EA015091B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Download PDF

Info

Publication number
EA015091B1
EA015091B1 EA200800756A EA200800756A EA015091B1 EA 015091 B1 EA015091 B1 EA 015091B1 EA 200800756 A EA200800756 A EA 200800756A EA 200800756 A EA200800756 A EA 200800756A EA 015091 B1 EA015091 B1 EA 015091B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
doxorubicin
carried out
polymer
azo
polymerization
Prior art date
Application number
EA200800756A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800756A1 (ru
Inventor
Томаш Этрих
Петр Хитиль
Мартин Студеновски
Михаль Пехар
Карел Ульбрих
Бланка Ригова
Original Assignee
ЗЕНТИВА, а.с.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЗЕНТИВА, а.с. filed Critical ЗЕНТИВА, а.с.
Publication of EA200800756A1 publication Critical patent/EA200800756A1/ru
Publication of EA015091B1 publication Critical patent/EA015091B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Способ получения полимерных конъюгатов N-(2-гидроксипропил)метакриламида и метакрилоиламиноацилгидразона доксорубицина с контролируемым pH высвобождением лекарственного средства, включающий следующие три стадии синтеза: (а) получение мономерного метакрилоиламиноацилгидразина, где аминоацил происходит из аминокислоты или олигопептида, путем реакции метакрилоилгалида с соответствующим пептидом, аминокислотой или производным указанных веществ, и последующий гидразинолиз, (б) синтез полимерного предшественника путем прямой сополимеризации N-(2-гидроксипропил)метакриламида и метакрилоиламиноацилгидразина и (в) связывание доксорубицина и полимерного предшественника путем реакции последнего с гидрохлоридом доксорубицина.

Description

Изобретение относится к способу получения водорастворимых полимерных противораковых лекарственных средств, позволяющих осуществлять целенаправленную доставку и контролируемое высвобождение цитостатиков в организме, предпочтительно в раковой ткани и раковых клетках. Применение полимерных конъюгатов сфокусировано на целенаправленной терапии опухолевых заболеваний при лечении человека.
Уровень техники
Разработка новых фармакологически активных веществ, в частности противоопухолевых лекарственных средств, все настойчивее фокусируется на таких формах, которые делают возможным специфическое действие действующего вещества только в конкретной ткани или даже только в конкретном типе клеток. Для получения таких веществ все интенсивнее использовались природные или синтетические макромолекулы - полимеры. Были получены и изучены многие противораковые полимерные конъюгаты и было показано, что в большинстве случаев необходимо, чтобы цитотоксическое вещество высвобождалось из его полимерной формы, если полимерная форма лекарственного средства является фармакологически эффективной. Кроме того, было показано, что подходящая молекулярная масса полимерного носителя может обеспечить предпочтительное депонирование полимерного лекарственного средства в раковой ткани многих солидных опухолей (так называемый ЕРК эффект, или эффект повышенной проницаемости и удерживания (спНапесб рспс1гаНоп аиб гс1сШюп) [Маеба с1 а1. 2000]. Высвобождение цитостатического агента из полимерного носителя можно обеспечить, используя биологически разрушаемую связь, применяемую для связывания лекарственного средства с полимером, разрушение которой в целевой ткани приводит к целенаправленной и контролируемой активации лекарственного средства предпочтительно в указанной ткани. Полимерные лекарственные средства, основанные на сополимерах N-(2гидроксипропил)метакриламида (НРМА), представляют собой важную группу таких лекарственных средств. Очень хороший обзор научных результатов в данной области, полученных вплоть до настоящих дней, можно найти в монографии О.8. 1<\топ и в публикации 1. Коресек е1 а1. [Коресек е1 а1., 2000, 1<\топ. 2005]. Недавно были опубликованы результаты исследований действия полимерных лекарственных средств, в которых противоопухолевое лекарственное средство доксорубицин связано с полимерным носителем, основанным на сополимерах НРМА, посредством нестабильной по отношению к гидролизу гидразоновой связки |Е(гус11 е1 а1., 2001 и 2002, ЁИюуа е1 а1., 2001, и1Ьпс11 е1 а1., 2003, 2004], и указанные вещества были запатентованы |и1Ьпс11 е1 а1.]. Данные лекарственные средства характеризовались значительно сниженными побочными, особенно токсическими, эффектами в отношении здорового организма, в то же время значительно увеличенным противоопухолевым эффектом по сравнению с традиционно применяемыми цитостатиками [ΚΙΗονά е1 а1., 2001, Κονάτ е1 а1., 2004, Ноуотка е1 а1., 2002].
Синтез таких конъюгатов осуществляли сначала в ходе реакции полимерных 4-нитрофениловых эфиров (ΟΝρ) с гидразином, подобной реакции полимеризации, а затем путем сополимеризации НРМА и защищенных при помощи Ν-Вос (ΐ-бутилоксикарбонил) метакрилоилированных гидразидов. Ни один из способов не привел к образованию препаратов с установленным составом (в случае ΟΝρ эфиров происходят реакции переноса и гидролиза части ΟΝρ групп во время гидразинолиза; в случае Вос-гидразидов происходят реакции деградации во время снятия защитных гидразидных групп), и ни один из способов не предоставил возможности выбора из полимерных цепей в широком диапазоне молекулярных масс; синтез не позволил получать серии большого размера, и воспроизводимость способа производства индивидуальных серий была сравнительно мала. Более того, синтез включал несколько стадий, что увеличивало временные и финансовые затраты.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложен оптимизированный и воспроизводимый способ получения полимерных цитостатиков на основе сополимеров НРМА, содержащих доксорубицин, связанный чувствительной к рН гидразоновой связкой с полимерным носителем, который устраняет практически все вышеупомянутые недостатки ранее опубликованных способов получения; в частности, он позволяет увеличить выходы на стадии синтеза как мономеров, так и полимерного предшественника, точно контролировать молекулярные массы полимерных предшественников и конечного продукта, при этом структура благодаря выгодным параметрам реакции сополимеризации является установленной, синтез значительно проще и дешевле, возможно масштабирование с получением серий большого размера и воспроизводимость синтеза очень высока. Противоопухолевая активность полимерных цитостатиков, полученных в соответствии с изобретением, является такой же или даже лучшей, чем активность цитостатиков, полученных способами, известными из уровня техники.
Объект изобретения представляет собой способ получения полимерного конъюгата сополимера НРМА, содержащего доксорубицин, связанный с полимером посредством различных связок, содержащих гидразоновые связи, которые могут подвергаться гидролитическому расщеплению. Способ получения основан на трехстадийном синтезе, включающем синтез мономеров, синтез полимерных предшественников и, наконец, связывание доксорубицина и полимерного носителя ковалентной гидразоновой связью.
Синтез мономеров начинают с синтеза мономера НРМА согласно ранее описанному способу
- 1 015091 |и1Ьпе11. 2000]. Синтез метакрилоил(аминоацил)гидразинов, отличающихся структурой ацильного компонента, был очень похож для всех полученных мономеров. и его начинали с метакрилоилирования гидрохлорида метилового эфира соответствующей аминокислоты или олигопептида метакрилоилхлоридом, которое осуществляли в дихлорметане в присутствии безводного карбоната натрия. Конечный продукт превращали в метакрилоилированный аминоацилгидразин путем гидразинолиза соответствующего метилового эфира при помощи гидразингидрата, который осуществляли в растворе в метаноле в присутствии гидроксида натрия. В качестве аминоацильного остатка в метакрилоил(аминоацил)гидразинах преимущественно использовали глицил, глицилглицил, β-аланил, 6-аминогексаноил, 4-аминобензоил или комплекс ацильных остатков, происходящих из олигопептидов С1уР11сС1у, С1уЬеиС1у или С1уРйеЬеиС1у. В качестве примеров синтеза метакрилоил(аминоацил)гидразина в примере 1 показан синтез 6-метакроил(аминогексаноил)гидразина как пример синтеза для простого ацильного остатка (в качестве спейсера), метакроилглицилглицилгидразина как мономера с дипептидным спейсером и метакроилглицил фенилаланил лейцилглицилгидразина как мономера с ферментативно расщепляемым олигопептидом.
Синтез полимерных предшественников - сополимеров НРМА и метакрилоилированных аминоацилгидразинов - основан на прямой радикальной сополимеризации НРМА с соответствующими метакрилоилированными гидразинами. Полимеризацию осуществляют в растворе с использованием метанола, этанола, диметилсульфоксида (ДМСО) или диметилформамида (ДМФА) в качестве среды полимеризации. В обоих случаях полимеризацию инициируют при помощи термически разлагаемых инициаторов радикальной полимеризации на основе азо- или пероксиинициаторов. Предпочтительно использовали азо-бис-(изобутиронитрил) (ΑΙΒΝ), азо-бис-(изоциановалериановую кислоту) (АВ1С) или диизопропилперкарбонат (ΌΙΡ). Температура полимеризации зависит от использованного инициатора и растворителя (ΑΙΒΝ, АВ1С в метаноле, этаноле, ДМФА и ДМСО, от 50 до 60°С; ΌΙΡ, от 40 до 50°С). Полимеризация обычно протекает в течение 15-18 ч. Получение всех полимерных предшественников путем радикальной полимеризации проводят аналогичным образом; примеры сополимеризации НРМА и метакрилированных гидразидов приведены в примерах с 2а до 2в. В отличие от применявшегося ранее гидразинолиза реакционноспособных сложных эфиров или сополимеризации Вос-защищенных гидразидов, прямая сополимеризация приводит к получению воспроизводимых полимеров определенной структуры, которые можно получить в виде серий больших размеров и с высокими выходами.
Связывание доксорубицина и полимерного предшественника является результатом реакции связывания гидрохлорида доксорубицина и полимеризованного ацилгидразина, приводящей к образованию гидразоновой связи. Реакцию предпочтительно проводят в метаноле, причем в качестве катализатора выступает некоторое количество уксусной кислоты. Реакцию можно также проводить в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, обезвоженном этаноле и диметилацетамиде. При использовании растворителей, отличных от метанола, реакция протекает успешно, но дает более низкий выход. Влияние структуры связки на ход протекания реакции связывания является минимальным. Для обеспечения оптимального выхода реакции связывания и минимального количества несвязанного доксорубицина в продукте важно во всех случаях поддерживать следующие концентрации полимерного предшественника и уксусной кислоты в реакционной смеси: концентрация полимерного предшественника 170 мг/мл, концентрация уксусной кислоты 55 мг/мл. Оптимальное время реакции составляет 22 ч при 25°С. Полимерное лекарственное средство выделяют из реакционной смеси путем осаждения в этилацетате и переосаждения из метанола снова в этилацетате. Получение полимерного доксорубицина, связанного с полимерным предшественником - сополимером поли(НΡМΑ-сο-МΑ-ΑН-NНNН2) - гидразоновой связкой (РНРМААН^Н^=ЭОХ) приведено в примере 3.
Получение также включает, хотя это не является необходимым, конечную очистку конъюгата от свободного несвязанного лекарственного средства путем гель-фильтрации с использованием колонки 8ерйабех ЬН-20 и метанола в качестве подвижной фазы.
Краткое описание чертежа
На чертеже представлен график, показывающий высвобождение доксорубицина (ΌΟΧ) из полимерных конъюгатов, отличающихся по структуре связки (спейсера) между лекарственным средством и полимером. Температура: 37°С, фосфатный буфер, рН 5,5. ОРЬО представляет собой связку, образованную последовательностью -О1уРйеЬеиО1у-, ОЬО представляет собой -О1уЬеиО1у-, аминобензойная связка (АттоЬепхою) представляет собой 4-аминобензоил и Асар представляет собой 6-аминогексаноил.
Примеры
Пример 1. Синтез мономеров.
НРМА получали согласно ранее описанному способу [ШЬпсй е1 а1., 2000]. Элементный анализ: рассчитано: С 58,8%, Н 9,16%, N 9,79%. Найдено: С 58,98%, Н 9,18%, N 9,82%. Продукт являлся хроматографически чистым.
6-(Метакроиламино)гексаноилгидразин (МΑ-ΑН-NНNН2).
Метил(6-аминогексаноат)гидрохлорид (30 г, 0,165 моль) растворяли при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в 350 мл дихлорметана с добавлением приблизительно 100 мг гидрохинона. Раствор охлаждали до 10-15°С, добавляли безводный карбонат натрия (50 г, 0,48 моль), понижали температуру до 5-10°С и затем раствор метакроилхлорида (17,3 г, 0,165 моль (эквивалентное количест
- 2 015091 во)) в 100 мл дихлорметана добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 15°С. После расходования всего метакроилхлорида смесь перемешивали при 15-20°С в течение еще 45 мин, затем удаляли охлаждающую баню, суспензию перемешивали в течение еще 20 мин, отсасывали через фильтр из спеченного стекла № 3, промывали 300 мл дихлорметана и выпаривали фильтрат досуха в роторном вакуумном испарителе. Остаток после упаривания растворяли в 150 мл метанола, затем добавляли гидразингидрат (13 мл ~ 13,4 г, 0,267 моль) и ΝαΟΗ (1,5 г, 37,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения гидразинолиза рН раствора доводили до 6,2-6,5 добавлением 35% НС1 (приблизительно 12 мл), добавляли 300 г безводного сульфата натрия и смесь, включая осушитель, выпаривали досуха. К упаренному остатку добавляли 500 мл дихлорметана, интенсивно перемешивали суспензию в течение 2 ч, отсасывали через фильтр из спеченного стекла № 4, тщательно промывали еще 500 мл дихлорметана и концентрировали фильтрат до 150-200 мл в испарителе. Раствор разбавляли 1500 мл этилацетата, концентрировали до объема, равного 300-350 мл, в испарителе с целью провести кристаллизацию и оставляли для кристаллизации в морозильнике на 24 ч. Продукт отсасывали, промывали небольшим количеством холодного этилацетата и высушивали в вакууме. Выход после первой кристаллизации составлял 29,5 г продукта (84%) с температурой плавления, равной 79-81°С; при повторной кристаллизации с использованием того же способа получили 27,0 г продукта (77%) с температурой плавления, равной 80-82°С. Элементный анализ: рассчитано: С 56,32, Н 8,98%, N 19,70%. Найдено: С 56,49%, Н 8,63%, N 19,83%. Н-ΝΜΒ (ядерный магнитный резонанс для изучения динамики протонов водородной связи) при частоте 300 МГц (дейтерированный хлороформ, температура 297 К): 1,35 т (2Н, СН2(СН2)2-Л); 1,50-1,69 т (4Н, СН2СН2СН2СН2-Л); 1,95 66 (3Н, СН3); 2,17 ί (2Н, ((С=О)-СН2); 3,26 61 (2Н, Ν-СН); 3,91 8 (2Н, ΝΠ2); 5,30 1 (1Н, С=СН2 Е); 5,67 1 (1Н, С=СН2 Ζ); 6,10 8 (1Н, МЖН2); 7,45 8 (1Н, N1-С1Р). Продукт являлся хроматографически чистым, 1 пик при времени удерживания 4,72 мин (колонка для обращенно-фазовой хроматографии Те88ек 8СХ С18 (7 мкм, 125x4 мм), скорость потока 0,5 мл/мин, градиент от 40 до 100% раствора В в течение 35 мин (раствор А: 10% метанола, 89,9% воды, 0,1% трифторуксусной кислоты (ТЕА); раствор В: 89,9% метанола, 10% воды, 0,1% ТЕА), ультрафиолетовая детекция).
Метакроилглицил глицилгидразин (ΜА-С1уС1у-NΠNΠ2).
Получение ΜА-С1уС1у-NΠNΠ2 проводили при условиях, схожих с условиями получения МА-АНNΠNΠ2. Метиловый эфир глицилглицина (21,4 г, 0,1 моль) растворяли в 250 мл дихлорметана с добавлением 60 мг гидрохинона. После охлаждения до приблизительно 12°С добавляли безводный карбонат натрия (30,2 г, 0,29 моль) и при охлаждении до 5-10°С медленно по каплям добавляли раствор метакроилхлорида (10,4 г, 0,1 моль) в 60 мл дихлорметана. После завершения реакции, отфильтровывания и промывания осадка при помощи приблизительно 230 мл дихлорметана растворитель выпаривали досуха. Сухой остаток после упаривания растворяли в 120 мл метанола и гидразинолиз при помощи гидразингидрата (7,9 мл ~ 8,1 г, 0,166 моль) проводили в присутствии №1ОН (0,91 г, 22,7 ммоль). После завершения гидразинолиза рН раствора доводили до 6,2-6,5, добавляя 35% НС1 (приблизительно 12 мл), добавляли 230 г безводного натрия сульфата и смесь, включая осушитель, выпарили досуха. После экстракции при помощи 300 мл дихлорметана суспензию отсасывали через фильтр из пористого стекла, промывали еще 300 мл дихлорметана и концентрировали фильтрат до приблизительно 120 мл. Раствор разбавили 900 мл этилацетата и после концентрирования до 250 мл в испарителе оставили кристаллизоваться в морозильнике. После повторной кристаллизации продукт выделили фильтрацией, промывали небольшим количеством охлажденного этилацетата и высушили в вакууме. Выход продукта составил 15,0 г (70%), температура плавления 172-174°С. Элементный анализ: рассчитано С 44,86%, Н 6,54%, N 26,16%. Найдено: С 45,01%, Н 6,57%, N 26,02%. Продукт являлся хроматографически чистым, 1 пик при времени удерживания 21,97 мин.
Метакроилглицил фенилаланил лейцил глицилгидразин (ΜА-С1у-^,^-Ρйе^еиС1у-NΠNΠ2).
Синтез этого мономера осуществляли способом, аналогичным обоим предыдущим случаям (см. выше). Состав реакционной смеси и условия были следующими: метиловый эфир глицил фенилаланил лейцилглицина (22,32 г, 0,05 моль), дихлорметан 510 мл (270 + 240 мл), гидрохинон (60 мг), натрия карбонат (15,1 г, 0,145 моль) и метакроилхлорид 5,2 г (0,05 моль) использовали для получения метакрилированного метилового эфира. 4,1 г (0,085 моль) гидразингидрата в 120 мл метанола и 0,46 г (11,3 ммоль) №ОН использовали для гидразинолиза. 210 г безводного натрия сульфата использовали для осушения, и 2x290 мл дихлорметана использовали для экстракций. Продукт кристаллизовали из смеси дихлорметанэтилацетат. Выход продукта составил 60%, температура плавления 139-140°С. Элементный анализ: рассчитано: С 58,10%, Н 7,36%, N 17,68%. Найдено: С 58,21%, Н 7,39%, N 17,54%. Продукт был хроматографически чистым, имели место 2 пика, имеющих одинаковую площадь, при времени удерживания 19,39 мин (Ь-Рйе содержащий мономер) и 19,91мин (Э-Рйе).
Пример 2а. Синтез полимерного предшественника - сополимера НРМА и 6-(метакроиламино)гексаноилгидразина (поли(НРМА-со -МА-АΠ-NΠNΠ2)).
Сополимер поли(НРΜА-сο-ΜА-АΠ-NΠNН2) получили радикальной сополимеризацией в растворе НРМА и ΜА-АΠ-NΠNΠ2, инициированной при помощи АIВN в метаноле при 60°С. 122,8 г НРМА и
- 3 015091
13,94 г ΜΑ-ΑΗ-ΝΗΝΗ2 (18 мас . %> мономеров) растворяли в 780 мл метанола и добавляли к раствору 6,06 г ΑΙΒΝ (0,8 мас.%). После фильтрации реакционную смесь реакции полимеризации помещали в атмосфере аргона в реактор полимеризации (объем 1,5 л), размещенный в термостате. Реакционную смесь реакции полимеризации перемешивали с высокой скоростью (примерно 100 об/мин). Над поверхностью создавали атмосферу азота на срок несколько минут. Температура реакционной смеси реакции полимеризации была установлена на 60°С, и реакция полимеризации продолжалась при перемешивании (50 об/мин) в атмосфере азота. Азот удаляли через барботирующее устройство.
Через 17 ч реакционную смесь реакции полимеризации вынимали из термостата, охлаждали на водяной бане до комнатной температуры и выделяли полимер осаждением в этилацетате (в общей сложности 8 л). Осажденный полимер подвергали седиментации в течение приблизительно 0,5 ч, раствор над осадком удаляли высасыванием и выделяли полимер фильтрацией через фильтр из спеченного стекла 84. Осадок промывали этилацетатом, переносили на чашки Петри большого размера и высушивали при комнатной температуре в вакууме с использованием мембранного вакуумного насоса в течение приблизительно 1 ч.
Используя ультразвук, полимер растворяли в 550 мл метанола (в колбе Эрленмейера вместимостью 1 л) и осаждали в 7,5 л этилацетата таким же образом, что и во время первой стадии выделения. После седиментации в течение приблизительно 0,5 ч осажденный полимер выделяли фильтрацией через фильтр из спеченного стекла 84, промывали этилацетатом, высушивали до постоянной массы с использованием мембранного вакуумного насоса (приблизительно 5 ч) и завершали процесс высушивания с использованием масляного диффузионного насоса.
Характеристика сополимера.
Выход 114 г (83%), содержание гидразидных групп 5,83 мол.%, молекулярная масса М„ = 28500 г/моль, индекс полидисперсности Ιη = 1,9.
Пример 2б. Синтез полимерного предшественника - сополимера ΗΡΜΑ и метакроилглицилглицилгидразина (поли(ΗΡΜΑ-со-ΜΑ-ό1у61у-NΗNΗ2)).
Конфигурация и методика реакции полимеризации были такими же, как и в примере 2а, с разницей в составе реакционной смеси реакции полимеризации. Состав реакционной смеси реакции полимеризации был следующим: ΗΡΜΑ 10 г (70 ммоль), ΜΑ-Ο1νΟ1ν-ΝΗΝΗ2 1,5 г (7 ммоль), диизопропилперкарбонат 1,15 г (0,91 масс.%) и диметилформамид 115 мл. Температура реакции полимеризации составляла 50°С, и реакция полимеризации продолжалась в течение 16 ч. Перед осаждением в избытке этилацетата раствор реакции полимеризации сконцентрировали до приблизительно 2/3 его первоначального объема в вакуумном испарителе, и осаждение полимерного продукта осуществляли при 20-кратном увеличении объема среды осаждения. Полимер отделяли от низкомолекулярных примесей осаждением из метанола в этилацетате. Выход составил 8,5 г (70%), содержание гидразидных групп 9,5 мол%, молекулярная масса М„ = 41700 г/моль, индекс полидисперсности Ιη = 2,1.
Пример 2в. Синтез полимерного предшественника - сополимера ΗΡΜΑ и метакроилглицил фенилаланил лейцил глицилгидразина (поли(ΗΡΜΑ-со-МА-61уΡйе^еи61у-NΗNΗ2)).
Методика реакции полимеризации была такой же, как и в примере 2а, с разницей снова только в составе реакционной смеси реакции полимеризации. Состав реакционной смеси реакции полимеризации был следующим:
ΗΡΜΑ 10 г (70 ммоль), ΜΑ-01νΡ1ιοΡοιι01ν-ΝΗΝΗ2 2,5 г (5,6 ммоль), азо-бис-(изоциановалериановая кислота) 1,125 г (1 мас.%) и диметилсульфоксид 100 мл. Полимеризацию проводили при 55°С и завершали через 18 ч. Полимер выделяли из реакционной смеси реакции полимеризации осаждением в 20-кратном избытке этилацетата. Полимер очищали переосаждением из метанола в этилацетате.
Выход составлял 9,75 г (78%), содержание гидразидных групп 5,5 мол.%, молекулярная масса М„ = 43200 г/моль, индекс полидисперсности Ιη = 2,1.
Пример 3. Получение полимерного конъюгата ΡΗΡΜΑ-ΑΗ-ΝΗ-Ν=ΌΟΧ.
Сополимеры с ΌΟΧ, связанным с носителем ΡΗΡΜΑ (полиНРМА) посредством гидролитически расщепляемой гидразоновой связки, получали, подвергая реакции сополимеры поли(ΗΡΜΑ-сο-ΜΑ-ΑΗΝΗΝΗ2), содержащие гидразидные группы, с ΌΟΧ·ΗΓ1 в метаноле с катализом уксусной кислотой.
Раствор 15,384 г сополимера поли(ΗΡΜΑ-сο-ΜΑ-ΑΗ-NΗNΗ2) в 92,1 мл метанола (167 мг полимера/мл) помещали в термостатируемую ячейку, в которую вносили 2,5 г ΩΟΧ-ΗΟ (4,3 ммоль). Негомогенную суспензию перемешивали в темноте при 25°С в течение 1 мин, после чего добавляли 4,9 мл уксусной кислоты (общий объем 116 мл). В ходе реакции суспензия постепенно растворялась, и после 22 ч протекания реакции полимерный продукт выделяли из гомогенного раствора осаждением в 1 л этилацетата; осадок полимерного лекарственного средства выделяли фильтрацией через фильтр из спеченного стекла 84, промывали 150 мл этилацетата и высушивали до постоянной массы. Общее количество ΌΟΧ определяли спектральными методами. М„(ср.) и Мп(ср.) определяли жидкостной хроматографией на приборе ЬС ΑΚΤΑ с детекцией методом светорассеяния (ΩΑ\νΝ Ό8Ρ многоугловой детектор, Ууай).
Характеристика полимерного лекарственного средства.
Общий выход реакции связывания лекарственного средства: 17,2 г (96%), общее содержание ΌΟΧ: 11,3 мас.%, свободный ΌΟΧ: 1,52% от общего содержания ΌΟΧ.
- 4 015091
Пример 4. Высвобождение доксорубицина из полимерных конъюгатов.
Высвобождение доксорубицина из конъюгатов, отличающихся структурой связки (спейсера) между лекарственным средством и полимером, осуществляли путем инкубирования в 0,1 М фосфатном буфере, содержащем 0,15 М №1С1. при 37°С. рН буфера регулировали в соответствии с условиями в клеточных эндосомах, т.е. слегка кислые условия с рН 5,5. Через определенные интервалы отбирали пробы в виде аликвот из среды инкубирования и определяли содержание ΌΘΧ после добавления карбонатного буфера (0,1 М №ьСО3, + 4 М ЫаС1), после экстракции хлороформом и после упаривания растворителя и переноса в раствор в метаноле при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор δΐιίιηαάζιι УР) с использованием колонки с обращенной фазой (Те55ек 8СХ С18, 7 мкм, 125x4 мм), скорость подачи элюента: 0,5 мл/мин, градиент от 40 до 100% раствора В в течение 35 мин (раствор А: 10% метанола, 89,9% воды, 0,1 % трифторуксусной кислоты (ТФУ); раствор В: 89,9% метанола, 10% воды, 0,1% ТЕА). Для определения использовали флуоресцентный детектор (8к1табт КЕ-10АХЬ) (Хехс = 480 нм, Хет = 560 нм). Калибровочную кривую строили на основе доксорубицина.
Результаты определения высвобождения лекарственного средства из конъюгатов, отличающихся структурой связки (спейсера), показаны на фиг. 1.
Список литературы.
Т. Ейуск, М. 1е11икоуа, В. Шкота, К. ШЬпск, Ыете НРМА соро1утег5 соШатшд бохогаЫст Ьоииб У1а рН 8еи8Й1уе йикаде. 8уи!ке815, ίη укто аиб ш у1уо Ью1одюа1 рторетйек, 1. Сои1го11еб Ке1., 73, 89-102 (2001).
Т. Ейуск, Р. Скуй1, М. Шткота, В. Шкоуа, К. ШЬпск, 8уи!ке818 оГ НРМА Соро1утег5 СоШатшд ОохогаЫст Воииб У1а а Нуб^аζоие Ыикаде. ЕГГсс! оГ 8расет ои Эгад К.е1еа§е аиб ш уйто Су1о1охюйу, Мастото1еси1ат Вюксг, 2, 43-52 (2002).
О. Ноуотка, Т. Ейуск, М. 8иЬт, 1. 81тока1т, К. ШЬпск, В. Шкоуа, ОйГетеисек ш 1ке 1и!тасе11и1аг Еа1е оГ Егее аиб Ро1утег-Воииб ОохотЬют, 1. Сои!то11еб Ке1еа5е, 80, 101-117 (2002).
1. Коресек, Р. Корескоуа, Т. Мшко, Ζ. Ьи, НРМА Соро1уте^-Аийсаηсе^ Эгад Сонщдакех: Оемди, Асйуйу, аиб Мескашкт оГ Асйои. Еигор., 1. Ркагт. Вюркагт., 50, 61-81 (2000).
М. Коуаг, Ь. Коуаг, V. 8иЬт, Т. Ейуск, К. И1Ьпск, Т. Мткуаи, 1. Ьоиска, аиб В. Шкоуа, НРМА Соро1утег5 СоШатшд ОохогаЫст Воииб Ьу Рто1ео1уйса11у ог Нубто1уйса11у С1еауаЬ1е Воиб: Сотрапкои оГ Вю1одюа1 Рторетйез 1и Уйто, 1. Сои1то11еб К.е1еа§е, 99, 301-314 (2004).
С.8. Ктеои, Ро1утепс Эгад Оекуету 8уМет5, 8епе§: Эгад5 аиб 1ке Ркаттасеийса1 8с1еисе5, уо1. 148, Эеккег, Магсе1 1исотрога1еб, 2005.
H. Маеба, 1. Уи, Т. 8атеа, Υ. Макитига, К. Ногт Титог уа§си1аг регтеаЬбйу аиб 1ке ЕРК еГГес! ш тасгото1еси1аг Шегареийск: а теу1ете, 1. Сои!то1 Ке1еа5е, 65, 271-284 (2000).
В. Кткоуа, Т. Ейуск, М. Рескаг, М. 1е1шкоуа, М. 81^51^, О. Ноуотка, М. Коуаг, К. И1Ьпск, ЭохогаЫст Воииб 1о а НРМА Соро1утег Сатег Ткгоидк Нуб^аζоие Воиб Ь ЕГГесйуе а1ко ш а Саисег Се11 Ьше тейк а Ытйеб СоШеШ оГ Ьукокотек, 1. СоШгокеб К.е1еа§е, 74, 225-232 (2001).
К. ШЬпск, V. 8иЬт, 1. 81тока1т, Ό. Р1осоуа, М. Акикота, В. Шкота, Ро1утепс Эгид5 Вакеб ои Соищда1е5 оГ 8уи!кейс аиб №Нига1 Масгото1еси1е5 I. 8уШке515 аиб Рку8юо-скетюа1 Скатас1ет18айои, 1. Сои1то11еб Ке1., 64, 63-79 (2000).
К. ШЬпск, Т. Ейуск, Р. Скуй1, М. 1е1шкоуа, В. Шкота, АийЬобу-Татде1еб Ро1утег-ОохогиЬ1ст Соищда1е5 тейк рН-Сои!то11еб Асйуайои., 1. Эгид Татдейид, 12, 477-490 (2004).
К. ШЬпск, Т. Ейуск, Р. Скуй1, М. Акикота, В. Шкота, НРМА Соро1утег5 тейк рН-Сотго11еб Ке1еа5е оГ ОохогнЫст. 1и уйто СуЮохюйу аиб ш у1уо Аийитот Асйуйу., 1. Сои!то11еб Ке1еа5е, 87, 33-47 (2003).
К. ШЬпск, Т. Ейуск, Р. Скуй1, М. Рескаг, М. Акикота, В. Шкота, Ро1ттепс Аийсаисет Эгид5 тейк рН-Сои1го11еб Асйуайои, 1Ш. 1. Ркагт., 277/1-267-72 (2004).
К. ШЬпск, Т. Ейуск, В. Шкота, М. 1е1шкоуа, М. Коуаг: рН-8еиыйуе ро1утепс сонщда1е5 оГ аи аи!ктасусйие саисетоДайс бгид Гог 1агде1еб !кетару. СΖ 293787; уО 03/0534.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    I. Способ получения полимерных конъюгатов И-(2-гидроксипропил)метакриламида и метакрилоиламиноацилгидразона доксорубицина с контролируемым рН высвобождением лекарственного средства, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
    (а) получение мономерного метакрилоиламиноацилгидразина, где аминоацил происходит из аминокислоты или олигопептида, путем реакции метакрилоилгалида с пептидом или аминокислотой с последующим гидразинолизом и получением хроматографически чистого мономерного метакрилоиламиноацилгидразина, (б) синтез полимерного предшественника путем прямой сополимеризации N-(2гидроксипропил)метакриламида с полученным метакрилоиламиноацилгидразином и (в) связывание доксорубицина с полимерным предшественником путем взаимодействия предшественника с гидрохлоридом доксорубицина.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацилирование на стадии (а) осуществляют путем реакции гидрохлорида метилового эфира аминокислоты или олигопептида с метакрилоилхлоридом в хлориро
    - 5 015091 ванном углеводороде в присутствии безводного карбоната натрия.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что гидразинолиз осуществляют путем реакции метилового эфира метакрилоилированной аминокислоты или олигопептида с гидразингидратом в присутствии сильного основания.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии (б) проводят радикальную сополимеризацию Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида и метакрилоиламиноацилгидразина, причем ее инициируют при помощи термически разлагаемых инициаторов на основе азо- или пероксиинициаторов, предпочтительно азо-бис-(изобутиронитрила), азо-бис-(изоциановалериановой кислоты) или диизопропилперкарбоната.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что полимеризацию осуществляют либо в растворителе, выбранном из низших спиртов, содержащих 1-5 атомов углерода, либо в апротонном полярном растворителе.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают из метанола, этанола, диметилформамида или диметилсульфоксида.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что инициатор выбирают из азо-бис-(изобутиронитрила) или азо-бис-(изоциановалериановой кислоты) и полимеризацию осуществляют при 45-70°С или в качестве инициатора используют диизопропилперкарбонат и полимеризацию осуществляют при 30-60°С.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию с полимерным предшественником на стадии (в) осуществляют в растворителе, выбранном из безводных спиртов, содержащих 1-5 атомов углерода, или полярных апротонных растворителей с катализом уксусной кислотой, и полученный конъюгат осаждают при помощи этилацетата.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворитель выбирают из метанола, обезвоженного этанола, диметилформамида или диметилсульфоксида.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что исходную концентрацию полимерного предшественника выбирают в пределах от 100 до 190 мг/мл, а концентрацию уксусной кислоты в пределах от 30 до 80 мг/мл.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что концентрация полимерного предшественника составляет 170 мг/мл, а концентрация уксусной кислоты составляет 55 мг/мл при 25°С.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что полученный продукт очищают гельфильтрацией.
EA200800756A 2005-09-05 2006-09-05 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА EA015091B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050558A CZ297827B6 (cs) 2005-09-05 2005-09-05 Zpusob prípravy polymerních konjugátu doxorubicinu s pH-rízeným uvolnováním léciva
PCT/CZ2006/000056 WO2007028347A2 (en) 2005-09-05 2006-09-05 Method for the preparation of polymeric conjugates of doxorubicin with ph- controlled release of the drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800756A1 EA200800756A1 (ru) 2008-06-30
EA015091B1 true EA015091B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37667174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800756A EA015091B1 (ru) 2005-09-05 2006-09-05 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20080318879A1 (ru)
EP (1) EP1922087B1 (ru)
AT (1) ATE520419T1 (ru)
CZ (1) CZ297827B6 (ru)
EA (1) EA015091B1 (ru)
UA (1) UA94594C2 (ru)
WO (1) WO2007028347A2 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2006505A3 (cs) * 2006-08-09 2008-04-09 Zentiva, A. S. Polymerní konjugáty doxorubicinu s pH-rízeným uvolnováním léciva a zpusob jejich prípravy
JPWO2008018170A1 (ja) * 2006-08-09 2009-12-24 住友ベークライト株式会社 糖鎖捕捉物質およびその用途
CZ298945B6 (cs) * 2006-09-18 2008-03-19 Zentiva, A. S. Polymerní lécivo a zpusob jeho výroby
WO2008139457A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Clear Direction Ltd. Methods and compositions for drug targeting
US8524784B2 (en) 2009-04-30 2013-09-03 Intezyne Technologies, Incorporated Polymer micelles containing anthracylines for the treatment of cancer
EP2424359A4 (en) 2009-04-30 2014-01-15 Intezyne Technologies Inc POLYMIC MICELLES WITH ANTHRACYCLINES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN103936945B (zh) * 2013-01-23 2017-02-08 中国科学院化学研究所 一类高效抗肿瘤靶向药物载体及其制备方法
CN105727309B (zh) * 2016-03-31 2019-04-30 中国药科大学 双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用
CN105963706B (zh) * 2016-04-15 2019-03-15 四川大学 一种支化hpma共聚物-dox偶联物及其制备方法和应用
CN105903031A (zh) * 2016-05-05 2016-08-31 上海交通大学 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用
GB2551979A (en) 2016-06-30 2018-01-10 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Llac Sanayi Ticaret Ltd Cleavable polymer drug conjugates
CA3117254A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Macromolecular prodrug-based thermosensitive injectable gel as a novel drug delivery platform

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053473A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Zentiva, A.S. Ph-sensitive polymeric conjugates of an anthracycline drug
WO2004045647A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Access Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Amplification of biotin-mediated targeting
WO2005007798A2 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Ústav makromolekulární chemie AVCR Hydroxypropyl methacrylamide polymers and copolymers comprising reactive thiazoline-2-thione
WO2005117932A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Bisubstrate inhibitors of protein tyrosine kinases as therapeutic agents
WO2005123676A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Ucl Business Plc Bi- or tetra-guanidino-biphenyl compounds as small molecule carriers
WO2006003014A2 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Complex Biosystems Gmbh Hydrogel polymeric conjugates of a prodrug

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060518A (en) * 1996-08-16 2000-05-09 Supratek Pharma Inc. Polymer compositions for chemotherapy and methods of treatment using the same
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
CZ293886B6 (cs) * 2002-12-20 2004-08-18 Zentivaźáa@S pH senzitivní polymerní konjugáty antracyklinového kancerostatika pro cílenou terapii

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053473A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Zentiva, A.S. Ph-sensitive polymeric conjugates of an anthracycline drug
WO2004045647A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Access Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Amplification of biotin-mediated targeting
WO2005007798A2 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Ústav makromolekulární chemie AVCR Hydroxypropyl methacrylamide polymers and copolymers comprising reactive thiazoline-2-thione
WO2005117932A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Bisubstrate inhibitors of protein tyrosine kinases as therapeutic agents
WO2005123676A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Ucl Business Plc Bi- or tetra-guanidino-biphenyl compounds as small molecule carriers
WO2006003014A2 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Complex Biosystems Gmbh Hydrogel polymeric conjugates of a prodrug

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOSE A.K. ET AL.: "Microwave enhanced Akabori reaction for peptide analysis", JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY FOR MASS SPECTROMETRY, ELSEVIER SCIENCE INC., NEW YORK, NY, US, vol. 13, no. 7, July 2002 (2002-07), pages 839-850, XP004371091, ISSN: 1044-0305, abstract; fig. 1 *
ETRYCH, T. ET AL.: "Synthesis of HPMA copolymers containing doxorubicin bound via a hydrazone linkage. Effect of spacer on drug release and in vitro cytotoxicity", MACROMOL. BIOSCI., vol. 2, 2002, pages 43-52, XP008076237, see conclusions, page 45, column 2 - page 46, column 1; fig. 1, 2 *
MRKVAN ET AL.: "Chemotherapy based on HPMA copolymer conjugates with pH-controlled release of doxorubicin triggers anti-tumor immunity", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 110, no. 1, 10 December 2005 (2005-12-10), pages 119-129, XP005192557, ISSN: 0168-3659, page 121, column 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007028347A2 (en) 2007-03-15
CZ2005558A3 (cs) 2007-04-04
UA94594C2 (ru) 2011-05-25
WO2007028347A3 (en) 2007-05-10
EA200800756A1 (ru) 2008-06-30
EP1922087A2 (en) 2008-05-21
ATE520419T1 (de) 2011-09-15
EP1922087B1 (en) 2011-08-17
CZ297827B6 (cs) 2007-04-04
US20080318879A1 (en) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015091B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
JP2620517B2 (ja) 重合性薬剤
ES2291613T3 (es) Conjugados de polimeros.
Lee et al. Synthesis and characterization of thermosensitive chitosan copolymer as a novel biomaterial
Dvořák et al. High-molecular weight HPMA copolymer–adriamycin conjugates
JPH05507948A (ja) アゾ結合を含み、ｐＨ依存性膨潤を示す、架橋したヒドロゲルに基づいた、結腸を標的にした経口薬の投薬形態
EP2063914A1 (en) Grafted macromolecular conjugates of doxorubicin with anticancer activity and method of their preparation
Hirano et al. Synthesis of antitumor‐active conjugates of Adriamycin or daunomycin with the copolymer of divinyl ether and maleic anhydride
EP2049157B1 (en) Polymeric conjugates of doxorubicin with ph-regulated release of the drug and a method of preparing
Arslan et al. A modular and orthogonally reactive platform for fabrication of polymer–drug conjugates for targeted delivery
CN104877092A (zh) 含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物及其制备和作为抗肿瘤药物载体的应用
Mahkam et al. Synthesis and characterization of acrylic type hydrogels containing azo derivatives of 5-amino salicylic acid for colon-specific drug delivery
WO2007110003A2 (en) Micellar carriers for drugs with anti-cancer activity
CA3046541A1 (en) Biocompatible and hydrophilic polymer conjugate for targeted delivery of an agent
Ordanini et al. Mannosylated brush copolymers based on poly (ethylene glycol) and poly (ε-caprolactone) as multivalent lectin-binding nanomaterials
Desponds et al. Light‐responsive bioconjugates as novel tools for specific capture of biologicals by photoaffinity precipitation
Mahkam et al. pH-sensitive hydrogel containing acetaminophen silyl ethers for colon-specific drug delivery
Sintov et al. Polymeric drug delivery of enzymatically degradable pendant agents: Peptidyl-linked procainamide model system studies
Chen et al. Improvement of the hydrophilicity of 7, 8-dihydroxyflavone by in situ grafting of PEG-A via RAFT polymerization and the drug efficacy tests
Barbucci et al. Vinyl polymers containing amido and carboxylic groups as side substituents: I. Synthesis of N-acryloyl-glycine and N-acryloyl-6-caproic acid and their grafting on cellulose membranes
CZ309067B6 (cs) Způsob přípravy polymerních nosičů pro pH-řízené uvolňování léčiv a jejich konjugátů s léčivy
Schejtman et al. Redefining the chemistry of super-macroporous materials: when dendritic molecules meet polymer cryogels
JPH0762049B2 (ja) 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法
CN115501378B (zh) 一种改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法
RU2500428C1 (ru) Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM