EA020350B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ТРАНС-4-АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ∙HCl - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ТРАНС-4-АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ∙HCl Download PDFInfo
- Publication number
- EA020350B1 EA020350B1 EA201170811A EA201170811A EA020350B1 EA 020350 B1 EA020350 B1 EA 020350B1 EA 201170811 A EA201170811 A EA 201170811A EA 201170811 A EA201170811 A EA 201170811A EA 020350 B1 EA020350 B1 EA 020350B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trans
- acetic acid
- temperature
- amino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- SBVCDGKSVSHGFL-KYZUINATSA-N CCOC(=O)C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CCOC(=O)C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 SBVCDGKSVSHGFL-KYZUINATSA-N 0.000 title description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-azaniumylcyclohexyl)acetate Chemical compound NC1CCC(CC(O)=O)CC1 XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNPVFNQBPGLLGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-nitroacetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(C(O)=O)[N+]([O-])=O)C=C1 JNPVFNQBPGLLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JYJIMEQNTHFXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDSFSRMHSDHGJ-LJGSYFOKSA-N N[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 Chemical class N[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 XVDSFSRMHSDHGJ-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SBVCDGKSVSHGFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminocyclohexyl)acetate Chemical class CCOC(=O)CC1CCC(N)CC1 SBVCDGKSVSHGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение касается способа получения этил-транс-4-аминоциклогексилацетата∙HCl, в котором: a) 4-нитрофенилуксусная кислота подвергается гидрогенизации в протонном растворителе в присутствии Pd/C, при температуре 40-50°C и избыточном давлении в 0,1-0,6 бар; b) 4-аминонитрофенилуксусная кислота, полученная in situ на стадии a), подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60°C и избыточном давлении в 1-4 бар; а затем c) 4-аминоциклогексилуксусная кислота, полученная на стадии b), подвергается нагреванию до кипения в солянокислом этаноле в течение 1-3 ч, а при желании после удаления растворителя к полученному остатку добавляется ацетонитрил и отгоняется.
Description
Настоящее изобретение имеет отношение к новому способу получения этилового эфира транс-4аминоциклогексилуксусной кислоты-НС1.
Уровень техники транс-4-Аминоциклогексилуксусная кислота и ее производные являются прекрасным исходным материалом для синтеза активных фармацевтических средств, поэтому важно обеспечить экономичный способ, при помощи которого можно получать транс-4-аминоциклогексилуксусную кислоту и её производные легкодоступным способом с требуемой степенью чистоты и с хорошим выходом. Для синтеза активных фармацевтических средств могут применяться только оптически (стереизомерически) чистые транс-изомеры.
В Известиях АН СССР, химическая серия, 10, 2374-9 (1980) изложен способ получения цис- и транс-изомеров 4-аминоциклогексилуксусной кислоты и её производных. Соответственно, цис- и трансизомеры 4-аминоциклогексилуксусной кислоты получают из натриевой соли 4-нитрофенилуксусной кислоты по реакции гидрогенизации при 130°С под давлением в 150 атм и в присутствии Νί-катализатора Рапсу. Полученные продукты выделяют в виде солей НС1.
Согласно \νιΐ5ΐΐΌ\ν е! а1. (1оитиа1 о£ МеЧюа1 СйеткЧу, 1998, νοί. 41, Νο. 5768) солянокислую соль этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты получают из 4-нитрофенилуксусной кислоты путем гидрогенизации. Гидрогенизация натриевой соли сначала проводится в водной среде в присутствии Νί-катализатора Ваиеу при 49°С под давлением в 130 атм, а затем при 130°С под давлением в 172 атм. Полученная 4-аминоциклогексилуксусная кислота состоит примерно из 81% транс-изомера и 19% цис-изомера. Выделение требуемого транс-изомера трудновыполнимо, так как смесь из выделенной транс- и цис-4-аминоциклогексилуксусной кислоты растворяют в этаноле, насыщают безводной газообразной соляной кислотой и нагревают до кипения. После охлаждения смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют и осаждают транс-продукт эфиром.
Общеизвестными недостатками вышеуказанных процедур является, к примеру, то, что эти способы могут выполняться только при очень высокой температуре и давлении в присутствии легковоспламеняющегося Νί-катализатора Ваиеу, вследствие чего промышленные способы неэкономичны и опасны и требуют дополнительного оборудования и особых условий. Следующим недостатком является то, что гидрогенизации подвергается натриевая соль, поэтому стадии обработки и извлечения трудноуправляемы. А именно, получают солянокислую соль этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты в безводных условиях в этаноле, насыщают соляной кислотой и вдобавок реакционную смесь нагревают до кипения и продукт осаждают эфиром. Процедура невыгодна с экологической точки зрения из-за использования весьма коррозионной соляной кислоты и огнеопасного эфира. Нашей целью являлось обеспечение безопасного и легко выполнимого способа получения транс-4-циклогексилуксусной кислоты или легко выделяемых её производных в промышленном масштабе, при котором продукт может быть получен через простые стадии реакции, которые к тому же не требуют ни легковоспламеняющихся и/или вызывающих коррозию растворителей, ни дополнительного оборудования.
Сущность изобретения
Мы неожиданно обнаружили, что при гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в водной среде в присутствии РЧ/С при избыточном давлении в 3-4 бар, что можно легко сделать в обычном автоклаве, получается смесь из цис/транс-4-аминоциклогексилуксусных кислот, причем соотношение цис- и транс-продуктов составляет примерно 70%. Наши исследования по повышению транс-селективности неожиданно показали, что при проведении гидрогенизации в присутствии РЧ/С в две стадии реакции, а именно, когда восстановление нитрогруппы и насыщение фенильного кольца проводятся в виде отдельных стадий, транс-селективность возрастает. Когда же восстановление нитрогруппы проводится при температуре 40-50°С, предпочтительно при 44-46°С и при избыточном давлении по меньшей мере в 0,6 бар, фенильная группа не вступает в реакцию, после чего 4-аминофенилуксусная кислота, полученная ίη δίΐιι. подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60°С, предпочтительно при 55-58°С и при избыточном давлении по меньшей мере в 4 бар. В этом случае соотношение транс/цис-становится более выгодным и конверсия транс-изомера достигает 60-70%. Кроме того, мы обнаружили, что при проведении гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в виде свободной кислоты в протонных растворителях, к примеру в воде, метаноле, этаноле, пропаноле или в их смеси, предпочтительно в воде, могут протекать обе стадии гидрогенизации. При использовании таких традиционных процедур разделение и очистка цис- и транс-циклогексилуксусных кислот осуществляются лишь с низкой эффективностью и с большим трудом. Но мы неожиданно обнаружили, что при получении производных алкиловых эфиров циклогексилуксусной кислоты, к примеру производных метилового, этилового, пропилового эфира, можно разделить смесь этиловых эфиров цис/транс-кислот на транс- и цис-продукты с хорошим выходом транс-форм. Известный общий способ этерификации аминокислот заключается в растворении аминокислот в этерифицирующем спирте и добавлении тионилхлорида, при этом эфиры аминокислот получаются без побочных продуктов. В соответствии с вышеуказанными известными способами соли НС1 этиловых эфиров получают в безводной среде, насыщенной газообразной соляной кислотой, а для осаж
- 1 020350 дения конечного продукта добавляют легко воспламеняющийся эфирный растворитель.
Неожиданно мы обнаружили, что когда получение этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты проводится в этанольной среде с использованием избытка соляной кислоты в 10-30, предпочтительно в 20 мол.%, конечный продукт образуется в эквимолярном количестве без образования побочных продуктов. Другим преимуществом способа по изобретению является то, что не требуются безводные условия реакции, поэтому содержание воды в среде может достигать 15 об.% от исходного объема 4-нитрофенилуксусной кислоты.
Кроме того, мы неожиданно обнаружили, что при обработке ацетонитрилом цис/транс-смеси соли НС1 этиловых эфиров 4-аминоциклогексилуксусной кислоты, полученной согласно изобретению, транспродукт может быть выделен с исключительно высокой степенью чистоты и с хорошим выходом.
Настоящее изобретение касается способа получения этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты-НС1, который включает следующие стадии:
стадия 1) 4-нитрофенилуксусная кислота подвергается гидрогенизации в протонном растворителе в присутствии Ρά/С. при температуре 40-50°С и избыточном давлении в 0,1-0,6 бар;
стадия 2) 4-аминонитрофенилуксусная кислота, полученная ίη кйи на стадии 1, подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60°С и избыточном давлении в 1-4 бар;
стадия 3) 4-аминоциклогексилуксусная кислота, полученная на стадии 2, подвергается нагреванию до кипения в солянокислом этаноле в течение 1-3 ч, а после удаления растворителя дистилляцией под вакуумом к полученному остатку добавляется ацетонитрил и отгоняется. Дистиллят охлаждается до температуры -5-0°С, а выпавшие кристаллы промываются ацетонитрилом.
Изобретение раскрывается на следующем неограничивающем примере.
Пример. Получение этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты-НС1.
В эмалированный автоклав на 2500 л вносили 1000 кг деионизированной воды и 250 кг (1,16 кМ) 4нитрофенилуксусной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. После насыщения азотом к полученной смеси добавляли суспензию из 21 кг 10% Рб/С в 20 кг деионизированной воды и промывали мерную посуду для катализатора дополнительно 20 кг деионизированной воды. После продувания сосуда для реакции газообразным водородом проводили гидрогенизацию при температуре 44-46°С и избыточном давлении в 0,6 бар до тех пор, пока не замедлялось поглощение водорода. После восстановления нитрогруппы температуру доводили до 55-58°С и продолжали гидрогенизацию, поддерживая избыточное давление водорода на уровне макс. 4,0 бар. По завершении поглощения водорода смесь охлаждали до температуры 25-30°С, продували азотом и отфильтровывали катализатор на фильтре Спаклера под давлением азота. Сосуд для реакции, фильтр и полоски промывали дополнительно 200 г деионизированной воды. Фильтраты объединяли и проводили дистилляцию 1200 кг дистиллята в эмалированном дублёре на 2500 л при внутренней температуре до 80°С под вакуумом. Полученный остаток охлаждали до температуры менее 30°С и добавляли 430 кг этилового спирта, после чего собирали 500 л дистиллята при температуре до 80°С под вакуумом.
По завершении дистилляции смесь охлаждали до температуры 25-30°С (содержание воды составляло макс. 10 об.%, что по абсолютной величине составляет около 32 кг) и добавляли 550 кг этилового спирта, а затем 170 кг 30% солянокислого этилового спирта и нагревали реакционную смесь до кипения в течение примерно 2 ч. По завершении этерификации отгоняли 800 л растворителя при температуре до 80°С под вакуумом. Добавляли еще 800 л этилового спирта и отгоняли еще 750-800 л растворителя при температуре до 80°С под вакуумом. К полученному остатку добавляли 700 кг ацетонитрила и собирали 140 л дистиллята при температуре до 80°С под вакуумом. Вакуум спускали, запуская азот, и охлаждали раствор до температуры -5-0°С. Полученные кристаллы центрифугировали, промывали 100 кг ацетонитрила двумя порциями, поддерживая при этом температуру -5-0°С. Полученное твердое вещество высушивали до постоянного веса при температуре до 60°С.
Таким способом получали 90 кг названного продукта.
Выход: 40%.
Температура плавления: 173-176°С.
Claims (5)
1. Способ получения этил-транс-4-аминоциклогексилацетата-НС1, который включает стадии:
a) гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в протонном растворителе при температуре 4050°С в присутствии Рб/С при избыточном давлении в 0,1-0,6 бар;
b) дальнейшей гидрогенизации полученной ίη Дш на стадии а) 4-аминофенилуксусной кислоты при температуре 50-60°С при избыточном давлении в 1-4 бар; а затем
c) нагревания полученной на стадии Ь) 4-аминоциклогексилуксусной кислоты до кипения в течение 1-3 ч в солянокислом этаноле до удаления растворителя.
2. Способ по п.1, включающий дополнительно после удаления растворителя б) добавление к полученному остатку ацетонитрила и его отгонку.
- 2 020350
3. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве растворителя используют воду.
4. Способ по п.1 или 2, в котором гидрогенизацию на стадии а) проводят при температуре 44-46°С.
5. Способ по п.1 или 2, в котором гидрогенизацию на стадии Ь) проводят при температуре 55-58°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800762A HU229858B1 (en) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl |
| PCT/HU2009/000107 WO2010070368A1 (en) | 2008-12-17 | 2009-12-17 | Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170811A1 EA201170811A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA020350B1 true EA020350B1 (ru) | 2014-10-30 |
Family
ID=89988671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170811A EA020350B1 (ru) | 2008-12-17 | 2009-12-17 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ТРАНС-4-АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ∙HCl |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8802888B2 (ru) |
| EP (1) | EP2358661B1 (ru) |
| JP (1) | JP5667576B2 (ru) |
| CN (1) | CN102224130B (ru) |
| AU (1) | AU2009329293B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0923004A2 (ru) |
| CA (1) | CA2743921C (ru) |
| CY (1) | CY1115047T1 (ru) |
| DK (1) | DK2358661T3 (ru) |
| EA (1) | EA020350B1 (ru) |
| ES (1) | ES2468365T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20125710B (ru) |
| HK (1) | HK1160836A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20140532T1 (ru) |
| HU (1) | HU229858B1 (ru) |
| IL (1) | IL212597A (ru) |
| MX (1) | MX2011006584A (ru) |
| NZ (1) | NZ592753A (ru) |
| PL (1) | PL2358661T3 (ru) |
| PT (1) | PT2358661E (ru) |
| RS (1) | RS53311B (ru) |
| SG (1) | SG171715A1 (ru) |
| SI (1) | SI2358661T1 (ru) |
| TW (1) | TWI465428B (ru) |
| UA (1) | UA107073C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010070368A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2317852T3 (pl) | 2008-07-16 | 2015-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Preparaty farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy |
| CN103214384B (zh) * | 2013-04-10 | 2015-04-01 | 淮阴师范学院 | 对氨基苯乙酸的制备方法 |
| ITMI20131693A1 (it) | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| CN106543039A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 |
| CN106565510B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-04-27 | 浙江京新药业股份有限公司 | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 |
| CN106083631B (zh) * | 2016-06-02 | 2018-11-16 | 平光制药股份有限公司 | 一种对氨基苯乙酸的制备方法 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| CN106543017B (zh) * | 2016-11-10 | 2018-04-06 | 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 | 一种4‑氨基‑环己乙酸的制备方法 |
| JP7152663B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-10-13 | 三菱ケミカル株式会社 | 樹脂組成物、塗料組成物、塗装物 |
| CN110240548A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 上虞京新药业有限公司 | 一种卡利拉嗪中间体的制备方法 |
| CN108586389B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-06-12 | 成都福柯斯医药技术有限公司 | 一种合成卡利拉嗪的方法 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN114645027A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 上海合全药物研发有限公司 | 一种来源于巨大芽孢杆菌的氨基转移酶突变体及其应用 |
| EP4402276A1 (en) | 2021-09-15 | 2024-07-24 | Richter Gedeon Nyrt. | Process to produce (1 r, 4 r)-4-substituted cyclohexane-1-amines |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0224751A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-06-10 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1148344C (zh) * | 2000-09-06 | 2004-05-05 | 胡国宜 | 4，4'－二 氨基苯酰替苯胺的制备方法 |
| KR100641825B1 (ko) | 2003-11-05 | 2006-11-02 | 주식회사 코오롱 | 4-바이페닐아세트산의 제조 방법 |
-
2008
- 2008-12-17 HU HU0800762A patent/HU229858B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-15 TW TW098142928A patent/TWI465428B/zh active
- 2009-12-17 GE GEAP200912299A patent/GEP20125710B/en unknown
- 2009-12-17 DK DK09797144.4T patent/DK2358661T3/da active
- 2009-12-17 SG SG2011029204A patent/SG171715A1/en unknown
- 2009-12-17 BR BRPI0923004A patent/BRPI0923004A2/pt active IP Right Grant
- 2009-12-17 PL PL09797144T patent/PL2358661T3/pl unknown
- 2009-12-17 US US13/140,237 patent/US8802888B2/en active Active
- 2009-12-17 CA CA2743921A patent/CA2743921C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-17 CN CN200980146417.6A patent/CN102224130B/zh active Active
- 2009-12-17 SI SI200930947T patent/SI2358661T1/sl unknown
- 2009-12-17 NZ NZ592753A patent/NZ592753A/xx unknown
- 2009-12-17 UA UAA201109014A patent/UA107073C2/ru unknown
- 2009-12-17 RS RS20140244A patent/RS53311B/en unknown
- 2009-12-17 PT PT97971444T patent/PT2358661E/pt unknown
- 2009-12-17 WO PCT/HU2009/000107 patent/WO2010070368A1/en active Application Filing
- 2009-12-17 JP JP2011541612A patent/JP5667576B2/ja active Active
- 2009-12-17 ES ES09797144.4T patent/ES2468365T3/es active Active
- 2009-12-17 EA EA201170811A patent/EA020350B1/ru unknown
- 2009-12-17 AU AU2009329293A patent/AU2009329293B2/en active Active
- 2009-12-17 MX MX2011006584A patent/MX2011006584A/es active IP Right Grant
- 2009-12-17 EP EP09797144.4A patent/EP2358661B1/en active Active
-
2011
- 2011-05-01 IL IL212597A patent/IL212597A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-08 HK HK12101218.0A patent/HK1160836A1/xx unknown
-
2014
- 2014-05-06 CY CY20141100322T patent/CY1115047T1/el unknown
- 2014-06-06 HR HRP20140532AT patent/HRP20140532T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0224751A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-06-10 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| D. WUSTROW ET AL.: "Aminopyrimidines with high affinity for both serotonin and dopamine receptors" J. MED. CHEM., vol. 41, 2 June 1998 (1998-06-02), pages 760-771, XP002581469 cited in the application page 762, right-hand column; figure 6 synthesis of compound (30); page 768 * |
| DATABASE WPI Week 200648 Thomson Scientific, London, GB; AN 2006-468774 XP002581633 S.H. KIM ET AL.: "Preparation method of 4-bi phenyl acetic acid with high yield and high purity" & KR 2005043131 A (KOLON IND INC.) 11 May 2005 (2005-05-11) abstract * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020350B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ТРАНС-4-АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ∙HCl | |
| US9783506B2 (en) | Process for the large scale production of 1H-[1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1H-[1,2,3]triazole | |
| AU2009218414B2 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| KR101115412B1 (ko) | 하이드록시클로로퀸의 신규 제조방법 | |
| CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| JP6146724B2 (ja) | アルキルフルオロアクリレートの製造方法 | |
| EP2247572B1 (en) | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| CN114044743A (zh) | 一种2-氰基丙酸乙酯的制备方法 | |
| CN112479938B (zh) | 一种n-环己基-2-氨基乙磺酸的制备方法 | |
| JP3251525B2 (ja) | ３−オキソカルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN111499528A (zh) | 硫酸特布他林中间体及其制备方法和利用其制备硫酸特布他林的方法 | |
| JP4633400B2 (ja) | 脂環式多価カルボン酸及びその酸無水物の製造方法 | |
| JP4355489B2 (ja) | 高純度２，２，２−トリフルオロエタノールの製造方法 | |
| BRPI0923004B1 (pt) | Process for the preparation of ethyl esters of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid | |
| CN113880680A (zh) | 一种反式，反式-4,4’-二取代联环己烷类化合物的合成方法 | |
| JP5626838B2 (ja) | 高品位なｎ（ｎ，ｎ）−モノ（ジ）アルキルアクリルアミドの製造方法 | |
| US20240092723A1 (en) | Method for the preparation of tris-(3-hydroxybutyrato)-glyceryl ester | |
| KR101059275B1 (ko) | 개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법 | |
| EA014690B1 (ru) | Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот или алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров | |
| JPH04295452A (ja) | プロカインの製造方法 | |
| US20040044243A1 (en) | Preparation of 3-acyloxy-2-methylbenzoic acids | |
| WO2006050633A1 (fr) | Procede et agents de dedoublement de la dl-ephedrine ou de ses derives |