UA120864C2 - Фармацевтична композиція для лікування мікозу - Google Patents
Фармацевтична композиція для лікування мікозу Download PDFInfo
- Publication number
- UA120864C2 UA120864C2 UAA201705952A UAA201705952A UA120864C2 UA 120864 C2 UA120864 C2 UA 120864C2 UA A201705952 A UAA201705952 A UA A201705952A UA A201705952 A UAA201705952 A UA A201705952A UA 120864 C2 UA120864 C2 UA 120864C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- sapaida
- use according
- benzydamine
- econazole
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 claims abstract description 58
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 27
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 21
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 14
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 13
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 13
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 11
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 8
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 6
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 6
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims description 6
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 claims description 5
- 229940059082 douche Drugs 0.000 claims description 5
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004074 Balanitis candida Diseases 0.000 claims description 2
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000849 chlormidazole Drugs 0.000 claims description 2
- WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N chlormidazole Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 208000005035 cutaneous candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N neticonazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1\C(=C/SC)N1C=NC=C1 VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010757 neticonazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 2
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 16
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 22
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 22
- 229960003645 econazole nitrate Drugs 0.000 description 21
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 19
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 13
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 9
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 9
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 4
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 description 3
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 3
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 3
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 2
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dodecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCO AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropoxy)-2-oxoethyl]butanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFHTTOOJDMDTI-KCMGSBMCSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.CC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.CC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.CC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.CC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DBFHTTOOJDMDTI-KCMGSBMCSA-N 0.000 description 1
- 102100033720 DNA replication licensing factor MCM6 Human genes 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- 101001018484 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM6 Proteins 0.000 description 1
- 101000634538 Homo sapiens Neuronal PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 101150027985 NAA35 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029052 Neuronal PAS domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 235000000935 Santalum yasi Nutrition 0.000 description 1
- 241000775525 Santalum yasi Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001689 benzydamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000017773 candidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- -1 cetearyl olivate Natural products 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940071160 cocoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100491 laureth-2 Drugs 0.000 description 1
- 229940057905 laureth-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940048845 polyglyceryl-3 diisostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940037312 stearamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію бензидаміну та антимікотичного активного інгредієнта, причому вищезгадана комбінація має синергетичний ефект при лікуванні мікозу.
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію бензидаміну та антимікотичного активного інгредієнта, причому вищезгадана комбінація має синергетичний ефект при лікуванні мікозу.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Гриби, які належать до роду Сападіда, є однією з найпоширеніших причин грибкових інфекцій в усьому світі.
Багато видів Сапаіда є нешкідливими коменсалами або ендосимбіонтами їхніх хазяїв, наприклад, людини.
Гриби, які належать до видів Сапайда аїрісап5 та Сапаїда ігорісаїї5, зазвичай є присутніми на слизових оболонках ротової порожнини, шлунково-кишкового тракту та вагіни. Однак при зміні флори слизових оболонок, наприклад, через довготривале лікування антибіотиками або гормональні зміни, може відбуватись аномальне розмноження грибів, які спричиняють поверхневі інфекції, наприклад, у роті або у вагіні, відоме як кандидоз. У людей з пригніченим імунітетом гриби навіть можуть викликати важкі системні інфекції, відомі як кандидемія, які іноді можуть бути смертельними.
Вульвовагініт, викликаний грибами, нині представляє приблизно 30-35 95 вагінальних інфекцій і здебільшого викликається грибами Сапаїйаа аїіБбісапв.
Вульвовагініт супроводжується змінами вагінального рівня рН, і головними симптомами є інтенсивний вагінальний та/або вульварний свербіж, течі, запалення та біль.
Зазвичай лікування здійснюють шляхом введення місцевих антимікотичних ліків у формі кремів, вагінальних овул та розчинів для зовнішнього застосування. У випадках важких та/або рецидивних інфекцій антимікотичні медикаменти вводять перорально.
Ремагу!"М являє собою крем серійного виробництва для лікування вульвовагінального мікозу і містить 1 95 (маса/маса) нітрату еконазолу.
Еконазол є похідною імідазолу, який має широкий спектр антимікотичної дії і зазвичай застосовується для лікування мікозу Сапаїйда аїбісапв.
У кількох патентних заявках описуються комбінації активних інгредієнтів, які застосовують для лікування орального та вульвовагінального мікозу.
Зо У документі УМО 96/26724 розкривається фармацевтична композиція, яка включає протизапальну кількість бензидаміну або його солі, антимікробно ефективну кількість антимікробного агента та фармацевтично прийнятні носій або допоміжну речовину.
Документ 05 2009/0208558 стосується застосування антимікотичного агента та інгібітора адгезії епітеліальних клітин або ендотеліальних клітин для виробництва комбінованого медикаменту для місцевого лікування мікозу Сапаїйда.
Однак більшість лікарських комбінацій демонструють адитивний ефект. Щоправда, у деяких випадках комбінації демонструють менш або більш, ніж адитивний ефект. Ці комбінації називаються антагоністичними або синергетичними, відповідно. Антагоністичні або синергетичні ефекти є непрогнозованими й дають несподівані експериментальні результати. І все ж дослідників стимулює виявлення ефективних комбінацій, тобто, синергетичних сумішей діючих речовин. Сподівання на щасливий випадок є недоречним, оскільки кількість можливих комбінацій агентів є надзвичайно великою. Інша нормальна стратегія, яка полягає у виведенні можливих комбінацій з загальних відомостей про механізм дії, також має обмежений потенціал, оскільки на багато біологічних кінцевих точок живих організмів впливають численні шляхи. Ці шляхи часто є невідомими, і навіть якщо вони й відомі, часто невідомими є способи взаємодії цих шляхів для забезпечення біологічного кінцевого ефекту. короткий опис винаходу
Перед Заявником постала проблема забезпечення фармацевтичної композиції для лікування мікозу, яка б мала поліпшену активність порівняно з композиціями, відомими з існуючого рівня техніки.
Заявником було виявлено, що бензидамін може застосовуватись у поєднанні з антимікотичними активними інгредієнтами, які є похідними імідазолу.
Зокрема, Заявником несподівано було виявлено, що комбінація бензидаміну з антимікотичним активним інгредієнтом, який є похідною імідазолу, має синергетичний ефект в інгібуванні росту грибів, які належать до роду Сапаїда.
Таким чином, у першому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію бензидаміну та імідазолу-антимікотика або його солі та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину для застосування у лікуванні мікозу Сапаїйда.
Перевагою є те, що бензидамін у композиції згідно з даним винаходом забезпечує 60 полегшення вульвовагінального свербежу та болю.
В оптимальному варіанті вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать біфоназол, бутоконазол, хлормідазол, клотримазол, кроконазол, еконазол, фентиконазол, кетоконазол, ізоконазол, міконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол або їхні солі.
У ще кращому варіанті вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать біфоназол, бутоконазол, клотримазол, еконазол, фентиконазол, кетоконазол, ізоконазол, міконазол, омоконазол, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол або їхні солі.
У ще кращому варіанті вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать бутоконазол, еконазол, фентиконазол, ізоконазол, міконазол, сулконазол або їхні солі.
В оптимальному варіанті вищезгаданим імідазолом-антимікотиком є еконазол, міконазол або його сіль.
В оптимальному варіанті вищезгаданий мікоз Сапаїда викликається видами Сапаїда
АІрісап5, Сапаїда Інзпйапіає, Сапаїда іорісаїїх, Сапаїда діабгата, Сапаіїда. гподоза, Сапаїйда рагарзіїозі5, Сапаїда ігорісаїй5 або Сапаїда дибіїпіепб5із. У ще кращому варіанті вищезгаданий мікоз Сапаїда викликається видами Сапдіда АїБісап5, Сапаїда Ію5капіає або Сапаїда ігорісаїїв5.
У ще кращому варіанті вищезгаданий мікоз Сапаійда є кандидозом слизової оболонки, шкірним кандидозом, оніхомікозом, системним кандидозом, ятрогенним кандидозом, пелюшковим кандидозом, кишковим кандидозом або кандидозним баланітом.
У ще кращому варіанті вищезгаданий кандидоз слизової оболонки є оральним або вульвовагінальним. короткий опис фігур
Фігура 1 візуально демонструє результати дії кремів з А по С прикладу 7, які випробувалися на планшетах, які містили штам Сапайіда аірісап5 АТОС 10231, способом розведень в агарі з застосуванням від 1 95 до 0,03 95 (маса/об'єм) крему.
Фігура 2 графічно демонструє результати денситометричного аналізу, який виконували на планшетах з Фігури 1. детальний опис винаходу
У представленому описі вираз "синергетичний ефект" означає, що комбінація бензидаміну
Зо та імідазолу-антимікотика інгібує ріст штаму грибів, який належить до роду Сапаїда, у концентрації, нижчій за суму концентрацій бензидаміну та антимікотика-імідазолу, застосовуваних до цього штаму окремо для забезпечення такого самого інгібування. Іншими словами, синергетичний ефект означає, що комбінація бензидаміну та імідазолу-антимікотика є ефективною для створення більш, ніж адитивного ефекту кожного компонента у тому ж самому штамі.
Синергізм у контексті цього опису визначається за показником фракційної інгібуючої концентрації (РІС), яка є сумою РІС для окремих медикаментів, які застосовувались у кожній комбінації, як описано у публікації Меїейадів У. еї аІ., Апійтісгобіа! Адепі5 апа СпетоїПегару, Беб. 2010, р. 602-609. Згідно з чітким науковим і оптимальним визначенням, синергізм визначається показником БІС, меншим за 0,5, тобто, є ситуацією, коли 50 95 інгібування є результатом комбінації чверті або меншої частини концентрації кожного медикаменту, яка вимагається для викликання такого самого ефекту, який би викликався при окремому застосуванні (тобто, мінімальної інгібуючої концентрації (МІС) кожного медикаменту). Показник РІС 0,5 за цим чітким визначенням означає адитивну реакцію. Згідно з ширшим визначенням, яке застосовується у контексті даного винаходу, синергетично ефективна кількість визначається показником РІС, меншим за 1,0, тобто, є ситуацією, коли 50 95 інгібування є результатом комбінації половини або меншої частини МІС кожного медикаменту. Показник РІС, менший за 1,0, за цим ширшим визначенням означає адитивну реакцію. Згідно з цим випробуванням, можуть бути побудовані ізоболограми на основі кривих залежності від дози для різних комбінацій бензидаміну та антимікотика-імідазолу в кожному штамі, з синергізмом, який позначається точками під лінією, яка з'єднує показник РІС 1 для бензидаміну з показником РІС 1 для антимікотика-імідазолу. Цей стандарт дозволяє визначати МіС для випробуваних комбінацій таким чином, щоб забезпечувати МІС кожного компонента, який є необхідним для досягнення синергетичної суміші. Точна кількість залежить, наприклад, від конкретного штаму.
У цьому описі та представленій далі формулі винаходу вираз "імідазол-антимікотик" означає антимікотично активні інгредієнти, які включають імідазольне кільце в їхній хімічній структурі.
В оптимальному варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить бензидамін у кількості від 0,001 мас. 95 до 1 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,05 мас. 95 до 0,5 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,08 мас. 95 до 0,2 мас. 95. бо В оптимальному варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить імідазол-антимікотик або його сіль у кількості від 0,01 мас. 95 до 4 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,1 мас. 95 до 2 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,5 мас. 95 до 1,5 мабс. 95.
В оптимальному варіанті фармацевтична композиція згідно 3 даним винаходом призначається для місцевого застосування.
В оптимальному варіанті фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом приготовляють у придатних дозованих формах, таких, як креми, мазі, лосьйони, гелі, піни, овули, овули пролонгованого вивільнення, вагінальні душі або розчини для зовнішнього застосування.
У ще кращому варіанті вищезгаданою дозованою формою є крем, мазь, лосьйон, вагінальний душ або розчин для зовнішнього застосування.
У ще кращому варіанті вищезгаданою дозованою формою є крем або вагінальний душ.
Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина може бути вибрана з групи, до якої належать: пом'якшувальні засоби, загусники, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори і т. ін.
В оптимальному варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає один або кілька емульгаторів, які мають НІ В від 6 до 9, та один або кілька емульгаторів, які мають НІ В від 9 до 12.
Емульгаторами, які мають НІВ від б до 9 і можуть застосовуватися згідно з даним винаходом, є, наприклад, цетеариловий спирт, цетеарет-20, полігліцерил-З-діїзостеарат, суміш сорбітанстеарату та кокоату сахарози, дилаурат РЕС-4, сесквістеарат метилглюкози, лаурет-2, лаурет-3, діолеат РЕС-8, полігліцерил-5-діолеат, стеароїллактилат натрію, сорбітанлаурат, лауроїлмакрогол-б6-гліцериди, РЕС-40 сорбітанперолеат, полігліцерил-3-стеарат, полігліцерил- 2-паурат.
Емульгаторами, які мають НІВ від 9 до 12 і можуть застосовуватися згідно з даним винаходом, є, наприклад, лаурет-4, гліцерилююкоат РЕС-7, мигдалеві гліцериди РЕС-20, полігліцерил-З-пальмітат, гідрогенізована рицинова олія РЕС-25, стеарамід, суміш гліцерилстеарату та стеарату РЕС-100, полісорбат 85, РЕС-7 оліват, цетеарилглюкозид, цетеарилоліват, гліцерилмоностеарат, полігліцерил-10-діїзостеарат, полісорбат 85, полігліцерил-5-олеат, олеат РЕС-8, цитрат гліцерилстеарату, гліцерилкокоат РЕС-7, дистеарат
Зо полігліцерил-З-метилглюкози.
Емульгаторами, що мають НІ В від 9 до 12, яким віддають особливу перевагу, є Теїозе 63, суміш пальмітостеарату РЕС-6б6 та РЕС-32 та сгліколь стеарату та сеї 64, суміш гліцеринмоностеарату та стеарату РЕС-75, які виробляються компанією Сайет55е 5АБ5,
Франція.
Емульгаторами, що мають НІВ від б до 9, яким віддають особливу перевагу, є І арбгайі
М2130С5, суміш лауроїлмакрогол-6-гліцеридів та Габгаїй! М1944С5, суміш олеоїл поліоксил-б- гліцеридів, які виробляються компанією Сацегто55е 5А5, Франція.
Представлені далі приклади мають на меті подальше пояснення даного винаходу, але не обмежують його.
ПРИКЛАДИ
Мета випробувань, описаних у прикладах з 1 по 5, полягала в оцінці іп міго фунгіцидної активності комбінації бензидаміну та імідазолу-антимікотику проти штамів грибів, які належать до роду Сапаїйда.
Приклад 1 11 Приготування грибкових штамів
Штами Сапаїда, які зберігали при -80 "С, розморожували й висівали штрихом на 5ОА- планшет, а потім здійснювали другий пересів. Після цього приготовляли суспензії штамів
Сапаїйда, як описано нижче. 10 мл сольового розчину поміщали у 50 мл пробірку Раїсоп з 5 г скляних кульок. Петлю для посіву з клітинами колоній другого пересіву переносили у сольовий розчин суспендували шляхом тертя петлі об вологу стінку пробірки для відокремлення клітин. Потім пробірку збовтували протягом З хвилин з застосуванням механічного шейкера.
Кількість клітин у суспензії регулювали від 1,5 х 105 до 5,0 х 105 колонієутворюючих одиниць (СЕШумл, застосовуючи сольовий розчин згідно зі стандартом МакФарланда Мо 0.5 і зчитуючи оптичну густину при 550 нм.
Для підрахунку приготовляли послідовні розведення 1:10 з використанням сольового розчину для одержання розведень суспензії 107 та 105. Зразок 100 мкл кожного розведеного розчину висівали поверхневим способом на планшет і інкубували при 37 "С протягом 48 год.
Кількість колоній підраховували шляхом візуального огляду, і густина клітин виявлялася у 60 межах бажаного діапазону.
1.2 Спосіб розведення в агарі
Методологія була подібною тій, що описується у публікації В. Мосау еї аї., "п Міо Асіїмйіев ої Місопагоїе, Місопагоїє Міїтаїе, апа Кеїосопагоїе Аіопе апа Сотбріпед м/ййп Вітатріп адаїпві
Сапаїда 5рр. апа Топшіорвзів діаргайа Несомегед тот Сапсег Раїепів.", Апіїтістобріа! Адепів апа СПетоїНегару: 1980, 17, 871-875. 1.2.1 Приготування розчину активних інгредієнтів
Використовували стандартні чашки Петрі (діаметр 92 мм х 16 мм заввишки). Після наливання агару планшетам давали охолонути, після чого відразу використовували. (А) Розчини, які використовували для розрахунку МІС активних інгредієнтів, приготовляли, як описано нижче.
Нітрат еконазолу та нітрат міконазолу розчиняли 100 96 диметилсульфоксиді (ОМ5О) до концентрації 5,0 мг активного медикаменту на мл. Потім приготовляли послідовні 1:2 розведення у ЮОМ5О до концентрації від 5,0 мг/мл до 0,078 мг/мл. 0,250 мл кожного розчину нітрату еконазолу або міконазолу додавали до 24,75 мл (розведення 1:100) розплавленого агару Сабуро (Оіїсо І арогайоіге5, ЮОеїгоїї, Місп), змішували й виливали у стандартні чашки Петрі до кінцевої концентрації від 50 мкг/мл до 0,78 мкг/мл.
Бензидамін розчиняли у воді до концентрації 12,5 мг/мл. Потім приготовляли послідовні розведення 1:2 у воді до концентрації від 12,5 мг/мл до 1,56 мг/мл. 1 мл кожного розчину бензидаміну додавали до 24 мл (розведення 1:25) розплавленого агару Сабуро, змішували й виливали у стандартні чашки Петрі до кінцевої концентрації від 0,5 мг/мл до 0,0625 мг/мл.
Як позитивний контроль амфотерицин В з вихідного розчину 1600 мкг/мл розводили у ОМ5О до розчинів, які мали концентрацію від 50 мкг/мл до 6,25 мкг/мл. Ці розчини розводили 1:100 в агарі Сабуро, змішували й виливали у стандартні чашки Петрі до кінцевої концентрації від 0,5 мкг/мл до 0,0625 мкг/мл.
Експеримент включав негативні контрольні зразки з води, ОМ5О і води - ОМ5О. (В) Для досліджень синергізму приготовляли додаткові розчини нітрату еконазолу та міконазолу у ОМ5О, які мали концентрацію від 2,5 мг/мл до 0,098 мг/мл, з послідовними розведеннями 1:2, як описано у параграфі 1.2.1(А).
Крім того, приготовляли додаткові розчини бензидаміну у воді, які мали концентрацію від 6,25 мг/мл до 1,56 мг/мл, з послідовними розведеннями 1:2, як описано у параграфі 1.2.1(А).
Крім того, розчин бензидаміну з концентрацією 6,25 мг/мл розводили 1:1.43 у воді для одержання розчину бензидаміну, який мав концентрацію 4,37 мг/мл.
Потім 0,250 мл кожного розчину нітрату еконазолу або міконазолу та 1 мл кожного розчину бензидаміну додавали до 23,750 мл розплавленого агару Сабуро (Оіїсо І арогайоіге5, Юеїгої,
Місп), змішували й виливали у стандартні чашки Петрі, таким чином, досягаючи кінцевої концентрації еконазолу або міконазолу від 25 мкг/мл до 0,098 мкг/мл та бензидаміну від 0,25 мг/мл до 0,0625 мг/мл та 0,175 мг/мл. 1.2.2 Випробування чутливості (А) Для розрахунку МІС на поверхню кожної стандартної чашки Петрі, підготовленої, як описано у параграфі 1.2.1(А), інокулювали чотирма плямами (об'єм інокуляту 20 мкл) суспензій штамів Сапаїйда, приготовлених, як описано у параграфі 1.1.
Випробувальні суспензії, які інокулювали у стандартні чашки Петрі з амфотерицином В, використовували як позитивний контроль.
Випробувальні суспензії, які інокулювали у стандартні чашки Петрі, які не містили медикаментів, але містили воду, ЮОМ5БО і воду ї- ОМ5О, використовували як негативний контроль.
Усі чашки Петрі інкубували при 35 "С протягом 48 год. (В) Для досліджень синергізму поверхню кожної стандартної чашки Петрі, підготовленої, як описано у параграфі 1.2.1(В), інокулювали чотирма плямами (об'єм інокуляту 20 мкл) суспензій штамів Сапаїда, приготовлених, як описано у параграфі 1.1, і інкубували при 35 "С протягом 48 годин. 1.3 Спосіб розведення у бульйоні
Методологія, яку застосовували для способу розведення у бульйоні, була подібною до тієї, що описується у публікації "ЄОСАБТ Оебїйпйіме боситепі Ереї 7.1: теїпоа ог Те адеїептіпаціоп ої
Бгоїйп айшіоп МІС5 ої апітшпда! адепів гог Теппепіаїме уєавів" (Сіїп Місгобіо! Іпйтесі 2008; 14: 398- 408). 1.3.1 Приготування розчинів активних інгредієнтів (А) Розчини, які застосовували для розрахунку МІС активних інгредієнтів, приготовляли, як описано нижче. бо Нітрат еконазолу та нітрат міконазолу розчиняли у 100 96 диметилсульфоксиді (ОМ5О) до концентрації 10,0 мг активного медикаменту на мл. Потім приготовляли послідовні 1:2 розведення у ЮОМ5О до концентрації від 10,0 мг/мл до 0,078 мг/мл. Ці розчини піддавали подальшому розведенню 1:100 у середовищі ЕРМІ-1640 (СІВСО?Є від І їТе Тесппоїодіев), яке містило 2 95 глюкозу, 3-(М-морфоліно) пропансульфонову кислоту (МОР від ЗІСМА) без
Мансо», до кінцевої концентрації від 100 мкг/мл до 0,78 мкг/мл.
Нітрат клотримазолу розчиняли у 100 95 диметилсульфоксиді (ОМ5О) до концентрації 1,250 мг активного медикаменту на мл. Потім приготовляли послідовні 1:2 розведення у ОМ5О до концентрації від 1,250 мг/мл до 0,0196 мг/мл. Ці розчини піддавали подальшому розведенню 1:1100 у середовищі КРМІ-1640 (СсіВСО? від І їе Тесппоіодіе5), яке містило 2 95 глюкозу, 3-(М- морфоліно) пропансульфонову кислоту (МОРБ5 від ЗІСМА) без МансоОз, до кінцевої концентрації від 12,50 мкг/мл до 0,196 мкг/мл.
Нітрат флуконазолу розчиняли у 100 95 диметилсульфоксиді (0ОМ5О) до концентрації 5,0 мг активного медикаменту на мл. Потім приготовляли послідовні 1:22 розведення у ОМ5О до концентрації від 5,0 мг/мл до 0,3125 мг/мл. Ці розчини піддавали подальшому розведенню 1:100 у середовищі КРМІ-1640 (СІВСО?У від Ше Тесппоіодіе5), яке містило 2 95 глюкозу, 3-(М- морфоліно) пропансульфонову кислоту (МОРБ5 від ЗІСМА) без МансоОз, до кінцевої концентрації від 50 мкг/мл до 3,125 мкг/мл.
Бензидамін розчиняли у воді до концентрації 25 мг/мл. Потім приготовляли послідовні розведення 1:2 у воді до концентрації від 25 мг/мл до 3,125 мг/мл. 1 мл кожного розчину додавали до 24 мл (розведення 1:25) середовища ЕРМІ-1640 (СІВСОЗ? від І е Тесппоподієв), яке містило 2 95 глюкозу, 3-(М-морфоліно) пропансульфонову кислоту (МОР5 від ЗІСМА) без
Мансо», до кінцевої концентрації від 1 мг/мл до 0,125 мг/мл.
Як позитивний контрольний зразок амфотерицин В з вихідного розчину 1600 мкг/мл розводили у ОМ5О до розчинів, які мали концентрацію від 200 мкг/мл до 50 мкг/мл. Ці розчини розводили 1:100 у середовищі КРМІ-1640 (сІВСО? від І йе Тесппоіоду), яке містило 2 95 глюкозу, 3-(М-морфоліно) пропансульфонову кислоту (МОР5 від ЗІСМА) без МанНсоз, до концентрації від 2 мкг/мл до 0,5 мкг/мл.
Експеримент включав негативні контрольні зразки з води, ОМ5О та води ї- ЮОМ50О. (В) Для досліджень синергізму додаткові розчини нітрату еконазолу, міконазолу,
Зо клотримазолу та нітрат флуконазолу, які мають концентрацію від 100 мкг/мл до 0,049 мкг/мл, приготовляли у КРМІ-1640, як описано у параграфі 1.3.1(А).
Також приготовляли додаткові розчини бензидаміну, які мали концентрацію від 1 мг/мл до 0,25 мг/мл, у середовищі КРМІ-1640, як описано у параграфі 1.3.1(А). Крім того, розчин бензидаміну з концентрацією 1 мг/мл піддавали подальшому розведенню 1:1.43 середовищем
АРМІ-1640 до концентрації 0,7 мг/мл. 1.3.2 Випробування чутливості
Застосовували планшети для мікророзведення, які містили лунки з номінальною місткістю приблизно 300 мкл/лунку.
Суспензії штамів Сапаїда, які приготовляли, як описано у параграфі 1.1, вирощували на середовищі агару Сабуро ЗОБА (Охоїд). Колонії розводили у фосфатно-буферному сольовому розчині (РВ5) і суспензії доводили до приблизно 1-5 х 1075 КУО/мл з застосуванням стандарту
МакФарланда 0.5 та зчитуванням оптичної густини при 550 нм.
Стандартний інокулят приготовляли шляхом суспендування окремих колоній з другого пересіву штамів Сапаіда для досягнення оптичної густини, подібної до показника стандарту
МакФарланда 0.5 (приблизно 1-5 х 105 КУО/мл). (А) Для розрахунку МІС підготовляли планшети для мікророзведення, кожен з яких містив 100 мкл кожного розчину активних інгредієнтів, одержаних, як описано у параграфі 1.3.1(А). У лунки після цього інокулювали 100 мкл суспензій штамів Сапаїда, одержаних, як описано вище, які містили 1-5 х 105 КУО/мл.
У кожній лунці кінцева густина інокуляту та кінцева концентрація активних інгредієнтів складала половину від тієї, яку застосовували (тобто, кінцева густина інокуляту становила 0,5- 2,5 х 105 КУО/мл, концентрація еконазолу та міконазолу становила від 50 мкг/мл до 0,39 мкг/мл, концентрація клотримазолу становила від 6,25 мкг/мл до 0,098 мкг/мл, концентрація флуконазолу становила від 50 мкг/мл до 3,125 мкг/мл, і концентрація бензидаміну становила від 0,5 мг/мл до 0,0625 мг/мл).
Лунки, які містили 100 мкл амфотерицину В, інокульовані з застосуванням 100 мкл таких самих суспензій Сапаїда, використовували як позитивний контроль.
Лунки, які містили 100 мкл води, ОМ5О і воду - ОМ5О та стерильне середовище без вмісту медикаменту, інокульовані з застосуванням 100 мкл таких самих суспензій Сапаїйда, 60 використовували як негативний контроль.
Планшети для мікророзведення інкубували протягом 48 годин при 35 "С. (В) Для досліджень синергізму підготовляли планшети для мікророзведення, які містили у кожній лунці 50 мкл кожного розчину еконазолу та міконазолу та 50 мкл кожного розчину бензидаміну, одержаного, як описано у параграфі 1.3.1(ЩВ). Потім лунки інокулювали, застосовуючи 100 мкл суспензій Сапаіїда 1-5 х 105 КУО/мл. У кожній лунці кінцева густина інокуляту складала половину від тієї, яку застосовували (тобто, 0,5-2,5 х 105 КУО/мл), а кінцева концентрація активних інгредієнтів складала чверть від тієї яку застосовували (тобто, концентрація еконазолу та міконазолу становила від 25 мкг/мл до 0,098 мкг/мл, концентрація клотримазолу становила від 0,78 мкг/мл до 0,049 мкг/мл, концентрація флуконазолу становила від 25 мкг/мл до 3,125 мкг/мл, і концентрація бензидаміну становила від 0,25 мг/мл до 0,0625 мг/мл та 0,175 мг/мл).
Планшети для мікророзведення інкубували протягом 48 годин при 35 "С. 1.4 Розрахунок МІС
Найнижча концентрація медикаменту, яка забезпечувала повне інгібування росту певного штаму Сападіда, вважалася мінімальною інгібуючою концентрацією (МІС) для вищезгаданого штаму.
Значення МІС для С. Ію5йапіде АТССУ 34449 отримували способом розведення в агарі, описаним в абзаці 1.2.
Значення МІС для С. аіІрбісапх АТССУ МУд-427, б. ігорісаїїв АТОС? 750, б. аірісап5 АТОСО 10231 та С. аІрбісап5 АТОС? МУДд-574, резистентного до флуконазолу, отримували способом розведення у бульйоні, описаним в абзаці 1.3.
Значення МІС для нітрату еконазолу, нітрату міконазолу, нітрату клотримазолу, нітрату флуконазолу та бензидаміну для випробуваних штамів Сападіда представлено нижче у Таблиці 1.
Таблиця 1 . ! ! б. аірбісанз АТОСО інгредієнт С. Ішвйапіае | Аме | С. порісаїв | 7 ввсале МУА-574,
АТСОС? 34449 427 АТОСеО750 10231 резистентний до флуконазолу (мкг/мл) шшн! ї| во| зв || ою (мкг/мл)
Нітрат клотримазолу 6,25 0,025 (мкг/мл)
Нітрат флуконазолу 50 3,125 (мкг/мл) (мг/мл) ше 3 123000 0,5 (мкг/мл)
Вода, ОМ5О та вода ї- ОМ5О, які застосовували як негативний контроль, не демонстрували інгібіторного ефекту (відс.).
Зо 1.5 Синергетичний ефект
Фунгіцидну активність комбінації бензидаміну та нітрату еконазолу визначали проти С.
Інизйапіає АТОС? 34449 в агарі Сабуро способом розведення в агарі, описаним в абзаці 1.2.
Синергетичний ефект комбінацій, які включають бензидамін та нітрат еконазолу, оцінювали шляхом розрахунку фракційної інгібуючої концентрації (РІС) згідно з публікацією Меїейавів 4. еї а|., Апіїтісторіа! Адепі5 апа СпетоїНегару, ЕРебр. 2010, р. 602-609.
Значення РІС порівнювали антимікотичну активність комбінації, яка включала бензидамін та нітрат еконазолу, з антимікотичною активністю кожного з активних інгредієнтів, які випробували окремо.
Значення РІС для комбінацій, які включали бензидамін та нітрат еконазолу (РіІСукомб. ре), розраховували для кожного штаму Сапаїйда, застосовуючи таке рівняння:
ЕІСікомб. озер - ЕІСтьр- ЕІСуе) де:
ЕРІісь є фракційною інгібуючою концентрацією бензидаміну для конкретного штаму Сапаїда, розрахованою як співвідношення між МІС бензидаміну у присутності нижчої за МІС кількості еконазолу (МіІСуьзе)) та МІС бензидаміну окремо (МіІСь)), таким чином:
МІС (Бе
ЕІСьн- С (Б
РІС є фракційною інгібуючою концентрацією еконазолу для конкретного штаму Сапаїда, розрахованою як співвідношення між МІС еконазолу у присутності нижчої за МІС кількості бензидаміну (МіІСе-ь)) та МІС еконазолу окремо (МіІС.г)), таким чином:
ІС (ве в
ЕІСе)- С (є)
Синергізм визначали як показник РІС, нижчий за 0,5, згідно з публікацією Меїеїадів «). єї аї.,
Апіітісторіа! Адепі5 апа СпетоїПегару, ЕРеб. 2010, р. 602-609.
Таблиця 2 р ниратусконазолу 3039 безросту безросту |безросту 1: (меми) омеБ (|безросту безросту |безросту /175Ю.-5Б. (0,098 |безросту.ї/ | (б | -
У представленій вище Таблиці літера "с" означає, що спостерігався ріст С. І5йапіае АТССО 34449.
РІС для комбінації бензидаміну та нітрату еконазолу (РІСукомб6. вече) розраховували за представленим вище рівнянням:
РІС - 0,125/0,5-0,25
ЕІСіе; - 0,098/1,56-0,0628
ЕІСккомб. рчеії - 0,0628--0,25-0,3128
Представлені вище результати продемонстрували, що у випадках, коли активні інгредієнти бензидамін та нітрат еконазолу були асоційовані при нижчих за Міс концентраціях,
Зо спостерігалася синергетична фунгіцидна активність проти С. І5йапіае АТСС? 34449.
У представлених нижче прикладах з 2 по 5 зведено результати, отримані для інших штамів
Сапаїда.
Приклад 2
Фунгіцидну активність бензидаміну та нітрату еконазолу або міконазолу визначали проти С. аібісапх АТОСУ МУА-427 у ЕРМІ-1640 способом розведення у бульйоні, описаним в абзаці 1.3.
Результати зведено у Таблиці 3.
Таблиця З концентрація бензидаміну (мг/мл) 0,125 опіентраця тов 32 коном 325 концентрація нітрату міконазолу (мкг/мл) о - спостерігався ріст
Представлені вище дані демонструють, що комбінація з бензидаміном дозволяла знизити
МІС нітрату еконазолу з 25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 1,56 мкг/мл, а МІС нітрату міконазолу - з 25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 0,78 мкг/мл.
Приклад З
Фунгіцидну активність бензидаміну та нітрату еконазолу або міконазолу визначали проти С.
Теорісаїз АТОСе 750 у ЕРМІ-1640 способом розведення у бульйоні, описаним в абзаці 1.3.
Результати зведено у Таблиці 4.
Таблиця 4 концентрація бензидаміну (мг/мл) 0,175 ся ці оно еконазолу (мкпмл) ся ці понині міконазолу (мкпмл) 0195 о - спостерігався ріст
Представлені вище дані демонструють, що комбінація з бензидаміном дозволяла знизити
МІС нітрату еконазолу з 12,5 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 1,56 мкг/мл, а МІС нітрату міконазолу -- з 6,25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 0,78 мкг/мл.
Приклад За
Фунгіцидну активність бензидаміну та нітрату клотримазолу або флуконазолу визначали проти С. Тгорісаійв АТССе 750 у КРМІ-1640 способом розведення у бульйоні описаним в абзаці 1.3.
Результати зведено у Таблиці 4а.
Таблиця 4а концентрація бензидаміну (мг/мл) 0,175 0,390 концентрація нітрату 0,195 клотримазолу (мкг/мл) 0,098 0,049 концентрація нітрату флуконазолу (мкг/мл) о - спостерігався ріст
Представлені вище дані демонструють, що комбінація з бензидаміном дозволяла знижувати
МІС нітрату клотримазолу з 6,25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 0,098 мкг/мл та МІС нітрату флуконазолу - з 50 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 6,25 мкг/мл.
РІС для комбінації бензидаміну та нітрату клотримазолу (РІСткомб. ьясі), розрахована за представленим вище рівнянням, в результаті становила 0,37.
РІС для комбінації бензидаміну та нітрату флуконазолу (РІСукомбо. в-я), розрахована за представленим вище рівнянням, в результаті становила 0,48.
Приклад 4
Фунгіцидну активність бензидаміну та нітрату еконазолу або міконазолу визначали проти С.
АІрісап АТОС? 10231 у КЕРМІ-1640 способом розведення у бульйоні, описаним в абзаці 1.3.
Результати зведено у Таблиці 5.
Таблиця 5 00000000 нена нзидаумом) концентрація нітрату еконазоту (Мк/Мл) концентрація нітрату міконазолу (мкг/мл) о - спостерігався ріст
Представлені вище дані демонструють, що комбінація з бензидаміном дозволяла знизити
МІС нітрату еконазолу з 25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 3,125 мкг/мл, а МІС нітрату міконазолу -- з 6,25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 1,56 мкг/мл.
Приклад 5
Фунгіцидну активність бензидаміну та нітрату еконазолу або міконазолу визначали проти резистентного до флуконазолу С. АІБісапх АТССУ МУА-574 у ЕРМІ-1640 способом розведення у бульйоні, описаним в абзаці 1.3.
Результати зведено у Таблиці 6.
Таблиця 6 поле пло в концентрація нітрату сюнаюлунимиу | Ле обороту еру міконазолу (мкг/мл) | 12,5 |безросту |безросту.//:/ | - о - спостерігався ріст
Представлені вище дані демонструють, що комбінація з бензидаміном дозволяла знизити
МІС нітрату еконазолу з 25 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 12.5 мкг/мл, а МІС нітрату міконазолу -- з 50 мкг/мл, як показано у Таблиці 1, до 12,5 мкг/мл.
Крім того, МІС бензидаміну знижувалася з 0,5 мг/мл, як показано у Таблиці 1, до 0,125 мг/мл у комбінації з еконазолом та до 0,0625 мг/мл у комбінації з міконазолом.
Приклад 6
Зо Представлена нижче показує склад трьох фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом у формі крему для місцевого застосування. Усі значення виражено як відсоток за масою від загального вмісту композиції. Таблиця 7
Таблиця 7 ни Кількість (95 (маса/маса))
Проплгталат//////7777777711111111116М1111-11111110м
БОТА 11111111
Міусі 812 77771113
Парафіноваолія.//:///17777111111-1111111111-11Ї1111131
Сотрійо! 88ВАТО 77/17 -111111111121Ї11111-1 беюівб4. 11117112 1111111
СТеювеб3//////777777777771111111111111181711111111111 11111118 сарай мі94405 -://///1777ССс7с-11111171717171111111171-1111113 сарай Ммгі30б5 /77771771111111131111111181Ї111111-
Мідіуо! 812: Каприловий / каприновий тригліцерид (Зазо! ОіІейп 5 Зипасіапів (с1трН,
Німеччина
Сотргйо! 888АТО: Гліцерилбегенат (Сацйеюззе 5А5, Франція)
Сеої 64: Суміш гліцерину моностеарату та стеарату РЕС-75-НІ В 10 (Сацет55е АБ,
Франція)
Тезе 63: РЕС-6 та пальмітостеарат РЕС-32 / стеарат гліколю - НІ В 10 (Сайеюзх5е 5АБ,
Франція)
І абгай! М1944С5: Олеїлполіоксил-б-гліцериди - НІ В 9 (СацНегто55е 5ЗА5, Франція)
І абгай! М2130С5: Лауроїлмакрогол-б-гліцериди - НІ В 9 (Сацйеюз5е 5А5, Франція)
Композицію крему Е1 випробували, оцінюючи вивільнення активних речовин через вісім годин після застосування.
Застосовували експерименти з дифузійними комірками Франца для аналізу іп мйго швидкості крізьшкірного потоку гідрохлориду бензидаміну крізь субстратну мембрану. Дифузійні комірки Франца представляють поширений спосіб вимірювання швидкості крізьшкірного потоку.
Загальна процедура комірок Франца описується у публікації Егап/, Т. 9., Регсшапеоив5 арзогріп: оп Ше геІємапсе ої іп міїго даїа. У Іпмеві Оеєтгт, 64: 190-195 (1975). Далі представлено методологію, яку застосовували у даному прикладі.
Застосовували регенеровану целюлозну мембрану з пористістю 0,45 мкм. Мембрану кондиціонували 0,9 95 (маса/об'єм) розчином Масі перед застосуванням з метою видалення повітря з пор.
Площа контакту мембрани з продуктом становила 0,6 см-. Приймальний компартмент термостатували при 37 "С. Один грам композиції крему 1 наносили на мембрану в донорному компартменті. Щогодини протягом восьмигодинного періоду 0,3 мл приймального 0,9 90 (маса/об'єм) розчину Масі забирали й замінювали свіжим розчином.
Зібрані зразки аналізували, застосовуючи спосіб НРІ С.
Результати повідомлялись як сукупна кількість активного інгредієнта, яка вивільнюється на одиницю площі за певний час. Результати випробування зведено нижче у Таблиці 8.
Коо)
Таблиця 8 нин"6НнН6ИИХІІІІШШВОІІІЛІВВВВТЬТНТЬНЖИТМССЬСНТСТХОС НИВИ 61 ви
Приклад 7
Активність проти Сападіда композиції крему згідно з даним винаходом, яка містить такі самі інгредієнти, що й крем Е1 з Таблиці 7 (крем А), випробували у порівнянні з активністю присутнього на ринку крему Ремагуїб, який містив лише 1 95 нітрату еконазолу (крем В), та плацебо (крем С).
Штам Сапаїда аїрбісапе АТСС 10231 використовували для дослідження протигрибкових властивостей кремів з А по С, зокрема, для додаткового підтвердження того, що присутність бензидаміну впливає на фунгіцидну активність еконазолу.
Для цього здійснювали аналіз з розведенням в агарі згідно з АбТегпоїт еї а! (Асіа Оегт
Мепегео! 2010; 90: 239-245), таким чином, щоб можна було випробувати композицію крему.
Через технічні потреби креми доводилося розводити в агарі для того, щоб кінцева концентрація крему була у межах від 0,03 95 до 1 95 (маса/об'єм).
Як показано на Фігурах 1 та 2, візуальний огляд та денситометричний аналіз планшетів підтвердили, що присутність бензидаміну підвищує фунгіцидну активність еконазолу. Фактично дані денситометричного аналізу продемонстрували, що у 4 рази менша концентрація крему А є достатньою для забезпечення зниження росту, подібного до того, який спостерігався з кремом
В.
Claims (15)
1. Фармацевтична композиція, яка включає синергетичну комбінацію бензидаміну та імідазолу- антимікотика або його солі та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину для застосування у лікуванні мікозу Сапаїда.
2. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать біфоназол, бутоконазол, хлормідазол, клотримазол, кроконазол, еконазол, фентиконазол, кетоконазол, ізоконазол, міконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол або їхні солі.
З. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 2, яка відрізняється тим, що вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать біфоназол, бутоконазол, клотримазол, еконазол, фентиконазол, кетоконазол, ізоконазол, міконазол, омоконазол, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол або їхні солі.
4. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. З, яка відрізняється тим, що вищезгаданий імідазол-антимікотик вибирають з групи, до якої належать бутоконазол, еконазол, фентиконазол, ізоконазол, міконазол, сулконазол або їхні солі.
5. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 4, яка відрізняється тим, що вищезгаданим імідазолом-антимікотиком є еконазол, міконазол або їх солі.
6. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вищезгаданий мікоз Сапаіїда викликається видами Сапаіїда, вибраними з групи, що включає Сапаїда АІрісапво, Сапаїда Ійзпапіає, Сапаїда ігорісаїї5, Сапаїда аіабгаїа, Сапаїда гидоза, Сапаїда рагарзіїозіз, Сапаїда ігорісаїїз та Сапаїда аибіїпівпвів.
7. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. б, яка відрізняється тим, що вищезгаданий мікоз Сапаїйда є кандидозом слизової оболонки, шкірним кандидозом, оніхомікозом, системним кандидозом, ятрогенним кандидозом, пелюшковим кандидозом, кишковим кандидозом або кандидозним баланітом.
8. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що вищезгаданий кандидоз слизової оболонки є оральним або вульвовагінальним.
9. Фармацевтична композиція для застосування згідно з будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція призначається для місцевого застосування.
10. Фармацевтична композиція для застосування згідно з будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція наявна у формі крему, мазі, лосьйону, гелю, піни, овули, овули пролонгованого вивільнення, вагінального душу або розчину для зовнішнього застосування.
11. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 10, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція наявна у формі крему, мазі, лосьйону, вагінального душу або розчину для зовнішнього застосування.
12. Фармацевтична композиція для застосування згідно з п. 11, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція є кремом або вагінальним душем.
13. Фармацевтична композиція для застосування згідно з будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що бензидамін присутній у кількості від 0,001 мас. 95 до 1 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,05 мас. 95 до 0,5 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,08 мас. 95 до 0,2 мас. 95.
14. Фармацевтична композиція для застосування згідно з будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що імідазол-антимікотик або його сіль присутні у кількості від 0,01 мас. 95 до 4 мас. 90, у ще кращому варіанті - від 0,1 мас. 9о до 2 мас. 965, у ще кращому варіанті - від 0,5 мас. 95 до 1,5 мас. 95.
15. Фармацевтична композиція для застосування згідно з будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція наявна у формі крему, що включає один або кілька емульгаторів, які мають НІ В від 6 до 9, та один або кілька емульгаторів, які мають НІ В від 9 до 12. ЯНГ їх пк пляж плн. вл в.о5ю Крем А 1 с у В а а а м В оон ооо Крем. с Б во югБклмБюсвосЗ ою а Крем с с її;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15150904 | 2015-01-13 | ||
PCT/EP2016/050272 WO2016113194A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-08 | Pharmaceutical composition for the treatment of mycosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA120864C2 true UA120864C2 (uk) | 2020-02-25 |
Family
ID=52396443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201705952A UA120864C2 (uk) | 2015-01-13 | 2016-01-08 | Фармацевтична композиція для лікування мікозу |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9962372B2 (uk) |
EP (1) | EP3244889B1 (uk) |
JP (1) | JP6714597B2 (uk) |
KR (1) | KR102606081B1 (uk) |
CN (1) | CN107106690B (uk) |
AR (1) | AR103381A1 (uk) |
AU (1) | AU2016208200B2 (uk) |
BR (1) | BR112017014295B1 (uk) |
CA (1) | CA2970060C (uk) |
CY (1) | CY1122979T1 (uk) |
DK (1) | DK3244889T3 (uk) |
EA (1) | EA035748B1 (uk) |
ES (1) | ES2794824T3 (uk) |
GE (1) | GEP20196962B (uk) |
HK (1) | HK1246146A1 (uk) |
HR (1) | HRP20200815T1 (uk) |
HU (1) | HUE049877T2 (uk) |
IL (1) | IL252774A0 (uk) |
LT (1) | LT3244889T (uk) |
MD (1) | MD3244889T2 (uk) |
ME (1) | ME03736B (uk) |
MX (1) | MX2017008879A (uk) |
PL (1) | PL3244889T3 (uk) |
PT (1) | PT3244889T (uk) |
RS (1) | RS60508B1 (uk) |
SG (1) | SG11201704964RA (uk) |
SI (1) | SI3244889T1 (uk) |
UA (1) | UA120864C2 (uk) |
WO (1) | WO2016113194A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA037435B1 (ru) * | 2016-07-08 | 2021-03-26 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | Фармацевтическая композиция, содержащая бензидамин |
CN112514904B (zh) * | 2021-01-26 | 2021-10-26 | 青岛农业大学 | 盐酸苄达明在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9224598D0 (en) | 1992-11-24 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
IT1274655B (it) * | 1995-02-28 | 1997-07-18 | Smithkline Beecham Farma | Composizioni farmaceutiche contenenti un agente antiinfiammatorio e un agente antimicrobico |
US6913759B2 (en) * | 2003-03-11 | 2005-07-05 | Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. | Gel composition and method for treatment of vaginal infections |
PL2018164T3 (pl) * | 2006-05-12 | 2017-08-31 | Christian Noe | Zastosowanie preparatów złożonych obejmujących środki przeciwgrzybicze |
CN1887352A (zh) * | 2006-07-13 | 2007-01-03 | 徐艳 | 治疗眼部真菌和细菌感染的组合物 |
GB201000196D0 (en) * | 2010-01-07 | 2010-02-24 | Galvez Julian M | Novel combination |
-
2016
- 2016-01-08 CA CA2970060A patent/CA2970060C/en active Active
- 2016-01-08 US US15/541,245 patent/US9962372B2/en active Active
- 2016-01-08 LT LTEP16700189.0T patent/LT3244889T/lt unknown
- 2016-01-08 AU AU2016208200A patent/AU2016208200B2/en active Active
- 2016-01-08 WO PCT/EP2016/050272 patent/WO2016113194A1/en active Application Filing
- 2016-01-08 HU HUE16700189A patent/HUE049877T2/hu unknown
- 2016-01-08 MD MDE20170279T patent/MD3244889T2/ro unknown
- 2016-01-08 RS RS20200615A patent/RS60508B1/sr unknown
- 2016-01-08 JP JP2017535653A patent/JP6714597B2/ja active Active
- 2016-01-08 SG SG11201704964RA patent/SG11201704964RA/en unknown
- 2016-01-08 MX MX2017008879A patent/MX2017008879A/es unknown
- 2016-01-08 EA EA201791483A patent/EA035748B1/ru unknown
- 2016-01-08 EP EP16700189.0A patent/EP3244889B1/en active Active
- 2016-01-08 UA UAA201705952A patent/UA120864C2/uk unknown
- 2016-01-08 PL PL16700189T patent/PL3244889T3/pl unknown
- 2016-01-08 DK DK16700189.0T patent/DK3244889T3/da active
- 2016-01-08 GE GEAP201614557A patent/GEP20196962B/en unknown
- 2016-01-08 CN CN201680004851.0A patent/CN107106690B/zh active Active
- 2016-01-08 BR BR112017014295-3A patent/BR112017014295B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-08 ES ES16700189T patent/ES2794824T3/es active Active
- 2016-01-08 PT PT167001890T patent/PT3244889T/pt unknown
- 2016-01-08 SI SI201630773T patent/SI3244889T1/sl unknown
- 2016-01-08 AR ARP160100043A patent/AR103381A1/es unknown
- 2016-01-08 KR KR1020177019214A patent/KR102606081B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-08 ME MEP-2020-100A patent/ME03736B/me unknown
-
2017
- 2017-06-08 IL IL252774A patent/IL252774A0/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-04-24 HK HK18105346.0A patent/HK1246146A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-19 HR HRP20200815TT patent/HRP20200815T1/hr unknown
- 2020-06-02 CY CY20201100519T patent/CY1122979T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2018164B1 (de) | Verwendung von kombinationspräparaten, umfassend antimykotika | |
CN104486945B (zh) | 用于治疗念珠菌病和曲霉菌属感染的化合物和方法 | |
UA120864C2 (uk) | Фармацевтична композиція для лікування мікозу | |
US20150164837A1 (en) | Use of amphoteric surfactants for the prevention and treatment of pathogenic vaginal biofilms in vaginal infections | |
EP3609493B1 (en) | Furazidin for the treatment of a bacterial vaginal infection caused by gardnerella vaginalis or atopium vaginae | |
CN109069413B (zh) | 用于治疗阴道真菌感染的葡萄糖酸δ-内酯 | |
WO2021013930A1 (en) | Antimycotic | |
JP2011518228A (ja) | 真菌感染症の治療法 | |
US20210379030A1 (en) | Inhibitors of intracellular invasion | |
EP3769815A1 (en) | Antimycotic | |
Ignacio et al. | Comparative analysis of antifungal activity of natural remedies versus miconazole nitate salt against Candida albicans | |
Mirodilova et al. | NEW APPROACHES TO TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS AT WOMEN | |
US20090202663A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of otomycosis |