EA035748B1 - Фармацевтическая композиция для лечения микоза - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения микоза Download PDFInfo
- Publication number
- EA035748B1 EA035748B1 EA201791483A EA201791483A EA035748B1 EA 035748 B1 EA035748 B1 EA 035748B1 EA 201791483 A EA201791483 A EA 201791483A EA 201791483 A EA201791483 A EA 201791483A EA 035748 B1 EA035748 B1 EA 035748B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- candida
- pharmaceutical composition
- use according
- benzydamine
- candidiasis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему комбинацию бензидамина и противогрибкового активного ингредиента, указанная комбинация имеет синергический эффект в лечении микоза.
Description
Область техники изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию бензидамина и противогрибкового активного ингредиента, указанная комбинация имеет синергический эффект в лечении микоза.
Уровень техники
Грибки, относящиеся к роду Candida, являются одной из наиболее частых причин грибковых инфекций в мире.
Многие разновидности Candida являются безопасными симбионтами или эндосимбионтами своих организмов-носителей, таких, как, например, человек.
Грибки, относящиеся к разновидностям Candida albicans и Candida tropicalis, в норме присутствуют на слизистой оболочке полости рта, желудочно-кишечного тракта и влагалища. Вместе с тем, когда микрофлора слизистой оболочки изменяется, например вследствие продолжительного лечения антибиотиками или гормональных изменений, грибки могут чрезмерно размножиться и вызвать поверхностные инфекции, например в полости рта или во влагалище, известные как кандидоз. У людей с ослабленным иммунитетом грибки могут даже вызвать тяжелые системные инфекции, известные как кандидемия, которые иногда смертельны.
Вульвовагинит, вызванный грибком, представляет в настоящее время около 30-35% вагинальных инфекций и чаще всего вызван грибком Candida albicans.
Вульвовагинит сопровождается изменением вагинального показателя рН, и основными симптомами являются сильный вагинальный и/или вульварный зуд, выделения, воспаление и боль.
В общем, лечение состоит в введении местнодействующих противогрибковых препаратов в виде кремов, вагинальных суппозиториев и растворов для наружного применения. В случае тяжелых и/или рецидивирующих инфекций противогрибковые препараты вводят перорально.
Pevaryl™ является имеющимся в продаже кремом для лечения вульвовагинального микоза, содержащим 1% мас./мас. эконазола нитрата.
Эконазол является производным имидазола, обладающим широким спектром противогрибкового действия и широко применяемым для лечения микоза, вызванного Candida albicans.
Несколько патентных заявок раскрывают комбинации активных ингредиентов, пригодных для лечения микоза полости рта и вульвовагинального микоза.
Публикация WO 96/26724 раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую противовоспалительное количество бензидамина или его соли, антибактериально эффективное количество антибактериального средства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
US 2009/0208558 относится к применению противогрибкового средства и ингибитора адгезии эпителиальных клеток или эндотелиальных клеток для производства комбинированного препарата для местного лечения микоза, вызванного Candida.
Большинство лекарственных комбинаций показывают аддитивный эффект. В некоторых случаях, вместе с тем, комбинации показывают менее чем или более чем аддитивный эффект. Комбинации называют антагонистическими или синергическими соответственно.
Антагонистический или синергический эффекты непредсказуемы и являются неожиданными экспериментальными данными. Вместе с тем, актуален поиск высокоэффективных комбинаций, например синергических смесей активных ингредиентов. Способность делать случайные открытия не является подходящим путем, так как число потенциальных комбинаций средств необычайно велико. Другая нормальная стратегия открытия, заключающаяся в анализе и поиске возможных потенциальных комбинаций на основе знания механизма, также имеет ограниченные возможности, поскольку многие биологические конечные точки живых организмов подвержены воздействию по многочисленным направлениям. Данные пути часто неизвестны, и даже при их существовании механизмы взаимодействия путей для создания биологического конечного эффекта часто неизвестны.
Сущность изобретения
Заявитель столкнулся с проблемой создания фармацевтической композиции для лечения микоза, имеющего улучшенное действие по сравнению с композициями, известными в данной области техники.
Заявитель обнаружил, что бензидамин можно применять совместно с противогрибковыми активными ингредиентами, полученными из имидазола.
В частности, заявитель неожиданно обнаружил, что комбинация бензидамина с противогрибковым активным ингредиентом, полученным из имидазола, имеет синергический эффект в ингибировании роста грибков, относящихся к роду Candida.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию бензидамина и имидазола-антимикотика или их соли, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента для применения в лечении микоза, вызванного Candida.
Предпочтительно, бензидамин в композиции согласно настоящему изобретению приносит облегчение при вульвовагинальном зуде и боли.
Предпочтительно, имидазол-антимикотик выбран из группы, содержащей бифоназол, бутоконазол, хлормидазол, клотримазол, кроконазол, эконазол, фентиконазол, кетоконазол, изоконазол, миконазол,
- 1 035748 нетиконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол или их соли.
Более предпочтительно, имидазол-антимикотик выбран из группы, содержащей бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, кетоконазол, изоконазол, миконазол, омоконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол или их соли.
Еще более предпочтительно имидазол-антимикотик выбран из группы, содержащей бутоконазол, эконазол, фентиконазол, изоконазол, миконазол, сулконазол или их соли.
Предпочтительно, имидазол-антимикотик является эконазолом, миконазолом или их солью.
Предпочтительно, микоз, вызываемый Candida, вызван Candida Albicans, Candida lusitaniae, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida. rugosa, Candida parapsilosis, Candida tropicailis или Candida dubliniensis. Более предпочтительно, микоз, вызываемый Candida, вызван Candida Albicans, Candida lusitaniae или Candida tropicalis.
Более предпочтительно, микоз, вызываемый Candida, является кандидозом слизистых оболочек, кандидозом кожи, онихомикозом, системным кандидозом, ятрогенным кандидозом, пеленочным кандидозом, кандидозом желудочно-кишечного тракта или кандидозным баланитом.
Еще более предпочтительно, кандидоз слизистых оболочек является кандидозом полости рта или вульвовагинальным.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 визуально показаны результаты действия кремов от А до С примера 7, протестированных на чашке Петри, содержащей Candida albicans, штамм АТСС 10231, способом разведения в агаре, применяя от 1 до 0,03% мас./об. крема;
на фиг. 2 графически показаны результаты денситометрического анализа, выполненного на чашке Петри фиг. 1.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании выражение синергический эффект означает, что комбинация бензидамина и имидазола-антимикотика ингибирует рост штамма грибков, относящихся к роду Candida в концентрации ниже, чем сумма концентраций бензидамина и антимикотика-имидазола, применяемого отдельно для того же штамма для получения аналогичного ингибирования. Другими словами, синергический эффект означает, что комбинация бензидамина и имидазола-антимикотика является эффективной в оказании более чем аддитивного эффекта каждого компонента одного и того же штамма.
Синергизм определен в данном документе в форме индекса фракционной ингибирующей концентрации (FIC), которая является суммой FIC отдельных препаратов, применяемых в каждой комбинации, как описано в Meletiadis J. et al., Antibacterial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609. В строго научном и предпочтительном определении, термин синергизм определяется индексом FIC меньше 0,5, например, когда 50% ингибирование получают от комбинации одной четвертой или меньше концентрации каждого препарата, необходимой для достижения того же эффекта, что при отдельном применении (например, минимальной ингибирующей концентрации (MIC) каждого препарата). Индекс FIC, равный 0,5, в данном узком смысле, означает аддитивную реакцию. В более широком смысле применяемые для целей, определенных в данном документе, синергически эффективные количества определены индексом FIC меньше 1,0, например, когда 50% ингибирование получается от комбинации половины или меньше MIC каждого препарата. Индекс FIC, равный 1,0, в данном узком смысле, означает аддитивную реакцию. В рамках данного теста можно составить изоболограммы из кривых зависимости доза-эффект для различных комбинаций бензидамина и антимикотика-имидазола в каждом штамме, с синергизмом, отмеченным точками ниже линии, где линия соединяет индекс FIC, равный 1 для бензидамина с индексом FIC, равным 1 для антимикотика-имидазола. Данный стандарт позволяет определить MIC для тестируемых комбинаций, чтобы определить MIC каждого компонента, которому необходимо получить синергическую смесь. Точное количество зависит, например, от конкретного штамма.
В настоящем описании и в следующей формуле изобретения определение имидазол-антимикотик означает противогрибковые активные ингредиенты, содержащие кольцо имидазола в их химической структуре.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит бензидамин в количестве по массе от 0,001 до 1 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.% и еще более предпочтительно от 0,08 до 0,2 мас.%.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит имидазол-антимикотик или его соль в количестве от 0,01 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 2 мас.% и еще более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для местного применения.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению приготовлена в виде подходящих дозированных форм, таких как кремы, мази, лосьоны, гели, пены, суппозитории, суппозитории пролонгированного высвобождения, препараты для вагинального спринцевания или растворы для наружного применения.
Более предпочтительно, указанной дозированной формой является крем, мазь, лосьон, препарат для
- 2 035748 вагинального спринцевания или раствор для наружного применения.
Еще более предпочтительно, указанной дозированной формой является крем или препарат для вагинального спринцевания.
Фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран их группы, содержащей смягчающие средства, загустители, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферные растворы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы и т.п.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит один или несколько эмульгаторов, имеющих показатель HLB в диапазоне от 6 до 9 и один или несколько эмульгаторов, имеющих показатель HLB в диапазоне от больше 9 до 12.
Эмульгаторами, имеющими показатель HLB в диапазоне от 6 до 9, пригодными для настоящего изобретения, являются, например, цетеариловый спирт, цетеарет-20, полиглицерил-3-диизостеарат, смесь сорбитана стеарата и кокоата сахарозы, ПЭГ-4 дилаурат, метилглюкозы сесквистеарат, лаурил-2, лаурил-3, ПЭГ-8 диолеат, полиглицерил-5-диолеат, натрия стеароиллактилат, сорбитана лаурат, лауроил макрогол-6 глицериды, ПЭГ-40 сорбитана перолеат, полиглицерил-3 стеарат, полиглицерил-2 лаурат.
Эмульгаторами, имеющими показатель HLB в диапазоне от больше 9 до 12, пригодными для настоящего изобретения, являются, например, лаурил-4, ПЭГ-7 глицерилкокоат, ПЭГ-20 миндальные глицериды, полиглицерил-3 пальмитат, ПЭГ-25 гидрогенизированное касторовое масло, стеарамид, смесь глицерилстеарата и ПЭГ-100 стеарата, полисорбат 85, ПЭГ-7 оливат, цетеарилгликозид, цетеарилоливат, глицерилмоностеарат, полиглицерил-10 диизостеарат, полисорбат 85, полиглицерил-5 олеат, ПЭГ-8 олеат, глицерилстеарата цитрат, ПЭГ-7 глицерилкокоат, полиглицерил-3 метилглюкозы дистеарат.
Конкретно, предпочтительными эмульгаторами, имеющими показатель HLB в диапазоне от больше 9 до 12, являются Tefose 63, смесь ПЭГ-6 и ПЭГ-32 пальмитостеарата и гликоля стеарата, и Gelot 64, смесь глицеролмоностеарата и ПЭГ-75 стеарата, оба производства Gattefosse SAS, France.
Конкретно, предпочтительными эмульгаторами, имеющими показатель HLB в диапазоне от 6 до 9, являются Labrafil M2130CS, смесь лауроил макрогол-6 глицеридов, и Labrafil M1944CS, смесь олеоил полиоксил-6 глицеридов, оба производства Gattefosse SAS, France.
Приведенные далее примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения, в то же время не ограничивают его.
Примеры
Целью тестов, описанных в примерах 1-5, является оценка фунгицидной активности in vitro комбинации бензидамина и имидазола-антимикотика против штаммов грибков, относящихся к роду Candida.
Пример 1.
1.1. Приготовление грибковых штаммов.
Штаммы Candida, хранящиеся при температуре -80°С, разморозили и посеяли на питательную среду СДА и далее использовали вторую субкультуру. Затем приготовили суспензии штаммов Candida следующим образом.
мл раствора хлорида натрия поместили в 50 мл пробирку фирмы Falcon с 5 г стеклянных шариков. Петлю для посева клеток колоний второй субкультуры переместили в раствор хлорида натрия и суспендировали растиранием петли о влажную стенку пробирки для отделения клеток. Пробирку затем встряхивали в течение 3 мин, применяя механический встряхиватель.
Число клеток в суспензии довели с 1,5x106 до 5,0x106 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл, применяя раствор хлорида натрия, согласно стандарту Mc Farland standard No.0.5 и считывая оптическую плотность при 550 нм.
Для подсчета приготовили серию разведений 1:10, применяя раствор хлорида натрия для получения 10-4 и 10-5 разведений суспензии. Образец в 100 мкл каждого разведения посеяли поверхностным методом и инкубировали при 37°С в течение 48 ч. Число колоний подсчитали при визуальном осмотре и установили, что плотность клеток соответствует необходимому диапазону.
1.2. Способ разведения в агаре.
Методика была та же, что в R. Moody et al., In Vitro Activities of Miconazoler Miconazole Nitrate, and Ketokonazole Alone и Combined with Rifampin against Candida spp. and Torulopsis glabrata Recovered from Cancer Patients, Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 1980, 17, 871-875.
1.2.1. Приготовление растворов активных ингредиентов.
Были применены стандартные чашки Петри (диаметр 92 мм x высота 16 мм). После налива агара чашкам дали остыть и затем сразу применили.
(А) Растворы, примененные для вычисления MIC активных ингредиентов, приготовили, как описано далее в документе.
Эконазола нитрат и миконазола нитрат каждый растворили в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) до концентраций в 5,0 активного препарата на мл. Затем, приготовили серию разведений 1:2 в DMSO до концентраций от 5,0 до 0,078 мг/мл. 0,250 мл каждого раствора эконазола или миконазола нитрата добавили к 24,75 мл (1:100 разведение) жидкого агара Сабуро (Difco Laboratories, Detroit, Mich), перемешали и налили в стандартные чашки Петри, до окончательной концентрации от 50 до 0,78 мкг/мл.
- 3 035748
Бензидамин растворили в воде до концентрации 12,5 мг/мл. Затем, приготовили серию разведений 1:2 в воде, до концентраций от 12,5 до 1,56 мг/мл. 1 мл каждого раствора бензидамина добавили к 24 мл (1:25 разведение) жидкого агара Сабуро, перемешали, и налили в стандартные чашки Петри, до окончательной концентрации от 0,5 до 0,0625 мг/мл.
В качестве положительной контрольной пробы, Амфотерицин В из базового раствора в 1600 мкг/мл развели в DMSO до растворов, имеющих концентрации от 50 до 6,25 мкг/мл. Данные растворы развели в пропорции 1:100 в агаре Сабуро, перемешали и налили в стандартную чашку Петри до окончательной концентрации от 0,5 до 0,0625 мкг/мл.
Отрицательные контрольные пробы воды, DMSO и воды+DMSO включили в эксперимент.
(В) Для изучения синергизма, дополнительные растворы эконазола и миконазола нитрата, имеющие концентрации от 2,5 до 0,098 мг/мл приготовили в DMSO, с серией разведений 1:2, как раскрыто в параграфе 1.2.1(А).
Также, дополнительные растворы бензидамина, имеющие концентрации от 6,25 до 1,56 мг/мл приготовили в воде, с серией разведений 1:2, как раскрыто в параграфе 1.2.1(А). Кроме того, раствор бензидамина с концентрацией 6,25 мг/мл развели в пропорции 1:1,43 в воде, чтобы придать раствору бензидамина значение концентрации 4,37 мг/мл.
Затем, 0,250 мл каждого раствора эконазола или миконазола нитрата и 1 мл каждого раствора бензидамина добавили к 23,750 мл жидкого агара Сабуро (Difco Laboratories, Detroit, Mich), перемешали и налили в стандартную чашку Петри, тем самым получив в результате концентрации эконазола или миконазола от 25 до 0,098 мкг/мл и бензидамина от 0,25 до 0,0625 мг/мл и 0,175 мг/мл.
1.2.2. Тест на чувствительность.
(A) Для вычисления MIC поверхность каждой стандартной чашки Петри, приготовленной, как описано в параграфе 1.2.1(А), засеяли четырьмя пятнами (20 мкл объема посевного материала) суспензий штаммов Candida, приготовленными, как описано в параграфе 1.1.
Тестируемые суспензии, посеянные в стандартную чашку Петри с амфотерицином В, применили в качестве положительной контрольной пробы.
Тестируемые суспензии, посеянные в стандартную чашку Петри без препаратов, но содержащую воду, DMSO и воду+DMSO, применили в качестве отрицательных контрольных проб.
Все чашки Петри инкубировали при 35°С в течение 48 ч.
(B) Для изучения синергизма поверхность каждой чашки Петри, приготовленную, как описано в параграфе 1.2.1(В), засеяли четырьмя пятнами (20 мкл объема посевного материала) суспензий штаммов Candida, приготовленными, как описано в параграфе 1.1, и инкубировали при 35°С в течение 48 ч.
1.3. Способ разведения в жидкой питательной среде.
Методика, применяемая для способа разведения в жидкой питательной среде, была похожа на раскрытую в EUCAST Definitive Document EDef 7.1: method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts (Clin. Microbiol. Infect., 2008; 14: 398-408).
1.3.1. Приготовление растворов активных ингредиентов.
(А) Растворы, примененные для вычисления MIC активных ингредиентов, приготовили, как описано далее в документе.
Эконазола нитрат и миконазола нитрат, каждый растворили в 100% диметилсульфоксиде(DMSO) до концентраций 10,0 мг активного препарата на мл. Затем, приготовили серию разведений 1:2 в DMSO, до концентраций от 10,0 до 0,078 мг/мл. Данные растворы дополнительные развели в пропорции 1:100 в RPMI-1640 (GiBCO®, Life Technologies), содержащем 2% глюкозу, 3-(№морфолино) пропансульфоновую кислоту (MOPS, SIGMA) без NaHCO3, до окончательной концентрации от 100 до 0,78 мкг/мл.
Клотримазола нитрат растворили в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) до концентраций 1,250 мг активного препарата на мл. Затем приготовили серию разведений 1:2 в DMSO, до концентраций от 1,250 до 0,0196 мг/мл. Данные растворы дополнительно развели в пропорции 1:100 в RPMI-1640 (GiBCO®, Life Technologies), содержащем 2% глюкозу, 3-(№морфолино) пропансульфоновую кислоту (MOPS, SIGMA) без NaHCO3, до окончательной концентрации от 12,50 до 0,196 мкг/мл.
Флуконазола нитрат растворили в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) до концентраций 5,0 мг активного препарата на мл. Затем приготовили серию разведений 1:2 в DMSO, до концентраций от 5,0 до 0,3125 мг/мл. Данные растворы дополнительно развели в пропорции 1:100 в RPMI-1640 (GiBCO®, Life Technologies), содержащем 2% глюкозу, 3-(№морфолино) пропансульфоновую кислоту (MOPS, SIGMA) без NaHCO3, до окончательной концентрации от 50 до 3,125 мкг/мл.
Бензидамин растворили в воде до концентрации 25 мг/мл. Затем приготовили серию разведений 1:2 в воде, до концентраций от 25 до 3,125 мг/мл. 1 мл каждого раствора добавили к 24 мл (1:25 разведение) RPMI-1640 (GiBCO®, Life Technologies) содержащего 2% глюкозу, 3-(№морфолино) пропансульфоновую кислоту (MOPS, SIGMA) без NaHCO3, до окончательной концентрации от 1 до 0,125 мг/мл.
В качестве положительной контрольной пробы Амфотерицин В из базового раствора в 1600 мкг/мл развели в DMSO до растворов, имеющих концентрации от 200 до 50 мкг/мл. Данные растворы развели в пропорции 1:100 в RPMI-1640 (GiBCO®, Life Technology), содержащем 2% глюкозу, 3-(№морфолино)
- 4 035748 пропансульфоновую кислоту (MOPS, SIGMA) без NaHCO3, до концентраций от 2 до 0,5 мкг/мл.
Отрицательные контрольные пробы воды, DMSO и воды+DMSO включили в эксперимент.
(В) Для изучения синергизма дополнительные растворы эконазола, миконазола, клотримазола и флуконазола нитрата, имеющие концентрации от 100 до 0,049 мкг/мл, приготовили в RPMI-1640, как раскрыто в параграфе 1.3.1(А).
Также, дополнительные растворы бензидамина, имеющие концентрации от 1 до 0,25 мг/мл приготовили в RPMI-1640, как раскрыто в параграфе 1.3.1 (А). Кроме того, раствор бензидамина с концентрацией 1 мг/мл дополнительно развели в пропорции 1:1,43 с RPMI-1640 до концентрации 0,7 мг/мл.
1.3.2. Тест на чувствительность.
Были применены чашки с микроразведением, содержащие лунки с номинальной емкостью около 300 мкл/лунку.
Суспензии штаммов Candida, приготовленные, как описано в параграфе 1.1, вырастили на агаровой среде Сабуро SDA (Oxoid). Колонии развели в фосфатном буфере раствора хлорида натрия (PBS) и суспензии довели до приблизительно 1-5x105 КОЕ/мл, применяя Мс Farland 0.5 стандарт и считывая оптическую плотность при 550 нм.
Стандартный посевной материал приготовили суспендированием отдельных колоний из второй субкультуры штаммов Candida, чтобы получить оптическую плотность, сходную со стандартом МакФарланда 0,5 (около 1-5x105 КОЕ/мл).
(A) Для вычисления MIC приготовили чашки с микроразведением, содержащим в каждой лунке 100 мкл каждого раствора активных ингредиентов, полученных как описано в параграфе 1.3.1(А). Лунки затем засеяли 100 мкл суспензии штамма Candida, полученной как раскрыто выше, содержащей 1-5x105 КОЕ/мл.
В каждой лунке окончательная плотность посевного материала и окончательная концентрация активных ингредиентов была половиной примененной (например, окончательная плотность посевного материала была 0,5-2,5x105 КОЕ/мл, концентрация эконазола и миконазола была от 50 до 0,39 мкг/мл, концентрация клотримазола была от 6,25 до 0,098 мкг/мл, концентрация флуконазола была от 50 до 3,125 мкг/мл и концентрация бензидамина была от 0,5 до 0,0625 мг/мл).
Лунки, содержащие 100 мкл амфотерицина В, засеянного с 100 мкл той же суспензии Candida, применили в качестве положительной контрольной пробы.
Лунки, содержащие 100 мкл воды, DMSO и воды+DMSO и стерильной, не содержащей лекарственных препаратов среды, засеяли с 100 мкл той же суспензии Candida, применили в качестве отрицательной контрольной пробы.
Чашки с микроразведением инкубировали в течение 48 ч при 35°С.
(B) Для изучения синергизма приготовили чашки с микроразведением, содержащие в каждой лунке 50 мкл каждого раствора эконазола и миконазола и 50 мкл каждого раствора бензидамина, полученного как раскрыто в параграфе 1.3.1(В). Затем, лунки засеяли с 100 мкл 1-5x105 КОЕ/мл суспензии Candida. В каждой лунке окончательная плотность посевного материала была половиной использованной (например, 0,5-2,5x105 КОЕ/мл) и окончательная концентрация активных ингредиентов была четвертой частью примененной (например, концентрация эконазола и миконазола была от 25 до 0,098 мкг/мл, концентрация клотримазола была от 0,78 до 0,049 мкг/мл, концентрация флуконазола была от 25 до 3,125 мкг/мл и концентрация бензидамина была от 0,25 до 0,0625 мг/мл и 0,175 мг/мл).
Чашки с микроразведением инкубировали в течение 48 ч при 35°С.
1.4. Вычисление MIC.
Самая низкая концентрация препарата, производящая полное ингибирование роста для определенных штаммов Candida, считается минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для штамма.
Значение MIC для Clusitaniae ATCC® 34449 получили способом разведения в агаре, раскрытым в параграфе 1.2.
Значения MIC для C.albicans ATCC® MYA-427, C.tropicalis ATCC® 750, Calbicans ATCC® 10231, и Calbicans ATCC® MYA-574 флуконазол резистентных, были получены способом разведения в жидкой питательной среде, раскрытым в параграфе 1.3.
Значения MIC эконазола нитрата, миконазола нитрата, клотримазола нитрата, флуконазола нитрата и бензидамина для тестируемых штаммов Candida приведены в следующей табл.1.
- 5 035748
Таблица 1
Активный ингредиент | Штаммы Candida | ||||
С. lusitaniae АТОС® 34449 | С. albicans АТОС® MYA-42 7 | С. tropicalis АТ С С® 750 | С. albicans АТОС® 10231 | С. albicans АТ С С® MYA-574 Флуконазол резистентный | |
Эконазола нитрат (мкг/мл) | 1,56 | 25 | 12,5 | 25 | 25 |
Миконазола нитрат (мкг/мл) | - | 25 | 6, 25 | 6,25 | 50 |
Клотримазола нитрат (мкг/мл) | - | - | 6, 25 | 0,025 | - |
Флуконазола нитрат (мкг/мл) | - | - | 50 | 3,125 | - |
Бензидамин | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
(мг/мл) | |||||
Амфотерицин В (мкг/мл) | - | - | - | 0,5 | - |
Вода | н/о | н/о | н/о | н/о | н/о |
DMSO | н/о | н/о | н/о | н/о | н/о |
Вода+DMSO | н/о | н/о | н/о | н/о | н/о |
Вода, DMSO и вода+DMSO, примененные в качестве отрицательных контрольных проб, показали отсутствие ингибирующего эффекта (не обнаружен (н/о).
1.5. Синергический эффект.
Фунгицидную активность комбинации бензидамина и эконазола нитрата оценили, противопоставив dusitaniae ATCC® 34449 на агаре Сабуро, способом разведения в агаре, раскрытым в параграфе 1.2.
Синергический эффект комбинаций, содержащих бензидамин и эконазола нитрат оценили вычислением фракционной ингибирующей концентрации (FIC), согласно Meletiadis J. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609.
Значения FIC сравнили противогрибковую активность комбинации, содержащей бензидамин и эконазола нитрат с противогрибковой активностью каждого из активных ингредиентов, протестированных отдельно.
Значения FIC для комбинаций, содержащих бензидамин и эконазола нитрат (Р1С[комбинация ь+е]), вычислили для каждого штамма Candida, применив следующее уравнение:
FI С [комбинация Ь+е] —FI С [b] +FIC[e] где FIC[b] является фракционной ингибирующей концентрацией бензидамина относительно конкретного штамма Candida, вычисленной как отношение MIC бензидамина в присутствии суб-MIC количества эконазола (MZC(b+6)) и отдельно MIC бензидамина (MIC(b)), следующим образом:
MIC (Ь + е)
FIC(b) = MIC (Ь)
FIC[e] является фракционной ингибирующей концентрацией эконазола в отношении конкретного штамма Candida, вычисленной как отношение между MIC эконазола в присутствии суб-MIC количества бензидамина (MIC(e+b)) и отдельно MIC эконазола (MIC(A следующим образом:
IMIC (е + Ь)
FIC(e) = М/С (е)
Синергизм определили как FIC ниже 0,5 согласно Meletiadis J. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609.
- 6 035748
ния, раскрытого выше:
FIC[b] = 0,125/0,5=0,25;
FIC[e] = 0,098/1,56=0,0628;
FIC[kom6™ b+e] = 0,0628 + 0,25=0,3128.
Приведенные выше результаты показали, что, когда активные ингредиенты бензидамина и эконазола нитрата были связаны с суб-MIC концентрациями, наблюдалась синергическая фунгицидная активность, противопоставленная Clusitaniae ATCC® 34449.
Следующие примеры от 2 до 5 суммируют результаты, полученные для других штаммов Candida.
Пример 2.
Фунгицидная активность бензидамина и эконазола или миконазола нитрата были определены относительно CAlbicans ATCC® MYA-427 в RPMI-1640 способом разведения в питательной среде, раскрытым в параграфе 1.3.
Результаты приведены в табл.3.
Таблица 3 концентрация бензидамина (мг/мл)
0, 125
концентрац ИЯ эконазола нитрата (мкг/мл) | 3, 12 5 | нет роста |
1,56 | нет роста | |
0,78 | Р | |
концентрац ИЯ миконазола нитрата (мкг/мл) | 3, 12 5 | нет роста |
1,56 | нет роста | |
0,78 | нет роста | |
0,39 | Р |
Р - обнаружен рост.
Приведенные выше данные ясно показывают, что комбинация с бензидамином позволила уменьшить MIC эконазола нитрата с 25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 1,56 мкг/мл и MIC миконазола нитрата с 25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 0,78 мкг/мл.
Пример 3.
Фунгицидная активность бензидамина и эконазола или миконазола нитрата определили относительно CTropicalis ATCC® 750 в RPMI-1640 способом разведения в питательной среде, раскрытым в параграфе 1.3.
Результаты приведены в табл.4.
- 7 035748
Таблица 4
концентрация бензидамина (мг/мл) | ||
0, 175 | ||
концентрац ИЯ эконазола нитрата (мкг/мл) | 1,56 | нет роста |
0,78 | Р | |
0,39 | Р | |
концентрац ИЯ миконазола нитрата (мкг/мл) | 0,78 | нет роста |
0,39 | Р | |
0, 19 5 | Р |
Р - обнаружен рост.
Приведенные выше данные ясно показывают, что комбинация с бензидамином позволила уменьшить MIC эконазола нитрата с 12,5 мкг/мл, как показано в табл.1, до 1,56 мкг/мл и MIC миконазола нитрата с 6,25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 0,7 8 мкг/мл.
Пример 3 а.
Фунгицидная активность бензидамина и клотримазола или флуконазола нитрата была определена относительно CTropicalis АТСС® 750 в RPMI-1640 способом разведения в питательной среде, раскрытым в параграфе 1.3.
Результаты приведены в табл.4а.
Р - обнаружен рост.
Приведенные выше данные ясно показывают, что комбинация бензидамина позволила уменьшить MIC клотримазола нитрата от 6,25 мкг/мл, как показано табл.1, до 0,098 мкг/мл и MIC флуконазола нитрата от 50 мкг/мл, как показано в табл.1, до 6,25 мкг/мл.
Значение FIC для комбинации бензидамина и клотримазола нитрата (Нфкомб^щя b+с]), вычисленное с помощью уравнения, раскрытого выше, составило 0,37.
Значение FIC для комбинации бензидамина и флуконазола нитрата (FIC^om^^ b+f]), вычисленное с помощью уравнения, раскрытого выше, составило 0,48.
Пример 4.
Фунгицидная активность бензидамина и эконазола или миконазола нитрата, вычисленная относительно CAlbicans ATCC® 10231 в RPMI-1640, способом разведения в питательной среде, раскрыта в
- 8 035748 параграфе 1.3.
Результаты приведены в табл. 5.
Таблица 5 концентрация бензиламина (мг/мл)
0,125
концентрац ИЯ | 6, 25 | нет роста |
эконазола нитрата (мкг/мл) | 3, 12 5 | нет роста |
1,56 | Р | |
концентрац ИЯ миконазола нитрата (мкг/мл) | 3, 12 5 | нет роста |
1,56 | нет роста | |
0,78 | Р |
Р - обнаружен рост.
Приведенные выше данные ясно показывают, что комбинация с бензидамином позволила уменьшить MIC эконазола нитрата с 25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 3,125 мкг/мл и MIC миконазола нитрата с 6,25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 1,56 мкг/мл.
Пример 5.
Фунгицидная активность бензидамина и эконазола или миконазола нитрата была определена отно сительно флуконазол-резистентного CAlbicans ATCC® MYA-574 в RPMI-1640 способом разведения в питательной среде, раскрытым в параграфе 1.3.
Результаты приведены в табл.6.
Таблица 6 концентрация бензидамина (мг/мл)
0,25 0,125 0,0625
концентрац ИЯ эконазола нитрата (мкг/мл) | 12,5 | нет роста | нет роста | - |
концентрац ИЯ миконазола нитрата (мкг/мл) | 25 | нет роста | нет роста | нет роста |
12,5 | нет роста | нет роста | - |
Р - обнаружен рост.
Приведенные выше данные ясно показывают, что комбинация с бензидамином позволила уменьшить MIC эконазола нитрата с 25 мкг/мл, как показано в табл.1, до 12,5 мкг/мл и MIC миконазола нитрата от 50 мкг/мл, как показано в табл.1, до 12,5 мкг/мл.
Также MIC бензидамина был уменьшен с 0,5 мг/мл, как показано в табл.1, до 0,125 мг/мл в случае комбинации с эконазолом и до 0,0625 мг/мл в случае комбинации с миконазолом.
Пример 6.
Следующая табл.7 показывает состав из трех фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению в форме крема для местного нанесения. Все значения были выражены в процентах по массе относительно общего содержания препарата.
- 9 035748
Таблица 7
Количество (% масс/масс) | |||
Ингредиенты | F1 | F2 | F3 |
Пропилгаллат | 0, 1 | - | 0, 1 |
ЭД ТА | 0, 1 | - | 0, 1 |
Miglyol 812 | 3 | 3 | - |
Парафиновое масло | 3 | ||
Compritol 888 ΑΤΟ | — | 2 | — |
Gelot 64 | - | 12 | - |
Tefose 63 | 18 | - | 18 |
Labrafil M1944CS | — | — | 3 |
Labrafil M2130CS | 3 | 3 | — |
Бензидамина гидрохлорид | 0, 12 | 0, 12 | 0, 12 |
Эконазола нитрат | 1 | 1 | 1 |
Вода дост. кол-во | 100 | 100 | 100 |
Miglyol 812: каприловый/каприевый триглицерид (Sasol Olefin & Surfactants GmbH, Germany).
Compritol 888ATO: глицерила бегенат (Gattefosse SAS, France).
Gelot 64: смесь глицеролмоностеарата и ПЭГ-75 стеарата HLB 10 (Gattefosse SAS, France).
Tefose 63: ПЭГ-6 и ПЭГ-32 пальмитостеарата/гликоля стеарат - HLB 10 (Gattefosse SAS, France).
Labrafil M1944CS: олеоилполиоксил-6 глицериды - HLB 9 (Gattefosse SAS, France).
Labrafil M2130CS: лаурилмакрогол-6 глицериды - HLB 9(Gattefosse SAS, France).
Состав крема F1 протестировали на определение высвобождения активных веществ через восемь часов после нанесения.
Эксперименты на диффузионных ячейках Франца были применены для анализа in vitro величин трансдермального поступления бензидамина гидрохлорида через мембрану субстрата. Диффузионные ячейки Франца являются стандартным и хорошо известным способом измерения величин трансдермального поступления. Основная методика с ячейками Франца описана в Franz T.J., Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J. Invest. Derm., 64:190-195 (1975). Приведенное ниже является методологией, примененной в настоящем примере.
Применили Мембрану регенерированной целлюлозы с пористостью 0,45 мкм. Перед применением мембрану обработали с NaCl 0,9% мас./об. раствора с целью удаления воздуха из пор.
Контактная поверхность мембраны с продуктом составила 0,6 см2. Полученную камеру термостатировали при 37°С. Один грамм состава крема 1 нанесли на мембрану донорской камеры. Каждый час в течение 8 ч 0,3 мл NaCl 0,9% мас./об. полученного раствора извлекали и заменяли свежим раствором.
Отобранные образцы протестировали с применением ВЭЖХ способа.
О результатах сообщили, как только накопившееся количество активного ингредиента высвободилось на единицу площади в зависимости от времени. Результаты теста приведены в следующей табл.8.
- 10 035748
Таблица 8
Время (час) | Высвобождение активного ингредиента (мкг/см2) |
0 | 0 |
1 | 5,40 |
2 | 8,00 |
3 | 10, 13 |
4 | 12,04 |
5 | 13,41 |
6 | 14,90 |
7 | 16, 50 |
8 | 17,40 |
Пример 7.
Анти-Candida активность состава крема настоящего изобретения, содержащего те же ингредиенты крема F1 табл.7 (крем А) , протестировали по сравнению с активностью Pevaryl® крема, имеющегося на рынке, содержащего 1% только эконазола нитрата (крем В) и плацебо (крем С).
Штамм Candida albicans ATCC 10231 применили для изучения противогрибковых свойств кремов от А до С и, в частности, чтобы дополнительно подтвердить, что присутствие бензидамина влияет на фунгицидную активность эконазола.
По этой причине способ разведения в агаре составили согласно Asterholm et al. (Acta Derm. Venereol., 2010; 90: 239-245), таким образом, что состав крема можно протестировать. Вследствие технической необходимости кремы развели в агаре таким образом, что окончательные концентрации кремов были в диапазоне от 0,03 до 1% (мас./об.).
Как сообщается на фиг. 1 и 2, визуальное изучение и денситометрический анализ чашек подтвердил, что присутствие бензидамина увеличило фунгицидную активность эконазола.
Фактически, данные денситометрического анализа показали, что данная четырехкратная концентрация крема А была достаточна для получения снижения роста такого же, как для крема В.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая синергическую комбинацию бензидамина и имидазола-антимикотика, выбранного из группы, содержащей бутоконазол, клотримазол, эконазол, кетоконазол, миконазол, сертаконазол или их соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент для применения в лечении микоза, вызванного Candida.
- 2. Фармацевтическая композиция для применения по п.1, где имидазол-антимикотик является эконазолом, миконазолом или их солью.
- 3. Фармацевтическая композиция для применения по п.1, где микоз, вызванный Candida, вызван видами Candida, выбранными из группы, состоящей из Candida Albicans, Candida lusitaniae, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida dubliniensis.
- 4. Фармацевтическая композиция для применения по п.3, где микоз, вызванный Candida, является кандидозом слизистых оболочек, кандидозом кожи, онихомикозом, системным кандидозом, ятрогенным кандидозом, пеленочным кандидозом, кандидозом желудочно-кишечного тракта или кандидозным баланитом.
- 5. Фармацевтическая композиция для применения по п.4, где кандидоз слизистых оболочек является кандидозом полости рта или вульвовагинальным.
- 6. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.1-5, предназначенная для наружного применения.
- 7. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.1-6, представленная в форме крема, мази, лосьона, геля, пены, суппозитория, суппозитория с замедленным высвобождением, препарата для вагинального спринцевания или раствора для наружного применения.
- 8. Фармацевтическая композиция для применения по п.7, представленная в форме крема, мази, лосьона, препарата для вагинального спринцевания или раствора для наружного применения.
- 9. Фармацевтическая композиция для применения по п.8, представленная в форме крема или препарата для вагинального спринцевания.
- 10. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.1-9, где бензидамин присутствует в количестве по массе от 0,001 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.% и более предпоч- 11 035748 тительно от 0,08 до 0,2 мас.%.
- 11. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 1 -9, где имидазол-антимикотик или его соль присутствует в количестве от 0,01 до 4 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 2 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%.
- 12. Фармацевтическая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, представленная в форме крема, содержащего один или несколько эмульгаторов, имеющих показатель HLB в диапазоне от 6 до 9, и один или несколько эмульгаторов, имеющих показатель HLB в диапазоне от больше 9 до 12.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15150904 | 2015-01-13 | ||
PCT/EP2016/050272 WO2016113194A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-08 | Pharmaceutical composition for the treatment of mycosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201791483A1 EA201791483A1 (ru) | 2017-11-30 |
EA035748B1 true EA035748B1 (ru) | 2020-08-05 |
Family
ID=52396443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201791483A EA035748B1 (ru) | 2015-01-13 | 2016-01-08 | Фармацевтическая композиция для лечения микоза |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9962372B2 (ru) |
EP (1) | EP3244889B1 (ru) |
JP (1) | JP6714597B2 (ru) |
KR (1) | KR102606081B1 (ru) |
CN (1) | CN107106690B (ru) |
AR (1) | AR103381A1 (ru) |
AU (1) | AU2016208200B2 (ru) |
BR (1) | BR112017014295B1 (ru) |
CA (1) | CA2970060C (ru) |
CY (1) | CY1122979T1 (ru) |
DK (1) | DK3244889T3 (ru) |
EA (1) | EA035748B1 (ru) |
ES (1) | ES2794824T3 (ru) |
GE (1) | GEP20196962B (ru) |
HK (1) | HK1246146A1 (ru) |
HR (1) | HRP20200815T1 (ru) |
HU (1) | HUE049877T2 (ru) |
IL (1) | IL252774A0 (ru) |
LT (1) | LT3244889T (ru) |
MD (1) | MD3244889T2 (ru) |
ME (1) | ME03736B (ru) |
MX (1) | MX2017008879A (ru) |
PL (1) | PL3244889T3 (ru) |
PT (1) | PT3244889T (ru) |
RS (1) | RS60508B1 (ru) |
SG (1) | SG11201704964RA (ru) |
SI (1) | SI3244889T1 (ru) |
UA (1) | UA120864C2 (ru) |
WO (1) | WO2016113194A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS62022B1 (sr) * | 2016-07-08 | 2021-07-30 | Acraf | Farmaceutska kompozicija koja sadrži benzidamin |
CN112514904B (zh) * | 2021-01-26 | 2021-10-26 | 青岛农业大学 | 盐酸苄达明在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040180965A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-16 | Borgman Robert J. | Gel composition and method for treatment of vaginal infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9224598D0 (en) | 1992-11-24 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
IT1274655B (it) | 1995-02-28 | 1997-07-18 | Smithkline Beecham Farma | Composizioni farmaceutiche contenenti un agente antiinfiammatorio e un agente antimicrobico |
EP2018164B1 (de) | 2006-05-12 | 2017-03-01 | Christian Noe | Verwendung von kombinationspräparaten, umfassend antimykotika |
CN1887352A (zh) * | 2006-07-13 | 2007-01-03 | 徐艳 | 治疗眼部真菌和细菌感染的组合物 |
GB201000196D0 (en) * | 2010-01-07 | 2010-02-24 | Galvez Julian M | Novel combination |
-
2016
- 2016-01-08 SI SI201630773T patent/SI3244889T1/sl unknown
- 2016-01-08 PT PT167001890T patent/PT3244889T/pt unknown
- 2016-01-08 EP EP16700189.0A patent/EP3244889B1/en active Active
- 2016-01-08 GE GEAP201614557A patent/GEP20196962B/en unknown
- 2016-01-08 LT LTEP16700189.0T patent/LT3244889T/lt unknown
- 2016-01-08 MX MX2017008879A patent/MX2017008879A/es unknown
- 2016-01-08 SG SG11201704964RA patent/SG11201704964RA/en unknown
- 2016-01-08 WO PCT/EP2016/050272 patent/WO2016113194A1/en active Application Filing
- 2016-01-08 US US15/541,245 patent/US9962372B2/en active Active
- 2016-01-08 CA CA2970060A patent/CA2970060C/en active Active
- 2016-01-08 KR KR1020177019214A patent/KR102606081B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-08 AU AU2016208200A patent/AU2016208200B2/en active Active
- 2016-01-08 HU HUE16700189A patent/HUE049877T2/hu unknown
- 2016-01-08 AR ARP160100043A patent/AR103381A1/es unknown
- 2016-01-08 EA EA201791483A patent/EA035748B1/ru unknown
- 2016-01-08 UA UAA201705952A patent/UA120864C2/uk unknown
- 2016-01-08 PL PL16700189T patent/PL3244889T3/pl unknown
- 2016-01-08 JP JP2017535653A patent/JP6714597B2/ja active Active
- 2016-01-08 MD MDE20170279T patent/MD3244889T2/ro unknown
- 2016-01-08 BR BR112017014295-3A patent/BR112017014295B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-08 CN CN201680004851.0A patent/CN107106690B/zh active Active
- 2016-01-08 ES ES16700189T patent/ES2794824T3/es active Active
- 2016-01-08 RS RS20200615A patent/RS60508B1/sr unknown
- 2016-01-08 ME MEP-2020-100A patent/ME03736B/me unknown
- 2016-01-08 DK DK16700189.0T patent/DK3244889T3/da active
-
2017
- 2017-06-08 IL IL252774A patent/IL252774A0/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-04-24 HK HK18105346.0A patent/HK1246146A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-19 HR HRP20200815TT patent/HRP20200815T1/hr unknown
- 2020-06-02 CY CY20201100519T patent/CY1122979T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040180965A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-16 | Borgman Robert J. | Gel composition and method for treatment of vaginal infections |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
F. BOSELLI, PETRELLA E., CAMPEDELLI A., MUZI M., RULLO V., ASCIONE L., PAPA R., SAPONATI G.: "Efficacy and Tolerability of Fitostimoline (Vaginal Cream, Ovules, and Vaginal Washing) and of Benzydamine Hydrochloride (Tantum Rosa Vaginal Cream and Vaginal Washing) in the Topical Treatment of Symptoms of Bacterial Vaginosis", ISRN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, vol. 2012, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 1 - 5, XP055181404, DOI: 10.5402/2012/183403 * |
M R MOODY, V M YOUNG, M J MORRIS, S C SCHIMPFF: "In vitro activities of miconazole, miconazole nitrate, and ketoconazole alone and combined with rifampin against Candida spp. and Torulopsis glabrata recovered from cancer patients.", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY., vol. 17, no. 5, 1 May 1980 (1980-05-01), pages 871 - 875, XP055180997, ISSN: 00664804, DOI: 10.1128/AAC.17.5.871 * |
RANI N; SHARMA A; GUPTA G K; SINGH R: "Imidazoles as potential antifungal agents: A review", MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBL, NL, vol. 13, no. 11, 1 January 2013 (2013-01-01), NL, pages 1626 - 1655, XP009183599, ISSN: 1389-5575, DOI: 10.2174/13895575113139990069 * |
STELMACHOW J; SAWICKI W; SPIEWANKIEWICZ B; CENDROWSKI K: "Efficacy and tolerance of benzydamine in the treatment of vaginal infections", MEDICAL SCIENCE MONITOR, MEDISCIENCE PUBLIKACJE NAUKOWE, WARZAW, PL, vol. 4, no. 6, 1 January 1998 (1998-01-01), PL, pages 1040 - 1042, XP009183593, ISSN: 1234-1010 * |
YUCESOY M ET AL: "In-vitro synergistic effect of fluconazole with nonsteroidal anti-inflammatory agents against Candida albicans strains", JOURNAL OF CHEMOTHERAPY, SCRIT, IT, vol. 12, no. 5, 1 October 2000 (2000-10-01), IT, pages 385 - 389, XP002429141, ISSN: 1120-009X * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sun et al. | Caffeic acid phenethyl ester synergistically enhances the antifungal activity of fluconazole against resistant Candida albicans | |
Zhang et al. | Antifungal activity of ribavirin used alone or in combination with fluconazole against Candida albicans is mediated by reduced virulence | |
JP2022169599A (ja) | 真菌感染の処置のための投薬レジメン | |
EA035748B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения микоза | |
WO2002036203A2 (en) | Azole containing compositions with enhanced antifungal activity | |
Simonetti et al. | Increased microbicidal activity of green tea (Camellia sinensis) in combination with butylated hydroxyanisole | |
Touil et al. | In vitro activity of antifungal combinations against planktonic and sessile cells of Candida albicans isolated from medical devices in an intensive care department | |
WO2013139796A1 (en) | Use of amphoteric surfactants for the prevention and treatment of pathogenic vaginal biofilms in vaginal infections | |
Rosato et al. | In vitro synergy testing of anidulafungin with fluconazole, tioconazole, 5-flucytosine and amphotericin B against some Candida spp. | |
EP4003016A1 (en) | Antimycotic | |
Homa et al. | In vitro activity of calcium channel blockers in combination with conventional antifungal agents against clinically important filamentous fungi | |
JP2011518228A (ja) | 真菌感染症の治療法 | |
US20220249431A1 (en) | Antimycotic | |
US8192750B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of otomycosis | |
Buchan et al. | Effect of trifluoperazine on growth, morphogenesis and pathogenicity of Candida albicans | |
Wenwen et al. | The synergistic antifungal effects of sodium phenylbutyrate combined with azoles against Candida albicans via regulating Ras/cAMP/PKA signalling pathway and virulence | |
ES2960745T3 (es) | Composiciones contra infecciones por cándida | |
Zarimeidani et al. | In-Vitro Antifungal Activity of Nano Encapsulated Caprylic Acid and EFG1 Gene Expression Profile in Candida albicans | |
WO2007002120A2 (en) | Fungicidal effect by regulating signal transduction pathways | |
Spencer-Bakes et al. | Fluoxetine Inhibits Respiratory Growth of Candida glabrata and has Cytocidal Activity | |
EP4362925A1 (en) | Combination of cinnamaldheyde and eugenol with antimycotic activity | |
CN113710248A (zh) | 抗真菌剂 | |
PL237102B1 (pl) | Sposób wzmacniania skuteczności działania przeciwgrzybicznego flukonazolu i kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwgrzybicznym | |
Pootong et al. | Malaysian Journal of Microbiology |