EA013059B1

EA013059B1 - 1,3-диэтилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью

Info

Publication number: EA013059B1
Application number: EA200800987A
Authority: EA
Inventors: Константин Михайлович АВЕРИН; Юрий Юрьевич СОЛОДУНОВ; Борис Витальевич СТРАДОМСКИЙ
Original assignee: Константин Михайлович АВЕРИН; Юрий Юрьевич СОЛОДУНОВ; Борис Витальевич СТРАДОМСКИЙ
Priority date: 2008-01-23
Filing date: 2008-01-23
Publication date: 2010-02-26
Also published as: EA200800987A1

Abstract

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности. Предложены галогениды 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулыгде Х=F, Cl, Br, J.

Description

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности.

Уровень техники

Известно широко применяемое в фармацевтике и косметологии средство пантенол (2,4-диокси-\(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид), которое используется в качестве средства, активирующего регенерационные процессы, для ускорения заживления ран, ожогов, трофических язв и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 2., Издание 14-е, М., 2003, с.90).

Недостатком данного средства является его малая эффективность при серьезных воспалениях, а также отсутствие противомикробной активности, что делает его малоэффективным при воспалениях, осложненных микробным заражением раны.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным моногалогенидам 1,3-диалкилбензимидазолия являются трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробной активностью (8ϋ 770021, С07Б 235/08, А61К 31/415).

Недостатком известных соединений является то, что в их состав входит ион трийодида, содержащий активный йод 1₂. Применение препаратов активного йода может вызывать аллергическую реакцию или проявления симптомов йодизма. Кроме того, препараты активного йода при их использовании вызывают окрашивание кожных покровов, что резко ограничивает их применение в косметологии. Наряду с этими недостатками необходимо отметить, что в прототипе значительно сужено количество членов класса соединений и не охватываются фториды, хлориды и бромиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия.

Сущность изобретения

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, на основе катиона 1,3-диэтилбензимидазолия, где в качестве аниона выступают моногалогениды (например, фторид, хлорид, бромид, йодид), а не полигалогениды (например, трийодид, дибромйодид и т.п.).

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений моногалогенидов 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающих регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью.

Сущность заявляемого изобретения - обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью вещества общей формулы

состоит в том, что Х^-=Г^-, С1^-, Вг^-, I^-.

На чертеже приведен ПМР (ЯМР-Н') - спектр 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида в дейтерохлороформе.

Пример реализации изобретения

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим.

Пример. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия.

г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 ч. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 ч при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета с т.пл. 242-244°С. Выход 74 %. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, спектром ПМР (см. чертеж). Найдено: N 9,23%, 1 43,7%. Вычислено: N 9,27%, 1 42,0%.

Для изучения противомикробной активности представителя группы заявленных соединений - 1,3диэтилбензимидазолия йодида были использованы штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: грамположительные кокки - 81аШососси8 аигеиз; грамотрицательные палочки - ЕзсйепсЫа сой; спорообразующие палочки - С1о§1пбшш ФйсШе, а также Рзеибошопаз аегидтоза и 8а1шопе11а 1ур1ы. Изучением противомикробной активности проводили согласно Государственной Фармакопее (Государственная Фармакопея СССР, 11-е изд., вып.2, М., Медицина, 1989.).

Полученные результаты представлены в табл. 1 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация 1,3-диэтилбензимидазолия йодида для всех испытанных штаммов микроорганизмов составляет 0,1-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков.

Моделирование процесса воспаления осуществляли путем субплантарного введения крысам каррагенина. Через 12 ч после введения каррагенина на область поражения наносили 1,3-диэтилбен

- 1 013059 зимидазолия йодид, использованный в виде 1,5% мази на основе полиэтиленгликоля.

Результаты исследования антиэкссудативного и жаропонижающего действий 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (табл. 2 и 3) свидетельствуют о том, что исследуемое средства обладает отчетливой противовоспалительной активностью. Это подтверждается и динамикой нормализации биохимических показателей воспалительного процесса (табл. 4).

Изучение регенерационной активности предлагаемых соединений проводили на модели ожога, вызываемого световым излучением на специальной установке. Данные исследований по применению 1,3диэтилбензимидазолия йодида в условиях светового ожога представлены в табл. 5 и свидетельствуют о том, что применение этого соединения способствует более быстрой и полноценной эпителизации ожоговой поверхности. В условиях ожога без применения препарата на месте ожога образуется келоидный рубец и восстановление придатков кожи не происходит. Регенерационная активность 1,3диэтилбензимидазолия йодида сопоставима с эффектом пантенола.

При использовании изобретения выполняются следующие условия: вещество заявленной структуры может быть получено химическим способом; вещество заявленной структуры может быть применено в качестве активного начала, обладающего регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью в медицине, ветеринарии и косметологии.

Таблица 1. Определение антимикробного действия 1,3-диэтилбензимидазолия йодида

Концент рация препарата (мкг/мл)	С1о81п Шит ШПсШе	ЕзсЬеп сЫа соП	Рзеийо топав аеги§1 поза	81арЬу1о соссиз аигеиз	5а1топе11 а 1урЫ
10,0	-	-	-	-	-
1,0	±	-	±	-	-
0,1	+	-	+	-	±
0,01	+	+	+	+	+

+ - наличие роста тест-микроорганизма

- - отсутствие роста тест-микроорганизма; ± - слабый или замедленный рост.

Таблица 2. Объем воспаленной конечности крысы (см³х10^-1; п=10) в динамике после моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида

Экспериментальная группа	Время наблюдения, ч
До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	см³ х 10’¹	23±1	22±1	22±1	23±2
уменьшение, %	—	—	—	—
Каррагенин без лечения	см³ х 10'¹	23±1	35+2	35+2	30+2
уменьшение, %	—	—	0	14
Каррагенин+1, 3-диэтилбензимидазо ЛИЯ йодид	см³ х 10’¹	23±1	36+2	30+1	25+2
уменьшение, %	—	—	17	31

- 2 013059

Таблица 3. Разница температур (Л1°С) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида

Экспериментальная группа	Время наблюдения, ч
До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	Δΐ °С	1+1	2+1	1+1	1+1
сниже ние, %
Каррагенин без лечения	Δΐ °С	1+1	9+2	8+2	6±1
сниже ние, %			11	33
Каррагенин+1, 3-диэтилбензимидазолия йодид	Δΐ °С	2+1	9+2	7+1	3+1
сниже ние, %	—	—	22	78

Таблица 4. Показатели активности воспалительного процесса при применении 1,3-диэтилбензимидазолия йодида

Эксперимента льная группа Час наблю дения	Опора на конечность, краснота,	соэ, мм/ч	ЦРБ, мм реци- пи- та- ции	Сиаловые кислоты, Ммо ль/л	Фибриноген г/л	Содер жание лейкоцитов, 10³/мм³
Группа 1. Интатктные животные	1	+	4±1	0	1.7± 0.3	2.0± 0.3	6.5+ 0.2
Группа 2. Каррагенин без лечения	1	—	33±6	>4	8.2± 0.9	13.5± 1.5	15.5± 1.2
3	—	37±5	>4	8.5± 1.7	12.6± 1.3	16.0± 1.2
12	—	25±5	>4	7.3± 0.9	10.2± 1.3	14.6± 0.8

Группа 3. Каррагенин +1,3диэтилбензимидазолия йодид	1	—	25±5	3±1	6.5± 0.8	10.2± 1.2	12.5± 0.5*
3	±	12±2 *	2±1*	5.2± 0.6*	5.1± 0.3*	8.9± 0.2*
12	+	8±2*	1±1*	3.6± 0.4*	3.1± 0.5*	7.5± 0.5*

* - достоверные отличия от группы 2 (р<0.05)

- 3 013059

Таблица 5. Процент полностью эпителизированных ожоговых ран при использовании 1,3-диэтилбензимидазолия йодида

Эксперименталь ная группа	25-й день наблюдений	30-й день наблюдений
Ожог без лечения — сухая стерильная повязка	18%	25%
Пантенол	55%	85%
1,3- диэтилбензимидазолия йодид	57%	87%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

Галогениды 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы где Х^-=Е^-, С1^-, Вг^-, Т.