EA026236B1

EA026236B1 - Производные 1,2,4-триазина для лечения вирусных инфекций

Info

Publication number: EA026236B1
Application number: EA201500383A
Authority: EA
Inventors: Венсан Жамбю; Филипп Жюбо; Кристоф Оаро; Венсан Леваше; Жан-Франсуа Бонфанти; Гован Дэвид Грейг Мак; Жером Эмиль Жорж Гийемон
Original assignee: Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Снрс); Юниверсите Де Руан; Энститю Насьональ Де Сьянс Апплике Де Руан (Инса)
Priority date: 2012-10-01
Filing date: 2013-10-01
Publication date: 2017-03-31
Also published as: PH12015500724A1; EP2712866A1; SG11201502522WA; EP2903976A1; EA201500383A1; ES2616496T3; CA2886630A1; WO2014053516A1; NZ706354A; KR102138393B1; JP2015535839A; ZA201502240B; CL2015000787A1; MX348229B; IN2015DN03327A; CN104812747B; CN104812747A; MY182558A; US9416114B2; EP2903976B1

Abstract

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению для лечения вирусных инфекций.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1,2,4-триазина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению для лечения вирусных инфекций.

Настоящее изобретение относится к применению производных 1,2,4-триазина для лечения вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечено модулирование или агонизм То11-подобных рецепторов (ТЬК). То11-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным доменом, богатым лейцином, и цитоплазматическим доменом, который содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны посредством этих ТЬК, экспрессирующихся на клеточной поверхности определенных типов клеток иммунной системы. Распознавание чужеродных патогенов активирует выработку цитокинов и повышающую регуляцию костимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модулированию поведения Т-клеток.

Предшествующий уровень техники

Было установлено, что у большинства видов млекопитающих существует от десяти до пятнадцати типов То11-подобных рецепторов. Тринадцать ТЬК (обозначенных с ТЬК1 по ТБК13) идентифицировано у человека и мышей, и эквивалентные формы многих из них обнаружены у других видов млекопитающих. Однако эквиваленты определенных ТБК, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный ТБК10 у человека, присутствует у мышей, но оказался поврежденным в какой-то момент в прошлом ретровирусом. С другой стороны, мыши экспрессируют ТЬК 11, 12 и 13, ни один из которых не присутствует у человека. Другие млекопитающие могут экспрессировать ТЬК, которые не обнаружены у человека. У других видов, не относящихся к млекопитающим, могут существовать ТЬК, отличающиеся от ТЬК млекопитающих, например ТБК14. который обнаружен в рыбе фугу ТакИиди. Это может усложнять процесс использования экспериментальных животных в качестве моделей для изучения врожденного иммунитета у человека.

Для обзора ТЬК смотри следующие статьи в журналах: Нойтапи, 1.Л., Ыа1иге, 426, р. 33-38, 2003; Акта, 8., Такеба, К. и К.аЫю, Т., Аиииа1 Кеу. 1ттиио1оду, 21, р335-376, 2003; ШеуИск, К.1., №1иге Ке\ае\У5: 1ттиио1оду, 4, р. 512-520, 2004.

Соединения, проявляющие активность в отношении То11-подобных рецепторов, были описаны ранее, например производные пурина описаны в \УО 2006/117670, производные аденина в \УО 98/01448 и \УО 99/28321 и пиримидины в \УО 2009/067081.

Однако существует острая потребность в новых модуляторах То11-подобных рецепторов, обладающих желательной селективностью, более высокой активностью, более высокой метаболической стабильностью и улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (1)

^Р2 (1) или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер(ы), сольват или полиморф, в которой Κι представляет собой С1_-6-алкил, арилалкил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1_-6-алкила, ди-(С1_-6)алкиламино, С1_-6-алкиламино, С_!-6-алкокси, С_3-6-циклоалкила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, гетероцикла, арила, алкенила, алкинила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила или нитрила;

К₂ представляет собой С1_-8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси, С_3-6-циклоалкила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, ди-(С1₆)алкиламино, С1_-6-алкиламино, арила, гетероарила, гетероарилалкила или нитрила.

В первом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (1), в которой К₂ представляет собой бутил или пентил и в которой Κι является таким, как указано выше.

В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (1), в которой К₂ представляет собой С1_-8-алкил, замещенный гидроксилом, и в которой К₁ представляет собой замещенную или незамещенную арилалкильную группу.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1), в которой К! представляет собой арилалкил и К₂ представляет собой 0_-8-алкил, замещенный гидроксилом, или один из следующих примеров в любой стереохимической конфигурации:

- 1 026236

Кроме того, в настоящем изобретении также предлагаются соединения формулы (1), в которой Κι представляет собой СН₃ и К₂ является таким, как указано выше.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (1), в которой К₁ представляет собой гетероарилалкил и в которой К₂ является таким, как указано выше.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемая соль, таутомер(ы), сольват или полиморф обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности То11-подобных рецепторов (в особенности ТЬК7 и/или ТЬК8).

В следующем аспекте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями.

Кроме того, соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, можно применять в качестве лекарственного средства.

Другой аспект изобретения состоит в том, что соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, или указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф, можно применять соответствующим образом для лечения нарушения, в которое вовлечено модулирование ТЬК7 и/или ТЬК8.

Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему определенное число атомов углерода.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин алкенил относится к алкилу, как определено выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи.

Термин алкинил относится к алкилу, как определено выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи.

Термин циклоалкил относится к карбоциклическому кольцу, содержащему определенное число атомов углерода.

Термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, в частности из N и О. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 кольцевых атомов.

Термин гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, как определено для термина арил, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в частности из N и О.

Термин бициклический гетероцикл означает ароматическую кольцевую структуру, как определено для термина арил, состоящую из двух конденсированных ароматических колец. Каждое кольцо необязательно состоит из гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, в частности из N и О.

Термин арилалкил означает ароматическую кольцевую структуру, как определено для термина арил, необязательно замещенную алкильной группой.

Термин гетероарилалкил означает ароматическую кольцевую структуру, как определено для термина гетероарил, необязательно замещенную алкильной группой.

Термин алкокси относится к алкильной группе (содержащей углерод и водород в цепи), связанной с кислородом простой связью, такой как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.

Гетероцикл относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными, и включает этилоксид, тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и т.п. Другие гетероциклы включают, например, тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.

Гетероарильные группы представляют собой гетероциклические группы, которые являются ароматическими по своей природе. Указанные группы являются моноциклическими, бициклическими или полициклическими, содержащими один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8. Гетероарильные группы могут представлять собой, например, имидазолил, изоксазолил, фурил, оксазолил, пирролил, пиридонил, пиридил, пиридазинил или пиразинил.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают их соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Подходящие соли присоединения кислоты получены из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие соли присоединения основания получены из оснований, которые образуют нетоксичные соли.

Соединения по изобретению могут также существовать в несольватированной и сольватированной

- 2 026236 формах. Термин сольват используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.

Термин полиморф относится к способности соединения по изобретению существовать в более чем одной форме или кристаллической структуре.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде прессованной массы, порошков или пленок с помощью способов, таких как осаждение, кристаллизация, лиофилизация, сушка распылением или сушка выпариванием. Они могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их вводят в виде лекарственной формы в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термин вспомогательное вещество используется здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор вспомогательного вещества в значительной степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, действие вспомогательного вещества на растворимость и стабильность, а также природа лекарственной формы.

Соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно формулировать в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно упомянуть все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения в качестве активного ингредиента комбинируют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде единичной лекарственной формы, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящие пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. Также включенными являются препараты в твердой форме, которые могут быть превращены непосредственно перед применением в жидкие формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут содействовать введению в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, нанесением пятен или в виде мази. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить путем ингаляции или инсуфляции с помощью способов и лекарственных форм, используемых в данной области для введения посредством такого пути. Таким образом, в целом, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.

Особенно предпочтительно формулировать указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма, используемая здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, причем каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с рисками или таблетки, покрытые оболочками), капсулы, пилюли, пакетики порошков, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их сегрегированные множества.

Специалист по лечению инфекционных заболеваний сможет легко определить эффективное количество на основании результатов тестов, представленных здесь далее. Как правило, предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть предпочтительным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз через соответствующие интервалы в течение суток. Указанные субдозы могут быть формулированы в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (1), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных

- 3 026236 средств, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное количество можно быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, указанные выше диапазоны эффективных количеств являются только рекомендуемыми и не предполагают ограничивать в какой-либо степени объем или применение настоящего изобретения.

Получение соединений формулы (1).

Экспериментальная часть.

Получение соединения 2

υΐ2) 112^)

60°С, 15 ч

В раствор соединения 1 (20 г, 176,9 ммоль, 1 экв.) в Н₂О (320 мл) добавляли Вг₂ (24 мл, 466,8 ммоль, 2,6 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч с последующим добавлением ΝΗ₄ΟΗ (50 мл) при комнатной температуре. Затем медленно добавляли НС1 (6 N водный раствор) до рН 5 и смесь экстрагировали этилацетатом (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд§О₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации, и растворители фильтрата концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (16 г).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт 12,56 (т, 1Н), 12,31 (т, 1Н).

Получение соединения 3

В раствор соединения 2 (16 г, 83,3 ммоль) в РОС1₃ (80 мл) добавляли РС1₅ (36,1 г, 173,4 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилин (35 мл, 221,7 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°С в течение 5 ч, затем избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, соединение 3 (80 г), использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединения 4

Промежуточное соединение 4 синтезировали в соответствии со способом получения соединения 9, используя бутиральдегид вместо валеральдегида.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): ррт 8,07 (5, 3Н), 4,85 (Ьг, 1Н), 3,57-3,45 (т, 2Н), 3,14-3,12 (т, 1Н), 1,70-1,64 (т, 2Н), 1,56-1,49 (т, 2Н), 1,38-1,30 (т, 2Н), 0,90-0,80 (ΐ, 1=6.8 Гц, 3Н).

Получение соединения 5

В перемешанный раствор соединения 3 (80 г, сырой, 82,8 ммоль) в СН₂С1₂ (300 мл) добавляли соединение 4 (12,8 г, 82,8 ммоль) и Εΐ₃Ν (34,7 мл, 250 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором (Мд§О₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от петролейного эфира до этилацетата. Лучшие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 5 (3 г).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃)Ф ррт 6,85 (ά, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 1,71 (т, 3Н),

- 4 026236

1,38 (т, 2Н), 0,98 (ΐ, 3Н).

Получение соединения 6

Соединение 5 (3 г, 11,32 ммоль, 1 экв.) и ПН₄ОН (20 мл) в ТНР (20 мл) помещали в герметичную пробирку и нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Мд§О₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворитель фильтрата концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от СН₂С1₂ до СН₂С1₂/СН₃ОН. Лучшие фракции объединяли и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением соединения 6 (1,56 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃):5 ррт 5,65 (6, 1Н), 5,20 (Ьгз, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 1,60 (т, 3Н), 1,45 (т, 2Н), 0,93 (ΐ, 3Н).

Получение соединения 8

Смесь соединения 6 (1,2 г, 4,9 ммоль), соединения 7 (4,13 г, 24,4 ммоль) и ΐ-ВиОК (1,6 г, 14,7 ммоль) в диоксане (48 мл) перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Твердые вещества удаляли из раствора путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка С18) с использованием градиента от воды (содержащей 0,05 N водный раствор ΝΉ₃ в качестве модификатора) до ацетонитрила. Желаемые фракции объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 8 (100 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-6₄):5 ррт 8,56 (6, 1Н), 7,73 (6, 1Н), 5,69 (5, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 4,25 (5, 3Н), 4,06 (5, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 1,75 (т, 4Н), 1,35 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 3Н).

Общая схема получения соединения 9

ТНР 16 ч η-ΒυΙί,ΤΗΡ,-76°С валеральдегнд комн.темп. ^9а

Получение промежуточного соединения 9а

10% РФС,50р51,

МеОН, 50°С, 24 ч

комн.темп, _Λ валеральдегнд Уа

В раствор валеральдегида (43 г, 500 ммоль) в ТНР (1 л) добавляли (третбутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (200 г, 532 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток

- 5 026236 разбавляли петролейным эфиром и фильтровали. Растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от петролейного эфира до 3% этилацетата в петролейном эфире с получением промежуточного соединения 9а (90 г) в виде бесцветного масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃):5 ррт 6,81-6,77 (т, 1Н), 5,68-5,64 (1б, 1=1,2 Гц, 15,6 Гц, 1Н), 2,11-2,09 (т, 2Н), 1,406 (5, 9Н), 1,38-1,26(т, 4Н), 0,85-0,81 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).

Получение соединения 9Ь

9а 9Ь н-Бутиллития (290 мл, 725 ммоль) добавляли в перемешанный раствор (8)-(-)-И-бензил-1фенилэтиламина (165 г, 781 ммоль) в ТНР (800 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли промежуточное соединение 9а (90 г, 488,4 ммоль) в ТНР (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Смесь затем гасили насыщенным водным раствором МН₄С1 и нагревали до комнатной температуры. Продукт разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли путем фильтрации, и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире, с получением бесцветного масла 9Ь (132 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃):Б ррт 7,36-7,16 (т, 10Н), 3,75-3,70 (т, 2Н), 3,43-3,39 (б, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,33-3,15 (т, 1Н), 1,86-1,80 (т, 2Н), 1,47-1,37 (т, 2Н), 1,32 (5, 9Н), 1,26-1,17 (т, 7Н), 0,83-0,79 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).

Получение соединения 9с

Соединение 9Ь (130 г, 328 ммоль) растворяли в ТНР (1,5 л) и малыми порциями добавляли иЛ1Н₄(20 г, 526 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΚ·|Ο. Продукт разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли путем фильтрации и концентрировали с получением сырого соединения 9с (100 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃):б ррт 7,33-7,14 (т, 10Н), 3,91-3,86 (т, 1Н), 3,80-3,77 (б, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,63-3,60 (б, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,43-3,42 (т, 1Н), 3,15-3,10 (т, 1Н), 2,70-2,63 (т, 2Н), 1,65-1,28 (т, 10Н), 0,89-0,81 (т, 3Н).

Получение соединения 9

Раствор соединения 9с (38 г, 116,75 ммоль) и 10% Рб/С в метаноле (200 мл) гидрировали под давлением 50 р§1 при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением соединения 9.

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆):δ ррт 8,04 (5, 3Н), 3,60-3,49 (т, 2Н), 3,16-3,15 (т, 1Н), 1,71 -1,67 (т, 2Н), 1,60-1,55(т, 2Н), 1,33-1,26 (т, 4Н), 0,90-0,87 (1, 1=6,8 Гц, 3Н).

- 6 026236

Получение соединения 10

В перемешанный раствор соединения 3 (21,6 г, сырой, 22,1 ммоль) в СН₂С1₂ (54 мл) добавляли соединение 9 (2,9 г, 22,1 ммоль) и Εΐ₃Ν (9,2 мл, 66,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали в течение ночи при этой же температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (М§§0₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители фильтрата концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от петролейного эфира до этилацетата. Лучшие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 10 (0,91 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 6,71 (й, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,35 (т, 4Н), 0,92 (ΐ, 3Н).

Соединение 10 (0,91 г, 3,3 ммоль, 1 экв.) и гидроксид аммония (7 мл) в ТНЕ (7 мл) помещали в герметичную пробирку и нагревали до 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (М§§0₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с использованием 10% метанола в дихлорметане с получением 170 мг соединения 11.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 5,67 (й, 1Н), 5,29 (й, 2Н), 4,17 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 2,51 (Ьг5, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,55 (т, 3Н), 1,25 (т, 4Н), 0,83 (ΐ, 3Н).

Получение соединения 12

Смесь соединения 11 (170 мг, 0,64 ммоль) и метоксида натрия (69 мг, 1,28 ммоль) в СН₃0Н (10 мл) нагревали до 100°С в микроволновой печи при перемешивании в течение 1 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка С18 с использованием градиента ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% НС1). Лучшие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения 12.

ЬС-М8 т/ζ = 256 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й₄) δ ррт 4,49 (т, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 3,63 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,33 (т, 4Н), 0,93 (ΐ, 3Н).

Получение соединения 13

СЬ,. ,Ν

ΎΎ

Ν.

N С1

С1 η₂ν

Ε+Ν. СН₂С1₂, комн.темп., 15 ч

13

Промежуточное соединение 13 получали в соответствии со способом получения соединения 5.

- 7 026236

Получение соединения 14

Промежуточное соединение 14 получали в соответствии со способом получения соединения 6. Получение соединения 15

В герметичной пробирке перемешивали смесь соединения 14 (100 мг, 0,5 ммоль), бензилового спирта (0,52 мл, 5 ммоль) и карбоната цезия (814,5 мг, 2,5 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили (М§§0₄), твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от петролейного эфира до этилацетата с получением желтого масла 15 (67,7 мг, 0,25 ммоль).

Получение 16

Соединение 16 получали в соответствии со способом получения соединения 15.

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с одним из способов, описанных выше.

Таблица 1

Соединения формулы (1)

№	Структура	Η ЯМР	Метод ЕС, Время удерживания (мин)	Обнаруженная масса (М+Н)
8	^ΗΟν Η₂Ν-Χ . ,ΝΗ ¥ Ύ ^ν'Α оту Ν-..Χ	^!Η ЯМР (400 МГц, метанол-Уд) δ ррт 8.56 (ά, ΙΗ), 7,73 (ά, ΙΗ), 5,69(5, 2Η), 4,54 Ст, ΙΗ), 4,25 (δ, 3Η), 4,06 (в, 3Η), 3,65 (ίη, 2Η), 1,75 (т, 4Η), 1,35 (т, 2Н), 0,94 ((, ЗН), способных к обмену протонов не наблюдается.	А, 3,30	379
12	^НХУ ΗζΝχ^Ν^ΝΗ Ύ Т Ν О	Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-(У₄) δ ррт 4,49 (т, 1Н), 4,02 <з, ЗН), 3,63 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,33 (т, 4Н), 0,93 (Г, ЗН), способных к обмену протонов не наблюдается	А, 3,55	256
15	Η₂ΝγΝ^Ν \Χ'\Χ ’ό	’Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-7, ) 5 7,48 (с1, 7-7,25 Гц, 2Н), 7,357,42 (ш, ЗН), 7,277,34 (τη,ΙΗ), 5,71 (5, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 3,23-3,35 (т, 2Н), 1,5) (ςιιίη, 7=7,25 Гц, 2Н), 1,20-1,33 (т, 2Н), 0,88 ((, 7=7,25 Гц, ЗН)	В, 2,61	274

- 8 026236

16	Η₂»·-γΝ_;;;^Ν ΧΑο τΧ 1	Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜΪΟ-Λ) δ 7,25 (1, 7=5,67 Гц, ΙΗ), 7,14 (ό, 7=8,51 Гц, 2Η), 6,84 (ά, 7=8,51 Гц 2Η), 5,66(5, 2Η), 4,16 ((, 7=6,46 Гц, 2Η), 3,71 (5, ЗН), 3,26-3,35 (т, 2Н), 2,69 (1, 7=7,57 Гц 2Н), 1,952,03 (т, 2Н), 1,481,56 (т, 2Н), 1,251,33 (т, 2Н), 0,89 ((, 7=7,41 Гц, ЗН)	В, 2,79	332
17	Η₂ΝγΝ ν<Α„/ Ν 0	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ίΖι) δ ррт 0,96 (Г, 7=7,4 Гц, ЗН), 1,33-1,45 (т, 2Н), 1,57-1,71 (т, 2Н), 3,53 (1, 7=7,3 Гц, 2Н), 3,99 (5, ЗН), способных к обмену протонов не наблюдается	А, 3,26	198
18	Η ^η2^ν ύ>^ν γ- Ν Ν . · X ^ΝΛ	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-7_д) δ ррт 0,99 (1, 7=7,4 Гц, ЗН), 1,35-1,44 (т, 2Н), 1,44 (ά, 7=1,0 Гц 6Н), 1,59-1,75 (т, 2Н), 3,55 (1,7=7,4 Гц 2Н), 5,07-5,22 (т, 1Н), способных к обмену протонов не наблюдается	А, 3,94	226
19	НгМуМ.^М.,/,,/· Ν; X Ν Ο	Ή ЯМР (400 МГц хлороформ-7) δ ррт 0,86 (1,7=7,3 Гц ЗН), 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,44-1,56 (т, 2Н), 3,27-3,37 (т, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 4,44 (Ьг.з., 2Н), 5,36 (5, 2Н), 5,47 (Ьг.з., 1Н), 6,81-6,93 (т, 2Н), 7,27 (Й, 7=7,9, 1,8 Гц 1Н>, 7,32 (Об, 7=7,3, 1,5 Гц 1Н)	С, 3,38	304
20	Η₂ΝγΝ Ν_χζ-_4/ Νχ ,Χ 'ο	Ή ЯМР (400 МГц метанол-7\|) δ ррт 0,97 ((, 1=7,4 Гц ЗН), 1,32-1,45 (т, 2Н), 1,58-1,69 (т, 2Н), 3,53 (1, 7=7,3 Гц 2Н), 5,45(8, 2Н), 7,13-7,21 (т, 1Н), 7,25 (1ά, 7-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 7,41-7,49 (т, 1Н),	С, 3,36	292

- 9 026236

		7,61 (Ιά, >7,5, 1,8 Гц, ΙΗ, способных к обмену протонов не наблюдалось
21	Η₂ΝγΝ у N. У N	'н ЯМР (400 МГц, метанол-Л,) 6 ррт 0,96 (1, 7=7,4 Гц, ЗН), 1,33-1,47 (т, 2Н), 1,60-1,73 (т, 2Н), 3,57 ((, 7-7,3 Гц, 2Н), 5,65 (5, 2Н), 8,20 (44, 7=7,9, 5,9 Гц, 1Н), 8,86 (4, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,92 (4, 7=5,5 Гц, 1Н), 9,17 (₅, 1Н), способных к обмену протонов не наблюдалось	Э, 4,34	275
22	Η₂ΝγΝ у Ν,. Νχ X Ν Οχ-	Ή ЯМР (400 МГц, метанолхД) δ ррт 0,97 ((, 7=7,4 Гц, ЗН), 1,34-1,45 (т, 2Н), 1,65 (1, 7=7,4 Гц, 2Н), 3,54 (1, 3=7,3 Гц, 2Н), 3,79 (44, 7=5,3, 3,5 Гц, 2Н), 4,40-4,47 (т, 2Н), способных к обмену протонов не наблюдалось	ГЗ, 3,99	242
23	νη₂ / \\-ΝΗ Ь	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Тр δ ррт 0,98 (1, 7-7,4 Гц, ЗН), 1,42 (44, 7=15,1, 7,3 Гц, 2Н), 1,64 (цит, 7=7,4 Гц, 2Н), 3,403,52 (т, 2Н), 4,62 (Ьг,5„ 2Н), 4,81 <Ьг.8., 1Н), 5,41-5,53 (т, 2Н), 7,34-7,47 (т, 1Н), 7,60 (4, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (14, 7=7,8, 1,8 Гц, ΙΗ), 8,57(4,7=4,5 Гц, 1Н)	А, 2,91	275
24	νη₂ А Χχ 0 '— ί Ν— /	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-7,) δ ррт 1,00 (1, 7=7,4 Гц, 314), 1,34-1,51 (т, 2Н), 1,70 (1, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,31 (44, 7=10,0, 5,5 Гц, 2Н), 2,89-3,00 (т, 6Н), 3,39-3,47 (т, 2Н), 3,59 (1,7=7,4 Гц, 2Н), 4,44 (1,7=5,8 Гц, 2Н), способных к обмену протонов не наблюдалось	0,4,6	269

Аналитические способы.

Все соединения характеризовали при помощи ЬС-Μδ (жидкостная хроматография - массспектрометрия) в соответствии со следующими способами ЬС-Μδ.

Способ А

Колонка	УМС-РАСК ОО5-А0, 50 х 2,0 мм 5 мкм
Подвижная фаза	А: Н₂О (0,1% ТРА)
В: СП-.СК (0,05% ТРА)
Время (мин)	А%	В%
0	100	0
1	100	0
5	40	60
7,5	40	60
8	100	0
Скорость потока	0,8 мл/мин
Длина волны	УФ 220 нм
Температура колонки	50°С
М8 полярность	положительная
ЬС-Μδ	АйПеп! 1100

Способ В.

Обращенно-фазовая сверхпроизводительная жидкостная хроматография (иРЬС) на колонке №а!ег8 ЛссцЩу ВЕН (гибрид мостиковый этилсилоксан/оксид кремния) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) при скорости потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для прохождения условий градиента от 84,2% А и 15,8% В (удерживание в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, удерживание в течение

- 10 026236

1,94 мин и возвращение к первоначальным условиям за 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. Использовали объем впрыска 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектр получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием интервала сканирования 0,1 с.

Способ С

Колонка	УМС-РАСК 003-Ар, 50 х 2,0 мм 5 мкм
Подвижная фаза	А: Н₂О (0,1% ТРА)
В: СП,С.Ч (0,05% ТРА)
Время (мин)	А%	В%
0	90	10
0,8	90	10
4,5	20	80
7,5	20	80
8	90	10
Скорость потока	0,8 мл/мин
Длина волны	УФ 220 нм
Температура колонки	50°С
М3 полярность	положительная
ЬС-МЗ	АуИсгН 1100

Способ Ό

Колонка	иМгснНе ХВ-С18, 50 х 2,1 мм 5 мкм
Подвижная фаза	С: Н₂О (10 ммоль/л 19Н4НСОЗ)
ϋ: СИ, СМ
Время (мин)	С%
0	100	0
1	100	0
5	40	60
7,5	40	60
8	100	0
Скорость потока	0,8 мл/мин
Длина волны	УФ 220 нм
Температура колонки	50°С
М3 полярность	положительная
ЬС-МЗ	АиДет 1100

Биологическая активность соединений формулы (1). Описание биологических анализов.

Оценка активности ТЬК7 и ТЬК8.

Способность соединений активировать ТЬК7 и ТЬК8 человека оценивали в клеточном анализе активности репортерного гена с использованием клеток НЕК293, транзиентно трансфицированных экспрессионным вектором ТЬК7 или ТЬК8 и репортерной конструкцией ИРкВ-люцифераза.

Вкратце, клетки НЕК293 выращивали в культуральной среде (ΌΜΕΜ, дополненной 10% РС8 и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в чашках диаметром 10 см клетки открепляли с помощью трипсина-ЕИТЛ, трасфицировали смесью плазмиды СМУ-ТЬК7 или ТЬК8 (750 нг), плазмиды МРкВлюцифераза (375 нг) и реагента для трасфекции и инкубировали в течение ночи при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО₂. Трансфицированные клетки затем открепляли с помощью трипсина-ЕИТЛ, промывали в РВ8 и ресуспендировали в среде до плотности 1,67х10⁵ клеток/мл. Затем 30 мкл клеток вносили в каждую лунку 384-луночных планшетов, где уже присутствовало 10 мкл соединения в 4% ΌΜ8Ο. После 6 ч инкубации в 5% СО₂ при 37°С активность люциферазы определяли путем добавления в каждую лунку 15 мкл субстрата 81еайу Ьйе Р1и8 (Реткш Е1тег) и считывание выполняли на устройстве для визуализации микропланшетов У1етеЬи\ иИтаНТ8 (Реткш Е1тег). Кривые зависимости доза-эффект строили на основе измерений, проведенных в четырех повторностях. Для каждого соединения определяли величины самых низких эффективных концентраций (ЬЕС), которые определены как концентрация, которая вызывает эффект, по меньшей мере в два раза превышающий стандартное отклонение в анализе.

Токсичность соединения определяли параллельно с использованием одинаковых серий разведений соединения с 30 мкл на лунку клеток, трансфицированных только конструкцией С.МУ-ТБР7 (1,67х10⁵клеток/мл) в 384-луночных планшетах. Жизнеспособность клеток измеряли через 6 ч инкубации в 5% СО₂ при 37°С путем добавления 15 мкл АТР И1е (Реткш Е1тег) на лунку и считывание выполняли на устройстве для визуализации микропланшетов У1етеЬи\ и11таНТ8 (Реткш Е1тег). Данные представлены как СС50.

Параллельно использовали одинаковые серии разведений соединения (10 мкл соединения в 4% ΌΜ8Ο) с 30 мкл на лунку клеток, трансфицированных только репортерной конструкцией МРкВлюцифераза (1,67х10⁵ клеток/мл). После 6 ч инкубации в 5% СО₂ при 37°С активность люциферазы определяли путем добавления 15 мкл субстрата 81еайу Ьйе Р1и8 (Реткш Е1тег) в каждую лунку и считывание выполняли на устройстве для визуализации микропланшетов У1етеЬи\ и11таНТ8 (Реткш Е1тег). Данные обратного скрининга представлены как ЬЕС.

- 11 026236

Активация элементов ΙδΚΕ в промоторах.

Способность соединений индуцировать ΙΡΝ-Ι также оценивали путем измерения активации интерферон-стимулируемых реагирующих элементов (1ЖЕ) кондиционированной средой из РВМС. Элемент ΙδΚΕ последовательности САААСТСАААСТ является высоко реагирующим на транскрипционный фактор §ТАТ1-§ТАТ2-1КР9, активированный при связывании ΙΡΝ-Ι с его рецептором IΡNАΚ (С1оп1ссН. РТ3372-5Ш). Плазмида ρΙδΡΕ-люцифераза от фирмы С1оп1ссН (номер по каталогу 631913) содержит 5 копий этого элемента Ι8ΚΕ, за которыми следует ΘΚΡ люциферазы светлячка. Линию клеток НЕК293, стабильно трансфицированную ρΙδΚΕ-люцифераза (НЕКЛ§КЕ1ис), создавали для определения профиля кондиционированной РВМС клеточной культуральной среды.

Вкратце, РВМС (моноциты периферической крови) получали из лейкоцитарной пленки по меньшей мере двух доноров посредством центрифугирования в фиколле согласно стандартному протоколу. Изолированные РВМС ресуспендировали в среде ΡΡΜΙ, дополненной 10% АВ сывороткой человека, и 2х10⁵клеток на лунку вносили в 384-луночные планшеты, содержащие соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл супернатанта переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5х10³ клеток НЕК-ТЗКЕЫс/лунку в 30 мкл (высеянных днем ранее). После 24 ч инкубации активацию элементов ТЗКЕ измеряли путем исследования активности люциферазы с использованием 40 мкл/лунку субстрата Чеабу ЬПе Р1и8 (Реткш Е1тег) и измеряли с помощью устройства для визуализации микропланшетов У1е\\Тих и11таНТ§ (Реткш Е1тег). Активность каждого соединения, стимулирующая клетки НЕК-ТЗКЕШс, представлена как величина ЬЕС, определенная как концентрация соединения, применяющаяся к РВМС, приводящая к активности люциферазы, по меньшей мере в два раза превышающей стандартное отклонение в анализе. В свою очередь, ЬЕС указывает на степень активации ΙδΡΞ при переносе определенного количества культуральной среды РВМС. Рекомбинантный интерферон а-2а (Роферон-А) использовали в качестве стандартного контрольного соединения.

Таблица 2

Биологическая активность

№	Структура	ТЬК 7 человека (ЬЕС), мкМ	ТЬК 8 человека (ЬЕС), мкМ	ΗΕΚ-Ι8ΚΕ 1ис (ЬЕС), мкМ
8	V н₂н , ..Ν ΝΗ ΪΙ Т Ν. ^Ν чу	0,24	0,56	0,014
12	^н\г ΗζΝχ.Ν^ΝΗ ιί Τ Ν, 4% Ν Ο	7,8 :	5,87	2,72
15	Ν Ο У	2,94	1,93	1,85

- 12 026236

16	ν ν ϊ I ^г\.Лс, XX 1	0,38	0,81	0,14
17	Η₂Νχ^Ν Ν;· X. ,. Ν О	17,49	2,04	1,02
18	Η₂ΝγΝ Ν,Λ„ ^Ν Α	8,27	0,46	0,53
19	Η₂Ν-^Ν Ν^χ^ Ν Ο ύο	0,66	0,64	0,43
20	Η₂ΝγΝ,,Ν.../,_. Ьо ρ НС1	0,75	0,56	0,54
21	ъ Ν НС1	1,71	0,59	0,14
22	ΗζΝχ^,Ν γΝ..._/χ/ Νχ,Χ Ν °\ НС1	4,75	1,0	0,41
23	νη₂ Αν Ν у—ΉΗ ь	0,17	0,33	0,14
24	N1-2 Αν ^ΝΗΙ 0 \- ί Ν— ^ζ НС1	□ 25	0,1	0,17

Все соединения показали отсутствие токсичности вплоть до самой высокой тестируемой концентрации. Все соединения показали отсутствие активности (ЬЕСх25 мкМ) в анализе обратного скрининга НЕК293 ΝΕ-кВ, описанного выше.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (1) (О или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер(ы), где К₁ представляет собой С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкил или гетероарил-С_1-6-алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-6-алкила, ди-(С_1-6)алкиламино, С_1-6-алкиламино, С_1-6-алкокси, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты и нитрила;

К₂ представляет собой С_1-8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, ди-(С_1-6)алкиламино, С_1-6алкиламино и нитрила;

указанная арильная группа содержит 6 кольцевых атомов и указанная гетероарильная группа содержит 5 или 6 кольцевых атомов и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8.
2. Соединение по п.1, где К₁ представляет собой С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкил или гетероарил-С_1-6-алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-6-алкила, ди-(С_1-6)алкиламино, С_1-6-алкиламино и С_1-6-алкокси;

К₂ представляет собой С_1-8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси, ди-(С₁₆)алкиламино и С_1-6-алкиламино.
3. Соединение по п.1 или 2, где К₂ представляет собой бутил или пентил и

К! представляет собой С1_-6-алкил, арил-С1_-6-алкил, гетероарил-С1_-6-алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1_-6-алкила, ди-(С1_-6)алкиламино, С1_-6-алкиламино, С1_-6-алкокси, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты и нитрила.
4. Соединение по п.1 или 2, где К₂ представляет собой С_1-8-алкил, замещенный гидроксилом; и

К₁ представляет собой замещенную или незамещенную арил-С_1-6-алкильную группу.
5. Соединение по п.1 или 2, где К₁ представляет собой арил-С_1-6-алкил и

К₂ представляет собой С_1-8-алкил, замещенный гидроксилом, или один из следующих примеров в любой стереохимической конфигурации:

но
6. Соединение по п.1 или 2, где К₁ представляет собой СН₃ и в котором К₂ представляет собой С_1-8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, ди-(С1₆)алкиламино, С_1-6-алкиламино и нитрила.
7. Соединение по п.1 или 2, где К₁ представляет собой гетероарил-С_1-6-алкил и

К₂ представляет собой С_1-8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, ди-(С_1-6)алкиламино, С_1-6алкиламино и нитрила.
8. Соединение по п.1 или 2, где гетероарильная группа выбрана из имидазолила, изоксазолила, фурила, оксазолила, пирролила, пиридила, пиридазинила и пиразинила.
9. Соединение по п.1 или 2, где гетероарильная группа представляет собой пиридил.
10. Соединение по п.1, которое выбирают из числа следующих:

- 14 026236
11. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении То11Ыке Рссср1ог5. содержащая эффективное количество соединения формулы (1), или его фармацевтически приемлемой соли, или таутомера(ов) по любому из пп.1-10 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями.
12. Применение соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера(ов) по любому из пп.1-10 для лечения нарушения, в которое вовлечено модулирование ТЬК7 и/или ТЬК8.
13. Применение фармацевтической композиции по п.11 для лечения нарушения, в которое вовлечено модулирование ТЬК7 и/или ТЬК8.