EA026721B1

EA026721B1 - Применение улипристала или его метаболитов для нормализации менструального кровотечения

Info

Publication number: EA026721B1
Application number: EA201490209A
Authority: EA
Inventors: Эрнест Луме; Эльке Бештель; Иэн Остерло
Original assignee: Преглем Са
Priority date: 2011-07-12
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2017-05-31
Also published as: MX2014000474A; KR20140050614A; IL229515B; GEP20166430B; US20140148419A1; US9168264B2; NZ619478A; BR112014000650A2; CA2836346A1; EP2731613B1; EP2545922A1; IL229515A0; ZA201400231B; EA201490209A1; MY165571A; EP2731613A1; AU2012282061B2; WO2013008202A1; CO6870034A2; JP2014520840A

Abstract

Изобретение относится к применению улипристала или его метаболита для нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок и к способу уменьшения обильных менструаций, сопряженных с доброкачественными гинекологическими заболеваниями, после лечения методами окклюзии сосудов или использования тепловых методов лечения.

Description

Настоящее изобретение в общем смысле относится к гинекологическим заболеваниям и, в частности, к способам и композициям для облегчения тяжелых менструаций, обусловленных указанными гинекологическими заболеваниями, после лечения методами окклюзии сосудов или использования тепловых методов лечения.

Предшествующий уровень техники

Многие пациентки, страдающие гинекологическими заболеваниями, такими как фибромы и/или аденомиоз, нуждаются в лечении для уменьшения симптомов заболевания. Обычно при выборе методов лечения руководствуются возрастом пациентки и желанием сохранить репродуктивную функцию и/или ее матку.

За последние годы женщинам, страдающим симптомными фибромами, стал доступен целый ряд неинвазивных методов лечения, представляющих собой альтернативу хирургическому вмешательству. Например, эмболизация маточных артерий (ЭМА (ИАЕ)) была впервые описана в 1995 г. (Раута ТН., Войте! ΙΜ., Рпей Ό. с1 а1. Уа1ие οί ртеорегайуе етЬоП/аОоп οί Шегте йЬтота: герой οί а тиШсейет зспсз οί 31 са5С5 (Важность дооперационной эмболизации фибромы матки: обзор многоцентровой серии из 31 случая. Соийасер! Рейй §ех, 1995; 23: 45-49), и за прошедшее время этот способ нашел широкое применение для обработки или лечения гинекологических заболеваний, таких как, например, фибромы или позже аденомиоз, в качестве менее инвазивной альтернативы гистероэктомии.

Тепловые методы лечения обеспечивают наряду с ЭМА (ИАЕ) и трансвагинальной окклюзией маточных артерий дополнительные малоинвазивные варианты, такие как чрескожная лазерная обработка, криодеструкция, термический миолиз лазером и фокусированная ультразвуковая терапия под МР (ΜΚ)контролем.

В целом клинические исследования пациентов с ЭМА (ИАЕ), страдающих фибромами, подтверждают улучшение показателей менструального кровотечения, однако у значительной части пациентов кровотечение после процедуры не нормализуется.

С другой стороны, было также предложено использование антипрогестагенных средств перед хирургическим лечением для уменьшения лейомиомы матки (^02007/103510) или для оказания помощи пациентам с аменореей.

Таким образом, сохраняются значительные потребности в эффективных и улучшенных длительных терапиях для нормализации менструального кровотечения у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием и проходящего лечение методом окклюзии сосудов или лечение тепловым методом.

Краткое описание сущности изобретения

Данное изобретение предусматривает способ нормализации менструального кровотечения на длительный срок у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием, включающий введение в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения дозы модулятора рецепторов прогестерона или любого его метаболита.

Также предусмотрено применение модулятора рецепторов прогестерона, представляющего собой улипристал, или любого его метаболита для нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием, отличающееся тем, что указанный модулятор рецепторов прогестерона или любой его метаболит вводят в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок у пациента, страдающего гинекологическим заболеванием, включающему введение в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения дозы модулятора рецепторов прогестерона или любого его метаболита.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретение относится к способу нормализации на длительный срок менструального кровотечения у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием, обусловленным меноррагией, включающему введение в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения дозы модулятора рецепторов прогестерона, представляющего собой улипристал, или любого его метаболита.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения дозирование осуществляют ежедневно.

Согласно еще одному варианту осуществления данное изобретение предусматривает модулятор рецепторов прогестерона или любой его метаболит для использования с целью нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием, отличающийся тем, что указанный модулятор рецепторов прогестерона

- 1 026721 или любой его метаболит вводят в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения.

Введение в организм в контексте настоящего изобретения относится к приведению терапевтически эффективного количества модулятора рецепторов прогестерона §РКМ (англ. 8с1ссйус Ргоде51егопе РсссрЮг Мойи1а1огк - селективные модуляторы прогестероновых рецепторов) или его активного метаболита в контакт с пациентом. Термин нормализация может быть определен как возврат к менструальному кровотечению, считающемуся нормальным или умеренным. Если использовать объективные критерии, нормализация будет подразумевать уменьшение кровопотери при менструации до < 80 мл за менструальный цикл.

Термин среднедлительный в контексте выражения нормализация менструального кровотечения относится к сроку приблизительно 3 месяца или большему, а длительный срок подразумевает период приблизительно 6 месяцев или дольше.

Как правило, термин пациент хорошо известен в данной области и используется в данном контексте применительно к млекопитающим, более предпочтительно к человеку и еще более предпочтительно к женщине.

Термин включает в себя или включающий в себя обычно используют в значении содержит/содержащий, другими словами, допускающий наличие одного или нескольких признаков или компонентов. Кроме того, термин включающий в себя также охватывает термин состоящий из.

При использовании в описании и формуле изобретения форма единственного числа включает множество упоминаний, если контекст ясно не предполагает иное.

В данном контексте по меньшей мере один означает один или более.

Гинекологическое заболевание настоящего изобретения будет выбрано из группы, включающей фиброму матки и аденомиоз, либо комбинацию этих двух заболеваний.

Фибромы матки являются доброкачественными опухолями, происходящими из слоя гладкой мускулатуры, миометрия и прилегающей соединительной ткани матки. Фибромы матки также известны как лейомиома матки, миома, фибромиома, лейофибромиома, фибролейомиома и фиброма матки. Фибромы являются самыми распространенными доброкачественными опухолями у женщин с уровнем распространения 20-40% среди женщин репродуктивного возраста (\Уа11ас1г Е.Е., У1аЬок Ν.Ρ. Шеппе шуошак: ап оуегу1ете о! йеуе1ортеШ. сПшса1 ГеаШгек, апй шападешеп! (Миомы матки: обзор развития, клинические признаки и лечение), 0Ьк1е1 Оупесо1 2004; 104: 393-406).

Большинство фибром протекают бессимптомно, однако примерно половина женщин, страдающих фибромами, имеют выраженные и нередко приводящие к потере трудоспособности симптомы, включающие меноррагию, тазовую боль, дисменорею и прессорные эффекты. Помимо этого, фибромы, деформирующие полость матки, могут оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию (Ашейсап 8ос1е1у Гог КергойисЬуе Мейюше. Муошак апй гергойисЬуе ГипсЬоп (Американское общество репродуктивной медицины. Миомы и репродуктивная функция), РегЬ1 81еп1 2008; 90: 125-130 и 8опидПапа Е., УегсеШш Р., ОадиаЬ К., е! а1. РФгоШк апй Геша1е гергойисйоп: а сгШса1 апа1у515 оГ Не еу1йепсе (Фибромы и женская репродуктивная функция: критический анализ данных), Ниш Кергой ирйа!е 2007; 13: 465-76 и Ко1апкауа А., Айш А. Муошак апй а55151ей гергойисЬуе 1есЬпо1од1е5: \\Ьеп апй йоте Ю ас!? (Миомы и вспомогательные репродуктивные технологии: когда и как действовать?). 0Ьз1е1 Оупесо1 СЬп №гШ Аш 2006; 33: 145-52 апй Эоппе/ 1., 1айои1 Р. \У1га1 аге Ше шрЬсаЬопк оГ шуошак оп РегЫЬу? А пеей Гог а йеЬа!е? (Как влияют миомы на репродуктивную функцию? Необходимость в обсуждении?) Ниш Кергой 2002; 17: 1424-30).

У таких женщин сильное маточное кровотечение является основным поводом для консультации врача, оперативного вмешательства и потери рабочих дней (СоШпк 1., СгсМдпаш Р.О. ЕпйошеЬга1 Ь1еейшд (Внутриматочное кровотечение), Ниш Кергой Ирйа!е 2007; 13: 421-31).

Как описано выше, эмболизация маточных артерий (ЭМА (ИАЕ)) становится предпочтительным методом лечения гинекологических заболеваний, таких как, например, фибромы, как менее инвазивная альтернатива гистерэктомии. Однако ЭМА (ИАЕ) частично снимает симптомы кровотечения лишь у некоторых пациентов в течение длительного срока.

Аденомиоз, также известный как внутренний генитальный эндометриоз, характеризуется присутствием эктопической железистой ткани в мускулатуре. Обычно это относится к эктопической эндометриальной ткани (внутренней слизистой оболочке матки) внутри миометрия (толстого мышечного слоя матки). Это заболевание чаще всего выявляют у женщин в возрасте от 35 до 50 лет. Пациенты с аденомиозом могут иметь болезненное и/или обильное кровотечение (меноррагия). Хотя для лечения аденомиоза используют малоинвазивные терапии, гистероэктомию считают единственной процедурой, которая действительно вылечивает заболевание. В сообщениях об использовании ЭМА (ИАЕ) для аденомиоза описаны главным образом краткосрочные результаты (Сготе Ό.Κ., РЬег К.В. ТгеаОнеШ оГ айепошуо515 тейЬ 1опд-1егш СпКН апа1одиек: а саке герой (Лечение аденомиоза, рассчитанное на длительный срок, с помощью аналогов СпКН (англ. допайойорш-гекакшд Ьогшопе - гонадотропин-высвобождающий гормон): история болезни). 0Ьк1е1 Супесо1 1991; 78: 538-539), при этом некоторые авторы указывают, что ЭМА (ИАЕ) приводит к неэффективности лечения (Соойтеш 8.С., МсЬисак В., Ьее М., е! а1. Шеппе айегу еш- 2 026721 όοΐίζαΐίοη Гог (Нс 1гса1тсп1 οί Шсппс 1сютуота1а: Ш1Й1сгш гскиИк (Эмболизация маточных артерий для лечения лейомиомы матки: промежуточные результаты), 1. Уакс. 1и1сгу. Καάίοΐ. 1999; 10: 1159-1165; Бтйй δ.Τ, Бста11 Ь.Е., Напйс1ктап А. А сПп1са1 Гайигс οί Шсппс ПЬгсий αηόοΐίζαΐίοη йис ΐο айсηοшуοк^к (Клиническая неудача эмболизации фибромы матки, вызванной аденомиозом), ΐ. Уакс. 1п1сгу. Райю1. 1999; 10: 1171-1174). Например, Рс1адс с! а1. (Рс1адс ΐ.Ρ., ΐ;κοό Ό., Ραζ^ А., с! а1. МЮсгт гскийк οί Шсйпс айсгу ст^Жа!^ ίοτ кушрфшайс айсηοшуοк^к: шЙ1а1 схрсйспсс (Промежуточные результаты эмболизации маточных артерий для симптоматического аденомиоза: начальный опыт), Кайю^ду 2005; 234: 948953) сообщают о том, что лишь у пяти из девяти пациенток, прошедших ЭМА (ИАЕ) при неосложненном аденомиозе, было получено полное устранение аномального кровотечения спустя 24 месяца.

Так как приблизительно от 35 до 55% пациентов, страдающих аденомиозом, имеют сопутствующие фибромы (§18кш С.Р., ТиЫт М.Е., §1ашксп Β.Ρ., Όο\\ΐίη§ К., ΌοΕπ Е.С. Шсгтс айсгу ст^Жа!^ ίοτ (Нс йсаОпсШ οί айсηοшуοκ^κ: с1шюа1 ^сκрοηκс апй суаНк-Июп \\ЙН МК1 (Эмболизация маточных артерий для лечения аденомиоза: клиническая эффективность и оценка с помощью МРТ), АЖ 2001; 177: 297-302), настоящее изобретение также раскрывает способ нормализации менструального кровотечения на длительный срок у пациента, страдающего гинекологическим заболеванием, где гинекологическое заболевание представляет собой фиброму матки и аденомиоз.

Г инекологические заболевания изобретения обычно лечат путем окклюзии сосудов или с помощью теплового метода лечения.

Неограничивающие примеры методов окклюзии сосудов включают эмболизацию маточных артерий (ЭМА (ИАЕ)) и окклюзию маточных артерий. Метод ЭМА (ИАЕ) может, например, быть трансвагинальным, абдоминальным или выполняемым с помощью лапароскопии.

Эмболизация маточных артерий, также называемая эмболизацией маточной фибромы (ИРЕ), представляет собой малоинвазивное лечение гинекологического заболевания, в частности фибромы. При выполнении процедуры ЭМФ (ИРЕ) врачи используют рентгеновскую дифракционную камеру, называемую флюороскопом, для отслеживания доставки мелких частиц к матке и фибромам. Мелкие частицы подают через тонкую гибкую трубку, называемую катетером. Они блокируют артерии, обеспечивающие кровоток, вызывая сокращение фибром. Приблизительно 90% женщин, имеющих фибромы, испытывают ослабление симптомов фибром. Так как влияние эмболизации маточной фибромы на репродуктивную функцию является непредсказуемым, ЭМФ (ИРЕ) обычно предлагают женщинам, больше не планирующим забеременеть.

Трансвагинальная временная окклюзия маточных артерий является альтернативным способом сокращения кровотока в маточных артериях для лечения фибромы матки. Процедуру проводят, размещая трансвагинальный зажим, предусматривающий возможность использования доплеросонографии, в сводах влагалища и, руководствуясь звуковыми сигналами доплеросонографии, располагают его таким образом, чтобы перекрыть артерии путем механического сжатия вплотную к шейке матки. Зажим оставляют на месте в течение 6 ч и затем удаляют. Потенциальные преимущества такого способа над ЭМА (ИАЕ) заключаются в отсутствии лучевой нагрузки, отсутствии риска ошибочной эмболизации и отсутствии сильной послеоперационной боли у большинства пациентов ^горсам С., ΛιηοϊΌκο δ., δсашЬ^а С. Nοη-ки^д^са1 шападстсШ οί Шсппс ΠΗγοιΟκ (Безоперационное лечение фибромы матки), Ниш. Ксргой. Ирйа(с 2008; 14 (3): 259-274).

В данном контексте тепловой метод лечения относится к методу, выбранному из неограничивающей группы, включающей термический миолиз лазером, чрескожную лазерную обработку, лечение с помощью радиочастот, криомиолиз и фокусированную ультразвуковую терапию под контролем магнитного резонанса.

В случае фибром миолиз заключается в использовании лазера для непосредственного разрушения клеток и сосудов миомы, обеспечивающих кровоснабжение миомы, с помощью коагуляционного некроза. Это может привести к уменьшению фибромы и, в конечном итоге, к некрозу клеток фибромы. Миолиз является одним из наименее инвазивных способов лечения фибромы матки. Его обычно рекомендуют для небольших фибром, однако он не подходит для фибром больших размеров. Лечение, как правило, не рекомендуют пациенткам, планирующим иметь детей, поскольку оно может привести к серьезным осложнениям во время беременности, которые могут быть опасны как для матери, так и для ребенка, таким как маточные рубцы и инфекции.

Во время лечения пациенту делают анестезию, после чего в брюшную полость вводят лапароскоп (или вводят гистероскоп в матку). После этого воздействуют лазером или электрическим током высокой частоты непосредственно на фиброму для прямого разрушения клеток миомы с помощью коагуляционного некроза. Это делают для прекращения кровоснабжения фибромы, не затрагивая кровоснабжения окружающих тканей. После прекращения кровоснабжения фибромы фиброма прекращает расти, уменьшается в объеме и, в конечном итоге, отмирает.

При МРТ-контролируемой чрескожной лазерной терапии фибромы матки иглы вводят под контролем магнитного резонанса в центр целевой фибромы матки через анестезированный участок кожи. Лазерные волокна без покрытия вводятся через центр каждой иглы в целевую фиброму. Далее для разрушения фибромы используют энергию лазерного излучения. Использование лазеров чрескожно под кон- 3 026721 тролем магнитного резонанса позволяет врачу с высокой степенью точности выявлять фибромы перед использованием тепловой энергии. МР-томография позволяет осуществлять терморегистрацию фибромы в режиме реального времени на протяжении всего лечения, используя термочувствительность МРсигнала, сводя при этом к минимуму повреждение прилегающих тканей.

Метод радиочастотной абляции выполняют, используя вместо лазера электрический ток. Этот способ является малоинвазивным способом, использующим иглоподобное устройство для нагревания фибромы с помощью электрического тока низкой частоты. Этот способ, называемый операцией НаИ, начинают с введения в брюшную полость лапароскопической камеры для визуализации брюшной полости. Через второй разрез вводят внутрибрюшинный ультразвуковой зонд для определения размера и локализации фибромы. Третий разрез, третий в общей сложности, используют для введения устройства НаИ (производителя НаИ МеФса1, 1пс.). Устройство выжигает клетки, которые затем реабсорбируются организмом. Это амбулаторная процедура, однако она требует применения общего наркоза.

При другом способе лечения фибромы матки, называемом криомиолизом, используют аналогичную технологию, однако вместо лазера или электрического тока используют жидкий азот для замораживания тканей. Это также приводит к прекращению роста и уменьшению объема до менее деструктивного размера.

Фокусированная ультразвуковая терапия под контролем магнитного резонанса (МКдРИЗ) является новым малоинвазивным методом теплового лечения фибромы, получившим одобрение РЭА (Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств) в 2004 г. В соответствии с этим способом, высокоинтенсивные ультразвуковые волны проходят через переднюю брюшную стенку и сходятся в определенной заданной точке внутри фибромы, вызывая повышение температуры (55-90°С), достаточное для индуцирования коагуляционного некроза в течение нескольких секунд. Сопутствующая МРТ (МК1) позволяет осуществлять точное нацеливание на ткань и поддерживать температурную обратную связь в режиме реального времени, тем самым обеспечивая контролируемую локализованную термическую обработку. Лечение как таковое заключается в последовательном воздействии фокусированной ультразвуковой энергии (разрушение ультразвуком), каждое длительностью приблизительно 20 с, приводящем к небольшому (приблизительно 0,5 см³) бобовидному отсеченному объему. Между обработками ультразвуком оставляют паузу приблизительно 90 с, чтобы позволить ткани вернуться к ее базовой температуре. Чтобы охватить весь объем обрабатываемых тканей, составляющий, как правило, не более 150 см³ ткани, требуется многократная обработка ультразвуком, при этом общее время выполнения процедуры обычно превышает 3 ч. Пациентов, как правило, выписывают домой приблизительно через приблизительно 1 ч после окончания процедуры, и они возвращаются к обычной активной деятельности, в среднем, в течение 48 ч.

Модулятор рецепторов прогестерона согласно изобретению является селективным модулятором рецепторов прогестерона (§РКМ) или любым его метаболитом. В данном контексте селективный модулятор рецепторов прогестерона или §РКМ представляет собой класс лигандов рецепторов прогестерона, оказывающих клинически релевантные ткань-селективные прогестероновые агонистические, антагонистические или парциальные смешанные агонист/антагонистические действия на различные прогестерон-чувствительные ткани ίη νίνο (в организме) в зависимости от изучаемого биологического действия (διηίΐΐι С.Ь. апб О'Ма11еу Β.\ν.. СогещйаЮг Гипсйоп: а кеу ίο ипбегк1апФпд йккие кресШсйу οί кексбуе гесерЮг тоби1аЮгк (Корегуляторная функция: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов), Епбост Кет, 2004; 25: 45-71).

§РКМ согласно изобретению представляет собой улипристал (ацетат), ранее известный как СЭВ2914. Химическая формула улипристала-17а-ацетокси-11в-[4-М,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион. Это широко известный стероид, а именно 19-норпрогестерон, обладающий антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью. Данное соединение и способы его получения описаны в патентных документах И8 Ыо. 4954490, 5073548 и 5929262, а также в международных заявках на патент ν02004/065405 и ν02004/078709. Свойства этого соединения также описаны в работе (В1пНе ЭХ., №етап Ь.К., В1уе К.Р., 81гаПоп Р., Раккаго М. Эеуе1ортеп1 оГ 1йе 5е1есПуе ргодеЧегопе гесерЮг тойиЫог СЭВ-2914 Гог сИтса1 шбюайопк (Разработка селективного модулятора рецепторов прогестерона СЭВ-2914 для клинических показаний), ЕйегоЛк 2003; 68: 1013-1017).

Активный метаболит в данном контексте относится к продукту, образующемуся в организме в процессе метаболизма определенного соединения, в рассматриваемом случае - РКМ или §РКМ или его соль, проявляющему такую же биологическую активность, как указанный РКМ или §РКМ.

На протяжении всего описания (описания и формулы изобретения) и для удобства прочтения термины модулятор рецепторов прогестерона, селективный модулятор рецепторов прогестерона (§РКМ) и его метаболит относятся к солям указанного соответствующего модулятора рецепторов прогестерона, селективного модулятора рецепторов прогестерона или его метаболита.

Активные метаболиты улипристала или его соль могут быть идентифицированы с помощью стандартных методик, известных в данной области техники, а их активности определены с помощью испытаний, таких как те, что описаны здесь. Такие метаболиты могут проистекать, например, из окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментатив- 4 026721 ного расщепления и тому подобного, введенного в организм улипристала или его соли. Соответственно изобретение включает активные метаболиты улипристала или его солей, включая соединения, полученные с помощью способа, состоящего из приведения соединения данного изобретения в контакт с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования продукта его метаболизма. Такой метаболит также может быть получен ίη νίίτο (вне организма) путем окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации или ферментативного расщепления соответствующего улипристала или его соли. Примеры метаболитов улипристала (СОВ-2914) включают метаболиты, описанные в работе АйагШ В.1. Вигдепкоп 1.. Нбб 8.А., Кее1 ΕΚ. Ιη νίίτο апйргоде81айопа1/апйд1исосогйсо1б αοίίνίΐν апб ргодекбп апб д1исосогбсо1б гесерЮг Ъшбшд οί 1Пе рШаЦуе те1аЪо1Пе5 апб хуШНеОс бепуаШе οί СОВ-2914, СОВ-4124, апб пиГергМопе (Антипрогестагенная/антиглюкокортикоидная активность ш νίΙΐΌ и связывание прогестином и глюкокортикоидными рецепторами гипотетических метаболитов и синтетических производных СОВ-2914, СОВ-4124 и мифепристона). I. 5>1егснб ВюсЬет. Мо1. Вю1. 2004; 88: 277-288), например, монодеметилированный СОВ-2914 (СОВ-3877); дидеметилированный СОВ-2914 (СОВ-3963); 17 альфа-гидрокси СОВ-2914 (СОВ-3236); производные с ароматическим А-кольцом СОВ-2914 (СОВ-4183).

Модулятор рецепторов прогестерона, §РКМ или его метаболит, может быть введен в организм любым подходящим способом, в том числе перорально, трансбуккально (защечно), сублингвально (подъязычно), парентерально, трансдермально, вагинально, ректально и так далее. Для краткого обзора современных способов доставки лекарственных средств см. работу Ьапдег, §шепсе 1990; 249: 1527-1533, включенную в настоящее описание посредством ссылки. Способы получения вводимых в организм соединений известны или очевидны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в работе КепипдЮп'х РЬагтасеибса1 §аепсе, 171П Еб., Маск РиЪЬбипд Сотрапу, ЕахЮп, Ра. (1985), включенной в настоящее описание посредством ссылки и именуемой в дальнейшем КетшдФп.

Единичные лекарственные формы с быстрым высвобождением композиций являются предпочтительными.

В случае твердых композиций могут быть использованы стандартные нетоксичные твердые носители, включающие в себя, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, все фармацевтической степени чистоты. Фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию для перорального введения получают с помощью включения в состав любого из обычно используемых вспомогательных веществ, таких как перечисленные выше носители.

Возможные способы введения включают таблетки, капсулы, пастилки, пилюли, трансдермальные пластыри, зубные пасты, суппозитории, средства для ингаляций, растворы, мази, парентеральные дозированные формы, вагинальные кольца, вагинальные гели и внутриматочные системы доставки.

Твердые дозированные лекарственные формы для перорального приема предпочтительно представляют собой прессованные таблетки или капсулы. Прессованные таблетки могут содержать разбавители для увеличения основной массы модулятора рецепторов прогестерона, §РКМ или его метаболита, позволяющие получать прессованную таблетку удобного размера. Также могут понадобиться связующие, представляющие собой вещества, придающие вяжущие свойства порошкообразным материалам. При этом могут быть использованы повидон, крахмал, желатин, сахара, такие как лактоза или декстроза, и природные и синтетические камеди. В таблетках обычно необходимы разрыхлители для облегчения растворения таблетки. К разрыхлителям относятся крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. И, наконец, в таблетки включают небольшие количества материалов, известных как смазывающие вещества и скользящие вещества, для предотвращения прилипания материала таблеток к поверхностям в процессе производства и для улучшения характеристик текучести порошкообразного материала во время производства. В качестве скользящего вещества чаще всего используют коллоидный диоксид кремния, а в качестве смазывающих веществ широко используют такие соединения, как тальк, стеарат магния или стеариновые кислоты. Способы изготовления и производства прессованных таблеток хорошо известны специалистам в данной области (см. КешшдХоп).

Капсулы представляют собой твердые дозированные лекарственные формы с использованием предпочтительно твердой или мягкой желатиновой оболочки в качестве контейнера для смеси прогестоген-содержащего агента или модулятора рецепторов прогестерона и инертных ингредиентов. Способы изготовления и производства твердых желатиновых и мягких эластичных капсул известны в данной области техники (см. КетшдЮп).

Пероральный способ введения в организм является предпочтительным. Другие способы введения могут использоваться в сравнении с пероральными способами, на основании показателей крови, для обеспечения клинического успеха.

В случаях, когда модулятор рецепторов прогестерона, §РКМ или его метаболит, входит в состав раствора, композиция в числе прочих может содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих соединений.

Пригодные интраназальные композиции модулятора рецепторов прогестерона, §РКМ или его мета- 5 026721 болита, могут содержать по меньшей мере один стабилизатор и/или одно поверхностно-активное вещество. К фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществам относятся полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как тририцинолеат полиоксиэтиленглицерина, также известный как полиоксил 35 касторовое масло (СКЕМОРНОК ЕЬ) или полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (СКЕМОРНОК КН40), оба доступны от компании ΒΑδΡ Согр.; эфиры моножирных кислот и полиоксиэтилен(20)сорбита, такие как монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбита (ΤνΕΕΝ 80), моностеарат полиоксиэтилена (ΤνΕΕΝ 60), монопальмитат полиоксиэтилен(20)сорбита (ΤνΕΕΝ 40) или монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбита (ΤνΕΕΝ 20) (все доступны от компании 1С1 8игГас1аи18 οί νίΐιηίηβίοιι Бс1.); полиглицериловые эфиры, такие как полиглицерилолеат; и полиоксиэтилированное косточковое масло (ЬАВКАРГЬ, доступное от компании С;ШсГо55С Согр.). Предпочтительно поверхностно-активное вещество будет составлять приблизительно от 0,01 до 10 мас.% от массы фармацевтической композиции. К фармацевтически приемлемым стабилизаторам относятся антиоксиданты, такие как сульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, диоксид серы, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиглицерин, тиогликолевая кислота, гидрохлорид цистеина, ацетилцистеин, аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогваяретовая кислота, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, альфа-токоферол и лецитин. Предпочтительно содержание стабилизатора будет составлять приблизительно от 0,01 до 5 мас.% от массы фармацевтической композиции.

Суспензии также могут содержать хелатирующие агенты, такие как, в числе прочих, этилендиаминтетрауксусная кислота, ее производные и ее соли, дигидроксиэтилглицин, лимонная кислота и винная кислота. Кроме того, надлежащая текучесть суспензии может поддерживаться, например, за счет использования покрывающих материалов, таких как лецитин, за счет соблюдения требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ, таких как упоминались ранее. Твердые дозированные лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или гидрофосфат кальция и/или (а) наполнителями или удешевляющими добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь; (с) увлажнителями, такими как глицерин; (ά) веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (е) раствором ингибиторов, таким как парафин; (Г) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; (д) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (к) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и (ί) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные вещества.

Предпочтительно, чтобы количество модулятора рецепторов прогестерона, 8РКМ или его метаболита, было эффективным для нормализации менструального кровотечения на длительный срок у представителей млекопитающих, страдающих гинекологическим заболеванием и проходящих лечение с использованием метода окклюзии сосудов или теплового метода лечения, без клинически значительной антиглюкокортикоидной активности.

Наиболее предпочтительно селективный модулятор прогестероновых рецепторов представляет собой СБВ 2914 (Улипристал) или любой его метаболит.

Согласно данному изобретению 8РКМ и, в частности, улипристал или любой его метаболит будет вводиться в организм до и/или одновременно и/или после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения. Это включает продолжительную периодическую схему приема в случае более длительного введения перед медицинским вмешательством.

Улипристал или любой его метаболит будет вводиться в организм предпочтительно ежедневно перорально в течение от 1 до 120 дней, наиболее предпочтительно в течение 84 дней (12 недель). Такой период введения имеет место до и заканчивается после того, как пациенту выполнят окклюзию сосудов или подвергнут тепловому методу лечения.

Или же, период введения в организм начинается за некоторое время до того, как пациенту проведут окклюзию сосудов или подвергнут его тепловым методам лечения, и не заканчивается, когда указанные окклюзия сосудов или тепловой метод лечения будут выполнены.

Кроме того, в качестве альтернативы период введения начинается параллельно с и/или после проведения окклюзии сосудов или тепловых методов лечения.

Авторы изобретения показали наличие синергического эффекта между ί) введением модулятора рецепторов прогестерона, 8РКМ или его метаболита, и ίί) проведением окклюзии сосудов или осуществлением теплового метода лечения, для обеспечения продолжительной нормализации менструального кровотечения, которое продолжается или не прекращается по меньшей мере в течение 6 месяцев после проведения указанных окклюзии сосудов или теплового метода лечения.

- 6 026721

Как показано в табл. 2, количество пациентов, пролеченных улипристалом, которые имели показатель РВАС (англ. рю1опа1 Ъ1оой 1озз аззеззтепГ сЬагГ - графическая оценка величины менструальной кровопотери) < 75, было значительно больше, когда пациентам проводили ЭМА (ИЛЕ), по сравнению с пациентами, у которых не была выполнена ЭМА (ИЛЕ) (табл. 2, 3 месяца после прекращения лечения, группа 2: 15%, группа 3:17%, в сравнении с группой 4: 36% и группой 5: 60%). Этот эффект не является результатом только лишь воздействия лечения одним улипристалом (группа 3: 17%) и лечения только ЭМА (ИЛЕ) (группа 4: 25%).

Нормализация менструального кровотечения может быть оценена вычислением менструальной кровопотери (МВБ). Специалист в данной области знаком с методами оценки МВБ. Такую оценку выполняют при участии пациента и лечащего врача.

Вычисление МВБ может быть, например, осуществлено при использовании дневника для оценки менструальной кровопотери или графической оценки величины менструальной кровопотери (РВАС). В этом случае менструальное кровотечение считается нормализованным, когда показатель графической оценки величины менструальной кровопотери (РВАС) равен или меньше 100, предпочтительно равен или меньше 75.

РВАС - утвержденный самозаполняемый способ оценки менструальной кровопотери (ШдЬат 1.М., О'Впеп Р.М., ЗЬа\у К.А. АззеззтепГ οί тепзГгиа1 Ъ1оой 1озз изшд а рюГопа1 сЬагГ (Оценка менструальной кровопотери с помощью графика). Вг. 1. ОЪзГеГ. ОуиаесоБ 1990; 97: 734-739.; 1апззеп С.А. А зпщЬе У1зиа1 аззеззтепГ ГесЬтцие 1о ШзспттаГе ЬеЕгееп тепоггНаща апб погта1 тепзГгиа1 Ъ1оой 1озз (Простой визуальный способ оценки, позволяющий различать меноррагию и нормальную потерю крови при менструации), Еиг. 1. ОЪзГеГ. ОупесоБ Вергой. Вю1. 1996; 70: 21-22.; РЬШрр С.З., Еа1/ А., Ней БА. еГ а1. Еуа1иаГюп оГ а зсгеетпд 1оо1 Гог Ыеейшд Шзогйегз ш а БЗ ти1йзЬе соЬогГ оГ \готеп \\ЬН тепоггНаща (Оценка формы для скриннинга для заболеваний, сопровождающихся повышенным кровотечением, при многоцентровом исследовании группы женщин с меноррагией в США), Атепсап 1оита1 оГ ОЪзГеГпсз апб Супесо1оду 2011; 204: 209; 2акЬегаЬ М.З., Зауей С.Н., Е1-Ыа5Ьаг З.А., ЗЬааЪап М.М. РюГопа1 Ъ1оой 1озз аззеззтепГ сЬагГ ш ГЬе еуа1иайоп оГ Неауу тепзГгиа1 Ыеейшд: ОГадпозЬс ассигасу сотрагей Го а1каПпе ЬетаГш (Графическая оценка величины менструальной кровопотери при оценке обильного менструального кровотечения: диагностическая точность при сравнении с помощью щелочного гематина), Супесок ОЪзГеГ. 1пуезГ. 2011; 71: 281-284). Пациенты получают стандартные гигиенические материалы и ежедневно регистрируют графически количество использованных тампонов и прокладок, отмечая степень, до которой были загрязнены отдельные предметы (см. Приложение для визуализации диаграммы РВАС). Незначительно запачканный тампон/прокладку оценивают как 1. Тампон, полностью пропитанный кровью, оценивают как 10, а полностью пропитанную кровью прокладку оценивают как 20. РВАС коррелировали с менструальной кровопотерей, оцененной с помощью стандартного химического метода, то есть щелочным гематином (г=0,847). Меноррагию определяют как РВАС > 100, что соответствует кровопотере > 80 мл. РВАС 400 соответствует кровопотере приблизительно 300 мл или приблизительно 80 использованным тампонам/прокладкам.

РВАС широко используют для оценки лекарственных средств или устройств для лечения обильного менструального кровотечения, таких как десмопрессин (КайЬ К.А., Бее С.А., ЗаЫп С.А., Ро11агй Ό., Есопонийез Э.Б. ЭЭАУР паза1 зргау Гог ГгеаГтепГ оГ тепоггНаща т \готеп \\ЬН 1пНег1(ей Ъ1еейшд й1зогйегз: А гапйопи/ей р1асеЪо-сопГго11ей сгоззоуег зГийу (ЭЭАУР (1-диамино-8О-аргининвазопрессин, десмопрессин) назальный спрей для лечения меноррагии у женщин с наследственными заболеваниями, сопровождающимися повышенной кровоточивостью: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование). НаеторЬШа 2002; 8: 787-793), транексамовая кислота (Кошйез Р., Кгеи/ А. Н1адпоз1з апй тападетепГ оГ ГпЬегЬей уоп АШеЪгапй Шзеазе ш ГЬе пехГ йесайе: а сЬтса1 регзресйуе (Постановка диагноза и лечение унаследованной болезни фон Виллебранда в следующем десятилетии: клиническая перспектива. ТЬготЪ. Кез. 2009; 124: 1), ормелоксифен (Кпр1ат А., Ки1зЬгезГЬа V., Адаг\га1 N. ЕГйсасу апй заГеГу оГ огте1охЬепе ш тападетепГ оГ тепоггНаща: А рйоГ зГийу (Эффективность и безопасность применения ормелоксифена при лечении меноррагии: опытное исследование), 1оигиа1 оГ ОЪзГеГпсз апй Супаесо1оду КезеагсЬ 2009; 35: 746-752), левоноргестрел ΐυϋ (англ. тГгаиГегте йеуюе - внутриматочный контрацептив) (Ке1й Р.С., ^гГапеп-Кап З. Капйопизей сотрагайуе Бп.а1 оГ ГЬе 1еуопогдезГге1 тГгаиГегте зузГет апй теГепапис ашй Гог ГЬе ГгеаГтепГ оГ ШюраГЬю тепоггЬад1а: А тиШр1е апа1уз13 изшд ГоГа1 тепзГгиа1 Г1шй 1озз, тепзГгиа1 Г1шй 1озз апй ртсГоп.а1 Ъ1оой 1озз аззеззтепГ сЬагГз (Рандомизированное сравнительное исследование внутриматочной системы с левоноргестрелом и мефенамовой кислоты для лечения первичной меноррагии: комплексный анализ с использованием общей менструальной кровопотери и графических оценок величины менструальной кровопотери), В1ОС 1пГ. 1. ОЪзГеГ. Супаесо1. 2005; 112: 1121-1125; Кпр1аш А., ЗшдЬ В.М., Ба1 З., Адаг\га1 N. ЕГйсасу, ассерГаЪШГу апй з1йе еГГесГз оГ ГЬе 1еуопогдезГге1 тГгаиГегте зузГет Гог тепоггНаща (Эффективность, переносимость и побочные эффекты внутриматочной системы с левоноргестрелом для меноррагии), 1пГ. 1. Супесо1. ОЪзГеГ. 2007; 97: 190-194) и устройство для абляции энедометрия (ВпзПе1й К.А., ЕагцпНаг С.М., Зо\\Гег М.С. еГ а1. А гапйопи/ей 1гта1 сотраппд ГЬе 1еуопогдезГге1 тГгаиГегте зузГет апй ГЬегта1 Ъа11ооп аЪ1айоп Гог Ьеауу тепзГгиа1 Ыеейтд (Рандомизированное исследование, сравнивающее внутриматочную систему с левоноргестрелом и термическую баллонную

- 7 026721 абляцию для обильного менструального кровотечения), ОЬксТ Оуиеео1. 8игу. 2006; 61: 444-445).

Гематитовый метод является другим возможным способом оценки МВЬ. Он заключается в анализе количества потери гемоглобина во время менструации, накапливающегося на гигиенических прокладках.

Неожиданно авторы изобретения показали, что нормализация на длительный срок менструального кровотечения после проведения указанной окклюзии сосудов или указанных тепловых методов лечения более предпочтительно будет осуществляться с терапевтически эффективной дозой или количеством от 5 до 20 мг улипристала, более предпочтительно с дозой от 7 до 20 мг.

Особенно предпочтительными дозами являются 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20 мг.

Авторы изобретения показали, что нормализация на длительный срок менструального кровотечения после проведения указанной окклюзии сосудов или указанных тепловых методов лечения более предпочтительно будет осуществляться с терапевтически эффективной суточной дозой или суточным количеством от 7 до 20 мг улипристала, более предпочтительно с дозой 7 мг и еще более предпочтительно с дозой приблизительно 10 мг в сравнении с 5 мг.

Доза, выбранная из перечня 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг в сутки, является, таким образом, наиболее предпочтительной.

Данное изобретение также предусматривает использование 8РКМ, а именно улипристала или его метаболита, в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также рассмотрены соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, Νметилглюкамин и тому подобное. Некоторые основные соединения также образуют фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты. Например, атомы азота пиридогрупп могут образовывать соли с сильной кислотой, тогда как соединения, имеющие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более слабыми кислотами. Примерами кислот для образования солей являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, памовая кислоты, метансульфокислота и другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Соли получают взаимодействием свободной основной формы с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли стандартным способом. Свободные основные формы могут быть регенерированы обработкой соли подходящими разбавленными водными растворами оснований, такими как разбавленный водный раствор ΝαΟΗ, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные основные формы отличаются от их соответствующих солевых форм до некоторой степени некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но кислотные и основные соли в других случаях эквивалентны их соответствующим свободным основным формам для целей изобретения.

Предполагается, что все такие кислотные и основные соли являются фармацевтически приемлемыми солями в объеме изобретения, при этом все кислотные и основные соли считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей изобретения.

В качестве альтернативы или дополнительно очевидно, что улипристал или его метаболит может быть введен в организм как таковой или в комбинации с другими процедурами, терапевтическими средствами или агентами, одновременно или последовательно, в зависимости от заболевания, подлежащего лечению. Например, улипристал или его метаболит, в соответствии со способом изобретения, может быть введен в организм в сочетании с болеутоляющим средством или с препаратом железа и/или последовательно с агонистом или антагонистом ОиКН или прогестероном.

Настоящее изобретение также предусматривает набор принадлежностей для нормализации менструального кровотечения на длительный срок у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием, включающий модулятор рецепторов прогестерона или любой его метаболит, необязательно с реагентами и/или инструкциями по применению.

Обычно набор принадлежностей включает метку и/или инструкцию по применению на или в контейнере. Приемлемые контейнеры представляют собой, например, флаконы, ампулы, шприцы и так далее. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер содержит в себе модулятор рецепторов прогестерона или любой его метаболит согласно изобретению, эффективный для нормализации менструального кровотечения на длительный срок у пациента, страдающего доброкачественным гинекологическим заболеванием. Метка или инструкция по применению указывает, что композицию используют для лечения заболевания согласно изобретению.

Специалисты в данной области оценят, что изобретение, описанное здесь, допускает изменения и модификации, отличные от тех, что конкретно описаны. Следует понимать, что изобретение включает все такие изменения и модификации без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Изобретение также включает все стадии, признаки, композиции и соединения, упоминаемые или перечисленные в данном описании, по отдельности или в совокупности, и любые и все комбинации или любые две или более указанных стадий или признаков. Вследствие этого настоящее описание следует рассматривать во всех отношениях как иллюстрирующее и неограничительное, при этом объем изобретения выявляется с помощью прилагаемой формулы изобретения, и все изменения, подпадающие под значение

- 8 026721 и объем эквивалентности, как предполагается, включены в нее.

На всем протяжении описания упоминаются различные ссылки, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Предшествующее описание будет понятнее со ссылкой на следующие примеры. Однако такие примеры являются лишь примерами осуществления способов настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Описание примеров осуществления изобретения

Пример 1. Влияние перорального приема 5 и 10 мг ацетата улипристала перед эмболизацией маточных артерий при фиброме матки

1. Клиническое исследование.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки продолжительного действия ацетата улипристала при лечении фибромы матки. Пациенты включали женщин доклимактерического возраста 18-50 лет с сильным маточным кровотечением, вызванным фибромой матки, которые имели право на операцию. Эти пациенты отвечали критериям графической оценки величины менструальной кровопотери (РВАС) >100 в течение 1-8 дня менструации.

Пациентов случайным образом распределяли по группам в порядке 2:2:1, при этом они получали в течение 12 недель либо ацетат улипристала (ИРА) 5 мг, либо ацетат улипристала 10 мг, либо плацебо. Помимо этого, все пациенты получали сопутствующее лечение препаратами железа (1 таблетка 80 мг или препарат железа однократно ежедневно, ТагйуГсгоп®). Упоминание о 2:2:1 означает, что из каждых 5 пациентов два, выбранные случайным образом, будут получать ИА 5 мг, два будут получать ИА 10 мг и один будет получать плацебо.

Сорок восемь пациентов ежедневно получали лечение плацебо, 95 пациентов получали суточную дозу ацетата улипристала (Е8туа®) и 98 пациентов получали суточную дозу 10 мг ацетата улипристала (Екшуа®). Из этих пациентов 115 пациентов не подвергались операции: 26 пациентов в плацебо-группе (группа 1), 48 пациентов в группе с 5 мг (группа 2) и 41 пациент в группе с 10 мг (группа 3). Тридцать три пациента перенесли эмболизацию маточных артерий на 13 неделе или позже: 4 пациента в плацебогруппе (группа 4), 11 пациентов в группе с 5 мг улипристала (Екшуа®) (группа 5) и 18 пациентов в группе с 10 мг улипристала (Екшуа®) (группа 6).

2. Оцениваемые параметры.

Для регистрации исследования, а также для последующей оценки менструальное кровотечение анализировали, используя графическую оценку величины менструальной кровопотери (РВАС), разработанную НфНат с соавт. (Шдйаш ТМ., О'Вйеи Р.М., §Ьате К.А. Л88е88теп1 о! шеп81гиа1 Ыоой 1о88 И8шд а ρίο1ойа1 ейай (Оценка менструальной кровопотери с помощью графической схемы), Вг. 1. ОЬ81е1. Оупаеео1 1990; 97:734-9). РВАС является одним из существующих стандартных методов, используемых для объективной оценки и диагностирования меноррагии. Аномальное кровотечение определяют как показатель РВАС >100 в течение 8 дней менструации. Нормальное менструальное кровотечение соответствует РВАС < 75. При аменорее РВАС = 0.

Показатель РВАС оценивали перед лечением (исходное состояние), на 13 неделе после окончания лечения улипристалом, на 3 и 6 месяцы после эмболизации маточных артерий.

РВАС и % пациентов с РВАС < 75 указывали перед лечением (исходное состояние), на 13 неделе после окончания лечения улипристалом, на 3 и 6 месяцы после прекращения лечения.

3. Результаты.

Результаты представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

	Без ЭМА (иАЕ) или другой операции	С ЭМА (иАЕ), проведенной после прекращения лечения (13 недель спустя)
	Плацебо	Езтуа5 мг	Езтуа 10 мг	Плацебо	Езтуа 5 мг	Е$туа 10 мг
	Группа 1	Группа 2	Г руппа 3	Группа 4	Группа 5	Г руппа 6
п	26	50	41	4	11	16
РВАС в исходном состоянии*	470 +/- 328	419+/- 281	340 +/- 187	722 +/- 347	490 +/- 231	375+/- 135
РВАС на 13 неделе лечения*	392 +/- 305	13+/- 69	2+/- 13	414 +/296	25 +/60	0+/-0
РВАС через 3 месяца после прекращения лечения *	421 +/- 321	337 +/- 300	417+/-669	241 +/- 96	202 +/- 102	120+/- 55
РВАС через 6 месяцев после прекращения лечения *	347 +/- 242	338 +/- 233	203 +/- 161	243 +/- 181	207 +/-117	136+/- 70

*Среднее значение +/- стандартное отклонение.

- 9 026721

Таблица 2

	Без ЭМА (ИАЕ) или другой операции	С ЭМА (иАЕ)
	Плацебо	Езтуа 5 мг	Езтуа 10 мг	Плацебо	Езтуа 5 мг	Езтуа 10 мг
	Г руппа 1	Группа 2	Группа 3	Группа 4	Г руппа 5	Г руппа 6
η	25	46	38	4	11	16
% пациентов с РВАС < 75 в ИСХОДНОМ состоянии	0%	0%	0%	0%	0%	0%
% пациентов с РВАС < 75 на 13 неделе лечения	17%	98%	97%	50%	100%	100%
% пациентов с РВАС <75, через 3 месяца после окончания лечения	9%	15%	17%	25%	35%	60%
% пациентов с РВАС < 75, через 6 месяцев после окончания лечения	18%	17%	26%	25%	27%	53%

3.1. Все пациенты имели РВАС >100 в исходном состоянии (табл. 1, группы с 1 по 6) и имели тяжелое кровотечение и связанную с ним анемию. Ни у кого из них не было нормального менструального кровотечения (табл. 2, группы с 1 по 6).

3.2. На 13 неделе почти все пациенты, пролеченные улипристалом, имели показатель РВАС < 75 в сравнении с плацебо-пациентами и имели контролируемое (отсутствует, слабое или нормальное кровотечение) менструальное кровотечение (табл. 2, группа 2: 98%, группа 3: 97%, группа 5: 100% и группа 6: 100%, в сравнении с плацебо-группой 1: 17% и плацебо-группой 4: 50%).

3.3. Через 3 месяца после окончания лечения ацетатом улипристала или плацебо в подгруппе пациентов, которым не делали ЭМА (ИАЕ), количество пациентов, пролеченных улипристалом, которые имели показатель РВАС < 75, было несколько выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (табл. 2, группа 2: 15%, группа 3:17%, по сравнению с плацебо-группой 1: 9%).

Интересно, что количество пациентов, пролеченных улипристалом, имевших показатель РВАС < 75, было значительно выше, когда пациентам проводили ЭМА (ИАЕ), по сравнению с пациентами, которым не делали ЭМА (ИАЕ) (табл. 2, 3 месяца после прекращения лечения, группа 2: 15%, группа 3:17%, в сравнении с группой 4: 36% и группой 5:60%).

Таким образом, полученные результаты демонстрируют синергический эффект для регулирования менструального кровотечения, проистекающий из перорального приема улипристала перед проведением ЭМА (ИАЕ). Этот эффект не следует из простых эффектов лечения одним только улипристалом (группа 3: 17%) и лечения с помощью только ЭМА (ИАЕ) (группа 4: 25%).

Интересно, что количество пациентов, пролеченных улипристалом, которые имели показатель РВАС < 75, значительно выше, когда пациенты получали дозу 10 мг улипристала перед выполнением ЭМА (ИАЕ), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

3.4. Имеет место эффект зависимости от дозы, который наблюдается, когда улипристал вводят перед проведением ЭМА (ИАЕ) в дозе 10 мг по сравнению с 5 мг. Этот эффект зависимости от дозы наблюдался через 3 месяца после ЭМА (ИАЕ) (группа 6: 60% в сравнении с группой 5: 36%) и через 6 месяцев после ЭМА (ИАЕ) (группа 6: 53% в сравнении с группой 5: 27%), демонстрируя продолжительный эффект данного способа регулирования избыточного менструального кровотечения у группы пациентов с фибромой матки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, до проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения у пациентки, страдающей фибромой матки и/или аденомиозом, для нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок.
2. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по п.1, где метод окклюзии сосудов выбран из группы, включающей эмболизацию маточных артерий (ЭМА (ИАЕ)) и трансвагинальную эмболизацию маточных артерий.
3. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по п.1, где тепловой метод лечения выбран из группы, включающей термический миолиз лазером, чрескожную лазерную обработку, радиочастотную абляцию, криомиолиз и фокусированную ультразвуковую терапию под контролем магнитного резонанса.
4. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по любому из предшествующих пунктов, где менструальное кровотечение является нормализованным, когда менструальные кровопотери снижены до величины менее 80 мл за менструальный цикл.

- 10 026721
5. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по любому из предшествующих пунктов, где нормализация на длительный срок сохраняется по меньшей мере в течение 6 месяцев после проведения окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения.
6. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по любому из пп.1-5, где указанный метаболит улипристала выбран из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236 и СБВ-4183.
7. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по любому из пп.1-6, где пациенткой является млекопитающее.
8. Применение улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, по п.7, где пациенткой является человек.
9. Способ нормализации менструального кровотечения на средний и/или длительный срок у пациентки после проведения лечения методом окклюзии сосудов или использования теплового метода лечения, страдающей фибромой матки и/или аденомиозом, включающий введение в организм до проведения указанного лечения дозы улипристала или его метаболита, раскрытого в описании.
10. Способ по п.9, в котором метод окклюзии сосудов выбран из группы, включающей эмболизацию маточных артерий (ЭМА (ИАЕ)) и трансвагинальную эмболизацию маточных артерий.
11. Способ по п.9, в котором тепловой метод лечения выбран из группы, включающей термический миолиз лазером, чрескожную лазерную обработку, радиочастотную абляцию, криомиолиз и фокусированную ультразвуковую терапию под контролем магнитного резонанса.
12. Способ по любому из пп.9-11, в котором менструальное кровотечение является нормализованным, когда менструальная кровопотеря уменьшена до менее 80 мл за менструальный цикл.
13. Способ по любому из пп.9-12, в котором нормализация на длительный срок сохраняется по меньшей мере в течение 6 месяцев после проведения окклюзии сосудов или теплового метода лечения.
14. Способ по п.9, в котором улипристал или его метаболит, раскрытый в описании, вводят в организм в дозе от 5 до 20 мг.
15. Способ по п.9, в котором доза улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг.
16. Способ по п.14 или 15, в котором доза улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, составляет 5 мг.
17. Способ по п.14 или 15, в котором доза улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, составляет 7 мг.
18. Способ по п.14 или 15, в котором доза улипристала или его метаболита, раскрытого в описании, составляет 10 мг.
19. Способ по пп.14-18, в котором указанный метаболит улипристала выбран из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СБВ-3236 и СБВ-4183.
20. Способ по любому из пп.9-19, в котором пациенткой является млекопитающее.
21. Способ по п.20, в котором пациенткой является человек.
22. Способ по любому из пп.9-21, в котором доза является суточной дозой.