия
Г идроксипропилгуар
Бензофенон-4
Лувикват (поликватерниум 11)
Дигидрат динатриевой соли ЭДТК
Таурин
Пантотенат кальция
А-Метилспермидин
Сухой экстракт Galeopsis tetrahit
Биотин
Meditanox Η-10
Вода до 100 мл %, мас./мас.
4-11
3-8
2-6
2-5
1-3
1-2
0,4-1,2
0,4-1,2
0,4-1,2
0,4-1,2
0,3-0,8
0,3-0,8
0,2-0,5 о,1-о,з
0,1-0,3
0,1-0,3
0,1-0,2
0,1-0,2
0,1-0,2
0,1-0,2
0,1-0,2
0,03-0,08
0,03-0,08
0,01-0,03
0,01-0,02
0,001-0,02
0,001-0,003 0,0006-0,0017
0,001-0,002
0,0005-0,0015
0,0005-0,0015 0,0004-0,0012 0,0002-0,0006 0,0002-0,0005
0,0045-0,0135 %, мас./мас.
2-5
1-3
1-2
1-2
0,5-1,5
0,4-1,2
0,15-0,45
0,15-0,45
0,05-0,15
0,03-0,08
0,01-0,03 0,00275-0,00825 0,0003-0,0009 0,00075-0,0025
0,0001-0,0002
- 10 043929
Пример 9. Крем.
Ингредиенты | %, мае./мае. |
Октилдодеканол | 11,5-15,5 |
Цетилстеариловый спирт | 8,5-11,5 |
Воск цетиловых эфиров | 2,6-3,5 |
Моностеарат сорбитана | 1,7-2,3 |
Полисорбат 60 | 1,3-1,7 |
Бензиловый спирт | 0,9-1,2 |
Т^-Метилспермидин | 0,0428-0,058 |
Биотин | 0,0119-0,0161 |
Вода до 100 мл
Пример 10. Таблетки.
Ингредиенты Метионин | Количество (мг) 200-400 |
Витамин С с покрытием | 50-150 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 40-160 |
Сухой экстракт семян красного винограда Гидроксипропилметилцеллюлоза К100 Зеаксантин 5% | 30-90 20-70 20-70 |
Витамин Е (ацетат токоферола) 50% Селеновые дрожжи 2000 ч/млн Бисглицинат цинка 28,2% | 20-50 20-40 10-40 |
Коллоидный диоксид кремния Сухой экстракт листьев оливы европейской | 10-20 5-15 |
Пантотенат кальция | 5-11 |
Полиэтиленгликоль 6000 | 4-12 |
Стеарат магния | 4-12 |
Поливинилпирролидон К30 Сухой экстракт Galeopsis segetum Бисглицинат меди 30% | 3-10 0,1-20 2-6 |
Рутин Витамин Вб | 1-4 1-4 |
Гиалуроновая кислота | 1-2 |
Тригидрохлорид спермидина | 0,3-0,8 |
Фолиевая кислота | о,1-о,з |
Биотин Пример 11. Таблетки. Ингредиенты | 0,03-0,08 Количество (мг) |
Микрокристаллическая целлюлоза Гидроксипропилметилцеллюлоза К100 | 40-160 20-70 |
Витамин Е (ацетат токоферола) 50% Бисглицинат цинка 28,2% | 20-50 10-40 |
Коллоидный диоксид кремния | 10-20 |
Полиэтиленгликоль 6000 | 4-12 |
Стеарат магния Поливинилпирролидон К30 Бисглицинат меди 30% | 4-12 3-10 2-6 |
Витамин Вб | 1-4 |
Гиалуроновая кислота | 1-2 |
Тригидрохлорид спермидина | 0,3-0,8 |
Биотин | 0,03-0,08 |
- 11 043929
Пример 12. Таблетки.
Ингредиенты | Количество (мг) |
Микрокристаллическая целлюлоза | 40-160 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза К100 | 20-70 |
Витамин Е (ацетат токоферола) 50% | 20-50 |
Бисглицинат цинка 28,2% | 10-40 |
Коллоидный диоксид кремния | 10-20 |
Сухой экстракт Galeopsis segetum | 5-20 |
Полиэтиленгликоль 6000 | 4-12 |
Стеарат магния | 4-12 |
Поливинилпирролидон К30 | 3-10 |
Бисглицинат меди 30% | 2-6 |
Витамин Вб | 1-4 |
Пример 13.
Материалы и методы.
Анализ методом иммуноблоттинга.
Клетки U2OS выращивают до 80% слияния в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы (4,5 г/Ю-глюкозы), содержащей 4 мМ L-глутамина, 10% сыворотки плода коровы (FBS), и обрабатывают спермидином (партия 2010112716), Galeopsis segetum (IDN 6781), биотином (партия 2014124160) или их комбинациями. Образцы белка экстрагируют в буфере RIPA, как описано ранее (De Mei С., Ercolani L., Parodi С., Veronesi M., Vecchio CL., Bottegoni G. et al., Dual inhibition of REV-ERBe and autophagy as a novel pharmacological approach to induce cytotoxicity in cancer cells. Oncogene. 2015; 34(20): 2597-608). Уровни p62/SQSTM1 и GAPDH анализируют со специфическими антителами анти-p62/SQSTM1 и анти-GADPH. Иммуноблотт-эксперименты выполняют в буфере TBS-T, содержащем 5% бычьего сывороточного альбумина (BSA). Антитела αнти-LC3B и анти-GAPDH разводят 1:1000 и 1:50000, соответственно. Соответственно, HPR-конъюгированные вторичные антитела разводят 1:10000. После взаимодействии с ECL - реагентом для детекции для вестерн-блоттинга, обнаруживают хемилюминисцентные сигналы с помощью люминисцентого анализатора изображений LAS-4000, и вычисляют оптическую плотность полосы конкретного сигнала с помощью программы анализа изображений Photoshop. GAPDH принимают за контроль нагрузки, и сигналы GAPDH используют для нормализации уровней белка р62 в различных образцах.
Иммуноблоттинг повторяют по меньшей мере 4 раза для того, чтобы выразить величину как среднее ± ср.-кв. ошибка (SEM).
Флуоресцентный анализ ингибирования аутофагии.
Клетки U2OS высевают по 3000 клетки/лунка в 48-луночные планшеты № 1.5 Uncoated Coverslip, диаметр лунки 6 мм, предварительно сенсибилизированные раствором желатина, и трансдуцируют 0,2 мкл (di) бакуловирусом/10000 клеток, содержащим химерный белок р62-красный флуоресцентный белок (p62-RFP). Через 48 ч после трансдукции клетки обрабатывают спермидином, биотином, Galeopsis или средой и контролируют 24 ч с использованием микроскопии для визуализации клеток NIKON Live Cell Imaging microscopy.
Синергетическая активность спермидина, G. segetum и биотина для индукции аутофагии в человеческих клетках.
Для того чтобы оценить может ли биотин и/или экстракт Galeopsis segetum воздействовать на аутофагию, авторы изобретения проверяют накопление аутофагосом в культивированных клетках U2OS с помощью флуоресцентной микроскопии живых клеток (Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ., Abeliovich H., Acevedo Arozena A. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2016; 12(1):1-222). В соответствии с этим, клетки трансдуцируют конструкцией, содержащей белок аутофагии LC3, слитый с красным флуоресцентным белком (RFP). Затем после добавления биотина (200 нг/мл) или сухого экстракта Galeopsis (100 нг/мл) контролируют накопление флуоресцентных точек LC3 путем получения изображений каждые 30 мин в течение 6 час. Спремидин (10 мкМ) принимают за положительный контроль соединения-индуктора аутофагии (Pietrocola F., Lachkar S., Enot D., Niso-Santano M., Bravo-San Pedro J., Sica V. et al. Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300. Cell Death & Differentiation, 2015; 22(3):509-16).
Анализ показывает заметное накопление флуоресцентных точек LC3 в клетках, обработанных как биотином, так и Galeopsis (см. характерные изображения на фиг. 1). Как видно из фиг. 1, обработка спермидином приводит к заметному накоплению флуоресцентных точек (т.е. накоплению аутофагосом). Как биотин, так и сухой экстракт вызывают схожее накопление точек LC3-красный белок.
Поскольку точки LC3-RFP также могут накаливаться после блокады аутофагического потока, в силу этого также контролируют зависимую от аутофагии деградацию белка SQSTM1/p62 (Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ., Abeliovich H., Acevedo Arozena A. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy, 2016; 12(1):1-222). В качестве связующего
- 12 043929 звена между LC3 и убиквитинированными субстратами служит р62 (Pankiv S., Clausen TH., Lamark Т., Brech A., Bruun J-A., Outzen H. et al. p62/SQSTM1 binds directly to Atg8/LC3 to facilitate degradation of ubiquitinated protein aggregates by autophagy. Journal of Biological Chemistry, 2007; 282(33):24131-45). Белок р62 и связанные с р62 полиубиквитинированные белки оказываются включенными в завершенную аутофагосому и разрушаются в аутолизосомах, служа таким образом в качестве показателя аутофагической деградации (Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ., Abeliovich H., Acevedo Arozena A. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy, 2016; 12(1):1-222).
Соответственно, действие биотина и Galeopsis на опосредуемую аутофагией деградацию р62 оценивают, анализируя число p62-RFP аутофагосом флуресцентной микроскопией живых клеток. В связи с этим клетки трансдуцируют конструкцией, экспрессирующей белок р62, слитый с RFP. Затем после добавления биотина, Galeopsis, спермидина или среды контролируют флуоресцентные точки р62.
Как полное подтверждение того, что как биотин, так и Galeopsis действуют как индукторы аутофагии, наблюдают резкое снижение точек p62-RFP в обработанных клетках по сравнению со средой (см. изображения, представленные на фиг. 2).
Как видно на фиг. 2, обработка ранее охарактеризованным индуктором аутофагии спермидином заметно снижает флуоресцентные точки р62 и флуоресцентные сигналы, показывая таким образом, что как биотин, так и экстракт Galeopsis segetum действуют как индукторы аутофагии, так как такие обработки вызывают резкое снижение флуоресцентных сигналов р62.
Как только подтверждена активность индуцирования аутофагии биотина и Galeopsis и подтверждается применение р62 в качестве подходящего маркера процесса аутофагии, оценивают действие комбинаций соединений на уровни белка р62 с помощью анализа методом иммуноблоттинга (De Mei С., Ercolani L., Parodi С., Veronesi M., Vecchio CL., Bottegoni G. et al. Dual inhibition of REV-ERBe and autophagy as a novel pharmacological approach to induce cytotoxicity in cancer cells. Oncogene, 2015; 34(20): 2597-608).
Такой анализ показывает значительное синергетическое действие спермидина, биотина и Galeopsis при индукции опосредуемой аутофагией деградации р62 (таблица). ____________
Обработка | Процент снижения р62 против среды (% ± SEM) | Ожидаемое снижение р62 от действия добавок | Синергетическое действие |
Спермидин | 5 ± 0,11 | ||
Биотин | 21 ± 1,5 | ||
Galeop sis | 24 ±2,1 | ||
Спермидин + биотин | 45 ±2,5 | 26 ± 1,61 | ДА |
Спермидин + Galeop sis | 51 ±3,3 | 29 ±2,21 | ДА |
Биотин + Galeop sis | 67 ±5,5 | 45 ±3,6 | ДА |
Спермидин + Gal eop sis + биотин | 78 ±3,9 | 50 ±3,71 | ДА |
Действительно, комбинация спермидина (0,5 мкМ) и биотина (19,91 нг/мл) приводит к снижению р62 почти в два раза большему, чем снижение, ожидаемое за счет аддитивного действия (45% против 26%). Схожие результаты получают для комбинации спермидина и Galeopsis (7,9 нг/мл) (51% против 29%) и смеси биотин/Galeopsis (67% против 45%). Наконец, комбинация всех трех соединений (0,5 мкМ спермидина + 7,9 нг/мл Galeopsis + 19,91 нг/мл биотина) дает замечательное 78% снижение уровней белка р62.
Пример 14.
Оценивают уровни липидированного LC3 и SQSTM1 в человеческих клетках U2OS, обработанных эквимолярными дозами N1-метилспермидина и спермидина. В результате по сравнению со средой оба соединения повышают уровни липидированной формы LC3-II и опосредованной стимулированной аутофагией деградации SQSTM1. Конкретно, культивированные человеческие клетки U2OS обрабатывают 6 час средой или эквимолярными дозами спермидина и N1-метилспермидина (100 мкМ). Затем уровни липидированного LC3 (LC3-II) и SQSTM1 оценивают анализом методом иммуноблоттинга как в примере 8 со специфическим антителом. Сигналы актина принимают за контроль нагрузки. Денситометрический анализ сигналов белков приводится в виде относительных уровней белков, нормализованных по актину. Величина для образца среды установлена как 1. Величины показаны как среднее ± SEM, n=3. *Р<0,05 и **Р<0,01, соединения против среды. Результаты приводятся на фиг. 3 (Е и F). Эти результаты подтверждают, что ^-метилспермидин сохраняет активность индукции аутофагии как и его деметилированный аналог.
-
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Синергетическая композиция для стимулирования роста волос и/или предупреждения потери волос, включающая экстракт растения рода Galeopsis, который получен путем экстракции полярным протонным растворителем из воздушных частей растения, и соединение, промотирующее аутофагию, выбранное из R-N1-спермидина или его соли, в которых R представляет собой водород или метил, биотина и их смесей.
- 2. Синергетическая композиция по п.1, где экстракт растения рода Galeopsis выбирают из экстрактов вида Galeopsis segetum и Galeopsis tetrahit и их смесей.
- 3. Синергетическая композиция по п.2, где экстракт растения рода Galeopsis представляет собой сухой экстракт, полученный способом, включающим следующие стадии:измельчение по меньшей одной воздушной части растения рода Galeopsis;экстрагирование физиологически приемлемым полярным протонным растворителем - фильтрование экстракта;очистка фильтрованного экстракта, предпочтительно путем элюирования полярного протонного растворителя из колонки;сушка очищенного экстракта;измельчение высушенного очищенного экстракта и, необязательно, добавление эксципиентов.
- 4. Синергетическая композиция по п.3, где эксципиенты включают мальтодекстрин и/или коллоидный безводный силикагель.
- 5. Синергетическая композиция по любому из пп.1-4, где спермидин присутствует в композиции в форме тригидрохлорида.
- 6. Топический препарат, включающий синергетическую композицию по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один эксципиент, подходящий для топического/местного нанесения.
- 7. Топический препарат по п.6, где количество экстракта растения рода Galeopsis находится в интервале 0,0003-0,01 мас.% относительно общей массы композиции.
- 8. Топический препарат по п.6 или 7, где количество биотина находится в интервале 0,0006-0,075 мас.% относительно общей массы композиции.
- 9. Топический препарат по любому из пп.6-8, где композиция включает R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой метил или водород, в интервале 0,0005-0,1 мас.% относительно общей массы композиции.
- 10. Топический препарат по любому из пп.6-9, который находится в форме, выбранной из группы, включающей шампунь, гель, кондиционер, лосьон, бальзам, эмульсию, пенку, средство макияжа и крем.
- 11. Пероральный препарат, включающий синергетическую композицию по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один эксципиент, подходящий для перорального введения.
- 12. Пероральный препарат по п.11, где количество сухого экстракта растения рода Galeopsis в пероральном препарате находится в интервале 0,1-20 мг на единичную дозу.
- 13. Пероральный препарат по п.11 или 12, где количество биотина в пероральном препарате находится в интервале 0,03-0,08 мг на единичную дозу.
- 14. Пероральный препарат по п.11 или 12, где композиция включает R-N1-спермидин или его соль, в которых R представляет собой метил или водород, в интервале 0,3-0,8 мг на единичную дозу.
- 15. Пероральный препарат по любому из пп.11-14, где препарат представляет собой твердый препарат, выбранный из группы, включающей таблетку, капсулу, порошки, гранулы или пилюлю.
- 16. Косметическое применение синергетической композиции по любому из пп.1-5 или топического препарата по любому из пп.6-10, или перорального препарата по любому из пп.11-15 при стимулировании роста волос и/или предупреждении потери волос.
- 17. Применение топического препарата по любому из пп.6-10 при лечении андрогенной алопеции или облысения.
- 18. Применение перорального препарата по любому из пп.11-15 при лечении андрогенной алопеции или облысения.-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102017000089680 | 2017-08-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043929B1 true EA043929B1 (ru) | 2023-07-06 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2007005886A (es) | Composiciones farmaceuticas y terapeuticas derivadas de la planta garcinia mangostana l. | |
JP2014028858A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
AU2013289963A1 (en) | Treating hair loss and delaying aging of skin | |
KR20140115400A (ko) | 붉나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 두피케어조성물 | |
JPH09157176A (ja) | オトギリソウ、ボダイジュ抽出物含有抗アレルギー剤、 皮膚外用剤及び浴用剤 | |
JPH0873342A (ja) | 覆盆子抽出物含有皮膚外用剤または浴用剤 | |
US4460578A (en) | Pharmaceutical composition for topical use based on a total extract of Hedysarum fructescens willd | |
EP3661534B1 (en) | A synergistic composition as a promoter of autophagy | |
JPH09194385A (ja) | 抗アレルギー剤及びこれを配合する皮膚外用剤あるいは 浴用剤 | |
JPH0987188A (ja) | 皮膚外用剤及び浴用剤 | |
JP4499371B2 (ja) | 落花生由来のプロアントシアニジンの製造方法 | |
EA043929B1 (ru) | Синергетическая композиция для стимулирования роста волос и/или предупреждения потери волос, топический и пероральный препараты на ее основе, их применение (варианты) | |
AU2018309342B2 (en) | A synergistic composition as a promoter of autophagy | |
RU2682646C2 (ru) | Применение растительного экстракта для предупреждения и лечения выпадения волос | |
JP2002526395A (ja) | 化粧品あるいは皮膚科製品におけるボルド抽出物の使用 | |
JP5462491B2 (ja) | プロアントシアニジン三量体 | |
JP2014172868A (ja) | 皮膚光老化の予防又は抑制剤 | |
IT201800003232A1 (it) | Composizione per la prevenzione e il trattamento dei danni alla pelle causati da fotoesposizione | |
JP6047793B2 (ja) | 酵素活性阻害剤 | |
KR20170113511A (ko) | 희렴 추출물을 포함하는 여드름 개선용, 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20230052470A (ko) | 육모 촉진용 조성물 | |
JP2007514705A (ja) | 慢性および/または炎症性疾患治療のためのアロイジア/バーベナ/リッピア・トリフィラ/シトリオドラの抽出物の使用 | |
KR20100013456A (ko) | 상피세포 재생용 조성물 | |
CN106466323A (zh) | 使用异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷来治疗和/或预防辐射损伤 | |
KR20170110977A (ko) | 희렴 추출물을 포함하는 여드름 개선용, 예방 및 치료용 조성물 |