EA015342B1 - Способы лечения аутоиммунных заболеваний с использованием слитой молекулы taci-ig - Google Patents
Способы лечения аутоиммунных заболеваний с использованием слитой молекулы taci-ig Download PDFInfo
- Publication number
- EA015342B1 EA015342B1 EA200870535A EA200870535A EA015342B1 EA 015342 B1 EA015342 B1 EA 015342B1 EA 200870535 A EA200870535 A EA 200870535A EA 200870535 A EA200870535 A EA 200870535A EA 015342 B1 EA015342 B1 EA 015342B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zeg
- bie
- rgo
- agd
- suz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 27
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- -1 Ό-penicillamine Chemical compound 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 4
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims description 4
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000000446 fuel Substances 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 abstract 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 17
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 16
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 10
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009228 embryo fetal development Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100127285 Drosophila melanogaster unc-104 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100040610 Dynein regulatory complex subunit 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101000816970 Homo sapiens Dynein regulatory complex subunit 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150002629 TAS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010048946 Anal abscess Diseases 0.000 description 1
- 102100033896 Arylsulfatase H Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000007536 B-Cell Activation Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037397 Fetal Weight Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035223 Gestational Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000925530 Homo sapiens Arylsulfatase H Proteins 0.000 description 1
- 101000596016 Homo sapiens TLR adapter interacting with SLC15A4 on the lysosome Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 206010048533 Hypervigilance Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 206010023848 Laryngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057765 Procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100035166 TLR adapter interacting with SLC15A4 on the lysosome Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 102100040791 Zona pellucida-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000019804 backache Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы и композиции для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, например, предусматривающие введение нуждающемуся в таком лечении пациенту слитой молекулы TACI-Ig. В одном варианте осуществления слитую молекулу TACI-Ig вводят в количестве, достаточном для замедления, супрессии или ингибирования индуцирующих пролиферацию функций BlyS и APRIL.
Description
Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США № 60/747270, поданной 15 мая 2006 г., содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения аутоиммунных заболеваний или нарушений иммунной системы, предусматривающим введение слитого белка ТАС1-1д, который блокирует функции факторов роста семейства ΤΝΒ.
Уровень техники
Семейство лигандов/рецепторов В1у8.
Было идентифицировано три рецептора: ТАС1 (трансмембранный активатор или кальциймодулирующий лиганд-взаимодействующий агент циклофилина), ВСМА (антиген созревания В-клеток) и ВАЕЕ-К (рецептор В-клеточного активирующего фактора, принадлежащий семейству ΤΝΕ), которые имеют уникальную аффинность связывания двух факторов роста: В1у8 (стимулятора В-лимфоцитов) и АРР1Ь (индуцирующего пролиферацию лиганда) (Магк!егк е! а1. Сигг. Βίο1. 2000; 10(13): 785-788; Тйотркоп е! а1. 8с1епсе 2001; 293:2108-2111). ТАС1 и ВСМА связывают как В1у8, так и АРК1Ь, в то время как ВАЕЕ-К, по-видимому, способен связывать только В1у8 с высокой аффинностью (Магк!егк е! а1. Сигг. Вю1. 2000; 10(13): 785-788; Тйотркоп е! а1. 8с1епсе 2001; 293: 2108-2111). В результате, В1у8 способен передавать сигнал через все три рецептора, в то время как АРК1Ь, по-видимому, способен передавать сигнал только через ТАС1 и ВСМА. Кроме того, циркулирующие в кровотоке гетеротримерные комплексы В1у8 и АРК1Б (группировки из трех белков, содержащие одну или две копии каждого из В1у8 и АРК1Ь), были идентифицированы в пробах сыворотки, взятых у пациентов с системными иммунопатологическими ревматическими заболеваниями, и было показано, что они индуцируют пролиферацию Вклеток ш νίΐτο (Коксйке е! а1. 1. 1ттипо1. 2002: 169: 4314-4321). Среди 1д-слитых белков для всех трех рецепторов, только ТАС1-Ес5 был способен блокировать биологическую активность указанных гетеротримерных комплексов (Коксйке е! а1. 1. 1ттипо1. 2002; 169: 4314-4321). В1у8 и ЛРК1Б являются сильными стимуляторами созревания, пролиферации и выживания В-клеток (Сгокк е! а1. №1иге 2000; 404: 995999, Сгокк е! а1. 1ттипйу 2001; 15(2): 289-302, Сгоот е! а1. 1. С1ш. 1^ек!. 2002; 109(1): 59-68). В1у8 и АРИШ могут быть необходимы для персистенции аутоиммунных заболеваний, в частности, заболеваний, в которых участвуют В-клетки. Трансгенные мыши, полученные генной инженерией для экспрессии высоких уровней В1у8, обнаруживают нарушения иммунных клеток и проявляют симптомы, сходные с симптомами, наблюдаемыми у пациентов с системной красной волчанкой (8ЬЕ) (Сйекоп е! а1. Ке\зкеб дшбейпек Гог б1адпок1к апб 1геа!теп!. В1ооб 1996; 87: 4990-4997, Сйеета е! а1. АгШпбк Кйеит 2001; 44(6): 1313-1319). Подобным образом увеличенные уровни В1у8/АРК1Е были измерены в пробах сыворотки, взятых у пациентов с системной красной волчанкой (8ЬЕ) и других пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (Коксйке е! а1. 1. 1ттипо1. 2002; 169: 4314-4321; Мапейе X., Апп. Кйеит. ϋΐ8. 2003; 62(2): 168-171; Найле е! а1. 1. Ехр. Меб. 1998; 188(6): 1185-1190), что распространяет ассоциацию В1у8 и/или АРКТБ и опосредованных В-клетками заболеваний от моделей животных к людям.
Ревматоидный артрит.
Ревматоидный артрит (КА) является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся неспецифическим, обычно симметричным воспалением периферических суставов, потенциально приводящим к прогрессирующей деструкции суставных и околосуставных структур. Приблизительно 1% населения является пораженным, причем женщины поражаются в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Хотя точная этиология указанного заболевания является невыясненной, сильное доказательство предполагает, что КА является аутоиммунным заболеванием. Несколько аутоантител ассоциированы с КА, в том числе ревматоидный фактор (КЕ), который часто ассоциируется с более тяжелым заболеванием, антинуклеарные факторы и антитела против нативного коллагена типа II и цитруллинированных пептидов.
Заметные иммунологические отклонения от нормы, которые могут быть важными в патогенезе КА, включают в себя иммунные комплексы, обнаруженные в клетках синовиальной жидкости и в васкулите. Указанным комплексам способствуют антитела (такие как КЕ), продуцируемые плазматическими клетками и хелперными Т-клетками, которые инфильтрируют синовиальную ткань и которые продуцируют провоспалительные цитокины. Макрофаги и их цитокины (например, Т№, СМС8-Е) также находятся в избытке в патологическом синовиуме. Повышенные уровни молекул адгезии способствуют миграции воспалительных клеток и их удерживанию в синовиальной ткани. Повышенные уровни происходящих из макрофагов клеток выстилки, а также уровни некоторых лимфоцитов тоже являются избыточными.
Роль Т-клеток в патогенезе КА хорошо установлена, в то время как роль В-клеток является менее понятной. Тем не менее, В-клетки играют многочисленные роли в патогенезе КА, включающие в себя действие в качестве антигенпрезентирующих клеток, секрецию провоспалительных цитокинов, продуцирование аутоантител ревматоидного фактора и активацию Т-клеток. Потенциальная роль В-клеток дополнительно подтверждается положительными результатами клинических испытаний тестирования ритуксимаба, моноклонального антитела против СЭ20. у пациентов с КА, наиболее ясно при предоставлении в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом. Указанные открытия предполагают, что В
- 1 015342 клетки являются подходящей мишенью для терапевтического вмешательства в КА.
Установленные способы лечения КА включают в себя модифицирующие заболевание антиревматические лекарственные средства (ИМАКИ), такие как гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, ритуксимаб, инфликсимаб, азатиоприн, И-пеницилламин, золото (орально или внутримышечно), миноциклин и циклоспорин, кортикостероиды, такие как преднизон, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ8). Указанные способы лечения являются обычно неспецифическими, часто ассоциированы с серьезными побочными действиями и не влияют существенно на прогрессирование деструкции суставов. Таким образом, имеется давно ощутимая потребность в данной области в развитии новых способов для лечения КА.
Сущность изобретения
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения аутоиммунных заболеваний. Иллюстративно, способы согласно изобретению включают в себя введение пациенту композиции, содержащей константный домен иммуноглобулина человека и внеклеточный домен ТАС1 или его фрагмент, который связывает В1у8 и/или АРК1Ь.
В другом варианте осуществления изобретение включает в себя способы лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе КА, с использованием слитой молекулы ТАС1-1д, которая содержит внеклеточный домен ТАС1 или любой его фрагмент, который сохраняет способность связывать В1у8 и/или АРК1Ь.
В другом варианте осуществления изобретение включает в себя способы лечения КА, предусматривающие введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества слитой молекулы, содержащей константную цепь иммуноглобулина человека и внеклеточный домен ТАС1 или фрагмент внеклеточного домена ТАС1, который связывает В1у8 и/или АРКЛЬ. В одном варианте осуществления указанный фрагмент внеклеточного домена ТАС1 содержит один или два повторяющихся мотивов цистеина. В другом варианте осуществления указанным фрагментом является фрагмент, содержащий аминокислоты 30-110 внеклеточного домена ТАС1. Еще в одном варианте осуществления указанным фрагментом является фрагмент, содержащий аминокислоты 1-154 внеклеточного домена ТАСИ (8ЕО ΙΌ N0: 1).
В другом варианте осуществления изобретение включает в себя способы лечения КА введением пациенту композиции, содержащей слитый полипептид, ТАС1-Ее5, содержащий константный домен иммуноглобулина человека, Ес5, имеющий последовательность, представленную в виде 8Е0 ΙΌ N0: 2, и внеклеточный домен ТАС1, имеющий последовательность, представленную в виде 8Е0 ΙΌ N0: 1.
Еще в одном варианте осуществления изобретение включает в себя способы лечения КА путем введения пациенту композиции, содержащей слитый полипептид, содержащий константный домен иммуноглобулина человека с последовательностью, представленной в виде 8Е0 ΙΌ N0: 2, и полипептид, который связывает В1у8 и/или АРШЬ и который по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 65%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере на приблизительно 75%, по меньшей мере на приблизительно 80%, по меньшей мере на приблизительно 85%, по меньшей мере на приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или по меньшей мере на приблизительно 99% идентичен 8Е0 ΙΌ N0: 1.
Другие аутоиммунные заболевания можно лечить способами согласно изобретению посредством введения пациенту слитого полипептида, содержащего константную цепь иммуноглобулина человека и внеклеточный домен ТАСЛ или фрагмент внеклеточного домена ТАСС который связывает В1у8 и/или АРКЛЬ. Такие аутоиммунные заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, системную красную волчанку (8ЬЕ), болезнь Грейвса, диабет типа Ι и типа ΙΙ, рассеянный склероз, синдром Шегрена, склеродермию, гломерулонефрит, отторжение трансплантата, например, аллотрансплантата органа или ткани или отторжения ксенотрансплантата и болезнь трансплантат против хозяина.
В одном варианте осуществления способы согласно изобретению предусматривают введение пациенту с КА слитой молекулы ТАСЫд в количествах от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента. Слитую молекулу ТАСЫд можно вводить многократно с заранее предусмотренными интервалами. Например, указанную молекулу можно вводить 7 или более раз во время 12недельного интервала. За указанным начальным лечением слитым полипептидом ТАСЫд можно вводить указанный полипептид в режиме одного раза в две недели (каждую вторую неделю) в течение по меньшей мере еще 2 дополнительных недель, например указанный полипептид можно вводить по одному разу в неделю в течение дополнительных 2-30 недель. Альтернативно, указанный полипептид можно вводить на основе одного раза в неделю или одного раза в день.
Согласно способам настоящего изобретения слитый полипептид ТАСЫд можно вводить пациенту с КА подкожно, орально или внутривенно и в комбинации с другими лекарственными средствами. Такие лекарственные средства включают в себя, но не ограничиваются ими, ИМАКИ, такие как гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, ритуксимаб, инфликсимаб, азатиоприн, Ипеницилламин, золото (орально или внутримышечно), миноциклин и циклоспорин, кортикостероиды, такие как преднизон, №АЛИ8, цитокины, антицитокины и интерфероны.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - дерево эскалации дозы для лечения ТАС[-Ес5, фиг. 2 - диаграмма зон тела пациента, которые могут быть использованы для подкожных инъекций
- 2 015342 молекулы ТАС1-1д.
Подробное описание изобретения
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у пациента путем ингибирования взаимодействия В1у8 и/или АРКЙЬ с их рецепторами. Указанным пациентом может быть млекопитающее, например человек. В одном варианте осуществления указанные способы используют ингибитор, который содержит: 1) полипептид, который содержит домен, который, по меньшей мере, частично идентичен внеклеточному домену ТАС1, или его фрагмент, который связывает В1у8 и/или АРШЬ; и 2) константную цепь иммуноглобулина человека. В одном варианте осуществления в способах согласно изобретению используют слитую молекулу, содержащую константную цепь иммуноглобулина человека и любой полипептид, имеющий по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность последовательности с внеклеточным доменом ТАС1. В патентах США №№ 5969102, 6316222 и 6500428 и заявках на патент США 09/569245 и 09/627206 (описания которых включены в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки) описаны последовательности для внеклеточного домена ТАС1, а также специфические фрагменты внеклеточного домена ТАС1, которые взаимодействуют с лигандами ТАС1, в том числе В1у8 и АРШЬ. Один иллюстративный фрагмент внеклеточного домена ТАС1 содержит один или два мотива повторяющегося цистеина. Другим иллюстративным фрагментом является фрагмент, содержащий аминокислоты 30-110 внеклеточного домена ТАС1 или его фрагменты. Еще одним иллюстративным фрагментом является фрагмент, содержащий аминокислоты 1-154 внеклеточного домена ТАС1 (8ЕО Ш N0: 1) или его фрагменты.
Другие слитые молекулы, применимые для способов согласно изобретению, включают в себя слитый полипептид между константной цепью иммуноглобулина человека и полным внеклеточным доменом ТАС1 или его ортологом или слитый полипептид между константной цепью иммуноглобулина человека и любым фрагментом внеклеточного домена ТАС1, который может связывать лиганды В1у8 и АРШЬ. Любая из слитых молекул, используемых в способах настоящего изобретения, может называться слитой молекулой ТАС1-1д.
ТАС1-Ее5 является одной из слитых молекул ТАС1-1д, применимых для способов согласно изобретению. ТАС1-Ее5 является рекомбинантным слитым полипептидом, содержащим внеклеточную лигандсвязывающую часть рецептора ТАС1 от приблизительно аминокислоты 1 до приблизительно аминокислоты 154 (8ЕО Ш N0: 1) и модифицированную Ее-часть иммуноглобулина человека, Ес5 (8ЕО Ш N0: 2). Другие молекулы ТАС1-1д, применимые для способов согласно изобретению, включают в себя слитую молекулу, содержащую полипептид с 8Е0 Ш N0: 2 и полипептид, который может связывать В1у8 и который может быть по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 65%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 85%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95% или по меньшей мере приблизительно на 99% идетичным 8Е0 Ш N0: 1.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы применения слитой молекулы ТАС1-1д для лечения НА. Другие аутоиммунные заболевания, которые можно лечить способами согласно изобретению, включают в себя системную красную волчанку (8ЬЕ), болезнь Грейвса, диабет типа I и типа II, рассеянный склероз, синдром Шегрена, склеродермию, гломерулонефрит, отторжение трансплантата, например аллотрансплантата органа или ткани, и отторжение ксенотрансплантата, болезнь трансплантат против хозяина или любое другое аутоиммунное заболевание, которое можно лечить уменьшением количества циркулирующих зрелых В-клеток и секретирующих иммуноглобулин клеток и растворимых иммуноглобулинов, ассоциированных с такими заболеваниями.
Варианты осуществления включают в себя также способы лечения введением пациенту слитой молекулы, содержащей константный домен иммуноглобулина человека и полипептид, содержащий любой фрагмент внеклеточного домена ТАС1, который может связывать В1у8 и/или АРШЬ.
Слитую молекулу ТАС1-1д можно вводить пациенту в соответствии с любым подходящим способом введения, в том числе, но не только, орально, внутривенно или подкожно.
Готовые формы ТАС1-1д, применимые для способов согласно изобретению, можно готовить и хранить в виде замороженного, стерильного, изотонического раствора. Такие готовые формы могут включать в себя другие активные ингредиенты и эксципиенты, такие как, например, хлорид натрия, фосфатный буфер и гидроксид натрия или о-фосфорную кислоту (рН 6,0). Готовые формы ТАС1-1д можно вводить пациенту в комбинации с другими лекарственными средствами. Такие лекарственные средства включают в себя, но не ограничиваются ими, ОМАКО, такие как гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, ритуксимаб, инфликсимаб, азатиоприн, Ό-пеницилламин, золото (орально или внутримышечно), миноциклин и циклоспорин, кортикостероиды, такие как преднизон, №АШ8 и лекарственные средства для уменьшения боли. Способы согласно изобретению могут быть использованы в
- 3 015342 комбинации с другими способами лечения аутоиммунных заболеваний. Такие другие способы лечения включают в себя, но не ограничиваются ими, хирургию, акупунктуру (иглоукалывание), физическую терапию и генную терапию. Готовые формы ТАС1-1д могут вводиться до, одновременно или последовательно с другими способами лечения.
Было показано, что ТАС1-Ре5 ингибирует активацию В1у8 пролиферации В-клеток ίη νίίτο. Лечение мышей ТАС1-Рс5 приводит к частичному блокированию развития В-клеток, которое оказывает минимальное действие на предшественники В-клеток в костном мозге и линии дифференцировки других клеток, в том числе Т-клеток периферической крови, моноцитов и нейтрофилов. Трансгенные мыши, полученные генной инженерией, экспрессируют растворимую форму рецептора ТАС1 в крови, продуцируют меньше В-клеток и обнаруживают уменьшенные уровни циркулирующего антитела. ТАС1-Ре5трансгенные мыши имели нормальные количества клеток в тимусе, костном мозге и мезентериальном лимфатическом узле. Не было значимых различий в Т-клеточных популяциях в тимусе, лимфатическом узле и селезенке (Ого88 е! а1. 1шшипйу 2001; 15(2): 289-302).
Кроме того, ТАС1-1д может ингибировать антигенспецифическое продуцирование антител в иммунной реакции у мышей, независимо от того, вводят ли его во время первичной реакции или вторичной реакции на антиген. В указанных исследованиях не наблюдали Т-клеточной реакции на антигенную стимуляцию ех νΐνο. В модели системной красной волчанки животного лечение слитыми белками ТАС1-1д было эффективным в ограничении появления и прогрессирования указанного заболевания (Ого88 е! а1. №Шге 2000; 404: 995-999). Подобным образом в рамках мышиной модели индуцированного коллагеном артрита ТАС1-1д был способен ингибировать развитие коллагенспецифических антител и уменьшать как частоту возникновения воспаления, так и коэффициент появления заболевания (Ого88 е! а1. 1ттипйу 2001; 15(2): 289-302).
Композицию, содержащую слитую молекулу ТАС1-1д, можно вводить пациенту один раз или многократно на протяжении некоторого периода. Например, пациент может получать одну подкожную инъекцию молекул ТАС1-1д, после которой его или ее состояние может быть подвергнуто мониторингу. Пациентам, у которых наблюдается улучшение или, по меньшей мере, стабилизация их состояния, слитую молекулу ТАС1-1д можно вводить многократно в течение дополнительного периода. Дополнительный период может составлять от приблизительно 2 недель до приблизительно 30 недель. Например, пациенту можно вводить три дозы слитой молекулы ТАС1-1д во время четырехнедельного интервала. Альтернативно, пациенту можно водить дополнительно семь доз слитой молекулы ТАС1-1д во время двенадцатинедельного интервала. Введение молекул ТАС1-1д пациенту может выполняться один раз в день, один раз в два дня, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц, один раз в два месяца и т.д.
Слитую молекулу ТАС1-1д вводят пациенту в количестве, эффективном для лечения состояния пациента. В одном варианте осуществления термин лечение в отношении конкретного заболевания или нарушения включает в себя, но не ограничивается ими, ингибирование указанного заболевания или нарушения, например остановку развития указанного заболевания или нарушения; ослабление указанного заболевания или нарушения, например индукцию регресса указанного заболевания или нарушения; или ослабление состояния, вызываемого или происходящего из указанного заболевания или нарушения, например ослабление, предупреждение или лечение симптомов указанного заболевания или нарушения. В другом варианте осуществления указанное количество может составлять от 0,01 мг на 1 кг массы тела пациента до 10 мг на 1 кг массы тела пациента. Оптимальная доза для лечения слитой молекулой ТАС11д может быть получена с использованием диаграммы фиг. 1, описанной более подробно в примере 5.
Слитая молекула ТАС1-1д может доставляться любым подходящим способом. В одном варианте осуществления указанную молекулу доставляют перитонеальной инъекцией. В другом варианте осуществления указанная перитонеальная инъекция выполняется через подкожную инъекцию. В другом варианте осуществления перитонеальную инъекцию вводят в переднюю брюшную стенку. При необходимости более одной инъекции для введения дозы указанные инъекции могут вводиться на расстоянии нескольких сантиметров и относительно близко во времени, например так близко, как это кажется приемлемым. Для многократного введения лекарственного средства место введения на передней брюшной стенке может сменяться по очереди или чередоваться. Примерные зоны для подкожной инъекции в переднюю брюшную стенку изображены на фиг. 2 и включают в себя правую верхнюю внешнюю зону, правую нижнюю внешнюю зону, левую верхнюю внешнюю зону, среднюю нижнюю зону, а также правое и левое бедра и плечи (фиг. 2). Альтернативно, слитая молекула ТАС1-1д настоящего изобретения может доставляться через внутривенные инъекции или орально в форме таблеток, капсул, жидких композиций или гелей и т.д.
Пример 1. Тестирование фармакологии, токсикологии и фармакокинетики ТАС1-Рс5 в экспериментальной модели животного.
ТАС1-Рс5 оценивали в модели резистентности (сопротивляемости) хозяина для прямой оценки функционального потенциала иммунной системы. Мышей стимулировали вирусом гриппа во время лечения ТАС1-Рс5. Дексаметазон, используемый в качестве положительного контроля, приводил к усиленной и пролонгированной вирусной инфекции. Введение однократной дозы ТАС1-Рс5 подкожным (8С) способом уменьшало способность животных выводить указанную вирусную инфекцию.
- 4 015342
Основные исследования безопасности фармакологии показали, что ТЛС1-Ее5 не индуцировал больших изменений нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем в мышах или обезьянах до 8Сдозы 80 мг/кг. Только в мышах наблюдали слегка увеличенную гипербдительность и локомоторную активность, которые предполагают малое и транзиторное (преходящее) стимулирующее действие, при 80 мг/кг, причем уровень ненаблюдаемого действия (ΝΘΕΕ) был равен 20 мг/кг.
При введении мышам в виде однократной дозы внутривенным (IV) или подкожным (8С) способом ТЛС1-Ее5 не индуцировал смертность или видимые общие или локальные патологические действия в животных до наивысшей технически возможной дозы: 1200 мг/кг.
Введение обезьянам ТЛС1-Ее5 в виде однократной дозы 8С-способом при уровне дозы 240 мг/кг не приводил к смертности или к каким-либо большим токсичным действиям.
На основании результатов, полученных после 2 или 4 недель введения ТЛС1-Ее5 подкожным способом мышам при дозах 5, 20 и 80 мг/кг/каждый второй день, можно было сделать вывод, что указанное соединение хорошо переносилось в указанном виде при дозах до 80 мг/кг. При всех дозах были обнаружены связанные с лечением модификации, ограничивающиеся иммунной системой. Указанные изменения включают в себя уменьшения в общих количествах В-клеток и количествах зрелых В-клеток и уровнях сывороточных 1дС и 1дМ. Иммуногистохимические тесты, выполняемые в селезенке и лимфатических узлах, подтверждали истощение, ограниченное В-клетками, причем количество Т-клеток является неизмененным. Все указанные изменения, связанные со временем и дозой в некоторых случаях, рассматривали как излишне увеличенные фармакологические действия, ожидаемые в чувствительных видах после введения очень высоких доз ТЛС1-Ее5. В общем и целом, указанные действия наблюдали после 2 и 4 недель лечения без больших признаков прогрессирования во времени. По-видимому, они были почти полностью обратимыми после 4 недель после прекращения лечения, за исключением уменьшенных количеств В-клеток.
Для выяснения обратимости модуляции В-клеток дополнительное исследование на мышах проводили при дозах 5 и 20 мг/кг в течение 4 недель каждый второй день с более продолжительными периодами восстановления. Нормализация общих и зрелых циркулирующих В-клеток достигалась после двух месяцев после прекращения лечения при 5 мг/кг и после 4 месяцев при 20 мг/кг. Кроме того, указанная инъекция индуцировала слабое увеличение в сравнении с контролями-носителями воспалительных изменений в местах инъекций при всех дозах.
Подкожное введение ТЛС1-Ее5 в обезьянах не индуцировало основных признаков токсичности при любой из испытанных доз: 5, 20 или 80 мг/кг/каждый третий день при введении в течение 4 последовательных недель.
Локальную переносимость считали удовлетворительной до самой высокой испытанной дозы и при самой высокой испытанной дозе. Индуцировались зависимые от дозы и обратимые легкие или умеренные изменения воспалительного происхождения (в основном инфильтраты периваскулярных моноклональных и эозинофильных клеток), но авторы считали, что указанные изменения связаны с локальным присутствием экзогенных белков. Только при высокой дозе несколько животных обнаруживали слабое или умеренное подострое воспаление, ассоциированное с образованием кист в одном из них.
Наблюдали уменьшения количества циркулирующих В-клеток при определениях субпопуляций лимфоцитов, а также гистологическое истощение маргинальной фолликулярной зоны селезенки (известной как зона, зависимая от В-клеток) и уменьшения общих уровней 1дС и 1дМ в сыворотке. Они рассматривались как результат фармакологических свойств ТЛС1-Ее5, как показано фармакологическими экспериментами ίη νΐίτο и ίη νίνο. Их степень была избыточно увеличенной, как и ожидалось, в исследованиях токсикологии, в которых животным целенаправленно вводили высокие дозы тест-соединения. Хотя низкие сывороточные уровни 1дС и 1дМ и истощение лимфоцитов селезенки обнаруживали явную тенденцию в направлении нормализации в пределах допускаемого одного месяца после прекращения лечения, общие и зрелые циркулирующие В-клетки не обнаруживали сходного поведения, что указывало на необходимость более продолжительного времени для нормализации.
В конце периода лечения (неделя 4) самцы и самки группы с высокой дозой (80 мг/кг) обнаруживали слабое, но статистически значимое уменьшение средних величин общего белка в сравнении с контролями. Слабую тенденцию в направлении уменьшения наблюдали также при той же самой дозе при неделе 2 и в конце периода восстановления.
Модификации белка сыворотки в самках с высокой дозой в конце периода введения доз включают в себя уменьшение глобулина и увеличения процента альбумина и фракции α-1-глобулина. Фракция α-1глобулина была также более высокой, чем контроли в самках группы 3 (20 мг/кг).
Иммуногенность ТЛС1-Ее5 была низкой как в мышах (только несколько самок обнаруживали уровни циркулирующих связывающих антител во время и после периода лечения), так и в обезьянах (низкие уровни обнаруживали после периода восстановления в небольшом числе животных); ни в одном из видов не обнаруживали нейтрализующих антител.
ТЛС1-Ее5 испытывали с использованием стандартного набора тестов ш νίνο для детектирования токсикологии репродукции и фертильности (тест фертильности на самцах и самках мышей, обработанных 8С-способом при дозах 5, 20 и 80 мг/кг/каждый второй день до и во время спаривания и до периода
- 5 015342 имплантации) и эмбриофетального развития (эмбриофетального развития в самках мышей и кроликов, обработанных БС-способом при дозах 5, 20 и 80 мг/кг/каждый второй день во время периода органогенеза).
Тест фертильности в мышах показал зависимое от дозы увеличение пре- и постимлантационных потерь после подвергания действию 20 и 80 мг/кг/каждый второй день ТАС1-Рс5 в сравнении с контрольной группой.
Оценка данных, полученных в мышах эмбриофетального развития, показал, что не наблюдались токсические для эмбриона действия при любой дозе и не индуцировались связанные с соединением пороки развития плода.
У кроликов исследование эмбриофетального развития показало, что лечение вызывало зависимое от дозы более низкое увеличение массы и более низкое потребление корма у беременных животных, обработанных 20 или 80 мг/кг/каждый второй день. Вышеописанные материнские изменения были ассоциированы с увеличенной скоростью резорбций и более низкой массой тела плода при указанных двух более высоких дозах.
Полученные результаты предполагают возможное действие ТАС1-Рс5 на имплантацию мышиной бластоцисты в матку. Наблюдаемые действия ТАС1-Рс5 на увеличение материнской массы и потребление корма были, по-видимому, ответственными за наблюдаемые действия на жизнеспособность помета в кроликах, подвергаемых действию 20 или 80 мг/кг/каждый второй день во время органогенеза, и за то, что не было прямой токсичности ТАС1-Рс5 в отношении плода. Не было пороков развития, связанных с лечением ТАС1-Рс5, в указанных двух видах животных.
Кроме того, гистологическое исследование мужских и женских гонад и вспомогательных половых органов проводили в 2-недельных и 1-месячных исследованиях токсичности, при БС-способе в мышах и обезьянах, в которых ТАС1-Рс5 вводили каждый второй или каждый третий день соответственно, без получения связанных с лечением действий.
Исследование локальной переносимости у кроликов показало, что композиция ТАС1-Рс5 хорошо переносилась локально при инъекции подкожным способом кроликам при дозе 70 мг/мл.
Фармакокинетическое исследование с однократной дозой у самцов мышей при введении IV и БС проводили у мышей либо внутривенным способом при дозе 1 мг/кг, либо подкожным способом при дозах 1, 5 и 15 мг/кг.
Время до максимальной абсорбции (1макс) было определено между 4 и 16 ч, причем было рассчитано, что величина 11/2 была равна 40-50 ч.
Наблюдали подобный инфузии профиль во время первых 30 мин после ΐν-болюсного введения, после чего ТАС1-Рс5 элиминировался из тела с полупериодом элиминации 44 ч. После подкожного введения отношение между АИС (площади под кривой), полученной при 3 дозах 1, 5 и 15 мг/кг, было 1:5:8 в сравнении с отношением доз 1:5:15, предполагающим потерю дозовой пропорциональности при высокой дозе.
Биодоступность ТАС1-Рс5 в мышах при подкожном способе введения была равна 76 и 89% при дозах 1 и 5 мг/кг, но была более низкой, чем ожидалось, при 15 мг/кг (0,42; как рассчитано против внутривенной дозы 1 мг/кг). Поскольку видимый полупериод элиминации не изменялся, более низкая биодоступность, наблюдаемая при указанной высокой дозе, могла бы объясняться увеличением как клиренса, так и объема распределения или более вероятно уменьшенной абсорбцией вследствие образования отложения в месте инъекции.
Фармацевтическое исследование с однократной дозой у самцов обезьян при введении IV и БС проводили у самцов собакоподобных обезьян, инъецированных либо внутривенным способом при дозе 1 мг/кг, либо подкожным способом при дозах 1, 5 и 15 мг/кг.
Шесть самцов обезьян распределяли на 2 группы из 3 животных каждая, и они получали 2 введения, разделенных 2-недельным периодом вымывания. Обработками периода 1 были 1 мг/кг IV (группа 1) и 1 мг/кг БС (группа 2) и обработками периода 2 были 5 мг/кг БС (группа 1) и 15 мг/кг (группа 2).
Время до максимальной абсорбции (1макс) было определено между 6 и 8 ч, причем было рассчитано, что величина 11/2 была равна приблизительно 120-190 ч.
Наблюдали подобный инфузии профиль у 2 из 3 обезьян во время первых 15 мин после IVболюсного введения, после чего ТАСКГсЗ элиминировался из тела с полупериодом элиминации 179±29 ч. Объем распределения в стационарном состоянии, V,, был равен 382±82 мл/кг, т.е. объему, близкому к внутриклеточному объему жидкости.
После подкожного введения пропорциональность АИС относительно дозы была хорошей, т.е. 216, 1182 и 2732 ч мкг/мл для доз БС 1, 5 и 15 мг/кг. Биодоступность ТАСКГсЗ при подкожном способе (рассчитанная относительно дозы IV 1 мг/кг) была равна 0,92, 1,02 и 0,77 при низкой, промежуточной и высокой дозах. Таким образом, ТАСГ-Гс5 почти полностью абсорбировался подкожным способом.
Низкие уровни ТАСКГсЗ обнаруживали в пробах перед введением доз в течение периода 2 (между дозами 1 мг/кг посредством IV- или БС-способов, период 1, и дозами 5 или 15 мг/кг, соответственно, в периоде 2) для всех шести обезьян, так как во время 2-недельного периода вымывания истекали только 2 периода полувыведения, что является недостаточным для полной элиминации введенного соединения
- 6 015342 (которая требует 5 периодов полувыведения). Однако удалось оценить, что вклад ЛИС ранней дозы представлял только приблизительно 2% общей ЛИС в периоде 2.
Уровни ГдО в сыворотке показали уменьшение 10,2% после ГУ-введения доз. Доза 15 мг/кг 8С показала слегка более высокое действие, хотя не наблюдали различий между дозами 1 и 5 мг/кг (уменьшения 8,6, 8,4 и 12,3% после доз 1, 5 и 15 мг/кг соответственно). Уровни ГдМ в сыворотке показали уменьшение 18,0% после ГУ-введения доз. Не наблюдали различий между 3 дозами 8С (уменьшения 23,5, 23,0 и 24,2% после доз 1, 5 и 15 мг/кг соответственно).
Пример 2. Определение переносимой дозы ТЛСГ-Ге5 у здоровых волонтеров.
В настоящее время завершается первое исследование фазы Г ТЛСГ-Ге5. Это двойное слепое, контролируемое плацебо, проводимое с эскалацией доз исследование для определения безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики однократных доз ТЛСГ-Ге5, вводимых подкожно здоровым волонтерам мужского пола. Ниже представлено описание плана исследования вместе с суммированием доступных данных.
ТЛСГ-Ге5 вводили здоровым волонтерам в двойном слепом, контролируемом плацебо, проводимом с эскалацией доз исследование для определения безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики однократных доз ТЛСГ-Ге5, вводимых подкожно здоровым волонтерам мужского пола.
В исследование были включены четыре группы субъектов. В каждой группе введения доз один субъект был рандомизирован для получения инъекции плацебо, причем все другие получали ТЛСГ-Ге5. После выписки из места исследования при 24 ч после введения дозы субъекты приходили на прием в качестве амбулаторных больных в течение семи недель запланированных обследований. Системную и локальную переносимость ТЛСГ-Ге5 подвергали мониторингу в отношении показателей физического обследования, боли в месте инъекции, реакций локальной переносимости в месте инъекции (инъекций) (покраснения, опухания, гематом и зуда), показателей жизненно важных функций, ЭКГ (электрокардиограмм) с 12 отведениями, лабораторных оценок безопасности и регистрации вредных побочных действий.
Фармакокинетические и фармакодинамические маркеры подвергали мониторингу на протяжении семинедельного периода после введения доз. Фармакодинамическое действие ТЛСГ-Ге5 подвергали мониторингу с использованием ряда маркеров, включающих в себя: субпопуляции лимфоцитов при помощи ГАС8-анализа (плазматические клетки (СО138+), незрелые В-клетки (СО19+, ГдО-), зрелые В-клетки (СО19+, ГдЭ+), Т-хелперные клетки (СЭ5+, СО4+), цитотоксические Т-клетки (СО5+, СЭ8+), общие Тклетки (СЭ5+), свободный В1у8, комплекс В1у8/ТЛСГ-Ге5, ГдО, ГдМ, анти-ТЛСГ-Ге5-антитела.
Эскалация (увеличение) доз определялась алгоритмом в протоколе исследования на основе обзора данных через три недели после введения доз. Использовали четыре группы введения доз: группа 1 получала 2,1 мг; группа 2 получала 70 мг; группа 3 получала 210 мг, и группа 4 получала 630 мг.
Результаты: здоровым волонтерам мужского пола вводили однократные подкожные дозы ТЛСГ-Ге5 при дозах от 0,03 до 9 мг/кг. Данные безопасности и переносимости использовали вместе с анализом ГАС8 субпопуляций лимфоцитов при неделе 3 для ориентации эскалации доз между когортами. Исследовали четыре когорты, как показано в табл. 1.
Таблица 1
Распределение волонтеров
получали стандартизованную дозу.
ь Вследствие ошибки разведения доза, введенная когорте 1, была в 10 раз более низкой, чем это было запланировано (0,3 мг/кг). Указанная ошибка была обнаружена после рассмотрения фармакокинетических данных из когорты 1, но после введения доз когорты 2. с В том числе 1 субъект, получающий плацебо.
а Один волонтер прекратил прием доз перед инъекцией.
Демографические фоновые характеристики суммированы для указанной популяции по когортам и представлены в целом и показаны в табл. 2.
- 7 015342
Демографические характеристики
Таблица 2
Характеристика | Статистика | Когорта 1 | Когорта 2 | Когорта 3 | Когорта 4 | Всего |
Возраст (годы) | η | б | б | б | 5 | 23 |
Среднее (30) | 30,2 (7,0) | 33,0 (7,7) | 25,3 (6,8) | 35,0 (5,4) | 30,7 (7,4) | |
Диапазон | 23-43 | 23-43 | 19-34 | 30-44 | 19-44 | |
Индекс массы тела (кг/м2) | η | 6 | б | б | 5 | 23 |
Среднее (30) | 24,7 (1,7) | 26,0 (2,0) | 24,0 (3,5) | 25,3 (2,8) | 24,8 (2,4) | |
Диапазон | 22,2-26,6 | 23,1-28,9 | 18,7-28 | 22,3-27,5 | 18,7-28,9 | |
Рост (м) | η | б | б | 6 | 5 | 23 |
Среднее (ЗЭ) | 1,82 (0,04) | 1,80 (0,08) | 1,77 (0,07) | 1,73 (0,06) | 1,78 (0,07) | |
Диапазон | 1,77-1,88 | 1,71-1,91 | 1,67-1,85 | 1,68-1,78 | 1,67-1,91 | |
Масса (кг) | η | б | б | б | 5 | 23 |
Среднее (50) | 81,7 (7,3) | 84,2 (12,1) | 74,7 (7,6) | 76,2 (9,2) | 79,0 (9,4) | |
Диапазон | 71-91 | 69-101 | 67-84 | 63-89 | 63-101 | |
Пол η (%) | η | б | б | б | 5 | 23 |
Мужской | б (100%) | 6 (100%) | 6 (100%) | 5 (100%) | 23 (100%) | |
Диапазон | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | |
Раса η (%) | η | б | б | б | 5 | 23 |
Белая | б (100%) | 6 (100%) | б (100%) | 5 (100%) | 23 (100%) | |
Другая | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
В целом возраст (среднее±8Э) составлял 30,7±7,4 года, а индекс массы тела составлял 24,8 кг/м2. Все волонтеры были белыми индивидами мужского пола.
ТЛС1-Ре5 хорошо переносился во всех группах. Не было видимых действий после определения показателей физического обследования, показателей жизненно важных функций или ЭКГ с 12 отведениями.
вызванных лечением побочных действий, сообщенных до настоящего
Таблица 3
Система тела | Предпочтительный термин | Лечение | ||||||
ТАС1-Рс5 2,1 мг | ТАС1-Рс5 70 мг | ТАС1-Рс5 210 мг | ТАС1-Рс5 630 мг | Плацебо | Всего | |||
N | N | N | N | N | N | % | ||
Глазные нарушения | Отек век | 1 | 1 | 2,1 | ||||
Желудочно-кишечные нарушения | Боль живота верхней части | 1 | 2,1 | |||||
Диарея | 1 | 1 | 1 | 1 | 4 | 8,5 | ||
Изъязвление полости рта | 1 | 1 | 2 | 4,3 | ||||
Тошнота | 1 | 1 | 1 | 3 | 6,4 | |||
Рвота | 1 | 1 | 2 | 4,3 | ||||
Общие нарушения и состояния места введения | Подобное гриппу заболевание | 1 | 2 | 3 | 6,4 | |||
Инфекции и инвазии | Назофарингит | 4 | 1 | 1 | 6 | 10,6 | ||
Перианальный абсцесс | 1 | 1 | 2,1 | |||||
Повреждение, интоксикация и процедурные осложнения | Контузия | 1 | 1 | 2,1 | ||||
Повреждение суставов | 1 | 1 | 2,1 | |||||
Нарушения мышечноскелетной и соединительной ткани | Артралгия | 1 | 1 | 2,1 | ||||
Боль в спине | 1 | 1 | 2,1 | |||||
Нарушения нервной системы | Головная боль | 1 | 2 | 2 | 2 | 1 | 8 | 17,0 |
Дыхательные торакальные и медиастинальные нарушения | Кашель | 1 | 1 | 1 | 3 | 6,4 | ||
Заложенность носа | 1 | 1 | 2 | 4,3 | ||||
Фаринго-ларингеальная боль | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 7 | 14,9 | |
Кожные и подкожные тканевые нарушения | Общая сыпь | 1 | 1 | 2,1 |
Временное покраснение и опухание наблюдали в месте введения у некоторых субъектов, причем покраснение наблюдали у всех субъектов в когортах 3 и 4. Хотя частота встречаемости реакций места инъекции, по-видимому, увеличивается в группах более высоких доз, авторы считают, что это связано с увеличенным объемом (или числом) инъекций.
- 8 015342
Сорок восемь (48) возникающих вследствие лечения побочных реакций сообщались через семь недель после введения доз. Большинство из них (44 реакции, 91,7%) были слабыми, а остальные были умеренными (4 реакции, 8,3%). Не было тяжелых побочных реакций и не было серьезных побочных реакций во время указанного периода. Не было видимой взаимосвязи между дозами введенного ТАС1-Бс5 и частотой встречаемости, интенсивностью или определенной взаимосвязью вредных побочных реакций. Сообщенные до сих пор побочные реакции суммированы в табл. 3.
Считается, что ТАС1-Бс5 показал хорошую переносимость при дозах до 630 мг без вызывания значительных проблем, связанных с безопасностью. Полученные данные подтверждают предполагаемые дозы предложенных исследований субъектов.
Выполняли несистемный анализ концентраций ТАС1 в сыворотке. Указанный предварительный анализ выполняли с использованием номинальных временных точек взятия проб. Субъекты 2, 6 и 13 имели измеримые концентрации перед введением дозы, и, следовательно, фоновые концентрации вычитали из всех измерений после введения дозы перед анализом.
Фармакокинетические параметры после однократных подкожных доз 2,1, 70, 210 и 630 мг суммированы в табл. 4. Концентрации лекарственных средств были близкими к пределу количественного определения указанного анализа после дозы 2,1 мг ТАС1-Бс5, ограничивая ценность данных при указанном уровне дозы. При дозах 70 мг и выше, Тмакс (время до максимальной абсорбции) было в диапазоне 16-36 ч и общая медиана 11/2 (рассчитанная из терминальной части указанной кривой) была равна 303 ч. Кроме того, АиС (экстраполированная до бесконечности) и Смакс увеличивались более, чем пропорционально дозе.
Таблица 4
Фармакокинетические (ФК) параметры
Параметр | Обработка | η | Минимум | Медиана | Максимум | СУ | ||
Смаке (МКГ/МЛ) | 2,1 мг | 5 | 0,015 | 0,011 | 0,005 | 0,013 | 0,032 | 74 |
Тмакс (я) | 2,1 мг | 5 | - | - | 8 | 72 | 336 | - |
Й/2 (Я) | 2,1 мг | 4 | 204 | 180 | 45 | 203 | 365 | 88 |
АИС (ч-мкг/мл) | 2,1 мг | 4 | 8,55 | 9,65 | 0,524 | 6,62 | 20,4 | 113 |
% АИС (экстрап.) | 2,1 мг | 4 | 36 | 24 | 13 | 32 | 69 | 65 |
СЬ/Р (л/ч) | 2,1 мг | 4 | 1,70 | 1,90 | 0,10 | 1,34 | 4,01 | 112 |
Смаке (МКГ/МЛ) | 70 мг | 5 | 0,617 | 0,236 | 0,426 | 0,496 | 0,985 | 38 |
Тмакс (Я) | 70 мг | 5 | - | - | 16 | 16 | 36 | - |
Й/2 (Я) | 70 мг | 5 | 255 | 23 | 219 | 264 | 276 | 9 |
лис (ч-мкг/мл) | 70 мг | 5 | 79,7 | 15,7 | 65,4 | 72,5 | 101 | 20 |
% АЬС (экстрап.) | 70 мг | 5 | 10 | 1 | 9 | 11 | 11 | 12 |
СЬ/Р (л/ч) | 70 мг | 5 | 0,90 | 0,17 | 0,69 | 0,97 | 1,07 | 18 |
Смаке (мкг/мл) | 210 мг | 5 | 3 | 0,902 | 1,84 | 2,90 | 4,16 | 30 |
Тмакс (я) | 210 мг | 5 | - | - | 12 | 16 | 36 | - |
11/2 (Я) | 210 мг | 5 | 429 | 160 | 169 | 433 | 568 | 37 |
АЬС (ч-мкг/мл) | 210 мг | 5 | 260 | 72 | 167 | 267 | 344 | 28 |
% АиС (экстрап.) | 210 мг | 5 | 6 | 3 | 1 | 6 | 9 | 54 |
СЬ/Р (л/ч) | 210 мг | 5 | 0,86 | 0,26 | 0,61 | 0,79 | 1,25 | 31 |
Смаке (МКГ/МЛ) | 630 мг | 4 | 13,9 | 2,79 | 11,4 | 13,7 | 16,7 | 20 |
Тмакс (я) | 630 мг | 4 | - | - | 16 | 16 | 16 | - |
11/2 (Я) | 630 мг | 4 | 313 | 16 | 291 | 316 | 329 | 5 |
АЬС (ч-мкг/мл) | 630 мг | 4 | 992 | 194 | 719 | 1040 | 1170 | 20 |
% АЬС (экстрап.) | 630 мг | 4 | 2 | 0 | 1 | 2 | 2 | 18 |
СЬ/Р (л/ч) | 630 мг | 4 | 0,66 | 0,15 | 0,54 | 0,61 | 0,88 | 23 |
Фармакодинамические анализы показали уменьшения фоновых уровней 1дМ через 7 недель после однократных доз 70, 210 или 630 мг. Хотя не удалось установить ясной взаимосвязи доза-ответ с пробами малого размера, степень уменьшения 1дМ была наивысшей в группе с наивысшей дозой. Субъекты в группе с дозой 70 мг обнаруживают, по-видимому, возврат уровней 1дМ к фону через 7 недель после введения дозы. Уровни в группах с более высокими дозами оставались подавленными в указанной временной точке. Не было видимых действий на уровни 1§С или на субпопуляции лимфоцитов, которые измеряли при помощи БАС8.
Имелось пропорциональное увеличение уровней комплексов В1у8/ТАС1-Бс5 во время указанного периода взятия проб, достигающее плато при приблизительно 600 ч после введения дозы. Вывод: данные для человека, полученные на здоровых волонтерах мужского пола, показали, что ТАС1-Бс5 является
- 9 015342 безопасным и хорошо переносится субъектами при дозах до 630 мг. Характер, частота встречаемости и тяжесть побочных реакций были сравнимы между группами обработки ТАС1-Рс5 и плацебо. Не было клинически значимых изменений в показателях физического обследования, показателях жизненно важных функций, ЭКГ с 12 отведениями или лабораторных параметрах безопасности. Локальная переносимость в месте введения была хорошей. Полученные данные поддерживают предложенные дозы в субъектах с ВСМ.
После однократных доз в здоровых субъектах мужского пола ТЛС1-Рс5 достигал Тмакс между 16 и 20 ч, ЛИС увеличивалась пропорциональным дозе образом, хотя увеличения Смакс были большими, чем пропорциональные дозе показатели. Медианный полупериод существования ТЛС1-Рс5 был равен приблизительно 300 ч. Фармакодинамическое действие отмечали на уровнях 1дМ при дозах 70, 210 и 630 мг. Не было видимого действия лечения на 1дС или субпопуляциях лимфоцитов после однократной дозы ТАС1-Рс5. Нет известных или ожидаемых рисков особой тяжести или серьезности, которые не были уже учтены в предложенных протоколах исследования.
Пример 3. Лечение пациентов с КА композициями ТАС1-Рс5.
Пациентов с КА клинически оценивали перед введением ТАС1-Рс5. Оценки фона определяли как оценки, выполняемые непосредственно перед первым введением ТАС1-Рс5. Первый день введения ТАС1Рс5 обозначали как день 1. Следующие процедуры выполняли перед введением пациенту первой дозы лекарственной терапии ТАС1-Рс5: ЭКГ; измерение показателя жизненно важных функций (У8); физическое обследование; оценка активности заболевания (см. пример 6); измерение роста и массы (только при первой дозе и при визите во время последующего наблюдения); рутинные лабораторные тесты (см. табл. 5); расчет отношения гидроксипиридинолин/лизилпиридинолин (НР/ЬР); фармакокинетическое (ФК) и фармакодинамическое (ФД) измерение концентрации свободного ТАС1-Рс5 и общей концентрации ТАС1-Рс5 в сыворотке, сывороточных уровней свободных АРК!Ь и В1у8, комплекса В1у8/ТАС1-Рс5, измерение количества клеток проточной цитометрией и измерение анти-ТАСГантител (только при первой дозе) и измерение биомаркеров в крови, включающих в себя субпопуляции лимфоцитов (крови, распределенной в три пробирки и фенотипированной анализом РАС8 в соответствии с табл. 6), 1дА, 1дМ, 1дС (в том числе субтипирование), аутоантитела против цитруллинированных пептидов, ревматоидные факторы (1дА-КР, 1дМ-КР, 1дО-КР), С-реактивный белок (СКР), ΪΝΕ-α, ΙΓΝ-γ, 1Ь-6, 1Ь-1, 1Ь-12 и 1Ь-8. В одной субпопуляции пациентов выполняют артроскопически направляемую синовиальную биопсию или взятие синовиальной жидкости пункцией с использованием иглы и выполняют оценки ФК, ФД и оценки биомаркеров в указанной синовиальной жидкости. В когортах с повторяемыми введениями доз многие или все указанные измерения выполняют непосредственно перед последующими введениями ТАС1-Рс5.
- 10 015342
Таблица 5
Рутинные лабораторные
Химия крови | Гематология |
γ-глутамилтрансфераза | Гематокрит |
Аланинтрансаминаза | Гемоглобин |
Альбумин | Средний гемоглобин клетки |
Щелочная фосфатаза | МСНС |
Аспартаттрансаминаза | Средний объем клетки |
Билирубин - прямой (только если общий билирубин вне нормального диапазона) | Количество тромбоцитов |
Билирубин - общий | Количество эритроцитов |
Кальций | Количество лейкоцитов2 |
Креатинин | Е5К (скорость осаждения эритроцитов) |
Глюкоза (натощак) | Анализ мочи |
Неорганический фосфор | рН |
Калий | Лейкоциты |
Белок - общий | Нитрит |
Электрофорез белков | Глюкоза |
Комплемент 3 | Кетоны |
Натрий | Белок3 |
Триглицериды1 | Кровь3 |
Холестерин | Коагуляция |
Мочевина | Активированное частичное тромбопластиновое время |
Мочевая кислота | Протромбиновое время |
1. Пациенты должны голодать в течение приблизительно 10 ч перед определением триглицеридов.
2. Количество лейкоцитов должно включать в себя определение лейкоцитарной формулы.
3. Если присутствуют белок, эритроциты или лейкоциты (КБС или \\'ВС). должно выполняться микроскопическое исследование пробы.
Таблица 6
Субпопуляции лимфоцитов
Пробирка | Антигенные маркеры | |||
Пробирка 1 | СБ45 | СБЗ | СБ4 | СЭ8 |
Пробирка 2 | СЭ19 | тз!дС | тзГдС | тз1дС (контроль) |
Пробирка 3 | СБ19 | СБ38 | СБ27 | 1дЦ |
Пробирка 1.
% и ЛЬ СП45+/СЭ3+ (общие Т-клетки) % и АЬ СП45+/СП3+/СП4+/СП8- (Т-хелперные клетки) % и АЬ СЭ45СЭ4- 'СЭ8- (Т-цитотоксические/супрессорные клетки)
Пробирка 3: обратно рассчитанные АЬ с использованием общего количества В-клеток (СЭ19+) % и аЬ СЭ19+ (пан-В-клетки) % и АЬ СП19+/1дП-/СП27- (незрелая В-клетка) необученные В-клетки % и АЬ СП19+/1дП+/СП27- (зрелая В-клетка) необученные В-клетки % и АЬ СП19+/СЭ27+/СП38- (В-клетка памяти) % и АЬ СП19+/СЭ27+/СП38+ (секретирующие 1д клетки)
Через приблизительно 6 ч после введения дозы. за исключением когорты 6. выполняли следующие оценки: ЭКГ; У8; и взятие проб для ФК и ФД (только для когорт с однократной дозой).
Лечение с использованием ТАС1-Ее5 следует по плану когорт с последовательной эскалацией дозы. очерченной на фиг. 1. Первая когорта получает однократную дозу 70 мг ТАС1-Ее5 в день 1. Последующие когорты получают дозы на основе алгоритма эскалации дозы до максимальной дозы 2940 мг. Вторая когорта получает три дозы 70 мг ТАС1-Ее5 во время одномесячного периода. Третья когорта получает однократную дозу 210 мг ТАС1-Ее5. Четвертая когорта получает три дозы 210 мг ТАС1-Ее5 во время од
- 11 015342 номесячного периода. Пятая когорта получает однократную дозу 630 мг ТАС1-Рс5. Шестая когорта получает семь доз 420 мг ТАС1-Рс5 во время трехмесячного периода.
Оценки после введения доз, в том числе сбор проб для оценки ФК, ФД и биомаркеров и безопасности и активности заболевания, выполняют из всех когорт при заранее определенных интервалах до 14 недель после введения доз (в когортах с однократной дозой), до 18 недель после введения доз (в когортах 2 и 4 с повторяемыми дозами) и до 26 недель после введения доз (в когорте 6 с повторяемыми дозами). Табл. 7 описывает схему оценки после введения доз, начинающуюся со дня 2, когорт 1, 3 и 5 (когорт с однократными дозами). Табл. 8 описывает схему оценки после введения доз, начинающуюся с первого дня после конечной дозы (день 30) когорт 2 и 4. Табл. 9 описывает схему оценки после введения доз, начинающуюся в день введения второй дозы (день 15) когорты 6. Реакции места инъекции, побочные реакции и сопутствующие лекарственные средства и процедуры измеряют на протяжении указанного исследования для всех когорт. Данные побочных действий получают при запланированных или незапланированных визитах после физического обследования, на основе информации, спонтанно обеспечиваемой пациентом и посредством опроса пациента.
Побочная реакция определяется как любое неблагоприятное медицинское явление в форме признаков, симптомов, ненормальных лабораторных показателей или заболеваний, которые возникают или ухудшаются относительно фона (т.е. начального визита), независимо от причинной взаимосвязи и даже, если не вводился исследуемый продукт. Тяжесть побочной реакции может оцениваться с использованием следующих определений: (1) легкая - пациент знает о побочной реакции или побочном симптоме, но указанная побочная реакция или побочный симптом легко переносится; (2) умеренная (средняя) - пациент испытывает достаточный дискомфорт для того, чтобы препятствовать его или ее обычному уровню активности или уменьшать его или ее обычный уровень активности; (3) тяжелая - значительное ухудшение функционирования, когда указанный пациент неспособен выполнять обычные активности; и (4) очень тяжелая - жизнь пациента находится в опасности вследствие указанной побочной реакции. Связь указанной побочной реакции с введением ТЛС1-Ре5 может оцениваться с использованием следующих определений: (1) вероятная - причинная связь является клинически/биологически высоковероятной, и имеется вероятная временная последовательность между появлением побочной реакции и введением ТАС1-Рс5; (2) возможная - причинная связь является клинически/биологически вероятной, и имеется вероятная временная последовательность между появлением побочной реакции и введением ТАС1-Рс5; (3) маловероятная - причинная связь является невероятной и другая документированная причина указанной побочной реакции является более вероятной; и (4) не имеющая отношения - причинная связь может быть определенно исключена, и другая документированная причина указанной побочной реакции является наиболее вероятной. Медицинские состояния, присутствующие при фоне, которые не ухудшаются по тяжести или частоте встречаемости во время введения ТАС1-Рс5, не считаются побочными реакциями. Обострение КА рассматривается как часть оценки указанного заболевания и не считается побочной реакцией, если оно не является возможно или вероятно связанным с введением ТАС1-Рс5.
Таблица 7
Схема оценки после введения дозы когорт . 1, 3 и 5
изическое обследование
А: вызванное жалобой
В: АОЛ = оценка активности заболевания, измеренная по СКР в сыворотке, Б8К и отношению НР/БР в моче
С: ΥΤ8 = состояние вакцинной иммунизации
- 12 015342
Таблица 8
Схема оценки после введения дозы когорт 2 и 4
ϋ30 | ϋ33 | ϋ36 | ϋ43 | ϋ57 | ϋ71 | ϋ85 | ϋ99 | Ы13-119 | |
экг | X | X | X | ||||||
У8 (показатель жизненно важной функции) | X | X | X | X | X | ||||
Физическое обследование Физическое обследованиеА | X | X | X | X | X | ||||
ΑϋΑθ | X | X | |||||||
У18с | X | ||||||||
Рутинные лабораторные параметры | X | X | X | X | X | ||||
Е8К | X | X | X | ||||||
НР/ЬР мочи | X | X | X | ||||||
Антитело против ТАС1-Рс5 | X | ||||||||
ФК/ФД | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Биомаркеры | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
Количество В-клеток (РАС8) | X | X | X | X | X | X | |||
Синовиальная биопсия | X |
А: вызванное жалобой физическое обследование
В: ΆΌΆ = оценка активности заболевания, измеренная по СКР в сыворотке, Е8К и отношению НР/ЬР в моче
С: УГ8 = состояние вакцинной иммунизации
В: ΆΌΆ = оценка активности заболевания, измеренная по СКР в сыворотке, Е8К и отношению НР/ЬР в моче
С: УГ8 = состояние вакцинной иммунизации
Доза, схема введения и способ введения ТЛСГ-Ре5 представлены в табл. 10. Вкратце, в исследование включены 72 пациента с КА мужского и женского пола в возрасте между 18 и 70 годами. Указанные пациенты имеют установленный диагноз активного, умеренного - тяжелого КА в течение по меньшей мере 6 месяцев, они не имели успеха при лечении не более чем пятью ΌΜΑΚΟ и не использовали ΌΜΑΚΟ иной, чем метотрексат, в течение 4 или более недель перед днем 1. Кроме того, указанные пациенты являются КР-положительными и не являются беременными во время исследования и до 3 месяцев после последнего введения ТАСГ-Рс5. Указанных пациентов разделяют на 6 когорт. Три из указанных когорт имеют 8 пациентов, две из указанных когорт имеют 12 пациентов, и одна когорта имеет 24 пациента.
- 13 015342
Когорта
Когорта 1 (однократная доза 70 мг пациентов)
Доза и введение ТАС1-Ес5
Схема введения доз мг ТАС1-Ес5 или соответствующего плацебо в день 1
Таблица 10
Способ введения подкожная инъекция
0,5 мл утром
Когорта 2 (повторяемая доза 3x70 мг в 1 месяце пациентов) мг или соответствующего плацебо в дни 1, 15 и 20 подкожная инъекция
0,5 мл утром
210 мг ТАС1-ЕС5 или соответствующего плацебо в день 1 подкожная инъекция
1,5 мл утром
Когорта 4 (повторяемая доза 3x210 мг в 1 месяце пациентов)
210 мг или соответствующего плацебо в дни 1, 15 и 20 подкожная инъекция
1,5 мл утром
630 мг ТАС1-Ес5 или соответствующего плацебо в день 1 подкожные инъекции
1,5 мл утром
Когорта 6 (повторяемая доза 7x420 мг в 3 месяцах, пациента)
420 мг или соответствующего плацебо в дни 1, 15, 29, 43, 57, и 85 подкожные инъекции
1,5 мл утром
Пример 4. Процедура инъекции ТАС1-Ес5.
Если выбирают подкожный способ введения для доставки ТАС1-Ес5, то указанную молекулу инъецируют подкожно в брюшную стенку, и места чередуют согласно диаграмме ниже (фиг. 2). Соблюдается осторожность, чтобы не произошла инъекция в кровеносный сосуд. Крайне важно чередовать места введения для сохранения здоровой кожи. Повторяемые инъекции в одно и то же место могут вызывать рубцевание и затвердение жировой ткани. Следующие зоны должны использоваться для инъекции и чередоваться следующим образом (фиг. 2): первая инъекция в левую верхнюю внешнюю зону (фиг. 2, положение 1); вторая инъекция в правую нижнюю внешнюю зону (фиг. 2, положение 2); третья инъекция в левую нижнюю внешнюю зону (фиг. 2, положение 4) и пятая инъекция в среднюю нижнюю зону (фиг. 2, положение 5). Вышеупомянутая схема чередования повторяется для дополнительных инъекций.
Для пациентов, требующих более одной инъекции на дозу, инъекция начинается в положении 12 часов для зоны места, обозначенного для указанной инъекции (как на фиг. 2, места 1-5), и они чередуются последовательно по часовой стрелке, положение 2, 4, 6, 8 и/или 10 часов по мере необходимости для требуемого количества инъекций на дозу. Инъекции должны находиться на расстоянии по меньшей мере 2,5 см (1 дюйма) одна от другой и инъецироваться как можно ближе во времени. Не допускается инъекция более 1,5 мл в одно место инъекции. Если пациент испытывает трудность с инъекциями в живот, другими зонами, которые могут быть инъецированы, являются передние части бедер и плечи.
Обычные симптомы реакций мест инъекции включают в себя зуд, болезненность, местное повышение температуры и/или покраснение в месте инъекции.
Пример 5. Протокол эскалации дозы для введения молекулы ТАС1-Ес5.
Настоящий протокол эскалации дозы для оценки ТАС1-Ес5 в КА позволяет вводить дозы шести пациентам в первой когорте. Первая когорта получает однократную дозу 70 мг с последующими 4 неделями наблюдения. 8а1е1у Κονίονν Воагб (8КВ) рассматривает данные по безопасности, собранные в течение четырех недель после введения дозы, и в рекомендации 8КВ, указанная доза увеличивается до 210 мг, вводимых на протяжении 1 месяца (вторая когорта) или в виде однократной дозы (третья когорта). Девяти пациентам вводят дозу во второй когорте и шести пациентам вводят дозу в третьей когорте. Затем 8КВ рассматривает данные по безопасности, собранные из третьей когорты через семь недель после введения дозы, и в рекомендации 8КВ указанная доза увеличивается до 630 мг, вводимых на протяжении 1 месяца (четвертая когорта) или в виде однократной дозы (пятая когорта). Девяти пациентам вводят дозу в четвертой когорте и шести пациентам вводят дозу в пятой когорте. Затем 8КВ рассматривает данные по безопасности, собранные из пятой когорты через шесть недель после введения дозы, и в рекомендации 8КВ, когорта шесть получает 2940 мг на протяжении 3-месячного периода. Восемнадцати пациентам вводят дозу в шестой когорте.
Выбранные дозы основаны рационально на повторяемых исследованиях 8С-токсикологии в собакоподобных обезьянах и мышах, которые показали, что ТАС1-Ес5 хорошо переносился при 5, 20 и 80 мг/кг. Кроме действий на иммунные клетки, которые являются ожидаемыми результатами фармакодинамической активности ТАС1-Ес5, единственными показателями были значимое уменьшение общего белка плазмы и легкая подкожная реакция с наивысшей дозой 8С 80 мг/кг в обезьянах и временная (преходящая) гиперактивность в тесте Ирвина в мышах при дозе 80 мг/кг. Таким образом, 20 мг/кг является наивысшей дозой, не ассоциированной с побочными реакциями в обоих видах.
- 14 015342
Кроме того, дозы 2,1, 70, 210 и 630 мг вводили в виде однократных подкожных доз здоровым волонтерам. Не было проблем в отношении безопасности или переносимости, индуцированных при указанных дозах. На основании преклинических данных и предварительных результатов в здоровых волонтерах доза 70 мг была выбрана как подходящая начальная доза для пациентов с КА.
Дозы и схемы введения доз, предвиденные у пациентов с КА в настоящем исследовании, находятся в диапазоне от 1 до 9 мг/кг два раза в месяц (при нормализации для субъекта с массой тела 70 кг), что хорошо согласуется с диапазоном доз, исследованным в обезьянах. Повторяемое введение у обезьян показало зависимость доза-реакция.
Пример 6. Оценка прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания измеряют по оценке активности заболевания, глобальной оценке врачом активности заболевания, глобальной оценке пациентом активности заболевания, утренней тугоподвижности и оценке пациентом боли, активности заболевания и физической функции.
Оценка активности заболевания (ОА8) является комбинированным индексом, который был развит для измерения активности заболевания у пациентов с КА. Он был экстенсивно валидизирован для его применения в клинических испытаниях в комбинации с критериями реакции ЕИЬАК (Европейской лиги ревматологов). Исходный ИА8 включал в себя суставной индекс Ритчи, число опухших суставов 44, оценку скорости осаждения эритроцитов (Е8К) и общего здоровья на УА8. После валидизации числа 28 для неранжированных чисел суставов в отношении болезненности и опухания, был разработан ИА828, включающий в себя числа суставов 28. Результаты ИА8 и ИА828 не являются непосредственно взаимозаменяемыми.
С использованием ИА8 были разработаны несколько порогов для высокой активности заболевания, низкой активности заболевания или даже ремиссии. Кроме того, были разработаны критерии реакции на основе ИА8, так что, когда ИА8 пациента измеряют в двух временных точках, может быть оценена клиническая реакция.
Переменными показателями заболевания, необходимыми для расчета ИА828, являются число опухших суставов (28 суставов); число болезненных суставов (28 суставов); Е8К (мм после 1 ч); общее здоровье пациентов (СН) или глобальная активность заболевания (визуальная шкала аналогов (УА8) 100 мм) - в настоящем исследовании, названном глобальной оценкой активности заболевания пациентом. Оценки двадцати восьми болезненных и опухших суставов включают в себя следующие суставы: плечи, локти, кисти, пястно-фаланговые суставы, проксимальные межфаланговые суставы и колени.
Для расчета ИА8 используют следующую формулу:
ПА828=0,56-8дг1 (болезненные 28)+0,28-5дг1 (опухшие 28)+0,70+1п (Е8К)+0,014-СН
Указанный ИА8 обеспечивает число на шкале от 0 до 10, указывающее существующую активность ревматоидного артрита. ИА828 выше 5,1 обозначает высокую активность заболевания, а ИА828 ниже 3,2 обозначает низкую активность заболевания. Ремиссия достигается, когда ИА828 ниже 2,6. Посредством сравнения ИА828 из одного пациента в двух разных временных точках можно определить улучшение или реакцию.
Оценка боли пациентом и глобальная оценка активности заболевания пациентом выполняются с использованием горизонтальной визуальной шкалы аналогов (УАЗ).
Глобальная оценка врачом активности заболевания измеряет имеющуюся активность заболевания пациента с использованием 5-балльной ступенчатой шкалы (шкалы Ликерта), где 0=бессимптомное, 1=слабое, 2=умеренное, 3=тяжелое и 4=очень тяжелое.
Оценка пациентом физической функции измеряется на основе реакции пациента на опросник для оценки состояния здоровья и качества жизни (НАО). который задает вопросы пациенту в отношении способности пациента на протяжении предыдущей недели выполнять повседневные задачи, такие как одевание и уход за собой, прием еды, ходьба (гуляние), и в отношении того, требуется ли пациенту помощь (вспомогательные средства) или оснащение для выполнения какой-либо из вышеупомянутых задач.
Присутствие утренней тугоподвижности оценивается посредством беседы с пациентом, и, если она имеется, регистрируется ее продолжительность.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, предусматривающий введение пациенту композиции, содержащей слитую молекулу, содержащую:(ί) внеклеточный домен ТАС1 или его фрагмент, который связывает В1у8; и (ίί) константный домен иммуноглобулина человека, где указанную композицию вводят в количестве от 0,01 до 10 мг/кг массы тела пациента и где указанную композицию вводят в указанном количестве (ί) 7 раз в течение двенадцатинедельного интервала, или (ίί) 3 раза в течение четырехнедельного интервала, или (ш) каждую вторую неделю в течение 2-30 недель, или- 15 015342 (ίν) один раз в неделю.
- 2. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТАС'Ч или его фрагмент имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную аминокислотам 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 3. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТЛС'Ч или его фрагмент имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотам 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 4. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТАО или его фрагмент имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотам 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 5. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТАО или его фрагмент имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотам 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 6. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТАО или его фрагмент включает аминокислоты 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 7. Способ по п.1, где указанный внеклеточный домен ТАО или его фрагмент состоит из аминокислот 30-110 аминокислотной последовательности БЕС ГО N0: 1.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где указанный константный домен иммуноглобулина включает модифицированную Ес-часть !§С человека, и указанная слитая молекула предпочтительно представляет собой слитую молекулу ТАО-Е^.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанную композицию вводят в указанном количестве 7 раз в течение двенадцатинедельного интервала.
- 10. Способ по п.9, где указанную композицию вводят в указанном количестве 7 раз в течение двенадцатинедельного интервала с последующими дополнительными введениями указанной композиции в указанном количестве.
- 11. Способ по любому из пп.1-8, где указанную композицию вводят в указанном количестве 3 раза в течение четырехнедельного интервала.
- 12. Способ по п.11, где указанную композицию вводят в указанном количестве 3 раза в течение четырехнедельного интервала с последующими дополнительными введениями указанной композиции в указанном количестве.
- 13. Способ по любому из пп.1-8, где указанную композицию вводят в указанном количестве каждую вторую неделю в течение 2-30 недель.
- 14. Способ по любому из пп.1-8, где указанную композицию вводят в указанном количестве один раз в неделю.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, дополнительно предусматривающий одновременное введение пациенту второго лекарственного средства.
- 16. Способ по п.15, где указанное второе лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из гидроксихлорохина, сульфасалазина, метотрексата, лефлуномида, ритуксимаба, инфликсимаба, азатиоприна, Ό-пеницилламина, золота (перорально или внутримышечно), миноциклина, циклоспорина, кортикостероида, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (№АГОБ), цитокина, антицитокина и интерферона.
- 17. Способ по любому из пп.1-16, где указанную композицию вводят подкожно, орально или внутривенно.
- 18. Способ по любому из пп.1-17, где пациентом является человек.- 16 015342Список последовательностей <110> Ηετνε, Вго1уВизЬу, ЗЬагопСгозз, Дапп1£егΝβεύοΓον, Ιν8η <120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СЛИТОЙ МОЛЕКУЛЫ ТАС1-1С <130> 05558.0041.00РС00 <150> ϋδ 60/747270 <151> 2006-05-15 <160> 2 <170> Рабепб1п νθΓΞίοη 3.4 <210> 1 <211> 154 <212> Белок <213> ТАС1 <400> 1
Меб 1 Зег <31у Ьеи С1у 5 Агд Зег Агд Агд 61у С1у 10 Агд Зег Агд Уа1 15 Азр 61п О1и С1и Агд РЬе Рго О1п 61у Ьеи Тгр ТЬг С1у Уа1 А1а Меб Агд 20 25 30 Зег Суз Рго О1и С1и С1п Туг Тгр Азр Рго Ьеи Ьеи С1у ТЬг Суз Меб 35 40 45 Зег Суз Ьуз ТЬг Не Суз Азп Н13 σΐη Зег (31п Агд ТЬг Суз А1а А1а 50 55 60 РЬе Суз Агд Зег Ьеи Зег Суз Агд Ьуз <31и <31п 61у Ьуз РЬе Туг Азр 65 70 75 80 ΗΪ5 Ьеи Ьеи Агд Азр Суя Не Зег Суз А1а Зег Не Суз <21у 61п Нхз 85 90 95 Рго Ьуз С1п Суз А1а Туг РЬе Суз (31и Азп Ьуз Ьеи Агд Зег Рго Уа1 100 105 110 Азп Ьеи Рго Рго С1и Ьеи Агд Агд (31п Агд Зег С1у <31и Уа1 61и Азп 115 120 125 Азп Зег Азр Азп Зег С1у Агд Туг <31п С1у Ьеи С1и ΗΪ3 Агд С1у Зег 130 135 140 С1и А1а Зег Рго А1а Ьеи Рго 61у Ьеи Ьуз 145 150 <210> 2 .<211> 348 <212> Белок <213> Константный домен Ес5 иммуноглобулина человека- 17 015342 <400> 2Мек 1 Азр А1а Мек Ьуз 5 Агд <31у Ьеи Суз Суз 10 Уа1 Ьеи Ьеи Ьеи Суз 15 С1у А1а Уа1 РЬе Уа1 Зег Ьеи Зег 61п С1и 11е Низ А1а С1и Ьеи Агд Агд 20 25 30 РЬе Агд Агд А1а Мек Агд Зег Суз Рго О1и 51и 61п Туг Тгр Азр Рго 35 40 45 Ьеи Ьеи <31у ТЬг Суз Мек Зег Суз Ьуз ТЬг 11е Суз Азп Низ (31п Зег 50 55 60 61п Агд ТЬг Суз А1а А1а РЬе Суз Агд Зег Ьеи Зег Суз Агд Ьуз С1и 65 70 75 80 С1п С1у Ьуз РЬе Туг Азр Н13 Ьеи Ьеи Агд Азр Суз 11е Зег Суз А1а 85 90 95 Зег Не Суз С1у С1п Н13 Рго Ьуз <31п Суз А1а Туг РЬе Суз С1и Азп 100 105 110 Ьуз Ьеи Агд Зег С1и Рго Ьуз Зег Зег Азр Ьуз ТЬг Низ ТЬг Суз Рго 115 120 125 Рго Суз Рго А1а Рго С1и А1а С1и 61у А1а Рго Зег Уа1 РЬе Ьеи РЬе 130 135 140 Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи Мек 11е Зег Агд ТЬг Рго С1и Уа1 145 150 155 160 ТЬг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр Уа1 Зег Низ (31и Азр Рго <31и Уа1 Ьуз РЬе 165 170 175 Азп Тгр Туг Уа1 Азр О1у Уа1 О1и Уа1 Низ Азп А1а Ьуз ТЬг Ьуз Рго 180 185 190 Агд С1и 61и С1п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТЬг 195 200 205 Уа1 Ьеи Н13 61п Азр Тгр Ьеи Азп С1у Ьуз С1и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 210 215 220 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго Зег Зег 11е С1и Ьуз ТЬг 11е Зег Ьуз А1а 225 230 235 240 Ьуз 61у О1п Рго Агд С1и Рго С1п Уа1 Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд 245 250 255 Азр С1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп 61п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи Уа1 Ьуз 61у 260 265 270 РЬе Туг Рго Зег Азр 11е А1а Уа1 С1и Тгр <31и Зег Азп С1у (31п Рго 275 280 285 (31и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр <31у Зег 290 295 300 РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п С1п 305 310 315 320 С1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 Мек Низ О1и А1а Ьеи Низ Азп . Низ 325 330 335 Туг ТЬг (31п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго С1у Ьуз 340 345 - 18 015342Когорта 1: однократная доза 70 мгКогорты 2 и 3 будут иметь начало лечения приблизительно в одно и то же время нетΊКозорты 4 и 5 будут иметь начало лечения приблизительно в одно и то же времяКогорта 4: 630 мг на протяжении 1 месяцаI когорта 5: Ί 630 мг в виде I ι однократной ! I___дозы : I..- Остановить'--. ’ по соображениям ''-..безопасности?нет-ДаКогорта 6: 2940 мг на протяжении3 месяцевФиг. 1Схема эскалации дозыФиг. 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74727006P | 2006-05-15 | 2006-05-15 | |
PCT/US2007/068982 WO2007134326A2 (en) | 2006-05-15 | 2007-05-15 | Methods for treating autoimmune diseases using a taci-ig fusion molecule |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870535A1 EA200870535A1 (ru) | 2009-04-28 |
EA015342B1 true EA015342B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=38694783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870535A EA015342B1 (ru) | 2006-05-15 | 2007-05-15 | Способы лечения аутоиммунных заболеваний с использованием слитой молекулы taci-ig |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8784812B2 (ru) |
EP (1) | EP2035028A2 (ru) |
JP (2) | JP2009537563A (ru) |
KR (1) | KR20090016707A (ru) |
CN (1) | CN101489573B (ru) |
AR (1) | AR060935A1 (ru) |
AU (1) | AU2007249223B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0711823A2 (ru) |
CA (1) | CA2651791A1 (ru) |
EA (1) | EA015342B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088982A (ru) |
IL (1) | IL195243A0 (ru) |
MX (1) | MX2008014365A (ru) |
NZ (1) | NZ572373A (ru) |
UA (1) | UA98462C2 (ru) |
WO (1) | WO2007134326A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200809202B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA030313B1 (ru) | 2007-03-27 | 2018-07-31 | Займодженетикс, Инк. | СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ IgM, IgG И IgA У МЛЕКОПИТАЮЩИХ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ЭТОГО СПОСОБА |
PL2167038T3 (pl) * | 2007-06-13 | 2018-10-31 | Zymogenetics, Inc. | Zastosowanie białka fuzyjnego TACI-lg, takiego jak atacicept, do wytwarzania leku do leczenia tocznia rumieniowatego |
WO2009052293A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Zymogenetics, Inc. | Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease |
WO2011109280A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Lerner Research Institute | Methods and compositions to treat immune-mediated disorders |
RU2594433C2 (ru) * | 2010-11-26 | 2016-08-20 | Хемикс Б.В. | Устройство и способ определения активности болезни |
WO2016003876A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Oklahoma Medical Research Foundation | Treatment of multiple sclerosis and neuromyelitis optica |
KR20230029622A (ko) | 2020-05-08 | 2023-03-03 | 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 | April 및 baff 억제 면역조절 단백질 및 사용 방법 |
IL308336A (en) * | 2021-05-07 | 2024-01-01 | Alpine Immune Sciences Inc | Methods of dosing and treatment with TACI-FC modulatory fusion protein |
WO2023051660A1 (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 | 用TACI-Fc融合蛋白治疗干燥综合征的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002094852A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Taci-immunoglobulin fusion proteins |
WO2003014294A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Genentech, Inc. | Tacis and br3 polypeptides and uses thereof |
US20040013674A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-01-22 | Christine Ambrose | Taci as an anti-tumor agent |
WO2005005462A2 (en) * | 2003-06-05 | 2005-01-20 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
WO2005042009A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Therapeutic regimens for baff antagonists |
AU2006201471A1 (en) * | 2000-02-16 | 2006-05-04 | Genentech, Inc. | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of TNF-related molecules |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4615974A (en) | 1981-08-25 | 1986-10-07 | Celltech Limited | Yeast expression vectors |
US4579821A (en) | 1981-11-23 | 1986-04-01 | University Patents, Inc. | Control of DNA sequence transcription |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US4486533A (en) | 1982-09-02 | 1984-12-04 | St. Louis University | Filamentous fungi functional replicating extrachromosomal element |
US4599311A (en) | 1982-08-13 | 1986-07-08 | Kawasaki Glenn H | Glycolytic promotersfor regulated protein expression: protease inhibitor |
US4977092A (en) | 1985-06-26 | 1990-12-11 | Amgen | Expression of exogenous polypeptides and polypeptide products including hepatitis B surface antigen in yeast cells |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4713339A (en) | 1983-01-19 | 1987-12-15 | Genentech, Inc. | Polycistronic expression vector construction |
US4661454A (en) | 1983-02-28 | 1987-04-28 | Collaborative Research, Inc. | GAL1 yeast promoter linked to non galactokinase gene |
US5139936A (en) | 1983-02-28 | 1992-08-18 | Collaborative Research, Inc. | Use of the GAL1 yeast promoter |
US4870008A (en) | 1983-08-12 | 1989-09-26 | Chiron Corporation | Secretory expression in eukaryotes |
US4931373A (en) | 1984-05-25 | 1990-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Stable DNA constructs for expression of α-1 antitrypsin |
US4766073A (en) | 1985-02-25 | 1988-08-23 | Zymogenetics Inc. | Expression of biologically active PDGF analogs in eucaryotic cells |
US4990446A (en) | 1984-12-06 | 1991-02-05 | Labofina, S.A. | Promoters for the expression of foreign genes in yeast, plasmids comprising them, and use thereof for the production of polypeptides |
US4751181A (en) | 1984-12-31 | 1988-06-14 | Duke University | Methods and compositions useful in the diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
US4882279A (en) | 1985-10-25 | 1989-11-21 | Phillips Petroleum Company | Site selective genomic modification of yeast of the genus pichia |
US4935349A (en) | 1986-01-17 | 1990-06-19 | Zymogenetics, Inc. | Expression of higher eucaryotic genes in aspergillus |
GB8611832D0 (en) | 1986-05-15 | 1986-06-25 | Holland I B | Polypeptide |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5063154A (en) | 1987-06-24 | 1991-11-05 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Pheromone - inducible yeast promoter |
US5637677A (en) | 1987-07-16 | 1997-06-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biologically active compounds and methods of constructing and using the same |
EP0325224B1 (en) | 1988-01-22 | 1996-07-31 | ZymoGenetics, Inc. | Methods of producing secreted receptor analogs |
US5567584A (en) | 1988-01-22 | 1996-10-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5037743A (en) | 1988-08-05 | 1991-08-06 | Zymogenetics, Inc. | BAR1 secretion signal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5162228A (en) | 1988-12-28 | 1992-11-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gylceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene and promoter |
US5162222A (en) | 1989-07-07 | 1992-11-10 | Guarino Linda A | Use of baculovirus early promoters for expression of foreign genes in stably transformed insect cells or recombinant baculoviruses |
ATE149841T1 (de) | 1990-01-26 | 1997-03-15 | Immunomedics Inc | Impfstoffe gegen krebs und infektionskrankheiten |
JPH05504479A (ja) | 1990-02-09 | 1993-07-15 | ザ ソーク インスティテュート フォア バイオロジカル スタディーズ | レチノイドレセプター組成物および方法 |
US5208146A (en) | 1990-11-05 | 1993-05-04 | The Regents Of The University Of California | Murine monoclonal anti-idiotype antibodies |
AU5103293A (en) | 1992-09-14 | 1994-04-12 | Oklahoma State University | Immortalized cells and uses therefor |
WO1994009137A1 (en) | 1992-10-15 | 1994-04-28 | Genentech, Inc. | Antibodies against type 2 tumor necrosis factor receptor |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5650550A (en) | 1993-10-01 | 1997-07-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mutant mice having a deficit of functional estrogen receptors |
US5523227A (en) | 1994-06-17 | 1996-06-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univ. | DNA encoding calcium-signal modulating cyclophilin ligand |
CN1105725C (zh) | 1994-12-15 | 2003-04-16 | 耶达研究与发展有限公司 | Fas/ap01受体功能的调节物 |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
DE19533447C1 (de) | 1995-09-09 | 1996-12-05 | Bbs Kraftfahrzeugtechnik | Verfahren und Vorrichtung zum Befüllen eines Gießwerkzeugs mit einer Metallschmelze |
US5716808A (en) | 1995-11-09 | 1998-02-10 | Zymogenetics, Inc. | Genetic engineering of pichia methanolica |
AU1158297A (en) | 1995-11-09 | 1997-05-29 | Zymogenetics Inc. | Production of gad65 in methylotrophic yeast |
CA2247285C (en) | 1996-03-14 | 2011-11-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
US5736383A (en) | 1996-08-26 | 1998-04-07 | Zymogenetics, Inc. | Preparation of Pichia methanolica auxotrophic mutants |
CN1238806A (zh) | 1996-07-17 | 1999-12-15 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | 甲醇毕赤酵母营养突变体的制备 |
CA2261151C (en) | 1996-07-17 | 2003-09-16 | Zymogenetics, Inc. | Transformation of pichia methanolica |
CA2665133A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine .alpha. |
US6689579B1 (en) | 1996-10-25 | 2004-02-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Polynucleotides encoding neutrokine-α |
WO1998027114A2 (en) | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US5969102A (en) | 1997-03-03 | 1999-10-19 | St. Jude Children's Research Hospital | Lymphocyte surface receptor that binds CAML, nucleic acids encoding the same and methods of use thereof |
CA2232743A1 (en) | 1997-04-02 | 1998-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | A tnf homologue, tl5 |
IL133315A0 (en) | 1997-06-06 | 2001-04-30 | Regeneron Pharma | Ntn-2 member of tnf ligand family |
CA2292899A1 (en) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ntn-2 member of tnf ligand family |
WO1999004001A1 (en) | 1997-07-21 | 1999-01-28 | Zymogenetics, Inc. | Tumor necrosis factor receptor ztnfr-5 |
US6015801A (en) | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
WO1999011791A2 (en) | 1997-09-05 | 1999-03-11 | University Of Washington | Tumor necrosis factor family receptors and ligands, encoding nucleic acids and related binding agents |
CA2303424A1 (en) | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Jurg Tschopp | Kay - a novel immune system protein |
HUP0004611A3 (en) | 1997-09-12 | 2002-04-29 | Apotech R & D Sa | April- a novel protein with growth effects |
DE19831987A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Bayer Ag | Diphenylimidazoline |
GB9828628D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel ligand |
EP1141278B1 (en) | 1998-12-30 | 2008-02-27 | Oligos Etc. Inc. | Therapeutic pde4d phosphodiesterase inhibitors |
US20060067933A1 (en) | 1999-01-07 | 2006-03-30 | Gross Jane A | Soluble receptor BR43x2 and methods of using |
US7833529B1 (en) | 1999-01-07 | 2010-11-16 | Zymogenetics, Inc. | Methods for inhibiting B lymphocyte proliferation with soluble ztnf4 receptor |
EP1141274B2 (en) | 1999-01-07 | 2014-11-12 | ZymoGenetics, Inc. | Soluble receptor br43x2 and methods of using them for therapy |
MXPA01007464A (es) | 1999-01-25 | 2003-06-06 | Apoxis Sa | Baff, inhibidores del mismo y su uso en la modulacion de la respuesta de celula b. |
WO2000050597A2 (en) | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha and neutrokine-alpha splice variant |
AU4363200A (en) | 1999-04-19 | 2000-11-02 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical desorders |
US20030022233A1 (en) | 1999-04-30 | 2003-01-30 | Raymond G. Goodwin | Methods of use of the taci/taci-l interaction |
WO2000073481A1 (en) * | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Targeted Genetics Corporation | Methods and compositions for lowering the level of tumor necrosis factor (tnf) in the tnf-associated disorders |
EP1210425B2 (en) | 1999-08-17 | 2015-06-17 | Biogen MA Inc. | Baff receptor (bcma), an immunoregulatory agent |
UA74798C2 (ru) | 1999-10-06 | 2006-02-15 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Способ лечения рака у млекопитающих с помощью полипептида, который препятствует взаимодействию между april и его рецепторами |
ATE329610T1 (de) | 2000-02-16 | 2006-07-15 | Genentech Inc | Anti-april antikörper und hybridomazellen |
EP1272647B1 (en) | 2000-04-11 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
JP2004513876A (ja) * | 2000-04-27 | 2004-05-13 | バイオジェン インコーポレーテッド | 抗−腫瘍剤としてのtaci |
ATE361318T1 (de) | 2000-05-12 | 2007-05-15 | Amgen Inc | Polypeptiden, die die april-vermittelte aktivierung von t-und b-zellen hemmen |
ES2344679T3 (es) | 2000-08-11 | 2010-09-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Polipeptidos que controlan el metabolismo del acido fosforico, el metabolismo del calcio, el metabolismo de la calcificacion y de la vitamina d y moleculas de adn que los codifican. |
EP1407017B1 (en) | 2000-11-07 | 2009-06-03 | ZymoGenetics, Inc. | Human tumor necrosis factor receptor |
EP2301971A1 (en) | 2001-02-20 | 2011-03-30 | ZymoGenetics, L.L.C. | Antibodies that bind both BCMA and TACI |
NZ536908A (en) | 2002-05-17 | 2008-09-26 | Celgene Corp | Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient |
US20050163775A1 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
CA2618763A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Zymogenetics, Inc. | Methods for the treatment and prevention of abnormal cell proliferation using taci-fusion molecules |
AR059945A1 (es) | 2005-08-09 | 2008-05-14 | Zymogenetics Inc | Metodos para tratar afecciones malignas de celulas b que utilizan una molecula de fusion taci-ig |
-
2007
- 2007-05-15 NZ NZ572373A patent/NZ572373A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-15 EP EP07797482A patent/EP2035028A2/en not_active Ceased
- 2007-05-15 US US11/748,978 patent/US8784812B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-15 UA UAA200814333A patent/UA98462C2/ru unknown
- 2007-05-15 AR ARP070102090A patent/AR060935A1/es unknown
- 2007-05-15 WO PCT/US2007/068982 patent/WO2007134326A2/en active Application Filing
- 2007-05-15 BR BRPI0711823-6A patent/BRPI0711823A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-15 CN CN2007800262144A patent/CN101489573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-15 AU AU2007249223A patent/AU2007249223B2/en not_active Ceased
- 2007-05-15 KR KR1020087030524A patent/KR20090016707A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-05-15 CA CA002651791A patent/CA2651791A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-15 MX MX2008014365A patent/MX2008014365A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-15 EA EA200870535A patent/EA015342B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-15 JP JP2009511209A patent/JP2009537563A/ja active Pending
-
2008
- 2008-10-27 ZA ZA2008/09202A patent/ZA200809202B/en unknown
- 2008-11-12 IL IL195243A patent/IL195243A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-12 EC EC2008008982A patent/ECSP088982A/es unknown
-
2013
- 2013-01-04 JP JP2013000231A patent/JP2013100313A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006201471A1 (en) * | 2000-02-16 | 2006-05-04 | Genentech, Inc. | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of TNF-related molecules |
US20040013674A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-01-22 | Christine Ambrose | Taci as an anti-tumor agent |
WO2002094852A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Taci-immunoglobulin fusion proteins |
US20030103986A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-06-05 | Rixon Mark W. | TACI-immunoglobulin fusion proteins |
WO2003014294A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Genentech, Inc. | Tacis and br3 polypeptides and uses thereof |
US20050070689A1 (en) * | 2001-08-03 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Taci and br3 polypeptides and uses thereof |
WO2005005462A2 (en) * | 2003-06-05 | 2005-01-20 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
WO2005042009A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Therapeutic regimens for baff antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE IMMUNOLOGY, vol. 2, no. 7, 2001, pages 632-636, XP008003924 the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101489573B (zh) | 2013-05-22 |
EA200870535A1 (ru) | 2009-04-28 |
WO2007134326A3 (en) | 2008-04-17 |
KR20090016707A (ko) | 2009-02-17 |
US20070274984A1 (en) | 2007-11-29 |
MX2008014365A (es) | 2008-11-27 |
US8784812B2 (en) | 2014-07-22 |
WO2007134326A2 (en) | 2007-11-22 |
ECSP088982A (es) | 2009-01-30 |
UA98462C2 (ru) | 2012-05-25 |
BRPI0711823A2 (pt) | 2012-01-17 |
AU2007249223A1 (en) | 2007-11-22 |
ZA200809202B (en) | 2009-12-30 |
AR060935A1 (es) | 2008-07-23 |
JP2013100313A (ja) | 2013-05-23 |
EP2035028A2 (en) | 2009-03-18 |
IL195243A0 (en) | 2011-08-01 |
JP2009537563A (ja) | 2009-10-29 |
AU2007249223B2 (en) | 2012-08-02 |
CA2651791A1 (en) | 2007-11-22 |
NZ572373A (en) | 2012-02-24 |
CN101489573A (zh) | 2009-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015342B1 (ru) | Способы лечения аутоиммунных заболеваний с использованием слитой молекулы taci-ig | |
JP2015187125A (ja) | 低頻度酢酸グラチラマー治療 | |
US7842292B2 (en) | Methods for treating B-cell malignancies using a TACI-Ig fusion molecule | |
JP2013166765A5 (ru) | ||
RU2714919C2 (ru) | Антитела, нейтрализующие gm-csf, для применения в лечении ревматоидного артрита или в качестве анальгетиков | |
JP5118037B2 (ja) | Taci融合分子を用いた異常細胞増殖の処置及び予防のための方法 | |
Marasco et al. | Ibuprofen-associated renal dysfunction: pathophysiologic mechanisms of acute renal failure, hyperkalemia, tubular necrosis, and proteinuria | |
JP2022531906A (ja) | 関節炎性疾患の組み合わせ療法 | |
JP2017031209A (ja) | アタシセプトなどのTACI−Ig融合タンパク質を用いた自己免疫疾患を治療するための投薬法 | |
EP4333877A1 (en) | Methods of treatment of autoimmune disorders using ilt7 binding proteins | |
TW202207950A (zh) | 治療d型肝炎病毒感染之組合物及方法 | |
CA3230926A1 (en) | Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for the treatment and prevention of sjogren's syndrome | |
Strongwater et al. | Eosinophilia-myalgia syndrome associated with L-tryptophan ingestion: analysis of four patients and implications for differential diagnosis and pathogenesis | |
CN118076369A (zh) | Cd40l特异性tn3衍生支架及其用于治疗和预防类风湿性关节炎的方法 | |
CN117561076A (zh) | 使用ilt7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法 | |
CN118201629A (zh) | 用于治疗和预防干燥综合征的cd40l特异性tn3衍生的支架 | |
WO2024126431A1 (en) | Anti-ilt7 binding agents for the treatment and prevention of myositis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |