EA015469B1 - Вещество, обладающее нейромодуляторной активностью - Google Patents
Вещество, обладающее нейромодуляторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA015469B1 EA015469B1 EA200801923A EA200801923A EA015469B1 EA 015469 B1 EA015469 B1 EA 015469B1 EA 200801923 A EA200801923 A EA 200801923A EA 200801923 A EA200801923 A EA 200801923A EA 015469 B1 EA015469 B1 EA 015469B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenotropil
- animals
- stroke
- day
- rats
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 31
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 claims description 5
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 72
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 50
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 37
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 28
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 28
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 12
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 11
- 238000012549 training Methods 0.000 description 11
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 6
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 5
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010044522 Traumatic haematoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 4
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000000320 anti-stroke effect Effects 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в часности к фармакологии. Показано, что N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) обладает нейромодуляторной активностью, оказывает соразмерное влияние на функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС). Изобретение может предупредить патологическое развитие ЦНС за счёт соразмерной перестройки её функционального состояния.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается лекарственных средств, оказывающих комплексное, многокомпонентно-регулирующее влияние на функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС) и сосуды головного мозга.
Уровень техники
Известен широкий спектр нейротропных и цереброваскулярных лекарственных средств различных фармакологических групп, которые применяются в комплексной терапии патологии ЦНС при цереброваскулярных болезнях, среди которых ведущее место занимает инсульт различной этиологии. При этом каждый из препаратов различной фармакологической направленности, включенный в терапевтический комплекс, целенаправлен на специфическое устранение выраженности проявления того или иного симптома в симптомокомплексах психоневрологических синдромов и заболеваний. Полипрагмазия имеет ряд существенных недостатков, связанных как со сложностью составления схем рационального дозирования и схем рационального одновременного применения многих лекарственных средств, так и с составлением прогноза их эффективности и переносимости, а также возможного синергизма побочных действий.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка универсального с точки зрения нейропсихофармакологии лекарственного препарата.
В результате решения данной задачи возможно получение технического результата, заключающегося в способности лекарственного вещества проявлять при монотерапии комплексное влияние на функциональное состояние ЦНС и сосуды головного мозга при нейроцеребральных и цереброваскулярных болезнях, а также обладающего лечебными и профилактическими свойствами, предупреждающими патологическое развитие болезней ЦНС.
Данные технические результаты достигаются тем, что в качестве вещества, обладающего нейромодуляторной активностью, применен Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил), известного как: гипотензивное и противоишемическое (при ИБС) вещество (авт. св. СССР №797219 кл. А61К 21/403, С07|) 207/26, патент РФ №2183117 кл. С1 А61К 31/40, евразийский патент №002380 кл. В1 А61К 31/4015); вещество и фармацевтическая композиция, обладающие ноотропной активностью (патент РФ №2050851 кл. А61К 31/40 С1, патент РФ №2240783 кл. А61К9/20 31/40, А61Р25/28 С1) и вещество, обладающее антидепрессивной активностью (патент РФ №2232578 кл. А61К 31/4152, А61Р 25/24 С1).
Эффекты этого вещества при острой цереброваскулярной патологии не описаны.
Предлагается использовать Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) в качестве нейромодуляторного средства, которое имеет ряд преимуществ перед применением комплекса веществ различных фармакологических групп, а именно: выраженную многокомпонентную эффективность; простоту дозирования и применения в любой лекарственной форме; относительно низкую токсичность (ЛД50=800 мг/кг); отсутствие выраженных побочных действий; при курсовом приеме не развивается привыкания, зависимости и толерантности, вещество не метаболизируется в организме и выводится из него в неизменном виде.
Моделью для оценки предлагаемых эффектов фенотропила избрана наиболее тяжелая и наиболее распространенная форма цереброваскулярной патологии - инсульт, в терапии которого до настоящего времени не достигнуто значимых результатов. В развитых странах сосудистые заболевания головного мозга являются третьей по значимости причиной смертности и чаще других приводят к инвалидности. Потери большого числа трудоспособного населения и длительные сроки госпитализации требуют по сравнению с большинством других заболеваний наибольших экономических затрат (Гусев Е.И., Скворцова В.И. и соавт., 2003; Верещагин Н.В., Варакин Н.В., 2001; Харрисон Т.Р. и соавт., 1997). Существует два основных направления в течении инсульта: тромболизис, нейромодуляция и нейропротекция. Эффективность тромболизиса доказана множеством клинических исследований, что касается лекарственных препаратов, обладающих нейромодуляторной и нейропротективной активностью, то на сегодняшний день ведется их активный поиск.
Исследования проведены в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава Российской Федерации (2000).
Полученные результаты исследований обработаны статистически. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Статистическая достоверность различий между опытными и контрольными группами определялась с помощью 1-теста Стьюдента, теста χ-квадрат и теста Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05. (Боровков В.П., 2001; Гланц С., 1999).
Пример 1. Изучение противоинсультного действия фенотропила на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома).
Опыты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 200-250 г. Крысы содержались в условиях вивария при свободном доступе к пище и воде, при естественной смене дня и ночи. С целью создания геморрагического инсульта (ГИ) у крыс, наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг), проводилась стереотаксическая трепанация черепа и затем мандрен-ножом осуществляли деструкцию мозговой ткани в области сар§и1а т1егиа с введением в место повреждения крови, взятой из-под языка крысы
- 1 015469 (0,02-0,03 мл). Таким способом достигался локальный аутогеморрагический билатеральный инсульт в области внутренней капсулы (диаметр - 2 мм, глубина - 3 мм) без повреждений выше расположенных образований мозга и неокортекса. Контролем служили ложно оперированные животные и животные с ГИ, получавшие физиологический раствор. Фенотропил вводили в дозе 100 мг/кг интрагастрально, с использованием специального зонда, через 5 ч после операции и затем ежедневно в течение 7 дней в одно и то же время суток ± 3 мин.
Во время операции и непосредственно после операции погибло 40% крыс. Выживших в первые часы после ГИ наблюдали 14 суток. Оценивали влияние фенотропила: на выживаемость животных; на уровень неврологического дефицита по шкале 8!гоке-шбех МеОтоте в модификации И.В. Ганнушкиной (1977) и по методике вращающегося стержня; по сохранности мышечного тонуса в тесте подтягивания на горизонтальной перекладине; на ориентировочно-исследовательское поведение в тесте открытое поле. Исследование когнитивных функций проводили на стандартной установке условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Тест на воспроизведение УРПИ (на сохранность памятного следа) осуществляли через 24 ч после обучения, а также на 3-и, 7-е, 14-е сутки после операции. При оценке сохранности норкового рефлекса регистрировали латентное время первого захода в темную камеру.
В первые сутки после операции практически у всех животных с ГИ выявлены неврологические отклонения (90-100%) на фоне физиологического раствора, выразившиеся в виде вялости, замедленности движений, слабости конечностей, тогда как у ложно оперированных крыс эти нарушения отмечены у 3040% (табл. 1). При ГИ на фоне фенотропила выраженность неврологического дефицита по этому тесту проявлялась в 40-50% и практически не отличалась от группы ложно оперированных. Неврологические нарушения, проявившиеся в виде манежных движений по кругу и параличи конечностей у инсультных животных с фенотропилом отсутствовали, а в группе с ГИ + физиологический раствор глубокие неврологические нарушения составили 40, 30 и 30% соответственно.
Таким образом, в остром периоде ГИ фенотропил проявляет выраженную нейротропную и цереброваскулярную активность и ослабляет нарушения неврологического статуса.
Регистрация мышечного тонуса у крыс с ГИ показала, что на третьи сутки после инсульта ослабление мышечного тонуса отмечалось в среднем у 40-50%, а на седьмые - четырнадцатые у 38-36% животных (табл. 2). У животных, получавших фенотропил, на первые - третьи сутки ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 42-33%. На седьмые сутки после введения фенотропила ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 25%, а к четырнадцатым суткам этот показатель снижался до 16% и был статистически достоверен по сравнению с показателями инсультных животных (табл. 2).
Исследование динамики нарушений координации движений у крыс с ГИ показало, что на первые третьи сутки нарушение координации движений отмечалось у 48-50%, а на седьмые - четырнадцатые у 38-45% выживших животных (табл.3). Фенотропил в дозе 100 мг/кг ослаблял нарушения координации движений у крыс. Выраженные и статистически достоверные результаты были получены на седьмые четырнадцатые сутки после инсульта (табл.3).
Норковый рефлекс грызунов является врожденным стремлением к ограниченному затемненному пространству. В первые сутки после операции у всех животных сохраняется норковый рефлекс, но в группах с ГИ и на фоне однократного применения фенотропила увеличивалось латентное время выполнения рефлекса (табл. 4).
В результате исследований установлено, что в контрольной группе крыс, получавших в течение всего эксперимента физиологический раствор (интактные), при воспроизведении УРПИ через 24 ч после обучения (получение болевого раздражения в темном отсеке камеры) 80% животных помнили об ударе током и не заходили в темную опасную камеру в течение всего времени наблюдения. Через сутки после обучения контрольные интактные и ложно оперированные крысы хорошо помнили об ударе током в темной камере и 70-80% животных не заходили в этот опасный отсек. Остальные крысы заходили в темный отсек с большим латентным периодом (табл. 5а). У крыс с геморрагическим инсультом (ГИ) через сутки после обучения достоверно уменьшилось латентное время захода в темную камеру. Только 25% животных совсем не зашли в темную камеру, т.е. помнили об ударе током, а у 75% крыс память была нарушена (табл. 5а).
Фенотропил в дозе 100 мг/кг при однократном введении через 5 ч после операции (воспроизведение УРПИ через сутки после обучения) увеличивал до 40% число животных с сохраненной памятью (животные с ГИ - 25%) и увеличивал латентное время захода в темный опасный отсек. Однако этот улучшающий эффект препарата после однократного введения был статистически недостоверен по сравнению с интактными животными, но в сравнении с инсультной группой увеличивал латентное время захода в темную камеру на 48 и на 60% увеличивал количество животных с сохранной памятью через сутки.
Через 3-е суток после операции нарушения памяти у животных с ГИ сохранялись на том же уровне (табл.5а). После 3-кратного введения фенотропила отмечалось увеличение латентного времени захода в темную камеру и увеличение числа животных, не зашедших в камеру; но и эти эффекты фенотропила были статистически недостоверными (табл.5а) по сравнению с ложно оперированными, но значимо выраженным и достоверным по сравнению с инсультной группой с физиологическим раствором.
Через 7 и 14 суток после обучения интактные и ложно оперированные животные хорошо помнили о
- 2 015469 негативной ситуации и выполняли УРПИ (табл.5б). В сравнении с ними, на 7-14-й день после ГИ и обучения память животных на получение болевого раздражения в темной камере была достоверно нарушена. Причем это нарушение памяти было выражено в большей степени в сравнении с показателями через 1 и 3 суток после операции. Так, через 7 суток только 16% животных помнили о негативном раздражении, а остальные крысы заходили в темный опасный отсек уже через 28 с. А через 14 суток только 9% животных сохранили УРПИ (табл. 5б).
Фенотропил, введенный крысам в дозе 100 мг/кг в течение 7 дней, восстанавливал нарушения памяти в постинсультный период на 7-й и 14-й дни после операции ГИ. Под влиянием препарата наблюдалось статистически достоверное увеличение (до 40%) числа помнивших негативную ситуацию животных (у крыс с ГИ - 9%). Примерно в 3 раза увеличивалось по сравнению с инсультными крысами латентное время захода в темную опасную камеру (табл. 5б).
Таким образом, фенотропил при повторном введении обладает способностью восстанавливать нарушенную при геморрагическом инсульте память на модели условного рефлекса пассивного избегания.
Изучение ориентировочно-исследовательского поведения в условиях методики открытого поля показало, что в первые сутки после операции у крыс ГИ отмечалось значительное, почти в 2 раза снижение суммарных показателей двигательной активности и исследовательского поведения. Сходные показатели поведения крыс наблюдались и на 14-й день после ГИ, хотя животные были и несколько активнее (табл.6). Фенотропил при регистрации эффекта через 3 суток после ГИ увеличивал суммарные показатели поведения до уровня показателей поведения интактных и ложно оперированных животных (табл.6). При регистрации эффекта после 7 дней введения фенотропила суммарный показатель двигательного поведения по сравнению с группой крыс с ГИ увеличивался в 2,7 раза (табл.6). Через 14 суток после операции активирующий эффект фенотроптла на поведение сохранялся.
Как видно из табл. 7, в течение 14 суток после операции в группе ложно оперированных погибло одно животное. В группе с ГИ + физиологический раствор в течение первых суток погибло 23% животных, а к 14-му дню этот показатель достиг 57%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг при ежедневном однократном введении в течение 7 дней полностью предупреждал гибель животных.
В результате проведенных исследований показано, что по сравнению с ложно оперированными животными у крыс с геморрагическим инсультом (интрацеребральной посттравматической гематомой) наблюдаются: выраженный неврологический дефицит, нарушение координации движений, ослабление процессов обучения и памяти и повышение показателей гибели животных. При этом отмечалось углубление патологической симптоматики к 14 дню наблюдения.
Фенотропил, при введении животным в дозе 100 мг/кг через 5 ч после операции, а затем ежедневно в течение 7 дней вызывает значительное улучшение инсультных и постинсультных нарушений. Препарат улучшает показатели неврологического дефицита по шкале МсСготе уже через сутки после инсульта, а при курсовом применении повышает мышечный тонус и улучшает координацию движений на 7-е и 14-е сутки после инсульта. Фенотропил при повторном применении восстанавливает нарушенную инсультом память, улучшая воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания на 7-е и 14-е сутки после инсульта. Наиболее ярким эффектом фенотропила является его способность полностью предупреждать гибель животных с геморрагическим инсультом.
Таким образом, фенотропил (100 мг/кг, внутрь) при курсовом 7-дневном введении обладает отчетливым противоинсульным действием у крыс на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома), что выражается в улучшении неврологического статуса, общего поведения, когнитивных функций, и что самое главное - предотвращении гибели животных.
Пример 2. Оценка эффективности фенотропила на модели острого ишемического инсульта.
В данном исследовании была применена модель локальной ишемии головного мозга у крыс с дистальной окклюзией средней мозговой артерии (ОСМА), впервые описанная 8.Т. С’йсп (1989). У наркотизированных хлоралгидратом животных (300 мг/кг, в/б) жёстко фиксировали голову в боковом положении левой стороной кверху. После разреза кожи посередине между левой ушной раковиной и левым глазом раздвигали волокна височной мышцы до поверхности черепа. С помощью бормашины, диаметр бора 0,5 мм, в месте шва чешуйчатой кости с лобной делали отверстие диаметром около трех-четырех миллиметров, обнажая место пересечения средней мозговой артерии с нижней мозговой веной.
С помощью микроскопа (О1ушри8 δΖ-СТУ) под большим увеличением (14,0x3,3) под левую среднюю мозговую артерию подводили специальный металлический крючок. Методом электрокоагуляции производили окклюзию средней мозговой артерии проксимальнее места её бифуркации на фронтальную и париетальную ветви. При этом в поле зрения микроскопа наблюдалось прекращение тока крови по средней мозговой артерии выше места окклюзии. После операции рана послойно ушивалась и проводилась ипсилатеральная окклюзия общей сонной артерии.
Для оценки влияния препарата на зону ишемии использовался метод гистохимического прокрашивания ткани головного мозга 2,3,5-трифенилтетразолия хлоридом (ТТХ) (Вебегаоп 1.В. и соавт., 1986).
Для этого через 72 ч после ОСМА животные под наркозом были декапитированы, их головной мозг извлекался из черепной коробки. Готовились 6 фронтальных срезов толщиной 1 мм, которые в дальнейшем окрашивались ТТХ. Далее для каждого окрашенного среза проводилось его двустороннее сканиро
- 3 015469 вание и компьютерная планиметрия с помощью программы МОСНА (1апйе1 8οίβηΐίΤίο, версия 1.2.0.0). Определяли площадь ипсилатерального полушария (ИП) и зону поражения (ЗП). Процентное соотношение объема очага к объему ипсилатерального полушария вычислялась по следующей формуле:
ν(3π/ν(κπ)-(8(3ΐΊ)1+8(3Π)2+.. .+8(зп)6)/(8(ил)1+5(ип)2 + .. .+8^,1)6), где 8(ЗП) и 8(ИП) - площади ЗП и ИП для каждого среза (Койа 1.М. и соавт., 1995).
Для оценки динамики нарушений поведения и состояния животных использовали комплекс методов, применяемых в нейропсихофармакологии (Воронина Т.А., 2000). Обучение и память крыс исследовали на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ, установка Разз1уе ауоЛапее фирмы ЬаГауеДе 1пз1гишеп1 Со США). Обучение животных УРПИ проводили через 24 ч после операции, а воспроизведение рефлекса через сутки после обучения в течение 3 мин (180 с).
Неврологический статус животных определяли по шкале 81гоке-шйех МеСго^ для монгольских песчанок (МеСго^, 1977) в модификации И. В. Ганнушкиной (1996). Оценку проводили по бальной системе. При наличии у животных нескольких симптомов неврологического дефицита тяжесть состояния определялась как сумма соответствующих балов. Отмечалось количество крыс с легкой (от 0,5 до 2,5 81гоке-шйех) и тяжелой (от 3 до 10 81гоке-тйех) неврологической симптоматикой.
Исследования проведены на крысах-самцах линии У181аг (250-300 г), содержащихся в виварии при свободном доступе к пище и воде при 12-часовом режиме смены дня и ночи.
В ходе исследования животные были поделены случайным образом на 11 групп. Фенотропил в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг и 300 мг/кг вводили внутрибрюшинно трем группам животных за 60 мин до операции и трем группам животных через 5 мин после операции. Ложно оперированным животным вводили физиологический раствор. Затем вещества вводились однократно на 2-е и 3-и сутки. Вещества вводились строго в одно и то же время суток ± 3 мин.
Анализ неврологического статуса животных, регистрируемый по шкале 81гоке-тйех МеСго^ показал, что у всех оперированных крыс, наблюдались легкие нарушения неврологического статуса в виде тремора, снижения раздражимости, ограничения подвижности, одностороннего полуптоза. Динамика развития нарушений неврологического статуса за 72 ч после операции представлена в табл. 8.
Следует отметить, что у животных, получавших фенотропил до операции тремор и замедленность движений уже в 1 сутки отмечались реже (табл. 8). Если в группе контрольных животных с окклюзией средней мозговой артерией без препарата вялость, замедленность движений, тремор выявлялись на 2 и 3 сутки, то у животных, получавших фенотропил в послеоперационном периоде отмечалась более быстрая положительная динамика: на 2 сутки значительно уменьшилось количество животных с тремором и замедленность движений. Выраженность и нарастание левостороннего полуптоза у животных может отражать развитие послеоперационного отека.
В ходе исследования процессов обучения и памяти на модели УРПИ были получены следующие результаты, представленные в табл.9. У животных с ОСМА произошло выраженное нарушение памяти. На фоне фенотропила во всех группах животных с ОСМА латентное время первого захода в темный отсек камеры значительно увеличивалось по сравнению с группой №5. При профилактическом применении фенотропила за 60 мин до ОСМА эти показатели не имели достоверных различий с группами №1 и №2, что указывает на высокий нейротропный эффект препарата.
Через 72 ч после операции зона поражения у контрольных животных (группа № 5) составила 11,5±0,98% от объема ипсилатерального полушария (формула расчета представлена выше). У животных, получавших фенотропил в дозе 100 мг/кг, 200 мг/кг, 300 мг/кг за 60 мин до операции отмечались следующие показатели - 7,4±0,72% (группа № 6); 6,52±0,58% (группа № 7); 6,03±0,75% (группа № 8; соответственно. Послеоперационное введение фенотропила (через 5 мин после окклюзии средней мозговой артерии) в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг, 300 мг/кг привело к следующим результатам: 11 ±0,87% (группа № 9); 10,79±0,97% (группа № 10); 9,5 ±0,94% (группа № 11) соответственно (табл. 10).
Полученные в результате работы данные показывают, что фенотропил сохраняет функции памяти, улучшает неврологический статус животных в послеоперационном периоде, что выражалось в увеличении латентного времени первого захода в темный отсек камеры при УРПИ, в более активном поведении животных, меньшей частоте тремора по сравнению с контрольной группой №5. Профилактическое введение препарата (за 60 мин до операции) вызывало выраженное уменьшение зоны очага поражения: 100 мг/кг - на 36%; 200 мг/кг- на 43%; 300 мг/кг - 48% относительно результатов в контрольной группе животных. Введение фенотропила в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг и 300 мг/кг через 5 мин после операции привело к сокращению зоны поражения мозга на 4, 6 и 17% соответственно.
Показано, что зависимость доза-эффект при ишемическом инсульте имеет наибольшее значение в период острой манифестации инсульта, когда требуется более высокие дозы препарата. Наибольшую эффективность фенотропил проявляет в дозе 300 мг/кг и особенно при профилактическом применении.
Пример 3. Оценка противоинсультной активности фенотропила при курсовом 10-дневном введении.
Исследования проведены по методике примера 2 на 2 группах животных (по 20 крыс в каждой группе). Фенотропил (300 мг/кг) и физиологический раствор в эквивалентном объеме вводили внутри
- 4 015469 брюшинно в течение 10 дней (в одно и то же время суток ±3 мин), начиная с 1-го дня через 5 мин после операции. Крысы для экспериментальных исследований отбирались только с одинаковой массой тела (270 г ± 10 г).
Определяли объем ипсилатерального полушария (мм ) на 3-и и 10-е сутки эксперимента, а также исследовали патолого-морфологическое состояние полушария и зоны поражения мозга.
В обеих группах на 10-е сутки было отмечено рубцевание зоны поражения. В контрольной группе, в отличие от группы крыс получавших фенотропил, наблюдалось сморщивание полушария (стягивание к зоне поражения), а в группе с фенотропилом на 10-е сутки не было выявлено сморщивания полушария. Объем ипсилатерального полушария в 1-й группе животных (табл. 11) сократился в среднем на 10%. Достоверных изменений объема полушария во 2-й группе выявлено не было, что указывает на терапевтический эффект даже непродолжительного курсового применения фенотропила.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что фенотропил обладает выраженной универсальной нейротропной и цереброваскулярной активностью, оказывая противоинсультное действие в условиях экспериментального геморрагического и ишемического инсульта, как форм патологии ЦНС.
На фоне применения фенотропила в остром периоде расстройства ЦНС при цереброваскулярной патологии различной этиологии происходит реконструкция функциональной нормы памяти, поведенческих реакций и двигательной активности, мышечного тонуса и устранение проявления выраженности неврологических дефицитов с полным восстановлением психоневрологического статуса при курсовом введении препарата на достаточно ранних стадиях течения болезни.
При геморрагическом инсульте введение практически минимальной терапевтической дозы препарата (100 мг/кг) предотвращало смертность животных в 100% случаев. При этом в контрольной группе животных погибло 57% крыс.
При ишемическом инсульте фенотропил, введенный за 60 мин до операции и однократно в течение трех дней, сокращал зону поражения мозга в среднем на 42% (48% - в дозе 300 мг/кг), что указывает на его эффективность и перспективность использования с целью профилактики и лечения цереброваскулярных расстройств и развития заболеваний ЦНС. Введение фенотропила в дозах 100, 200 и 300 мг/кг через 5 мин после операции и по 3-дневной схеме проявляло менее выраженный эффект (17% дозе 300 мг/кг) по этому показателю в острый период манифестации инсульта, но увеличение продолжительности курса лечения до 10 дней способствовало предотвращению деструктивных изменений мозга.
Выявленная эффективность фенотропила на примере инсульта различной этиологии выходят за рамки ранее описанных его отдельных фармакологических свойств и показывает, что фенотропил является родоначальником нового поколения лекарственных веществ, обладающих универсальной нейротропной активностью, обеспечивающей соразмерную (нейромодуляторную) перестройку функционального состояния ЦНС, что в свою очередь приводит к проявлению, в зависимости от наличия тех или иных расстройств или болезней ЦНС, различных многокомпонентных эффектов, включая цереброваскулярные-нейропротективные свойства.
Литература
1. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова (приложен Инсульт). - М., 2001. -№1.С. 34-40.
2. Внутренние болезни, под ред. Т.Р. Харрисона и др. - М.: Медицина, 1997. -Т, 10. -494 с.
3. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ // В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С. 153-158.
4. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ // В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С. 126-130.
5. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Ж. невропатол. и психиатр. - М., 1996. - № 1. - С. 14-18.
6. Ганнушкина И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга. - М.: Медицина, 1977. С. 224.
7. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова (приложение Инсульт). - М., 2003. - №9. - С. 3-7.
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина, 2001.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова (приложение Инсульт). - М., 2003. - №8. - С. 4-9.
10. Макаренко А.Н., Косицын Н.С., Карпенко СВ., Мишина В.А.. Авторское свидетельство № 1767518 от 03.11.1990.
11. Руководство па экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С. 159-161.
12. Вебегеоп 1.В., ΡΐΐΙδ Ь.Н., Оеттаио 8.М., МкЫтига М.С., Όανίδ К.Ь., ВаПко\\'5к| Н.М. Еуа1и1юи οί 2,3,5- 1пр11епу11е1гахо1цпп сЫопбе а§ а 81аш ίοτ бе!ес!юи апб ςηαηΐίΓίοαΙίοη οί ехрептеи1а1 еетеЬга1 шГатсйои
- 5 015469 ίη га!//8!гоке. - 1986.-У.17.-Р. 1304-1308.
13. СЕеп 8.Т., Нзи С.У., Нодап Е.И., Мапсд Н., Ва1еп!те ΙΏ. А тоде1 оГ Госа1 1зсЕет1с 81гоке ίη !Ее га! гергодис1Ь1е ех!епз1уе согйса1 1п1агсйоп // 81гоке. - 1989. - V. 17, № 4. -Р. 738-743.
14. .1аско\узк1 А., Сгоскагд А., Вигаз!оск О., Козз Киззе11 К., Кпз!ек Г. ТЕе йте соигзе оГ ш!гасгаша1 ра!ЕорЕузю1од1са1 сЕапдез Го11оушд ехрептеШа! зиЬагасЕпо1д Еаетоггаде т 1Ее га! // Зонта! оГ сегеЬга1 Ь1оод Ноу апд те!аЬо11зт. - 1990.-ν. 10.-Р. 835-849.
15. Кода ЕМ., Сагсе11ег Е., П1е/-Те)едог Е., Ауепдапо С. КедисЁоп оГ шГагс! з1/е Ьу ш!га-аг!епа1 пь тод1рше адтт1з!егед а! герегГизюп т а га! тоде1 оГ рагйаНу геуегз1Ь1е Ьгат Госа1 1зсЕет1а // 81гоке. - 1995. - ν.26, №10.-Р. 1888-1892.
16. 8ткЕ 8., Ноддез Н., 8оутзк1 Р. Иопд-Тегт ЬепеГ1с1а1 еГГес!з оГ ВШ619С89 оп пеиго1од1са1 деГ1ск, содпкуе дейск апд Ьгат датаде аГ!ег т1дд1е сегеЬга1 аг!егу осс1изюп т !Ее га!// Ж'игозсчепсе. - 1997. - V. 77, №4.-Р. 1123-1135.
Таблица 1. Влияние фенотропила (100 мг/кг, внутрь) на неврологический дефицит у крыс в 1-е сутки геморрагического инсульта (по шкале МсОгоу)
| Неврологические симптомы | Количество животных с различной неврологической симптоматикой в % | ||
| 1 сутки после операции | |||
| Группы животных | |||
| Ложно оперированные + физ. р-р | Инсультные + физ. р-р | Инсультные + фенотропил | |
| Вялость, замедленность | 40 | 100 | 50 |
| движений Слабость - конечностей | 30 | 90- | - до* |
| Манежные движения | 0 | 40 | 0* |
| Парез 1-4 ' конечностей | 0 | 30 | 30 |
| Паралич 1-4 конечностей | 0 | 30 | 0* |
- достоверность отличий от инсультных крыс при р < 0,05 (χ2 )
Таблица 2. Влияние фенотропила на мышечный тонус животных в тесте горизонтальной перекладины после геморрагического инсульта
| Группа животных | Количество животных, не подтянувшихся на горизонтальной перекладине в абс. ед. и % | |||||||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 7-е сутки | 14-е сут | ки | ||||
| а.е. | % | а.е. | % | а.е. | % | а.е. | % | |
| Интактные (без операции) | 0/10 | 0 ’ | 0/10 | 0 | 0/10 | 0 | 0/10 | 0 |
| Ложно оперированные | 1/10 | 10 | 2/10 | 20 | 1/10 | 10 | 0/9 | 0 |
| Инсульт | 10/23 | 43 * | 9/18 | 50* | 5/13 | 33* | 4/11 | 36* |
| Инсульт + фенотропил | 5/12 | 42 | 4/12 | 33 | 3/12 | 25 | 2/12 | 16** |
а.е. - абсолютные единицы * - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2) ** - достоверность отличий от инсультных крыс при р < 0,05 (χ )
Таблица 3. Влияние фенотропила на координацию движений животных в тесте вращающегося стержня после геморрагического инсульта
| Группа животных | Количество животных, не удержавшихся на вращающемся стержне (3 об/мин), в течение 2-х минут, в абс. ед. и % | |||||||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 7-е сутки | 14-е сутки | |||||
| а.е. | % | а.е. | % | а.е. | а.е. | % | ||
| Интактные (без операций) | 0/10 | 0 | 0/10 | 0 | 0/10 | 0 | 0/10 | 0 |
| Ложно оперированные | 2/10 | 20 | 3/10 | 30 | 1/1Ό | 10 | 1/9 | 10 |
| Инсульт | 11/23 | 48* | 9/18 | 50 | 5/13 | 38* | 5/11 | 45* |
| Инсульт + фенотропил | 5/12 | 42 | 4/12 | . 33 - | 0/12 | - θ** | 0/12 | о** |
а. е. - абсолютные единицы * - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2) ** - достоверность отличий от крыс с ГИ при р < 0,05 (χ )
- 6 015469
Таблица 4. Влияние фенотропила на выполнение норкового рефлекса
| Группы животных | Латентное время (сек) захода в темную камеру при обучении норковому рефлексу 1 сутки после операции |
12,8 ± 1,2
Интактные животные (без операции) Ложно оперированные
13,03 ±0,9
Инсультные
Фенотропил
35,2 + 10,1
30,6 + 8,8
Таблица 5а. Влияние фенотропила на воспроизведение УРПИ у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой
| Группы животных | Воспроизведение УРПИ через: | |||
| 24 часа после обучения | 3-е суток | |||
| Латентное время захода в темную камеру(сек) | Кол-во крыс, не вошедших в темную камеру, % . | Латентное время захода в темную камеру(сек) | Кол-во крыс, не вошедших в темную камеру, % | |
| ТЯггтпг^гтг | 1 С Ϊ Г\ 1 пил | ОН | 1 СП С 1 1 /1 п | оп |
| нгиалишс (без операции) | υο,υι /ч,и | ои | 1 □: ί . | |
| Ложно . оперированные | 143,7 ± 16,3 | 70 | 137,6 ±17,4 | 65 |
| Инсульт | 68,3 + 26,4* . | 25* | 71,4 + 39,3* | 28 |
| Инсульт + Фенотропил | 101,1 ± 24,2** | 40** | 98,3 +18,7 - | 40** |
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2) ** - достоверность отличий от инсультной группы при р < 0,05 (χ2)
Таблица 5б
| Группы животных | Воспроизведение УРПИ через: | |||
| 7 суток . | 14 суток | |||
| Латентное время захода в темную камеру (сек) | Кол-во крыс, ' не вошедших в темную камеру, % | Латентное время захода в темную камеру(сек) | Кол-цо крыс, не вошедших в темную камеру, % | |
| Интактные | 143,1 + 16,5 | 75 | 133,6 ±25,1 | 60 |
| Ложно оперированные | 124,3 ± 22,0 | 60 | 114,2 ±20,6 | 55 |
| Инсульт | 28,0 ± 2.9* | 16* | 23,7 ±11,2* | 9* |
| Инсульт + фенотропил | 75,2 ±24,1** | 20** | ' 83,2 ±26,7** | 40** |
*- достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (ΐ-ΐβδΐ Стьюдента; χ2) ** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р < 0,05 (ί-тест Стьюдента; χ2)
- 7 015469
Таблица 6. Влияние фенотропила на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность животных в условиях методики открытого поля после геморрагического инсульта
| Группы животных | Горизонтальная двигательная активность | Вертикальная двигательная активность | Обследование отверстий | Суммарный показатель |
| 1-е сутки после операции | ||||
| Интактные | 15,6 ±2,3 | 5,6 ±1,4 | 3,3 ± 0,9 | 24,5 ± 5.4 |
| Ложно оперированные | 14,7+1,9 | 2,9 ±0,6 ’ | 3,2 ± 0,7 | 20,8 ±2.6 |
| ГИ + физ. р-р | 7,3 ± 1,1 * | 2,7 ±0,8 | 1,8 ±0,3 | 11.8 ± 2.0* |
| ГИ + Фенотропил | 8,8 ±3,5 | 4,4 ±2,1 | 1,3 ±0,5 | 14,5 + 5,5 |
| 3-и сутки поле операции | ||||
| Интактные | 14,0 ± 1,2 | 5,1 ±1,1 - | 3,2 ± 0,8 ' | 22,3 ± 2,5 |
| Ложно оперированные | 13,7 ± 2,3 | 3,2 ± 0,8 | 3,1 ±0,5 | 20,0 ±2,3 |
| ГИ + физ. р-р | 6,2 ±1,2* | 2,7 ± 0,4 | 1,7 ±0,5 | 10,6 ± 1,5* |
| Т«тх 1 1 К1 “Г Фенотропил | 15,2 ± 5,4 | 4,5 + 1,5 | 1,9 ± 0,7 | 21,6 + 6.1** |
| 7-е сутки после операции | ||||
| Интактные | 13,6 ±2,3 | 5,3 ± 1,4 | 4,1 ± 1,2 | 23,0 + 5,7 |
| Ложно оперирб'ванные | 13,4 ±2’1 ·· | 4,1 ±2,8 ’ | 2,9 ± 0.6 | 20,4 ±3.5 |
| ГИ + физ. р-р | 7,8 ±1,9 | 3,2 + 1,3 | 2,4 + 0,5 | 13,4 ±2,9 |
| ГИ + Фенотропил | 20,9 ±4,1** | 10,9 + 3,2 | 4,6 +1.3 | 36,4 ± 5,6 |
| 14-е сутки после операции | ||||
| Интактные | 12,4 + 2,5 | 5,6 ± 1,3 | 3,5 ± 1,2 | 21,5 ± 5.9 |
| Ложно оперированные | 13,4 + 2,2 | 6,2+1,4 | 3,3 ±0,6 | 22,9 + 3,5 |
| ГИ + физ. р-р | 8,1 + 2,4*· | 3,7 ±1,4 | 3,2 + 1,3 | 15,0 + 3,7* |
| ГИ + фенотропил | 12,2 + 2,8 | 6,9 + 1,9 | 3,0 + 0,7 | 22,1 ± 3,5** |
*- достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (Г-ГсзГ Стьюдента) ** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р < 0,05 (ΐ-тест Стьюдента)
Таблица 7. Влияние фенотропила на выживаемость животных после ГИ
| Группа животных | Количество погибших животных в течение после геморрагическо го и нсульз | 14-ти суток а т -У'ТУ У; | ||||||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 7-е сутки | 14-е сутки | |||||
| а.е. | % | а.е. | % | а.е. | % | а.е. | % | |
| Ложно оперированные | 0/10 | 0/10 | 0 | о/ю | ' 0 | . ,1/10 | 10 А | |
| ГИ + физ. р-р | 7/30 | '23* | 5/23 | 22* | 5/18 | 28* | 2/13 | 15* |
| ГИ + Фенотропил | 0/12 | С** | 0/12 | 0** | 0/12 | 0** | 0/12 | руГГ |
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2 ) ** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р < 0,05 (χ2)
- 8 015469
Таблица 8. Неврологические нарушения у животных с ОСМА.
| 1 сутки | 2 сутки | 3 сутки | ||||||||||
| Номер группы живота ых | й о о 5 >5 ί ё ® О § | § 2 8 « I | | О. о в | к к я о 9- сн й ? θ Е я Е=? * § О с | Я о я я δ 3 я * υ X ей | δ о й Й х в § 8 5 § § <а Й § | О £ О н | я я я о β 2 8 Ё X £ * с О с | ог я X (У § <υ 3 X Я <1> § | 41 5 о X ' 1 X Й й х ь § 8 2 ω ш 1 § | £Х О <и сх Ь | X X о £· Г 2 £ О С X η § О с | к Ϊ» £ 2 с( и Й <и X 03 |
| №3: физ Р-Р · ложнооп ерир. | 6 | 3 | 2 | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| №4:фено тропил 200мг/кг ложнооп ирйр. | 4 | 2 | 3 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| №5'.физ. р-р ОСМА | ' 8 | 5 | 4 | 3 | 5 | '2 | 5 | 1 | 5 | 0 | η 3 | 1 |
| №б:_фено тропил ' 100м г/кг + ОСМА | 2 | 2 | .4 | ’ о ; | 1 · | 0 | 5 | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 |
| №7:фено тропил 200мг/кг + ОСМА | 3 | 3 | 4 | 0 | 2 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| №8:фено тропил ЗООмг/кг + ОСМА | 2 | 2 | 4 | 0 | 1 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| №9: ОСМА+ фенотро пил 100мг/кг | 5 | η □ | 4 | 0 | 3 | 0 | 5 | 0 | 2 | 0 | 3 | 0 |
| №10: ОСМА + фенотро пил 200м г/кг | 5 | 3 | 3 | 0 | 3 | 0 | 4 | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 |
| №11: ОСМА + фенотро пил ЗООмг/кг | 4 | 3 | 4 | 0 | 2 | 0 | 5 | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 |
Примечание: цифры отражают количество животных по каждой группе, у которых наблюдались перечисленные признаки.
Таблица 9. Влияние фенотропила на обучение (УРПИ) у крыс в острый период ишемического инсульта (ОСМА) через 24 ч после операции и при тестировании воспроизведения сохранности УРПИ через 24 ч после обучения
| № | Группы животных | Латентное время первого захода в темный отсек камеры, сек |
| 1 | Контроль: физиологический раствор | 101,2 ±19,0 |
| 2 | Контроль: фенотропил без ОСМА | 105,9 ±25,7 |
| 3 | Физ. р-р, ложно оперированные . | 69,7 ±20,7 |
| 4 | Фенотропил 200 мг/кг, ложно оперированные | 95,9 ±24,9 |
| 5 | Физ. р-р + ОСМА | 48,5 ±17,5* |
| б | Фенотропил 100 мг/кг + ОСМА | 93,6 ±22,3** |
| 7 | Фенотропил 200 мг/кг + ОСМА | 104,6 ±18,8** |
| 8 | Фенотропил 300 мг/кг + ОСМА | 90,6 ±22,6** |
| 9 | ОСМА + фенотропил 100 мг/кг | 83,3 ±26,1** |
| 10 | ОСМА + фенотропил 200 мг/кг | 84,5 ±19,6** |
| И | ОСМА + фенотропил 300 мг/кг | 67,6 ±18,4** |
*- достоверность отличий по отношению к группе №1 при р < 0,05 ** - достоверность отличий по отношению к группе №5 при р < 0,05
- 9 015469
Таблица 10. Размер зоны поражения головного мозга при ОСМА
| Группы животных | Объем ; ипсилатерального полушария, мм3(ИП) | Объем зоны поражения, мм3(ЗП) | Процент , отношения ЗП/ИП, % |
| Группа №5 | 765,6+3,77 | 88+7,57 | 11,5+0,98 |
| Группа №6 | 786,6+4,74 | 58,2+5,71 | 7,39+0,72* |
| Группа №7 \ . | 739,77+4,8 | 49,2+6,13 | 6,52+0,58* |
| Группа №8 | 797+4,33 · | 48,1+5,99 | 6,03+0,75* |
| Группа №9 | 787,9+5,24 | 86,5+6,53 | 11+0,87 |
| Группа №10 | 794,8+4,27 | 85,9+7,78 | 10,8+0,97 |
| Группа №11 | 801,2+3,63 | 76,2+7,59 | 9.5+0.94 |
* -р<0.01 в сравнении с группой №5 ( контрольные животные с ОСМА без препарата)
Таблица 11. Изменение объема ипсилатерального полушария при ОСМА
| |№ | Группы животных | Объем ипсилатерального полушария (мм3) на 3-и сутки ' | Объем ипсилатерального } полушария (мм3) на 10-е сутки | |
| 1 | ОСМА + физ. р-р | 770,7 4,±72 | 693,53 ±4,12 * | |
| 2 | ОСМА + фенотропил 300 мг/кг | 772,4 ±4,5 | 773,17 ±3,83 ί · 1 |
*- достоверность отличий по отношению к контролю 3-их суток группы №1 при р < 0,01
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯПрименение Х-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в качестве вещества, обладающего нейромодуляторной активностью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006109678/15A RU2329804C2 (ru) | 2006-03-28 | 2006-03-28 | Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью |
| PCT/RU2007/000094 WO2007111528A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-02-27 | Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801923A1 EA200801923A1 (ru) | 2009-02-27 |
| EA015469B1 true EA015469B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=38541382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801923A EA015469B1 (ru) | 2006-03-28 | 2007-02-27 | Вещество, обладающее нейромодуляторной активностью |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090291999A1 (ru) |
| EP (1) | EP2011497B8 (ru) |
| JP (1) | JP5241702B2 (ru) |
| KR (1) | KR20080111111A (ru) |
| CN (1) | CN101415418B (ru) |
| AT (1) | ATE507829T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0709230A2 (ru) |
| CA (1) | CA2647512C (ru) |
| CY (1) | CY1111732T1 (ru) |
| DE (1) | DE602007014351D1 (ru) |
| DK (1) | DK2011497T3 (ru) |
| EA (1) | EA015469B1 (ru) |
| ES (1) | ES2365426T3 (ru) |
| FI (1) | FI20086017A7 (ru) |
| HR (1) | HRP20110523T8 (ru) |
| ME (1) | ME01227B (ru) |
| MX (1) | MX2008012318A (ru) |
| NO (1) | NO20084167L (ru) |
| PL (1) | PL2011497T3 (ru) |
| PT (1) | PT2011497E (ru) |
| RS (1) | RS51827B (ru) |
| RU (1) | RU2329804C2 (ru) |
| SI (1) | SI2011497T1 (ru) |
| UA (1) | UA92383C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007111528A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392915C1 (ru) * | 2009-04-14 | 2010-06-27 | Федеральное государственное учреждение "Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ ННПЦ МСЭ и РИ Росздрава) | Способ формирования двигательных функций у инвалидов с позвоночно-спинно-мозговой травмой |
| RU2432949C1 (ru) * | 2010-08-26 | 2011-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО АГМА Росздрава) | Способ коррекции нарушений иммунного и психоэмоционального статуса организма при экспериментальном информационном стрессе |
| RU2480214C1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-04-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов |
| TW201408293A (zh) * | 2012-07-05 | 2014-03-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途 |
| RU2559776C2 (ru) * | 2012-08-20 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Фармацевтические композиции для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления |
| WO2015184542A1 (en) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Ketogen Inc. | Compounds for the treatment of seizures and other central nervous system disorders and conditions |
| RU2582961C1 (ru) * | 2015-03-04 | 2016-04-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Фармацевтические композиции в жидких лекарственных формах для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2050851C1 (ru) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Вещество, проявляющее ноотропную активность |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG204Y1 (bg) * | 1993-04-05 | 1998-03-31 | Танева, Румяна Т. | Средство за лечение на смущения на мозъчната дейност |
| EA002380B1 (ru) | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| RU2192585C2 (ru) * | 2000-09-18 | 2002-11-10 | Ивановский государственный энергетический университет | Цоколь дымовой трубы |
| RU2183117C1 (ru) | 2000-11-03 | 2002-06-10 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" | Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни |
| RU2192858C1 (ru) * | 2001-05-16 | 2002-11-20 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| ATE404192T1 (de) * | 2001-08-22 | 2008-08-15 | Hamilton Pharmaceuticals Inc | Verwendung von nefiracetam zur behandlung von postischemischer neurodegeneration |
| RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
| RU2240783C1 (ru) | 2003-07-17 | 2004-11-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
| RU2266737C1 (ru) * | 2004-04-12 | 2005-12-27 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Россиской Академии Наук | Препарат для лечения геморрагического инсульта и способ лечения геморрагического инсульта |
-
2006
- 2006-03-28 RU RU2006109678/15A patent/RU2329804C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-27 BR BRPI0709230-0A patent/BRPI0709230A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-27 EP EP07747831.1A patent/EP2011497B8/en active Active
- 2007-02-27 EA EA200801923A patent/EA015469B1/ru active IP Right Revival
- 2007-02-27 UA UAA200812581A patent/UA92383C2/ru unknown
- 2007-02-27 RS RS20110310A patent/RS51827B/sr unknown
- 2007-02-27 US US12/225,258 patent/US20090291999A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-27 PL PL07747831T patent/PL2011497T3/pl unknown
- 2007-02-27 PT PT07747831T patent/PT2011497E/pt unknown
- 2007-02-27 FI FI20086017A patent/FI20086017A7/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-27 CA CA2647512A patent/CA2647512C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-27 JP JP2009502710A patent/JP5241702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-27 ME MEP-2011-148A patent/ME01227B/me unknown
- 2007-02-27 AT AT07747831T patent/ATE507829T1/de active
- 2007-02-27 SI SI200730669T patent/SI2011497T1/sl unknown
- 2007-02-27 MX MX2008012318A patent/MX2008012318A/es active IP Right Grant
- 2007-02-27 HR HRP20110523TT patent/HRP20110523T8/hr unknown
- 2007-02-27 WO PCT/RU2007/000094 patent/WO2007111528A1/ru not_active Ceased
- 2007-02-27 DE DE602007014351T patent/DE602007014351D1/de active Active
- 2007-02-27 ES ES07747831T patent/ES2365426T3/es active Active
- 2007-02-27 CN CN2007800116311A patent/CN101415418B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-27 KR KR1020087026419A patent/KR20080111111A/ko not_active Ceased
- 2007-02-27 DK DK07747831.1T patent/DK2011497T3/da active
-
2008
- 2008-10-03 NO NO20084167A patent/NO20084167L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-07-27 CY CY20111100735T patent/CY1111732T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2050851C1 (ru) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Вещество, проявляющее ноотропную активность |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Akhapkina V.I. i dr. Spektr farmakologicheskikh effektov fenotropila, FARMATEKA, 2005, Ôäû 13, [on-layn] [Naydeno 2007-06-01] Naydeno iz Internet: <URL: http://medi.ru/doc/310115.htm, s. 1-10, osobenno s, 2, abz, 5-s. 2, abz. 1 * |
| Gerasimova M.M. Kliniko-immunologicheskie aspekty vliyaniya fenotropila na posledstviya tserebral'nogo insul'ta. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S.Korsakova, 2005, t. 105, Ôäû 5 [on-layn] [Naydeno 2007-06-01] Naydeno iz Internet: <URL: http://medi.ru/doc/310113.htm, s. 1-3, osobenno s. 1, abz. 3 * |
| Selyanina N.V. i dr. Opyt primeneniya fenotropila u bol'nykh s nachal'nymi proyavleniyami nedostatochnosti krovosnabzheniya mozga. Nervnye bolezni, 2005, Ôäû 4, [on-layn] [Naydeno 2007-06-01] Naydeno iz Internet: <URL: http: medi.ru/doc/310118.htm, s. 1-5, osobenno s, 2, abz. 7 - s. 3, abz. 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60109589T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz, chronischem schmerz und/oder neuropathischem schmerz und migräne | |
| Tobaldini et al. | Pain inhibits pain: an ascending-descending pain modulation pathway linking mesolimbic and classical descending mechanisms | |
| WO2007111528A1 (en) | Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity | |
| UA119445C2 (uk) | Нові композиції для лікування неврологічних розладів | |
| Grafman | Neuronal plasticity: Building a bridge from the laboratory to the clinic | |
| Kraeling | Proposed treatment for geriatric vestibular disease in dogs | |
| US20220257598A1 (en) | Use of 2-Phenyl-6-(1H-Imidazol-1-YL) Quinazoline for Treating Neurodegenerative Diseases, Preferably Alzheimer's Disease | |
| du Sert et al. | The delayed phase of cisplatin-induced emesis is mediated by the area postrema and not the abdominal visceral innervation in the ferret | |
| TWI404542B (zh) | 用於治療抽動症及具有感覺運動門控不良之精神疾病的海州常山屬組合物 | |
| RU2326665C1 (ru) | Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием | |
| Zhang et al. | Electroacupuncture alleviates neuropathic pain and long-term cognitive impairment via the rACC-vlPAG neural circuit | |
| Nash et al. | Neuroimmune Regulation for Acute Kidney Injury Therapy: Insights Along the Path From Bench to Bedside | |
| Boedts et al. | Droperidol-fentanyl citrate in equilibratory disturbances | |
| Avanthi | Evaluation of Anticonvulsant Activity of Clove Oil (Eugenia Caryophyllata) in Male Albino Mice | |
| NITHIN | SURGICAL MANAGEMENT OF TRAUMATIC SPINAL INJURIES IN SNAKES USING MODIFIED MICROPLATE SPINAL FIXATION TECHNIQUE | |
| RU2574001C1 (ru) | Средство для лечения и профилактики алкоголизма | |
| CN100379418C (zh) | 抗毒蕈碱药物的用途 | |
| Manasa | Experimental Evaluation of Anticonvulsant Activity of Hydrocotyle Asiatica Linn (Centella asiatica) in Albino Mice | |
| Sansom | ON SOME PAINFUL AFFECTIONS FOLLOWING INFLUENZA. | |
| SHIBLEY | THE TREATMENT OF MALARIAL AILMENTS FROM THE STANDPOINT OF THE GERM THEORY. | |
| HADDEN | A CASE OF TUMOUR OF THE BRAIN WITH A LONG HISTORY AND WITH FEW SYMPTOMS | |
| IM et al. | adult animal, and consequently one incapable of absorbing aconite in quantity" Waller,“Absorption of various Substances through the Skin of the Frog"– | |
| ToMAs | Surietg Repurta. | |
| EP0457908A4 (en) | Hydrochloride 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-8-cyclohexyl-1h-pyrazino (3,2,1-j,k)carbazol, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antidepressive action based on it | |
| Hare | Genesis of Gall-stones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |