KR20170101941A - 진균증의 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤지다민 및 항균 활성 성분의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 조합은 진균증의 치료에서 상승 작용을 갖는다.
Description
본 발명은 벤지다민 및 항균 활성 성분의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 조합은 진균증의 치료에서 상승 작용을 갖는다.
칸디다(Candida) 속에 속하는 곰팡이는 전 세계적인 곰팡이 감염의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
칸디다의 많은 종은 예를 들어 인류와 같은 숙주의 무해한 공생자 또는 내분비물이다.
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 트로피컬(Candida tropicalis)에 속하는 곰팡이는 통상적으로 구강, 위장관 및 질의 점막 상에 존재한다. 그러나 항생제에 의한 오랜 치료 또는 호르몬 변화로 인해 점막의 식물상이 변형되면 균류가 비정상적으로 증식하여, 예를 들어 칸디다증으로 알려진 구강 또는 질에 표재성 감염을 일으킬 수 있다. 면역억제된 사람에서, 균류는 칸디다혈증으로 알려진 때로는 치명적인 전신 감염을 일으킬 수도 있다.
곰팡이에 의한 외음부질염은 현재 질 감염의 약 30-35%를 나타내며 대부분 칸디다 알비칸스 균류에 의해 발생된다.
외음부질염은 질 pH의 변화를 수반하며 주된 증상은 강렬한 질 및/또는 외음부 가려움증, 누출, 염증 및 통증이다.
전형적으로, 치료는 크림, 질 소란 및 외용제의 형태로 국소 항균제를 투여하는 것이다.
심한 및/또는 재발하는 감염의 경우, 항균 약물은 경구 투여된다.
PevarylTM은 1% w/w의 에코나졸 질산염을 함유하는 외음부질 진균증의 치료를 위한 시판용 크림이다.
에코나졸은 광범위한 항균 활성을 부여받고 칸디다 알비칸스 진균증의 치료에 일반적으로 사용되는 이미다졸 유도체이다.
몇몇 특허 출원은 구강 및 외음부질 진균증의 치료에 유용한 활성 성분의 조합을 개시한다.
WO 96/26724는 함염증량의 벤지다민 또는 이의 염, 항균 유효량의 항균제 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
US 2009/0208558은 칸디다 진균증의 국소 치료를 위한 조합 약물을 제조하기 위한 항균제 및 상피 세포 또는 내피 세포 부착 억제제의 용도에 관한 것이다.
대부분의 약물 조합은 부가 효과를 나타낸다. 그러나, 일부 경우에는 이 조합은 부가 효과보다 적거나 많다. 이러한 조합은 각각 길항 작용 또는 상승 작용이라고 한다. 길항 작용 또는 상승 작용은 예측할 수 없으며 예기치 않은 실험 결과이다. 그러나, 활성제의 매우 효과적인 조합, 즉 상승 작용 혼합물을 발견하는 것은 어렵다. 세렌디피티(serendipity)는 물질의 잠재적인 조합 수가 엄청나게 많기 때문에 유효한 경로가 아니다. 생명체의 많은 생물학적 종말점이 다중 경로의 영향을 받기 때문에 잠재적인 조합을 메커니즘에 대한 지식으로부터 추론하는 또 다른 일반적인 발견 전략은 이의 잠재력 면에서 제한적이다. 이러한 경로는 종종 알려져 있지 않으며 심지어 알려진 경우에도, 경로가 상호 작용하여 생물학적 종말 효과를 발생시키는 방식은 종종 알려져 있지 않다.
본 출원인은 당업계에 공지된 조성물과 비교하여 개선된 활성을 갖는 진균증의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 문제점에 직면했다.
본 출원인은 벤지다민이 이미다졸로부터 유도된 항균 활성 성분과 함께 사용될 수 있음을 발견하였다.
특히, 본 출원인은 벤지다민과 이미다졸로부터 유도된 항균 활성 성분과의 조합이 칸디다 속에 속하는 진균류의 성장을 억제하는 상승 작용을 갖는다는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 칸디다 진균증의 치료에 사용하기 위한 벤지다민 및 이미다졸-항균제 또는 이의 염의 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물에서 벤지다민은 외음부질 가려움증 및 통증을 완화시킨다.
바람직하게는, 상기 이미다졸-항균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로르미다졸, 클로트리마졸, 크로코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 이미다졸-항균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 상기 이미다졸-항균제는 부토코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 술코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택된다.
유리하게는, 상기 이미다졸-항균제는 에코나졸, 미코나졸 또는 이의 염이다.
바람직하게는 상기 칸디다 진균증은 칸디다 알비칸스(Candida Albicans), 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 루고사(Candida . rugosa), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 또는 칸디다 두불리니엔시스(Candida dubliniensis)에 의해 유발된다. 더욱 바람직하게, 상기 칸디다 진균증은 칸디다 알비칸스, 칸디다 루시타니아 또는 칸디다 트로피칼리스에 의해 유발된다.
더욱 바람직하게, 상기 칸디다 진균증은 점막 칸디다증, 피부 칸디다증, 손발균증, 전신 칸디다증, 의원성 칸디다증, 기저귀 칸디다증, 장 칸디다증 또는 칸디다 귀두염이다.
더욱 바람직하게, 상기 점막 칸디다증은 경구 또는 외음부질이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 1% 내지 0.03%의 w/v 크림을 사용하는 한천 희석법으로 칸디다 알비칸스 ATCC 10231을 함유하는 플레이트 상에서 테스트한 실시예 7의 크림 A 내지 C의 활성 결과를 시각적으로 도시한다.
도 2는 도 1의 플레이트 상에서 수행된 농도측정 분석의 결과를 그래픽으로 도시한다.
도 2는 도 1의 플레이트 상에서 수행된 농도측정 분석의 결과를 그래픽으로 도시한다.
본 명세서에서, "상승 작용"이라는 표현은 벤지다민 및 이미다졸 항균제의 조합이 동일한 억제를 얻기 위해 동일한 균주에 대해 단독으로 사용된 벤지다민과 항균-이미다졸의 농도의 합보다 낮은 농도로 칸디다 속에 속하는 균류 품종의 성장을 억제한다는 것을 의미한다. 즉, 상승 작용은 벤지다민과 이미다졸-항균제의 조합이 동일한 균주에서 각 성분의 첨가 효과 이상을 일으키는 데 효과적이라는 것을 의미한다.
상승 작용은 본 발명에서 Meletiadis J. et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609에 의해 기술된 바와 같이, 각 조합에서 사용된 개별 약물에 대한 FIC의 합인 분획 억제 농도(FIC) 지수로 정의된다. 엄격한 과학적이고, 바람직한 정의하에서, 상승 작용은 0.5 미만의 FIC 지수, 즉, 50% 억제가 개별적으로 사용된 경우 동일한 효과를 이끌어 내기 위해 필요한 각 약물의 농도(즉, 각 약물의 최소 억제 농도(MIC))의 1/4 이하의 조합으로 초래될 때에 의해 정의된다. 이 엄격한 정의하에서 0.5의 FIC 지수는 부가적인 반응을 정의한다. 본 발명의 목적을 위해 사용된 보다 넓은 정의하에서, 상승 작용에 효과적인 양은 1.0 미만의 FIC 지수, 즉 50% 억제가 각 약물의 MIC의 1/2 이하의 조합으로부터 초래될 때에 의해 정의된다. 이보다 광범위한 정의에서 1.0의 FIC 지수는 부가적인 반응을 정의한다. 이런 테스트하에서, 아이소블로그램(isobologram)은 각 균주에서 벤지다민과 항균-이미다졸의 다양한 조합에 대한 용량 반응 곡선으로부터 만들어질 수 있으며, 상승 작용은 벤지다민에 대한 FIC 지수 1과 항균-이미다졸에 대한 FIC 지수 1을 연결하는 직선 아래의 점들로 나타내어진다. 이 표준은 상승 작용 혼합물을 얻는데 필요한 각 구성 요소의 MIC를 제공하기 위해 테스트된 조합에 대한 MIC를 결정할 수 있게 한다. 정확한 양은, 예를 들어 특정 균주에 의존할 것이다.
본 명세서 및 청구 범위에서, "이미다졸-항균제"라는 표현은 이들의 화학 구조에 이미다졸 고리를 포함하는 항균 활성 성분을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 벤지다민을 0.001중량% 내지 1중량%, 더욱 바람직하게는 0.05중량% 내지 0.5중량%, 더욱더 바람직하게는 0.08중량% 내지 0.2중량%의 양으로 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이미다졸-항균제 또는 이의 염을 0.01중량% 내지 4중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 2중량% 및 더욱더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5중량%의 양으로 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 국소용이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 크림, 연고, 로션, 겔, 발포체, 소란, 연장 방출 소란, 질 세척제 또는 외부 사용을 위한 용액과 같은 적합한 제형으로 제조된다.
더욱 바람직하게는, 상기 제형은 크림, 연고, 로션, 질 세척제 또는 외부 사용을 위한 용액이다.
더욱 바람직하게는, 상기 제형은 크림 또는 질 세척제이다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 피부 연화제, 증점제, 방부제, 안정제, 계면활성제, 완충액, 삼투압 조절용 염, 유화제 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 6 내지 9의 HLB를 갖는 하나 이상의 유화제 및 9 내지 12보다 높은 HLB를 갖는 하나 이상의 유화제를 포함한다.
본 발명에서 유용한 6 내지 9의 HLB를 갖는 유화제는, 예를 들어, 세테아릴 알코올, 세테아레쓰-20, 폴리글리세릴-3-다이아이소스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트와 수크로스 소코에이트의 혼합물, PEG-4 다이라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 라우레쓰-2, 라우레쓰-3, PEG-8 다이올레이트, 폴리글리세릴-5-다이올레이트, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 소르비탄 라우레이트, 라우로일 마크로골-6 글리세라이드, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리글리세릴-3 스테아레이트, 폴리글리세릴-2 라우레이트이다.
본 발명에서 유용한 9 내지 12 보다 높은 HLB를 갖는 유화제는, 예를 들어, 라우레쓰-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세리드, 폴리글리세릴-3 팔미테이트, PEG-25 경화 피마자유, 스테아라미드, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트의 혼합물, 폴리소르베이트 85, PEG-7 올리베이트, 세테아릴 글루코시드, 세테아릴 올리베이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리글리세릴-10 다이아이소스테아레이트, 폴리소르베이트 85, 폴리글리세릴-5 올레이트, PEG-8 올레이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 폴리글리세릴-3 메틸글루코스 다이스테아레이트이다.
9 내지 12보다 높은 HLB를 가진 특히 바람직한 유화제는 PEG-6 및 PEG-32 팔미토스테아레이트 및 글리콜 스테아레이트의 혼합물인 테포세(Tefose) 63, 및 글리세롤 모노스테아레이트및 PEG-75 스테아레이트의 혼합물인 겔로트(Gelot) 64이며, 모두 프랑스의 Gattefosse SAS에 의해 제조된다.
6 내지 9의 HLB를 갖는 특히 바람직한 유화제는 라우로일 매크로골-6 글리세 리드의 혼합물인 라브라필 M2130CS 및 올레일 폴리옥실-6 글리세리드의 혼합물인 라브라필 M1944CS이며, 모두 모두 프랑스의 Gattefosse SAS에 의해 제조된다.
다음의 실시예는 제한 없이 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
실시예
실시예 1 내지 5에 개시된 테스트의 목적은 칸디다 속에 속하는 균류의 균주에 대한 벤지다민 및 이미다졸-항균제의 조합의 생체외 살균 활성을 평가하는 것이었다.
실시예
1
1.1 진균 균주의 제조
-80℃에서 저장한 칸디다 균주를 해동시키고 SDA 플레이트에 줄무늬로 칠하고 다음 두 번째 계대배양을 수행하였다. 그런 후에, 칸디다 균주 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
10ml의 생리 식염수를 5g의 유리 비드가 들어있는 50ml 팔콘 튜브에 넣었다. 두 번째 계대배양의 콜로니의 세포의 루프가 식염수로 전송하고 튜브의 젖은 벽에 루프를 문질러서 현탁하여 세포를 제거하였다. 그런 후에, 튜브를 기계 교반기를 사용하여 3분 동안 교반하였다.
현탁액에서 세포 수는 맥파랜드 스탠다드(McFarland standard) No. 0.5 표준에 따른 식염수를 사용하고 550nm에서 광학 밀도를 판독하여 1.5x106 내지 5.0x106 콜로니 형성 단위(CFU)/ml로 조정하였다.
계수를 위해, 현탁액의 10-4 및 10-5 희석액을 얻기 위해 식염수를 사용하여 연속적으로 1:10 희석액을 식염수를 제조하였다. 각 희석액의 100μl의 샘플을 플레이트에 펼쳐 놓고 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 육안 검사에 의해 콜로니 수를 계수하였고 세포 밀도가 원하는 범위 이내인 것으로 판명되었다.
1.2 한천 희석법
이 방법론은 R. Moody et al., "In Vitro Activities of Miconazole , Miconazole Nitrate, and Ketoconazole Alone and Combined with Rifampin against Candida spp . and Torulopsis glabrata Recovered from Cancer Patients.", Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 1980, 17, 871-875에 개시된 것과 유사하였다.
1.2.1 유효 성분 용액 제조
표준 페트리 접시(직경 92mm × 높이 16mm)를 사용하였다. 한천을 부어 넣은 후, 플레이트를 냉각시킨 후 즉시 사용하였다.
(A) 활성 성분의 MIC를 계산하기 위해 사용된 용액을 본 발명에 기술된 바와 같이 제조하였다.
에코나졸 질산염과 미코나졸 질산염을 ml 당 5.0mg의 활성 약물 농도로 100% 다이메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 그런 후에, 연속 1:2 희석액을 5.0 mg/ml 내지 0.078 mg/ml의 농도로 DMSO에서 제조하였다. 0.250ml의 에코나졸 또는 미코나졸 질산염 각각의 용액을 24.75ml(1:100 희석액) 용융된 사부로 한천(Difco Laboratoires, Detroit, Mich)에 첨가하고, 혼합하고, 표준 페트리 접시에 부어서, 50μg/ml 내지 0.78μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
벤지다민을 12.5mg/ml의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 후에, 연속 1:2 희석 액을 12.5 mg/ml 내지 1.56 mg/ml의 농도로 물에서 제조하였다. 1ml의 벤지다민의 각 용액을 24ml(1:25 희석액)의 용융된 사부로 한천에 첨가하여 혼합하고 표준 페트리 접시에 부어서 0.5mg/ml 내지 0.0625mg/ml의 최종 농도로 만들었다.
양성 대조군으로서, 1600μg/ml의 원료 용액으로부터의 암포테리신 B를 50μg/ml 내지 6.25μg/ml의 농도를 갖는 용액으로 DMSO에 희석시켰다. 이 용액을 사부로 한천에 1:100으로 희석하여 혼합하고 표준 배양 접시에 부어서 0.5μg/ml 내지 0.0625μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
물, DMSO 및 물 + DMSO의 음성 대조군을 실험에 포함시켰다.
(B) 상승 작용 연구를 위해, 2.5mg/ml 내지 0.098mg/ml의 농도를 갖는 에코나졸 및 미코나졸 질산염의 추가 용액을 1.2.1(A) 단락에 기술된 바와 같이 연속 1:2 희석으로 DMSO에서 제조하였다.
또한 6.25mg/ml 내지 1.56mg/ml의 농도를 가진 벤지다민의 추가 용액을 1.2.1(A) 단락에 기술된 바와 같이 1:2 희석으로 물에서 제조하였다. 또한, 6.25mg/ml의 농도를 갖는 벤지다민의 용액을 물에서 1:1.43으로 희석하여 4.37mg/ml의 농도를 갖는 벤지다민 용액을 수득하였다.
그런 후에, 0.250ml의 에코나졸 또는 미코나졸 질산염 및 1ml의 벤지다민의 각 용액을 23.750ml의 용융된 사부로 한천(Difco Laboratoires, Detroit, Mich)에 첨가하고, 혼합하고, 표준 페트리 접시에 부어서, 25μg/ml 내지 0.098μg/ml의 에코나졸 또는 미코나졸 및 0.25mg/ml 내지 0.0625mg/ml 및 0.175mg/ml의 벤지다민의 최종 농도를 생성하였다.
1.2.2 감수성 테스트
(A) MIC의 계산을 위해, 1.2.1(A) 단락에서 기술된 바와 같이 제조한 각 표준 페트리 접시의 표면에 1.1 단락에서 기술된 바와 같이 제조한 칸디다 균주 현탁액 4개 점(20 μl 접종 부피)과 접종하였다.
암포테리신 B를 가진 표준 배양 접시에 접종한 테스트 현탁액을 양성 대조군으로 사용하였다.
약물이 없으나 물, DMSO 및 물 + DMSO를 함유하는 표준 페트리 접시에 접종한 테스트 현탁액은 하여 음성 대조군으로 사용하였다.
모든 페트리 접시를 48시간 동안 35℃에서 배양하였다.
(B) 상승 작용 연구를 위해, 1.2.1(B) 단락에서 기술된 바와 같이 제조한 각 페트리 접시의 표면을 1.1 단락에서 기술된 바와 같이 제조한 칸디다 균주 4개 점(20 μl 접종 부피)과 접종하고 35℃에서 48시간 동안 배양하였다.
1.3 배양액 희석법
브로스 희석 방법에 사용된 방법론은 "EUCAST Definitive Document EDef 7.1: method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts" (Clin Microbiol Infect 2008; 14: 398-408)과 유사하다.
1.3.1 유효 성분 용액 제조
(A) 활성 성분의 MIC를 계산하기 위해 사용된 용액을 본 발명에 기술된 바와 같이 제조하였다.
에코나졸 질산염 및 미코나졸 질산염을 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 각각 용해시켜 ml당 10.0mg의 활성 약물의 농도로 만들었다. 그런 후에, 연속 1:2 희석액을 10.0mg/ml 내지 0.078mg/ml의 농도로 DMSO에서 제조하였다. 이런 용액을 NaHCO3 없이 2% 글루코오스, 3-(N-모르폴리노)프로페인술폰산(MOPS, SIGMA)을 함유하는 RPMI-1640(Life Technologies 사의 GiBCO®)에 1:100으로 추가로 희석시켜 100μg/ml 내지 0.78μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
클로트리마졸 질산염을 100% 다이메틸술폭사이드(DMSO)에 용해시켜 ml 당 1.250mg의 활성 약물의 농도로 만들었다. 그런 후에, 연속 1:2 희석액을 1.250mg/ml 내지 0.0196mg/ml의 농도로 DMSO에서 제조하였다. 이런 용액을 NaHCO3 없이 2% 글루코오스, 3-(N-모르폴리노)프로페인술폰산(MOPS, SIGMA)을 함유하는 RPMI-1640(Life Technologies 사의 GiBCO®)에 1:100으로 추가로 희석시켜 12.50μg/ml 내지 0.196μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
플루코나졸 질산염을 100% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 ml 당 5.0mg의 활성 약물의 농도로 만들었다. 그런 후에, 연속 1:2 희석액을 5.0 mg/ml 내지 0.3125 mg/ml의 농도로 DMSO에서 제조하였다. 이런 용액을 NaHCO3 없이 2% 글루코오스, 3-(N-모르폴리노)프로페인술폰산(MOPS, SIGMA)을 함유하는 RPMI-1640(Life Technologies 사의 GiBCO®)에 1:100으로 추가로 희석시켜 50μg/ml 내지 3.125μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
벤지다민을 물에 25mg/ml의 농도로 용해시켰다. 그런 후에, 연속 1:2 희석 액을 25mg/ml 내지 3.125mg/ml의 농도로 물에서 제조하였다. 이런 용액을 NaHCO3 없이 2% 글루코오스, 3-(N-모르폴리노)프로페인술폰산(MOPS, SIGMA)을 함유하는 RPMI-1640(Life Technologies 사의 GiBCO®)에 1:100으로 추가로 희석시켜 1mg/ml 내지 0.125mg/ml의 최종 농도로 만들었다.
양성 대조군으로서 1600㎍/ml의 원료 용액으로부터의 암포테리신 B를 200㎍/ml 내지 50㎍/ml 농도를 가진 용액으로 DMSO에 희석하였다. 이런 용액을 NaHCO3 없이 2% 글루코오스, 3-(N-모르폴리노)프로페인술폰산(MOPS, SIGMA)을 함유하는 RPMI-1640(Life Technologies 사의 GiBCO®)에 1:100으로 추가로 희석시켜 2μg/ml 내지 0.5μg/ml의 최종 농도로 만들었다.
물, DMSO 및 물 + DMSO의 음성 대조군을 실험에 포함시켰다.
(B) 상승 작용 연구를 위해, 100μg/ml 내지 0.049μg/ml의 농도를 갖는 에코나졸, 미코나졸, 클로트리마졸 및 플루코나졸 질산염의 추가 용액을 1.3.1(A) 단락에 기술된 바와 같이 RPMI-1640에서 제조하였다.
또한 1mg/ml 내지 0.25mg/ml의 농도를 갖는 벤지다민의 추가 용액을 1.3.1(A) 단락에 기술된 바와 같이 RPMI-1640에서 제조하였다. 또한 1mg/ml의 농도를 가진 벤지다민의 용액을 RPMI-1640으로 0.7mg/ml의 농도로 1:1.43으로 희석하였다.
1.3.2 감수성 테스트
약 300 μL/well의 공칭 용량을 가진 웰을 함유하는 미세희석 판이 사용되었다.
1.1 단락에서 기술된 바와 같이 제조한 칸디다 균주를 사부로 한천 배지 SDA (Oxoid)에서 배양시켰다. 콜로니를 인산염-완충 식염수(PBS)로 희석하고 현탁액을 맥파랜드 0.5 표준을 사용하고 550nm에서 광학 밀도를 판독하여 약 1-5 x 105 CFU/ml로 현탁액을 조정하였다.
표준 접종물은 0.5 맥파랜드 표준(약 1-5 x 105 CFU/ml)과 유사한 광학 밀도를 얻기 위해 칸디다 균주의 두 번째 계대배양으로부터의 단일 콜로니를 현탁시켜 제조하였다.
(A) MIC의 계산을 위해 1.3.1(A) 단락에서 기술한 바와 같이 얻은 활성 성분의 각 용액 100μl를 각 웰에 함유하는 미세희석 플레이트를 준비하였다. 그런 후에, 웰에 1-5 x 105 CFU/ml를 함유하는 상기 개시된 바와 같이 얻은 100μl의 칸디다 균주 현탁액을 접종하였다.
각 웰에서, 최종 접종 밀도와 활성 성분의 최종 농도는 사용된 것의 절반이었다(즉, 최종 접종 밀도는 0.5-2.5 x 105 CFU/ml, 에코나졸과 미코나졸의 농도는 50μg/ml 내지 0.39 μg/ml이었고, 클로트리마졸의 농도는 6.25μg/ml 내지 0.098μg/ml이었고, 플루코나졸의 농도는 50μg/ml 내지 3.125μg/ml이었고 벤지다민의 농도는 0.5mg/ml 내지 0.0625mg/ml이었다).
100μl의 동일한 칸디다 현탁액과 접종된 100μl의 암포테리신 B를 함유하는 웰을 양성 대조군으로 사용하였다.
100μl의 물, DMSO 및 물 + DMSO 및 100μl의 동일한 칸디다 현탁액과 접종된 무균 약물 없는 배지를 포함하는 웰을 음성 대조군으로 사용하였다.
미세희석 플레이트를 35℃에서 48시간 동안 배양하였다.
(B) 상승 작용 연구를 위해, 1.3.1(B) 단락에 개시된 바와 같이 얻은, 각 웰에 50μl의 에코나졸 및 미코나졸의 각각의 용액 및 50μl의 벤지다민의 각 용액을 함유하는 미세희석 플레이트를 제조하였다. 그런 후에, 웰을 100μl의 1-5 x 105 CFU/ml 칸디다 현탁액으로 접종하였다. 각각의 웰에서 최종 접종 밀도는 사용된 밀도의 절반(즉, 0.5-2.5 x 105 CFU/ml)이었고 활성 성분의 최종 농도는 사용된 농도의 1/4이었다(즉, 에코나졸과 미코나졸의 농도는 25μg/ml 내지 0.098μg/ml이었고, 클로트리마졸의 농도는 0.78μg/ml 내지 0.049μg/ml이었고, 플루코나졸의 농도는 25μg/ml 내지 3.125μg/ml이었고 벤지다민의 농도는 0.25mg/ml 내지 0.0625mg/ml 및 0.175 mg/ml이었다).
미세희석 플레이트를 35℃에서 48시간 동안 배양하였다.
1.4 MIC의 계산
특정 칸디다 균주에 대한 성장의 완전한 저해를 일으킨 약물의 최저 농도의 약물을 상기 균주에 대한 최소 억제 농도(MIC)로 간주하였다.
칸디다 루시타니아(C. lusitaniae) ATCC® 34449에 대한 MIC 값은 1.2 단락에 개시된 한천 희석법으로 얻었다.
칸디다 알비칸스(C. albicans) ATCC® MYA-427, 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis) ATCC® 750, (C. albicans) ATCC® 10231 및 칸디다 알비칸스(C. albicans) ATCC® MYA-574 플루코나졸 저항체에 대한 MIC 값은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석 방법으로 얻었다.
테스트된 칸디다 균주에 대한 에코나졸 질산염, 미코나졸 질산염, 클로트리마졸 질산염, 플루코나졸 질산염 및 벤지다민의 MIC 값은 하기 표 1에 개시되어있다.
[표 1]
음성 대조군으로 사용된 물, DMSO 및 물 + DMSO는 억제 효과를 나타내지 않았다(n/a).
1.5 상승 작용
벤지다민과 에코나졸 질산염의 조합의 살균 활성은 1.2 단락에 개시된 한천 희석법에 따라 사부로 한천에서 칸디다 루시타니아 ATCC® 34449에 대해 평가하였다.
벤지다민과 에코나졸 질산염을 포함하는 조합의 상승 작용은 Meletiadis J. et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609에 따라 분획 억제 농도(FIC)를 계산함으로써 평가하였다.
FIC 값은 벤지다민과 에코나졸 질산염을 포함하는 조합의 항균 활성을 단독으로 테스트된 활성 성분 각각의 항균 활성과 비교하였다.
벤지다민과 에코나졸 질산염을 포함하는 조합에 대한 FIC (FIC[조합 b + e])값을 하기 식을 사용하여 각각의 칸디다 균주에 대해 계산하였다:
FIC[조합 b + e] = FIC[b] + FIC[e]
여기서:
FIC[b]는 서브-MIC 양의 에코나졸의 존재하에서 벤지다민의 MIC(MIC(b + e)) 및 벤지다민 단독의 MIC(MIC(b)) 사이의 비로서 다음과 같이 계산된 특정 칸디다 균주에 대한 벤지다민의 분획 억제 농도이다:
FIC(b) = 
FIC[e]는 서브-MIC 양의 벤지다민의 존재하에서 에코나졸의 MIC(MIC(e+b)) 및 벤지다민 단독의 MIC(MIC(e)) 사이의 비로서 다음과 같이 계산된 특정 칸디다 균주에 대한 에코나졸의 분획 억제 농도이다:
FIC(e) = 
상승 작용은 Meletiadis J. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2010, p. 602-609에 따라 0.5 미만의 FIC로서 정의하였다.
[표 2]
상기 표에서, 문자 "G"는 칸디다 루시타니아 ATCC® 34449의 성장이 발견되었다는 것을 나타낸다.
벤지다민과 에코나졸 질산염의 조합에 대한 FIC(FIC[조합 b + e])를 위에 개시된 방정식으로 계산하였다:
FIC[b] = 0.125/0.5 = 0.25
FIC[e] = 0.098/1.56 = 0.0628
FIC[조합 b + e] = 0.0628 + 0.25 = 0.3128
상기 결과는 유효 성분 벤지다민 및 에코나졸 질산염이 서브-MIC 농도에서 결합되었을 때, 칸디다 루시타니아 ATCC® 34449에 대한 상승 작용 살균 활성이 관찰되었다는 것을 입증하였다.
다음의 실시예 2 내지 5는 다른 칸디다 균주에 대해 얻어진 결과를 요약한다.
실시예
2
벤지다민 및 에코나졸 또는 미코나졸 질산염의 살균 활성은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석법을 사용하여 RPMI-1640에서 칸디다 알비칸스 ATCC® MYA-427에 대해 평가하였다.
결과는 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
G = 성장이 관찰되었다.
상기 데이터는 벤지다민과의 조합이 에코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 25㎍/ml에서 1.56㎍/ml로 감소시키고 미코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 25㎍/ml에서 0.78μg/ml로 감소시키는 것을 명백하게 보여준다.
실시예
3
벤지다민과 에코나콜 또는 미코나졸 질산염의 살균 활성은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석법을 사용하여 RPMI-1640에서 칸디다 트로피칼리스 ATCC® 750에 대해 평가하였다.
결과는 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
G = 성장이 관찰되었다.
상기 데이터는 벤지다민과의 조합이 에코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 12.5㎍/ml에서 1.56㎍/ml로 감소시키고 미코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 6.25㎍/ml에서 0.78μg/ml로 감소시키는 것을 명백하게 보여준다.
실시예
3a
벤지다민과 클로트리마졸 또는 플루코나졸 질산염의 살균 활성은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석법을 사용하여 RPMI-1640에서 칸디다 트로피칼리스 ATCC® 750에 대해 평가하였다.
결과는 표 4a에 요약되어 있다.
[표 4a]
G = 성장이 관찰되었다.
상기 데이터는 벤지다민과의 조합이 클로트리마졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 6.25㎍/ml에서 0.098㎍/ml로 감소시키고 플루코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 50㎍/ml에서 6.25μg/ml로 감소시키는 것을 명백하게 보여준다.
위에 개시된 방정식에 의해 계산된 벤지다민과 클로트리마졸 질산염의 조합에 대한 FIC(FIC[조합 b + c])는 0.37로 얻었다.
위에 개시된 방정식에 의해 계산된 벤지다민과 플루코나졸 질산염의 조합에 대한 FIC(FIC[조합 b + f])는 0.48로 얻었다.
실시예
4
벤지다민과 에코나콜 또는 미코나졸 질산염의 살균 활성은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석법을 사용하여 RPMI-1640에서 칸디다 알비칸스 ATCC® 10231에 대해 평가하였다.
결과는 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
G = 성장이 관찰되었다.
상기 데이터는 벤지다민과의 조합이 에코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 25㎍/ml에서 3.125㎍/ml로 감소시키고 미코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 6.25㎍/ml에서 1.56μg/ml로 감소시키는 것을 명백하게 보여준다.
실시예
5
벤지다민과 에코나졸 또는 마코나졸 질산염의 살균 활성은 1.3 단락에 개시된 배양액 희석법을 사용하여 RPMI-1640에서 칸디다 알비칸스 ATCC® MYA-574에 대해 평가하였다.
결과는 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
G = 성장이 관찰되었다.
상기 데이터는 벤지다민과의 조합이 에코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 25㎍/ml에서 12.5㎍/ml로 감소시키고 미코나졸 질산염의 MIC를 표 1에 나타낸 바와 같이 50㎍/ml에서 12.5μg/ml로 감소시키는 것을 명백하게 보여준다.
또한, 벤지다민의 MIC는 표 1에 나타낸 바와 같이 에코나졸과 조합일 때0.5mg/ml에서 0.125mg/ml로 감소되었고 미코나졸과 조합일 때 0.0625mg/ml로 감소되었다.
실시예
6
하기 표 7은 국소 도포를 위한 크림 형태의 본 발명에 따른 세 가지 약학적 조성물의 제형을 나타낸다. 모든 값은 제제의 총 함량에 대한 중량%로 표현된다.
[표 7]
미글리올 812: 카프릴릭/카프리 트라이글리세라이드(독일, Sasol Olefin & Surfactants GmbH)
콤프리톨 888ATO: 글리세릴 베헤네이트(프랑스, Gattefosse SAS)
겔로트 64: 글리세롤 모노스테아레이트와 PEG-75 스테아레이트의 혼합물 - HLB 10(프랑스, Gattefosse SAS)
테포세 63: PEG-6 및 PEG-32 팔미토스테아레이트/글리콜 스테아레이트 - HLB 10(프랑스, Gattefosse SAS)
라브라필 M1944CS: 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 - HLB 9(프랑스, Gattefosse SAS)
라브라필 M2130CS: 라우로일 매크로골-6 글리세리드 - HLB 9(프랑스, Gattefosse SAS)
크림 제형 F1을 도포 8시간 후에 활성제의 방출을 평가하기 위해 테스트하였다.
프란츠 확산 세포 실험을 기질 막을 가로 질러 벤지다민 염산염의 생체외 경피 유속을 분석하는데 사용하였다. 프란츠 확산 세포는 경피 유속을 측정하기 위한 일반적이고 주지된 방법이다. 일반적인 프란츠 세포 절차는 Franz, T. J., Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J Invest Derm, 64:190-195(1975)에 기술되어있다. 다음은 본 실시예에서 사용된 방법론이었다.
0.45㎛의 다공성을 가진 재생 셀룰로오스 막이 사용되었다. 막을 사용하기 전에 세공으로부터 공기를 제거하는 것을 목표로 NaCl 0.9% w/v 용액으로 조절하였다.
막과 생성물의 접촉 면적은 0.6cm2 이었다. 수용 구획은 37℃로 자동온도 조절되었다. 1g의 크림 제제 1을 도너 격실의 막에 도포하였다. 8시간 동안 각 시간에, 0.3ml의 NaCl 0.9% w/v 수용액을 회수하고 새로운 용액으로 대체하였다.
수집된 샘플을 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다.
결과는 단위 면적당 방출된 활성 성분의 누적량 대 시간으로 보고되었다. 테스트 결과는 다음 표 8에 요약되어 있다.
[표 8]
실시예
7
표 7의 크림 F1과 동일한 성분(크림 A)을 함유하는 본 발명의 크림 제제의 항-칸디다 활성을 1%의 에코노졸 질산염만을 함유하는 시판 크림인 Pevaryl® 크림(크림 B)의 활성 및 위약(크림 C)의 활성과의 비교에 테스트하였다.
칸디다 알비칸스 균주 ATCC 10231을 사용하여 크림 A 내지 C의 항진균 성질을 조사하였고, 특히 벤지다민의 존재가 에코나졸의 살균 활성에 영향을 미친다는 것을 추가로 확인하였다.
이 목적을 위해 아스터홀름 등(Acta Derm Venereol 2010; 90 : 239-245)에 따라 한천 희석 분석을 준비하여 크림 제제가 테스트되게 하였다. 기술적 요구 때문에, 최종 크림 농도는 0.03% 내지 1%(w/v) 범위가 되도록 크림을 한천으로 희석되어야 했다.
도 1과 2에 보고된 바와 같이, 플레이트의 육안 검사 및 밀도측정 분석은 벤즈다민의 존재가 에코나졸의 살균 활성을 증가시킨다는 것을 확인했다. 실제로, 밀도측정 분석의 데이터는 크림 A의 농도가 4배 낮은 농도는 크림 B에서 관찰된 농도와 유사한 성장 감소를 얻는데 충분하였다는 것을 보여주었다.
Claims (15)
- 칸디다 진균증의 치료에 사용하기 위한 벤지다민 및 이미다졸-항균제 또는 이의 염의 상승 작용 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 이미다졸-항균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로르미다졸, 클로트리마졸, 크로코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택되는 약학적 조성물. - 제 2 항에 있어서,
상기 이미다졸-항균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택되는 약학적 조성물. - 제 3 항에 있어서,
상기 이미다졸-항균제는 부토코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 아이소코나졸, 미코나졸, 술코나졸 또는 이의 염을 포함하는 그룹에서 선택되는 약학적 조성물. - 제 4 항에 있어서,
상기 이미다졸-항균제는 에코나졸, 미코나졸 또는 이의 염인 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 칸디다 진균증은 칸디다 알비칸스(Candida Albicans), 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 루고사(Candida . rugosa), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 및 칸디다 두불리니엔시스(Candida dubliniensis)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 칸디다 종에 의해 유발되는 약학적 조성물. - 제 6 항에 있어서,
상기 칸디다 진균증은 점막 칸디다증, 피부 칸디다증, 손발균증, 전신 칸디다증, 의원성 칸디다증, 기저귀 칸디다증, 장 칸디다증 또는 칸디다 귀두염인 약학적 조성물. - 제 7 항에 있어서,
상기 점막 칸디다증은 경구 또는 외음부질인 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 국소용인 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 크림, 연고, 로션, 겔, 발포체, 소란, 연장 방출 소란, 질 세척제 또는 외부 사용을 위한 용액의 형태인 약학적 조성물. - 제 10 항에 있어서,
상기 조성물은 크림, 연고, 로션, 질 세척제 또는 외부 사용을 위한 용액인 약학적 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 조성물은 크림 또는 질 세척제인 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
벤지다민은 0.001중량% 내지 1중량%, 더욱 바람직하게는 0.05중량% 내지 0.5중량%, 더욱더 바람직하게는 0.08중량% 내지 0.2중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
이미다졸-항균제 또는 이의 염은 0.01중량% 내지 4중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 2중량% 및 더욱더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 6 내지 9의 HLB를 갖는 하나 이상의 유화제 및 9 내지 12보다 높은 HLB를 갖는 하나 이상의 유화제를 함유하는 크림 형태인 약학적 조성물.
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