EA021074B1

EA021074B1 - Способ получения севеламера гидрохлорида и севеламера карбоната/бикарбоната

Info

Publication number: EA021074B1
Application number: EA201101613A
Authority: EA
Inventors: Флавио Виллани; Бруно Де Анджелис; Антонио Нарди; Мария Патерностер
Original assignee: Лабораторио Кимико Интернационале С.П.А.
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-10
Publication date: 2015-03-31
Also published as: EP2430078B1; EA201101613A1; US20140213736A1; WO2010131092A1; PT2430078E; ITMI20090816A1; EP2430078A1; SI2430078T1; JP2012526887A; DK2430078T3; IT1394299B1; ES2453114T3; US9303105B2; PL2430078T3; US20120101234A1; CY1114915T1; JP5658744B2; HRP20140241T1

Abstract

Изобретение относится к способу получения севеламера, описывающегося формулой (I), где а+b=9, с=1, а m представляет собой переменную, в частности, гидрохлорида севеламера и карбоната/бикарбоната севеламера, при использовании процесса, который делает возможным получение севеламера с хорошими выходами и при использовании обычных реакторов в отсутствие потребности прибегать к использованию специфического и дорогостоящего оборудования.

Description

Область техники, к которой относится изобретение Севеламер или сополи(аллиламин-И,№-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропан) представляет собой полимерное соединение, описывающееся формулой

где а+Ь=9; с=1; а т представляет собой переменную.

Предшествующий уровень техники

Севеламер представлен на рынке в виде соли хлористо-водородной кислоты под торговым наименованием Кеиаде1® для борьбы с гиперфосфатемией (увеличением уровня содержания фосфатов в крови) у взрослых пациентов, проходящих процедуру диализа или гемодиализа. Недавно на рынок также была выведена соль карбонат/бикарбонат севеламера под торговым наименованием Кепуе1а®.

Известны различные типы синтеза севеламера, при этом все из них, по существу, получены сшиванием с высокомолекулярным полиаллиламинэпихлоргидрином.

Полиаллиламин представляет собой полимерное соединение, известное в современном уровне техники под обозначением СА8 ΚΝ 71550-12-4, которое получают в результате проведения полимеризации аллиламина.

Одна из основных проблем, встречающихся во время синтеза севеламера, заключается в получении в высокой степени затвердевшей и вязкой реакционной массы, которая должна быть надлежащим образом перемешана и раскрошена для получения конечного продукта в твердой форме.

В некоторых патентных документах описывается синтез севеламера путем проведения реакции между водным раствором полиаллиламина и эпихлоргидрином в органическом растворителе, таком как толуол или ацетонитрил. Использование органического растворителя необходимо для переработки затвердевшей и трудной в переработке массы, как это можно видеть выше.

В патенте США 6180754 на имя компании ТЬе Эо\у СЬетюа1 Сотрапу описывается способ синтеза севеламера, который предусматривает использование реактора от компании Ы8Т для проведения стадии сшивания. Данным реактором, производимым в компании Ы8Т 1пс., является реактор, специально разработанный для переработки высоковязких материалов. Легко можно понять то, что данный реактор не является широко используемым и что его использование требует специфических и экономически существенных капиталовложений, необоснованных для получения одного активного ингредиента.

В патентной заявке \У001/18072 описывается способ получения гидрохлорида севеламера, включающий частичное обессоливание раствора гидрохлорида полиаллиламина, удаление солей полиаллиламина путем ионного обмена или электродеионизации и последующих необязательных нанофильтрации или ультрафильтрации, а после этого введение его в реакцию с эпихлоргидрином. Как утверждалось в тексте публикации \У001/18072 (например, на с. 4 и 5), при обессоливании гидрохлорида полиаллиламина гидроксидами металлов получают существенное количество солей. Поэтому необходимы стадии удаления солей и нанофильтрации или ультрафильтрации, поскольку в противном случае во время проведения последующей реакции сшивания с эпихлоргидрином получают очень вязкую и неперемешиваемую смесь. Данная масса потребовала бы использования реактора от компании Ы8Т, как это можно видеть выше, или в альтернативном варианте добавления существенных количеств органических растворителей.

Очевидно то, что данные дополнительные стадии реакции являются трудоемкими и на промышленном уровне влекут за собой существенные затраты.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в предложении способа получения севеламера, который устраняет недостатки предшествующего уровня техники.

Как в настоящее время было установлено, исходя из водных растворов полиаллиламина при специфических концентрациях можно избежать использования реакторов для переработки высоковязких материалов, а также использования органических растворителей.

В частности, следует отметить то, что конкретный концентрационный интервал для водного раствора полиаллиламина, который должен быть подвергнут сшиванию, приводит к получению реакционной массы, легко обрабатываемой и перерабатываемой даже в обычных реакторах, обычно имеющихся на предприятиях химического производства, и не требует добавления органических растворителей.

Поэтому в соответствии с одним из своих аспектов изобретение относится к способу получения севеламера, который включает частичное солеобразование предпочтительно с помощью хлористо- 1 021074 водородной кислоты в водном растворе полиаллиламина, имеющего концентрацию в диапазоне от 10 до 14,5% (мас./мас.), и проведение реакции между ним и эпихлоргидрином в отсутствие каких-либо органических растворителей.

В частности, изобретение относится к способу, включающему стадии:

(a) частичное солеобразование с помощью хлористо-водородной кислоты в водном растворе полиаллиламина, имеющем концентрацию в диапазоне от 10 до 14,5% (мас./мас.), предпочтительно до степени солеобразования 25-40%;

(b) добавление эпихлоргидрина предпочтительно при молярном соотношении аллиламин/эпихлоргидрин, равном приблизительно 8-11/1;

(c) выдерживание реакционной смеси при перемешивании предпочтительно при 65-85°С в течение нескольких часов;

(б) выделение таким образом полученного севеламера.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом изобретения полиаллиламин подвергают частичному солеобразованию с помощью хлористо-водородной кислоты, и севеламер, полученный на стадии (б), представляет собой гидрохлорид севеламера.

Исходный водный раствор полиаллиламина коммерчески доступен. Данный полиаллиламин в подходящем случае может быть разбавлен водой до желательной концентрации.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления концентрация водного раствора полиаллиламина находится в диапазоне от 11 до 14,5 мас.%, предпочтительно от 12,5 до 14,5 мас.%, наиболее предпочтительно данная концентрация составляет приблизительно 13-14 мас.%.

В теории могли бы быть использованы и концентрации меньше чем 10%, но избыточное количество воды привело бы к получению более трудоемкого способа выделения севеламера из реакционной смеси.

Эпихлоргидрин, использующийся в соответствии с настоящим изобретением, также коммерчески доступен.

В частности, для получения севеламера, соответствующего изобретению, водный раствор полиаллиламина загружают в обычный реактор, добавляют хлористо-водородную кислоту для достижения необходимой степени солеобразования и дозируют эпихлоргидрин, предпочтительно контролируя температуру, поскольку реакция является экзотермической.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления температуру реакционной смеси во время стадии добавления кислоты выдерживают равной приблизительно 20-25°С.

Количество кислоты, добавляемой к полиаллиламину, зависит от требуемой степени солеобразования. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления полиаллиламин подвергают солеобразованию на 25-40%, например приблизительно 30-35%. Поэтому в порядке примера солеобразование может быть достигнуто при использовании молярного соотношения аллиламин/хлористоводородная кислота, равного приблизительно 3-3,5/1.

Хлористо-водородную кислоту предпочтительно добавляют в водном растворе.

После этого к раствору полиаллиламина, подвергнутого частичному солеобразованию, добавляют эпихлоргидрин.

Количественное соотношение аллиламин/эпихлоргидрин в предпочтительном варианте составляет приблизительно 8-11/1, предпочтительно приблизительно 9/1.

После добавления эпихлоргидрина смесь выдерживают при перемешивании в течение некоторого времени, например нескольких часов, а после этого реакционную смесь нагревают до температуры в диапазоне от 65 до 85°С, предпочтительно от 75 до 83°С.

Реакция сшивания обычно завершается в течение нескольких часов.

Таким образом, способом по изобретению, который включает использование специфических концентраций исходного полиаллиламина, можно получить конечную реакционную смесь, которую легко обрабатывать и фильтровать. Наоборот, как будет продемонстрировано в сравнительных испытаниях в разделе Осуществление изобретения настоящего описания, более высокие концентрации приводят к получению чрезвычайно плотной и затвердевшей реакционной смеси, которая может быть переработана только в специальном оборудовании, таком как реактор от компании Ы8Т, или с помощью добавления органических растворителей.

Кроме того, также необходимо понимать то, что в противоположность способу, описывавшемуся в публикации №001/18072, в котором соль из раствора гидрохлорида полиаллиламина удаляют гидроксидами металлов, в способе по изобретению, который исходит из полиаллиламина, для которого проводят солеобразование добавлением кислоты, никаких солей не получают, и поэтому не потребуется никаких дополнительных и трудоемких стадий реакции, таких как удаление солей и нанофильтрация или ультрафильтрация. Данный аспект изобретения совместно со специфическими процентными содержаниями полиаллиламина, использующегося в исходном водном растворе, обеспечивает синтез севеламера, который является простым и недорогим с точки зрении промышленности.

Севеламер, полученный в соответствии со способом по изобретению, может быть непосредственно отфильтрован и высушен в соответствии со способами, известными в современном уровне техники.

В альтернативном варианте по завершении реакции с эпихлоргидрином к реакционной массе может

- 2 021074 быть добавлен и выдержан при перемешивании в течение некоторого времени смешиваемый с водой растворитель, предпочтительно изопропанол, а после этого таким образом полученный севеламер может быть отфильтрован и высушен.

Данное последнее экспериментальное решение не является необходимым, но может быть использовано для облегчения получения севеламера, который легче отфильтровывать или который может быть даже отделен в результате декантирования жидкой части смеси.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления изобретения севеламер, полученный способом, описанным выше, может быть превращен в карбонат/бикарбонат севеламера в соответствии с известными методиками, например путем проведения реакции с газообразным диоксидом углерода или другими карбонизующими агентами, такими как карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов. В случае использования диоксида углерода реакция может быть проведена в основном водном растворе, таком как раствор гидроксида натрия, или также в твердой фазе, то есть без использования растворителей.

В разделе Осуществление изобретения представлены детали способа изобретения.

Как должно быть очевидно для специалистов в соответствующей области техники, в результате подходящего варьирования условий проведения реакции можно получить смесь из гидрохлорида севеламера и карбоната/бикарбоната севеламера. Упомянутая смесь, полученная способом, описанным в настоящем документе, представляет собой еще один дополнительный аспект настоящего изобретения.

Гидрохлорид севеламера, полученный способом по изобретению, обладающий свойствами, приведенными ниже, а говоря более конкретно - в разделе Осуществление изобретения настоящего документа, составляет еще один дополнительный предмет изобретения:

Хлориды, % (масс./масс.) 17-19

Показатель набухания 12-13

Фосфатсвязывающая способность (моль/г) 5,5-6,4 Эпихлоргидрин Не обнаружим (< 5 ч./млн.)

Осуществление изобретения

Пример 1. Получение севеламера.

Загрузки:

Раствор ПАА, 14,0 % (г)	ПАА, 100% (г)	ПАА (аллилам иновые звенья (моль.))	Эпихлор гидрин (моль.)	Эпихлор гидрин (Г)	НС1 (моль.)	НС1, 38,2 % (г)	Промыв- ной изопропа нол (г)
16650	2344	41,1	4,6	426,5	11,9	1137	14630

Используют обычный реактор, снабженный лопастной мешалкой. К полиаллиламину, загруженному в реактор, добавляют НС1 двумя позициями, дозированными с интервалом в 15 мин. При достижении температуры приблизительно 25°С начинают дозирование эпихлоргидрина, которое продолжают в течение приблизительно 10 мин. По истечении 45 мин начинают нагревание до 78-83°С, которое продолжают в течение 3 ч, по завершении которого продукт после охлаждения до комнатной температуры промывают изопропанолом. Промывание проводят в результате выдерживания продукта при перемешивании совместно с изопропанолом в течение 1 ч, после этого продукт центрифугируют и высушивают в вакууме при 60°С в течение 3 ч, получая, в заключение, 2,94 кг продукта в форме беловатого твердого вещества.

Пример 2. Получение севеламера.

Следуют той же самой методике, что и в примере 1, но изопропанол не добавляют и реакционную смесь вместо этого выдерживают при 20-25°С в течение 3 ч. Конечный продукт выделяют фильтрацией.

Свойства полученного севеламера:

Показатель набухания 12,5

Фосфатсвязывающая способность (моль/г) 5,8 Уровень содержания хлорида (масс./масс.) 18,5 %

Эпихлоргидрин Не обнаружим (< 5 ч./млн.)

В соответствии со способами, известными в современном уровне техники и обычно использующимися для севеламера, проводят аналитические оценки.

Сравнительный пример. Получение севеламера исходя из 30%-ного раствора полиаллиламина. Загрузки:

Раствор ПАА, 30 % (г)	ПАА, 100 % (г)	ПАА (аллилами новые звенья (моль.))	Эпихлорги дрин (моль.)	Эпихлорги дрин (г)	НС1 (моль.)	НС1, 38,2 %(г)
483,5	145	2,54	0,28	26	0,79	77,5

Повторяют способ из примера 1. После добавления одной части эпихлоргидрина получают стекловидный и неподатливый гель, что блокирует перемешивание.

Пример 3. Получение карбоната/бикарбоната севеламера.

- 3 021074

В 2-литровый стеклянный реактор загружают 1,4 кг воды. Температуру выставляют на 35°С и, перемешивая смесь, порционно добавляют 100 г гидрохлорида севеламера. После этого добавляют раствор 30 % гидроксида натрия вплоть до достижения рН 12 (приблизительно 71 г) и проводят барботирование газообразного диоксида углерода. Температуру выдерживают равной 35-37°С вплоть до достижения рН 7,2. Смесь выдерживают при 35°С при перемешивании в течение 2 ч и при необходимости дополнительно барботируют диоксид углерода вплоть до стабилизации рН 7,2. Суспензию отфильтровывают, твердое вещество неоднократно промывают водой по возможности для большего исключения остаточного хлора. Таким образом, полученное твердое вещество высушивают и размалывают.

Пример 4. Получение карбоната/бикарбоната севеламера в твердой фазе.

В 2-литровый стеклянный реактор загружают 1,4 кг воды. Температуру выставляют на 35°С и, перемешивая смесь, порционно добавляют 100 г гидрохлорида севеламера. После этого добавляют раствор 30% гидроксида натрия вплоть до достижения рН 12 (приблизительно 71 г). Суспензию выдерживают при 35-37°С при перемешивании в течение 40 мин, а после этого отфильтровывают, влажное твердое вещество повторно суспендируют в 800 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. Твердое вещество загружают в сушилку с псевдоожиженным слоем при 50°С на 3 ч, после чего через твердое вещество перепускают поток диоксида углерода вплоть до получения внутреннего давления, равного приблизительно 40000 Па. Расход для потока выдерживают вплоть до уменьшения давления. В заключение, сушилку выдерживают под вакуумом, а температуру увеличивают до 60°С в течение 72 ч. Таким образом, получают карбонат/бикарбонат севеламера.

Claims

1. Способ получения гидрохлорида сополи(аллиламин-И,№-диаллил-1,3-диамино-2гидроксипропана), севеламера гидрохлорида, включающий следующие стадии:

(a) частичное солеобразование с помощью хлористо-водородной кислоты в водном растворе полиаллиламина, имеющего концентрацию в диапазоне от 10 до 14,5% (мас./мас.);

(b) добавление эпихлоргидрина;

(c) выдерживание реакционной смеси при перемешивании;

(б) выделение таким образом полученного севеламера, в котором стадии (а)-(с) проводят в отсутствие любых органических растворителей.

2. Способ по п.1, в котором полиаллиламин подвергают солеобразованию вплоть до степени солеобразования 25-40%.

3. Способ по п.1 или 2, в котором молярное соотношение аллиламин/эпихлоргидрин составляет приблизительно 8-11/1.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором на стадии (с) проводят выдерживание при перемешивании при 65-85°С в течение нескольких часов.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором водный раствор полиаллиламина имеет концентрацию в диапазоне от 12,5 до 14,5 мас.%.

6. Способ по п.5, в котором водный раствор полиаллиламина имеет концентрацию в диапазоне от 13 до 14 мас.%.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором полученный севеламера гидрохлорид пригоден для дальнейшего превращения в карбонат/бикарбонат севеламера.

8. Севеламера гидрохлорид, полученный способом по п.6, характеризующийся следующими свойствами:

Хлориды, % (масс./масс.) 17-19

Показатель набухания 12-13

Фосфатсвязывающая способность (ммоль/г) 5,5-6,4 Эпихлоргидрин < 5 ч./млн.

9. Способ получения севеламера карбоната/бикарбоната, который включает дополнительную стадию проведения реакции севеламера гидрохлорида, полученного способом по п.1, с газообразным СО₂.

10. Способ по п.9, в котором реакцию с газообразным СО₂ проводят в твердой фазе.