EA012414B1 - Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения - Google Patents

Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения Download PDF

Info

Publication number
EA012414B1
EA012414B1 EA200602281A EA200602281A EA012414B1 EA 012414 B1 EA012414 B1 EA 012414B1 EA 200602281 A EA200602281 A EA 200602281A EA 200602281 A EA200602281 A EA 200602281A EA 012414 B1 EA012414 B1 EA 012414B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiochromen
sulfonyl
alkylene
chromen
chloro
Prior art date
Application number
EA200602281A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602281A1 (ru
Inventor
Е. Премкумар Редди
М.В. Рамана Редди
Original Assignee
Темпл Юниверсити Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Темпл Юниверсити Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн filed Critical Темпл Юниверсити Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн
Publication of EA200602281A1 publication Critical patent/EA200602281A1/ru
Publication of EA012414B1 publication Critical patent/EA012414B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I), где R, R, M, Q и n имеют указанные в описании значения, полезны в качестве противопролиферативных агентов, включая, например, применение в качестве противораковых агентов.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероарилсульфонам и сульфонамидам, в частности к кумаринам, тиохромен-2-онам и 2-хинодлонам, которые замещены в положении 3 сульфонильным или сульфамильным фрагментом. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения, включающим введение таких соединений.
Предпосылки настоящего изобретения
A. Биологическая активность производных кумарина
Известна противокоагулирующая и противотромботическая активность некоторых природных и синтетических производных кумарина. См., Миггау е! а1, ТНс Ναΐιιπιΐ Соитаппк, \УПсу. Νο\ν Уотк, 1982. Сообщалось также, что некоторые производные кумарина являются триплетными сенсибилизаторами (см., ^1Шатк е! а1, Ро1ут. Епд. 8е!., 1983, 23, 1022); анти-Ηΐν агентами (δρίηο е! а1., Вюотд. Меб СНет. Ье!!., 1998, 8, 3475-78); агентами, снижающими уровни липидов (МабНасап е! а1, Вюотд. Меб. СНет. Ье!!., 2003, 13, 2547-51); антиоксидантами (Коп!одютд1к е! а1, 1. Епхуте 1пЫЬ. Меб. СНет., 2003, 18, 63-69); ингибиторами перекисного окисления липидов и сосудорасширяющими агентами (Нои1! е! а1, Оеп. РНагтас. 1996, 27, 713-22); противовоспалительными агентами (КНап е! а1, 1пб1ап С. СНет., 1993, 32, 817); и поглотителями свободных радикалов (Мога е! а1, 1. ВюсНет. РНагтасо1., 1990, 40, 793-97). Кроме того, было обнаружено, что два встречающиеся в природе кумарина демонстрируют цитотоксичность при отборе раковых клеточных линий млекопитающих (Кеи1гаки1 е!.а1, Р1ап!аМеб., 2003,69, 1048-51).
Сообщалось, что некоторые кумарин-3-карбоксамиды являются ингибиторами протеаз, включая αхимотрипсин (РосНе! е! а1., Вюотд. Меб. СНет. ЬеН., 2000, 8, 1489-501; ХУоШегк е! а1., Вюотд. Меб. СНет. Ье!!., 1990, 12, 1109-12; и Мог е! а1, ВюсЫт. ВюрНук. Ас!а, 1990, 1038, 119-24) и человеческую лейкоцитарную эластазу (НЬЕ) (Войсе! е! а1, 1. Меб СНет., 1999, 42, 4161-71; Едап е! а1, Эгид Ме!аЬ. Веу., 1990, 22, 503-29; и №сокнбек е! а1, 1. Не!егосус1 СНет., 1996, 33, 967)
B. Кумарин-3-сульфонамиды
НоодепЬоот е! а1 (1. Огд. СНет. (1975), 40(7), 880-3) раскрывают соединение 2-оксо-№фенил-2Нхромен-3-карбоксамид. 1ктай е! а1. (АПшбаб (2002), 59, 211-15) раскрывает производные 2-оксо-№ фенил-2Н-хромен-3-карбоксамида, в которых фенильное кольцо замещено ацилсульфонамидом. Мапбоиг е! а1. (ЕдурНап 1. РНагт. 8сг (1995), 36(1-6), 71-85) раскрывают синтез, противомикробную активность и антиафлатоксигенную (апбаПа!ох1дешс) активность производных 2-оксоЖ-фенил-2Н-хромен-3карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена нитрогруппой. АЬб-Е1-НаГех е! а1. (ЕдурНап 1. РНагт. 8сг (1994), 35(1-6), 113-26) раскрывают получение и противомикробную активность производных 2-оксоЖ-фенил-2Н-хромен-3-карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена нитрогруппой. АЬб Е1-№ет е! а1. (МобеШпд, Меакигетеп! & Соп!го1, С: Епетдебск, СНеш1к1ту, Еаг!Н, Епу1гоптеп!а1 & Вютеб1са1 РгоЬ1етк (1995), 47(1), 49-54) и Е1-МадНгаЬу е! а1 (ЕдурНап 1оитпа1 оГ СНет1к1ту (1985), 27(4), 459-69) раскрывают некоторые 3,6-дисульфонамиды кумарина. 8йую е! а1 (Са/ζ. СЫш. 1!а1., (1967), 97(12), 20 1749-61) раскрывают производные 2-оксоЖ-фенил-2Н-хромен-3-карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена в положении 4 ариламиногруппой. МегсНап! е! а1 (1. Огд. СНет., (1957), 22, 884-7) раскрывают соединение 7-этил-6-метокси-4-метил-2-оксоЖ-фенил-2Н-хромен3-сульфонамид. МегсНап! е! а1 (1. 1пб1ап СНет. 8ос. (1957), 34, 35-41) раскрывают соединение 6-нитро-2оксоЖ-фенил-2Н-хромен-3-сульфонамид и соединение 2-оксо-№, У-дифенил^Н-хромен^^дисульфонамид.
C. Пролиферативные нарушения
Внеклеточные сигналы, получаемые трансмембранными рецепторами, передаются в клетки за счет схем трансдукции сигналов (Ре1есН е! а1, 8с1епсе 257:1335 (1992)). Такая передача сигналов влечет за собой клеточную пролиферацию, дифференциацию или апоптоз (Όηνίκ е! а1, 1. Вю1 СНет. 268:14553 (1993)). Одной из таких схем трансдукции сигналов является активируемый митогеном каскад протеинкиназы (МАРК). См., №к1иба е! а1, Тгепбк ВюсНет. 8сг 18:128 (1993) и В1итег е! а1, Тгепбк ВюсНет. 8сг 19:236 (1994). Множество МАРК схем сохраняется под различными видами. Наиболее тщательно исследованными МАРК являются киназы, управляемые внеклеточными сигналами внеклеточные (ЕВК) (Рокаба е! а1, 8с1епсе 255:212 (1992); В1ддк III е! а1, РNА8. И8А 89:6295 (1992); и Сагпег е! а1, Сепек Веу. 6:1280 (1992)) и с-Ып ΝΗ2 концевые киназы (ΕΝΚ) (Н1Ь1 е! а1, Сепек Беу. 7:2135 (1993)). ΕΝΚ являются членами класса активируемых стрессами протеинкиназ, (8АРК) и показано, что они активируются за счет обработки клеток УФ излучением, провоспалительными цитокинами и стрессами, создаваемыми окружающей средой (Ветуатб е! а1, Се11 1025 (1994)). Было показано, что активация ЕВК включает опосредствованное киназой фосфорилирование остатков треонина и тирозина, которые дают сигнал к клеточной пролиферации. Напротив, активация ЖК приводит к ингибированию роста клеток и апоптоза.
Белки тирозинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют хорошо известную
- 1 012414 химическую реакцию: фосфорилирование остатка тирозинкиназы (Нип!сг с! а1, Апп. Ясу. ВюсЕсш. 54:897 (1985)). Рецепторы тирозинкиназ, в частности, являются привлекательными мишенями для создания лекарственных средств, так как блокаторы субстратных доменов указанных киназ, по-видимому, окажутся эффективными и селективными противопролиферативными агентами. Потенциальное использование блокаторов белков тирозинкиназы в качестве противопролиферативных агентов было обнаружено уже в 1981, когда было высказано предположение, что кверцетин является РТК блокатором (Οπιζίαηί с! а1, Еиг. 1. ВюсЕст. 135:583-589 (1983)).
Наиболее понятная МАРК схема включает управляемые внеклеточными сигналами киназы, что составляет ЯаУЯаГ/МЕК/ЕЯК киназный каскад (Воибс\\цп с! а1, Тгспбк ВюсЕст. δα. 20, 18 (1995)). После того, как эта схема активируется под действием различных стимулов, МАРК фосфорилирует различные белки, включая некоторые факторы транскрипции, которые перемещаются в ядра и активируют транскрипцию генов. Негативное регулирование этой схемы может остановить каскад указанных событий.
Раковые заболевания и другие пролиферативные нарушения остаются основной неудовлетворенной потребностью медицины. Способы лечения раковых заболеваний часто включают хирургическое вмешательство, химиотерапевтические обработки, радиационное облучение или их комбинации. Химиотерапевтические обработки для большинства раковых заболеваний скорее замедляют развитие заболевания, а не обеспечивают излечение. Часто раковые заболевания становятся невосприимчивыми к химиотерапии в результате развития устойчивости в отношении множества лекарственных средств. Некоторые конкретные раковые заболевания наследственно невосприимчивы к некоторым классам химиотерапевтических агентов. См. БсУЕа с! а!, Рппар1с8 оГ Сапссг Мападстсп!: СЕсто1Есгару. 1п: Сапссг. Рг1пс1р1с8 и Ргасбсс оГ Опсо1оду, 5!Е сбйюп, Ырр1псо11-Яаусп. РЫ1абс1рЫа, Ναν Уогк (1977), рр. 333-347.
Хотя наблюдается прогресс в разработке способов лечения пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания, по-прежнему остается необходимость в создании новых терапевтических агентов, в частности агентов, мишенями для которых являются рецепторы тирозинкиназ и которые останавливают каскад ЯаУЯаГ/МЕК/ЕЯК киназы. Онкобелки в целом, и особенно белки, преобразующие сигналы, по-видимому являются более селективными мишенями для химиотерапии, так как они представляют собой подкласс белков, активности которых существенны для клеточной пролиферации, и так как их активности существенно усилены при пролиферативных заболеваниях.
Определения Общие
Термин индивидуум включает людей и животных. Выражение эффективное количество, если его используют для описания лечения индивидуума с раковым заболеванием или другими нарушениями, при которых проявляется болезненная клеточная пролиферация, относится к такому количеству соединения формулы I, которое ингибирует рост или пролиферацию опухолевых клеток, или, альтернативно, вызывает апоптоз раковых клеток, предпочтительно опухолевых клеток, что приводит к терапевтически благоприятному и предпочтительно селективному цитотоксическому воздействию на пролиферативные клетки.
Термин пролиферативное нарушение означает нарушение, при котором клетки вырабатываются организмом в атипично увеличенном количестве.
Химические вещества
Термин алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, например, галогеналкила или аминоалкила, означает, если не указано иное, насыщенный углеводородный радикал, содержащий определенное число атомов углерода (например С1-С6 означает группу, которая содержит один, два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода) и включает неразветвленную, разветвленную цепь, циклические и полициклические группы. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, неопентил, гексил, циклогексил, норборнил и циклопропилметил. Предпочтительные алкильные группы включают - (С1-С6) алкил. Наиболее предпочтителен - (С1-Сб)алкил, в частности этил, метил и изопропил.
Термин замещенный алкил означает алкил, как определено выше, замещенный одним, двумя или тремя заместителями. Заместители предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ОН, -О (С1-С4)алкила, -ΝΗ, -Ν(0Η)2, -СО2Н, -СО2(С1-С4)алкила, -СЕ3, -СОМ), -8Ο2ΝΗ2, -Ο=ΝΗ)ΝΗ2, -ΟΝ и -ΝΟ2. Более предпочтительно, замещенный алкил содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, ΝΗ2, -Ш(СН3)2 трифторметила и -СО2Н; наиболее предпочтительно, из галогена и -ОН. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими, 2,2-дифторпропил, 2карбоксициклопентил и 3-хлорпропил.
Термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный, с неразветвленной, разветвленной или циклической цепочкой, углеводородный радикал, содержащий определенное число атомов углерода. Например, выражение -С(=О)(С1-С4)алкилен-Я включает алкиленовые группы, содержащие один, два, три и четыре углерода. Замещение алкилена такой группой как Я, может быть по любому из замещаемых атомов углерода. Например, группа -С(=О) (С4алкилен) Я, включает, например (а), (Е) и (с), представленные на схеме 1, ниже:
- 2 012414
Термин амин или амино относится к радикалам общей формулы ΝΚΚ', где Я и Я' независимо представляют водород или гидрокарбильный радикал, или где Я и Я', взятые вместе, образуют гетероцикл. Примеры аминогрупп включают -ΝΗ2, метиламино, диэтиламино, анилино, бензиламино, пипери динил, пиперазинил и индолинил.
Термин ароматический относится к карбоциклу или гетероциклу, содержащему одно или более полиненасыщенных колец ароматического характера ((4п+2) делокализованных π-электронов).
Термин арил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает, если не указано иное, карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец (обычно одно, два или три кольца). Несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей, например, как в бифениле, или они могут быть конденсированы, как в нафталине. Примеры включают фенил, антрацил и нафтил.
Предпочтительны фенил и нафтил, наиболее предпочтителен фенил.
Термин арил-(С1-С3)алкил означает радикал, в котором алкиленовая цепь, содержащая один-три углерода, присоединена к арильной группе, например, -СН2СН2-фенил. Предпочтительны арил(СН2)- и арил (СН (СН3))-. Термин замещенный арил (С1-С3)алкил означает арил(С1-С3)алкильный радикал, в котором арильная группа замещена. Предпочтителен замещенный арил(СН2)-. Аналогично, термин гетероарил(С1-С3)алкил означает радикал, в котором алкиленовая цепь, содержащая один-три углерода, присоединена к гетероарильной группе, например, -СН2СН2-пиридил. Предпочтителен гетероарил(СН2)-. Термин замещенный гетероарил-(С1-С3)алкил означает гетероарил-(С1-С3)алкильный радикал, в котором гетероарильная группа замещена. Предпочтителен замещенный гетероарил (СН2)-.
Термин арилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный арильный радикал. Предпочтительны двухвалентные фенильные радикалы, в частности 1,4-двухвалентные фенильные радикалы.
Термин кумарин, сам по себе или как часть более крупного химического наименования, означает, если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы:
где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной. Альтернативные названия соединений кумарина включают такие как 2Н-хромен-2-он и 2Нбензопиран-2-он. В данном описании конкретные соединения именуются как 2Н-хромен-2-оны.
Термин тиохромен-2-он, сам по себе или как часть более крупного химического наименования, в том смысле, как использовано в данном описании, означает, если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы:
где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной.
Термин 2-хинолон, сам по себе или как часть более крупного химического наименования, в том смысле, как использовано в данном описании, означает, если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы:
где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной. 2хинолон существует в нескольких таутомерных формах:
причем следует понимать, что все они включены в термин 2-хинолон.
Термин циклоалкил относится к содержащим кольцо алкильным радикалам. Примеры включают циклогексил, циклопентил, циклопропилметил и норборнил.
Термин гидрокарбил относится к любому фрагменту, содержащему только атомы водорода и уг
- 3 012414 лерода. Предпочтительно гидрокарбильные группы представляют (С1-С12)гидрокарбил, более предпочтительно (С1-С8)гидрокарбил, наиболее предпочтительно бензил и -(С1-С6)алкил.
Термин гидрокарбилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный фрагмент, содержащий только атомы водорода и атомы углерода. Замещения гидрокарбилена группой -К могут быть по любому из замещаемых атомов углерода, например, выражение -(С1С6гидрокарбилен)К включает, например, структуры, представленные на схеме 2:
Термин гетероалкил, сам по себе, или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены. Атомы кислорода, связанные с окисленными атомами серы или азота, могут присутствовать в дополнении к одному или двум гетероатомам в гетероалкильной группе. Гетероатом (гетероатомы) может занимать любое положение в гетероалкильной группе, включая положение присоединения гетероалкильной группы и концевой атом гетероалкильной группы. Примеры гетероалкильных групп включают -8-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН2СН2-ОН, -СН2-СН2^-СН3, -СН2-8О2-Б1Н-СН3, -СН2-8-СН2-СН3 и -СН2СН2-8 (=О)-СН3. Два гетероатома могут быть связаны друг с другом, например, как в -СН2-Ж-ОСН3 или -СН2-СН2-8-8-СН3.
Термины гетероцикл или гетероциклил или гетероциклический, сами по себе или как часть других заместителей, означают, если не указано иное, незамещенную или замещенную, стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из Ν, О и 8, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероцикл может быть присоединен к соединению, компонентом которого он является, если не указано иное, по любому из гетероатомов или атому углерода в гетероцикле, что обеспечивает стабильную структуру.
Термин гетероарил или гетероароматический относится к ароматическому гетероциклу. Моноциклическая гетероарильная группа предпочтительно представляет 5-, 6- или 7-членное кольцо, примерами которого служат пирролил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиразинил. Полициклический гетероарил может включать несколько ароматических колец или может включать одно или более колец, которые являются частично насыщенными.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих частично насыщенное кольцо, включают тетрагидрохинолил и 2,3-дигидробензофурил. Следует понимать, что для соединений, соответствующих формуле I, ниже, точка присоединения на ароматической группе К2 должна быть на атоме, который является частью ароматического моноциклического кольца, или компонентой полициклической ароматики, которая сама является ароматическим кольцом. Например, на частично насыщенном гетероарильном кольце, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолине, точками присоединения являются атомы кольца в положениях 5, 6, 7 и 8. Точкой присоединения на ароматической группе К2 может быть углерод кольца или азот кольца, и она включает присоединение с образованием ароматической четвертичной аммонийной соли, такой как пиридиний.
Примеры неароматических гетероциклов включают моноциклические группы такие как: азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолинил, пиразолидинил, диоксоланил, сульфоланил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофанил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, 2,3-дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, 1,3диоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, 1,3-диоксепенил, 4,7-дигидро-1,3-диоксепенил и гексаметиленоксид.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, например, шестичленные моноциклические ароматические кольца, такие как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил; и пятичленные моноциклические ароматические кольца, такие как, например, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
Примеры полициклических гетероциклов включают индолил, индолинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолил, циннолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, 1,4-бензодиоксанил, хромен-2-онил (кумаринил), дигидрокумарин, хромен-4онил, бензофурил, 1,5-нафтиридинил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиенил, бен
- 4 012414 зоксазолил, бензтиазолил, пуринил, бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, бензазепинил, бензодиазепинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пирролизидинил и хинолизидинил.
Термин гетероарилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный гетероарильный радикал. Предпочтительны пяти- или шестичленные моноциклические гетероарилены. Более предпочтительны гетероариленовые фрагменты, включающие двухвалентные гетероарильные кольца, выбранные из группы, состоящей из пиридина, пиперазина, пиримидина, пиразина, фурана, тиофена, пиррола, тиазола, имидазола и оксазола.
Перечисленные выше гетероциклические и гетероарильные фрагменты следует рассматривать как представительные, но не лимитирующие.
Термины гало или галоген сами по себе или как часть другого заместителя, например, галогеналкил, означают, если не указано иное, атомы фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительны атомы фтора, хлора и брома. Наиболее предпочтительны атомы фтора и хлора.
Термин галогеналкил означает, если не указано иное, алкильную группу, как здесь определено, содержащую по меньшей мере один галогеновый заместитель и не содержащую других заместителей, нежели галогены. Возможны несколько галогеновых заместителей, вплоть до замещения всех возможных для замещения водородов у алкильной группы. Галогеновые заместители могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные галогеналкильные группы включают, например, перфтор(С1С6)алкил, трифтор (С1-С6)алкил, гемдифтор (С1-С4)алкил и хлор (С1-С4)алкил. Более предпочтительные галогеналкильные группы включают, например, -СР3, -С2Р5, -СН2СР3, -СНР2, СР2СН3 и -СН2С1.
Термин (Сх-Су)перфторалкил, где х<у, означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где все атомы углерода заменены атомами фтора. Предпочтителен -(С1-С6)перфторалкил, более предпочтителен -(С1-С3)перфторалкил, наиболее предпочтителен -СР3.
Термин трифтор(Сх-Су)алкил означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где три атома водорода у концевого атома углерода (-СН3) заменены атомами фтора. Примеры включают -СН2СР3, -(СН2)2-СР3 и -СН(СН3)-СР3.
Термин гемдифтор(Сх-Су)алкил означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где один атом углерода геминально замещен двумя атомами фтора. Фторзамещенный углерод может быть любым атомом углерода в цепи, содержащей по меньшей мере два возможных для замещения водорода, включая концевую -СН3 группу и проксимальный углерод, через который дифтор(СхСу)алкил связан с остальной частью молекулы. Примеры включают -СН2СР2Н, -(СН2)2-СР2Н и -СР2-СН3 и 3,3дифторциклогексил.
Термин замещенный, относящийся к молекуле или к химической группе, означает, что атом или группа атомов содержат замещенный водород в качестве заместителя, присоединенного к другой группе. Для арильной и гетероарильной группы термин замещенный относится к любой степени замещения, а именно, моно-, ди-, три-, тетра- или пента-замещению, там, где разрешено такое замещение. Заместители выбирают независимо, и замещение возможно по любому химически допустимому положению. Названия раскрытых здесь соединений приведены с использованием программ структурных названий, включая СНЕМЭКАХУ иЬТКА Уегаюи 8.0 (© 1985-2003, СатЬйбде8ой Сотротайои, 100 СатЬпбдератк Элус. СатЬпбде, МА 02140 И8А). Сульфонамидные соединения были названы по аналогии с соответствующими карбоксамидными структурами, названными в соответствии с СНЕМЭКАХУ.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание соединений, композиций и способов лечения рака и других пролиферативных нарушений. Биологически активные соединения существуют в форме кумарин-3-сульфонов и кумарин-3-сульфонамидов, тиохромен-2-он-3-сульфонов и тиохромен-2-он-3сульфонамидов, и 2-хинолон-3-сульфонов и 2-хинолон-3-сульфонамидов.
I. Соединения настоящего изобретения
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены новые соединения формулы I:
где:
каждый О независимо представляет О, 8 или ΝΠ;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1 -С8)гидрокарбила,
-С(=О)КУ, -ΝΚ'· -. -\(К)С(О)Кз -Ν(Κ^)Ε(Ηζ)σ(=О)КУ, -\(К)8О;Кз -\(К'')(С--С3алкилен-СО;1С. -ΝΟ2, -ΟΝ, -ОК', -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О;Кз -О(С-СЗалкилен-СС);1Т. -ОР(=О)(ОК')2, -О(С-Сб)алкилен4\Т(СН3)2, -О(С1-Сб)галогеналкила, -Р(=О)(ОК')2, -8О;\(К)К\ -\НС( N1) \НКЗ -(С1С6)галогеналкила и гетероалкила;
К' представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
- 5 012414
Кх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -Ο(=Ο) (С1-С8)гидрокарбил;
Ку выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(КΖ)NΗКX, -№К'')К\ -(С1-С3)алкиленNΗ2, -(СУС3)алкиленМСН3)2. -(С1С3)перфторалкиленМ(СН3)2, -(Ц-СДалкиленЙДЮ-СЦалкилЬ, -(С|-С3)алкилен-№ (СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ΟКX, -(С1-С4)алкиленСО2Кх, -(С1-С4)алкилен-СΟ2N(К1)Кx, -(С1-С4)алкилен-С(=Ο)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СΟ2Кх;
К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(ΟΗ2)3-ΝΗ-^ΝΗ2)(=ΝΗ), ^Η^(=Ο)ΝΗ2, -^ϋΟΟΗ, -ϋ^Η, -(СШЦС^ОфИШ, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СШЦ-МШ, -(СШМ-СШ, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
каждый η независимо выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; предпочтительно 1, 2, 3 и 4, более предпочтительно 1, 2 и 3;
М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (а), (Ь), (с), (й) и (е)
К2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил;
К3 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и - (С1-С6) алкила, предпочтительно из -Н и -СН3, более предпочтительно -Н;
т равен 0 или 1; и
А представляет -8Ο2- или -С(=О)-, предпочтительно -8Ο2-;
при условии, что:
(ί) если представляет О и М представляет
тогда К1 отличается от -ΝΟ2 или -8Ο2ΝΗΚ;
(ίί) если М представляет простую связь, тогда К2 представляет
и К1 отличается от -ΝΒν 2;
(ίίί) если т равен 0; тогда К2 представляет
и (ίν) если η равен 0, тогда К2 отличается от незамещенного фенила;
или соль такого соединения, предпочтительно фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления представляет О. В соответствии с другими вариантами осуществления представляет 8. В соответствии с еще другими вариантами осуществления представляет ΝΗ. В соответствии с другими вариантами осуществления представляет независимо 8 или О. В соответствии с еще другими вариантами осуществления представляет независимо О или ΝΗ.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления настоящего изобретения К представля
- 6 012414 ет -Н. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения К представляет -(С1 -С8)гидрокарбил.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие К2, замещены 1, 2 или 3 заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΚν2, -Ы(В)С(=О)ВУ, -М(В)С(В2)С(=О)КУ, А'(К)8О;К·. -Ν(Β)(01-0Далкилен-^Я, -ΝΟ2, ΌΝ, -ОКО -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2ЯУ-О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2-Сб)алкилен-Ы (СНзЕ -О(С1С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК^)2, -ЗО^К'оКХ -ΝΗΟ(=ΝΗ)ΝΗΚΧ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В соответствии другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие К2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΚν2, -МНС^О)^ -ΝΗΟ(Κζ)ί.’ (=О)КУ, -\Н8О;К1 -NН(С1-С4)алкилен-СΟ2Яν, -\О, -СЫ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -ОЗО.-К', -О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2-С6)алкилен-М(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -ЗО^НКК ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗΠ.Χ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В соответствии с другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие К2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΒν2, -МНС^О^'', -Ν 10(10)0(=О)КУ, -ОС(10)0(=О)КУ, -ОС(=О)КУ, -NН(С1-С4)алкилен-СΟ2Яν, -\О, -СМ, ОК, -О(С2-С6)алкилен-Н(СНз)2, -СЕ3 и -ОСЕ3.
В соответствии с еще другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие К2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΗ2, -ОС(=О)КУ и -ОК .
В соответствии с еще другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие К2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые представлены -ОК .
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной К2 группы находятся в положениях 2, 4 и 6 кольца. В соответствии с другими вариантами осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной К2 группы находятся в положениях 2 и 4 кольца. В соответствии с еще другими вариантами осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной К2 группы находятся в положениях 2 и 6 кольца. В соответствии с еще другими вариантами осуществления единственный заместитель у фенила или шестичленной гетероарильной К2 группы находится в положениях 2 или 4 кольца.
Заместители у замещенного фенила КУ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -ΝΗ2, -ИОг, Ν-метилпиперазинила и -ОК'.
Заместители у замещенных гетероциклил(С1-С3)алкильных групп КУ предпочтительно представляют -(С1-С7)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С7)гидрокарбил, более предпочтительно -(С1-С6)алкил или -С(=О) (С1-С6) алкил.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -Ν!ν2, -Ν^)^=О)КУ, -Ν(Ε)С(К2)С(=О)КУ, -^КЭБО^'', -Н(К^)(С1 -С4)алкилен-СО2К^, -СК, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О;К\ -О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -Ο(С2-С6)алкилен-N(СНз)2, -О(С1С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NН0(=NН)NНКX. -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила отличающегося от -(С1С6)алкила, -С(=О)КУ, -ХНК/ -0^( О)К\ -Ν^^^^)!', -\Н8Ο;К'. -XI 1(0·-0Ο1.ιки.1ен-0(0;КΛ. СН, -ОК, -ОО(К')О(=О)КУ, -ОС(=О)КУ, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2С6)алкилен-N(СН3)2, -NНС(=NН)NНКX, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В соответствии с еще другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -Ν1 К/ -МНС^О^'', -Ν11С(К) С(=О) К', -NН(С1-С4)алкилен-СΟ2ЯX, ΑΝ, -ОК, -ОС(К2)С(=О)КУ, -ОС(=О)КУ, -О(С1-С6)галогеналкила, -Ο(С2-С6)алкилен-N (СН3)2, -ОР(=О)(ОК)2 и - (С1-С6)галогеналкила.
В соответствии с еще другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома, -(С1-С6)алкила, -С(=О)КУ, -МНС^ОЖ'', -XН8Ο;К'. ^Ν, -ОС(-О)КУ, -О(С1-С6)алкила, -ОР(=О)(ОК)2 и -(С1-С6)галогеналкила.
Следует понимать, что два -(С1-С8)гидрокарбильных К1 заместителя у соседних атомов углерода соединения формулы I (например, в положениях 5 и 6, в положениях 6 и 7, или в положениях 7 и 8), взятые вместе, могут образовывать арильное кольцо. Одним из примеров такого соединения является [(2оксобензо[д]хромен-3-ил)сульфонил]бензо[д]хромен-2-он.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил (С1-С3)алкила, -(О2-С1ο)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(КΖ)NНЯX, -Ν^^)^ -(С1-С3)алкиленNН2, -(С1-С3)алкиленN(СН3)2, -(С1-С3)перфторалкиленN(СН3)2, -(С1-С3)алкилен-ОКХ, -(С1-С4)алкилен-СО2КХ, -(С1
- 7 012414
С4)алкилен-СО2И(Я)ЯХ, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ.
В соответствии с другими вариантами осуществления Яу выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил (С1-С3)алкила, -(С2-С6)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(Я^)ИНЯХ, -ИНЯХ, -(С1С3)алкиленИН2, -(С1-С3)алкиленИ(СН3)2, -(С1-С3) перфторалкиленИ(СН3)2, -(С1-С3)алкилен-ОЯХ, -(С1С4)алкилен-СО2ЯХ, -(С1-С4)алкилен-СО2ИНЯХ, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ.
В соответствии с еще другими вариантами осуществления Яу выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(Я^ИНЯХ, -ИНЯХ, -(С1-С3)алкиленИН2, -(С1С3)алкиленИ(СН3)2, -(С1-С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкилен-СО2ЯХ, -(С1-С4)алкилен-СО2ИНЯХ и галоген (С1-С3)алкила.
В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления соединений формулы I углеродуглеродная двойная связь, которая может быть структурной частью М, если М представляет (Ь), (й) или (е), соответствует Е-конформации. В соответствии с другими вариантами осуществления соединений формулы I углерод-углеродная двойная связь, которая может быть структурной частью М, если М представляет (Ь), (й) или (е), соответствует Ζ-конформации.
А. Соединения формулы ΙΑ
В соответствии с первым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения пред-
где значения Я1, Я2, Я, Ях, Яу, Я2, Я3, Я4, М, А и η являются такими, как указано для соединений формулы I.
В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ, предложено соединение, где М представляет (а):
и каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)Яу, -ИЯ^2, -И(Я)С(=О)Яу, -И(Я)С(Я2)С(=О)Яу, -И(Я)8О2Яу, -И(Я)(С1-С4)алкилен-СО2Я, -СИ, -ОЯ^, -ОС(=О)Яу, -ОС(Я2)С(=О)Яу, -О8О2Яу, -О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОЯ)2, -О(С2С6)алкилен-И(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -ИНС(=ИН)ИНЯХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ включают
6-бром-И-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
6-хлор-И-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
8-этокси-И-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
6-хлор-И-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
И-(3-амино-4-фторфенил)-8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
И-(3-амино-4-фторфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
И-(4-бромфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
8-этокси-И-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
И-(4-бромфенил)-8-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
И-(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид;
их смеси и их соли.
В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ предложено соединение, где М представляет (Ь):
(Ь) .
или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ включают
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
- 8 012414
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ, предложено соединение, где М представляет (с):
или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ включают
3-(4-метоксибензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2Н-хромен-2-он;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он;
3- (4-метокси-3 -нитробензилсульфонил) -5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ предложено соединение, где М представляет простую связь;
каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)ВУ, -Ы(В-)С(=О)ВУ, А'(В)С(В)С(=О)ВУ, -\(1О80;1С. -\(ВА(С--С:)азкизен-С0;В'··. -ΝΟ2, -СЫ, -ОВ'-. -ОС(=О)ВУ, -ОС(В2)С(=О)ВУ, -О8О2ВУ-О(С1-С4)алкилен-СО2Вте, -ОР(=О)(ОВ-)2, -О(С2-С6)алкиленЫ(СНэ)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОВ-)2, -8ОА'(В'л)В\ -ЫНС(=ЫН)ЫНВх, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила; и
В2 представляет
или соль такого соединения.
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соот
- 9 012414 ветствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ К2 представляет
Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ включают
6-бром-3-[(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6- хлор-3-[(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; [(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он (или бис-(2Н-хромен-2-он-3-ил)сульфон); [(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хинолин-2-он;
[(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 8-этокси-3-[(8-этокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
3-[(5,7-диметокси-2-оксохромен-3 -ил)сульфонил] -5,7-диметоксихромен-2-он;
7- метокси-3 -[(7-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6-йод-3-[(6-йод-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6- нитро-3-[(6-нитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
8- метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]-6-нитрохромен-2-он;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксохромен-3 -ил)сульфонил]хромен-2-он;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-метокси-3-[(6-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
8- метил-3-[(8-метил-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
5- метил-3-[(5-метил-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; [(2-оксобензо [д] хромен-3 -ил)сульфонил] бензо [д] хромен-2-он;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6.8- дибром-3-[(6,8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
5- бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6- бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил ] хромен- 2-он; 6-амино-3-[(6-амино-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ предложено соединение, где М представляет (ά) или (е):
Р4 К3 (4) (е) или соли таких соединений.
В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы ΙΑ т равен О и К2 представляет:
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ К2 представляет
В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединения формулы ΙΑ т равен 1, и К2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный
- 10 012414 кольцевой моноциклический гетероарил.
Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΑ включают
6-хлор-3-({[(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
6-бром-3-({[(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
6- йод-3-({[(6-йод-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он; 8-этокси-3-({[(8-этокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
3-({[(5,7-диметокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-5,7-диметоксихромен-2-он;
7- метокси-3-({[(7-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
5-метокси-3-({[(5-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
7-гидрокси-3-({[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он; 3-({[(6,8-динитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-6,8-динитрохромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-хромен-2-он; 3-(Е}-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он; 3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-хромен-2-он; 3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-он;
3- (Ζ)- ((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-он, 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-хромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-он; 3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енил-сульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он; их смеси; и их соли.
В. Соединения формулы ΙΒ
В соответствии со вторым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения предложено соединение формулы ΙΒ:
ТВ
формулы Ι.
В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ предложено соединение, где М представляет (а):
к3 (а)
- 11 012414 и каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)ЯУ, -ХЯ+. -Х(Я'-)С(О)Я\ -Ы(Я-)С(Я2)С(==О)ЯУ, -Ы(Я*)§О2Я¥, -\(Я'-)(С--С;)алкилен-СО;Я'··. -СЫ, -ОЯ'-. -ОС(=О)ЯУ, -ОС(Я2)С(=О)ЯУ, -О8О2Яу-О(С1-С4)алкилен-СО2Яте, -ОР( ОиОЯ').·. -О(С2-С6)алкиленЫ(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ-)2, -ЫНС(=ЫН)ЫНЯХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила.
Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ включают
1.2- дигидро-Ы(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
7-хлор-1,2-дигидро-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
5.7- дибром-1,2-дигидро-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
1.2- дигидро-Ы-((3 -гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3 -сульфонамид;
7-хлор-1, 2-дигидро-Ы-((3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
5.7- дибром-1,2-дигидро-Ы-((3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
1.2- дигидро-Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
7-хлор-1,2-дигидро-Ы-(3 -амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
5.7- дибром-1,2-дигидро-Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3 -карбоксамид;
1.2- дигидро-Ы-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
7-хлор-1,2-дигидро-Ы-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3 -сульфонамид;
5.7- дибром-1,2-дигидро-Ы-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид;
их смеси и их соли.
В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ предложено соединение, где М представляет (Ь) ч—ь (Ь) или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ включают
7-хлор-3 -(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3 -(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
7-хлор-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
7-хлор-3 -(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
7-хлор-3 -(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он; 7-хлор-3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
7-хлор-3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
5.7- дибром-3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ предложено соединение, где М представляет (с)
или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ включают
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлорбензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
- 12 012414
3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2 (1Н)-он;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н) -он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ предложено соединение, где
М представляет простую связь;
каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)ЯУ, -\(Я)С(ОЖ>. -\(Я)С(1Т)С( ())№ -\(ЯЛ)8О;1О ЖЩ'^ЦЖЦлкилен-^Я', -ΝΟ2, -ΟΝ, -ОЯ, -ОС(=О)ЯУ, -ОС(Я2)С(=О)ЯУ, -О8О2Яу, -О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОЯ^)2, -О(С2Сб)алкиленЖ(СНз)2, -О(С1-Сб)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -80-4(100 -ΝΗΟ(=ΝΗ)ΝΗΚΧ, -(С1С6)галогеналкила и гетероалкила; и
Я2 представляет
или соль такого соединения.
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ Я2 представляет
Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ включают
7- хлор-3-[(7-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
5.7- дибром-3 -[(5,7-дибром-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
3-[(2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-бром-3-[(6-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6- хлор-3-[(6-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон (или бис-(2Н-2-хинолон-3-ил)сульфон); [(2-хинолон-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
8- этокси-3-[(8-этокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
3-[(5,7-диметокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-5,7-диметокси-2-хинолон;
7- метокси-3-[(7-метокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-йод-3-[(6-йод-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
6- нитро-3-[(6-нитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
8- метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-6-нитро-2-хинолон;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-метокси-3-[(6-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
8- метил-3-[(8-метил-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
5- метил-3-[(5-метил-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
[(бензо [д] хинолин-2-он-3 -ил)сульфонил] бензо [д] хинолин-2-он;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6.8- дибром-3-[(6,8-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
5-бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
- 13 012414
6-бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6-амино-3-[(6-амино-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
их смеси и их соли.
В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ предложено соединение, где М представляет (б) или (е):
или соли таких соединений.
В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы ΙΒ т равен 0 и К2 представляет
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ К2 представляет
О Ν' н
В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы ΙΒ т равен 1, и К2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил.
Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ включают
7-хлор-3 -({[(7-хлор-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолон; 3-({[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолон;
5,7-дибром-3-({[(5,7-дибром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолон; 3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он; 3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((Е)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-((Е)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-((Е)-4-(4-хлор-3 -аминофенил)-2-оксобут-3 -енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3- ((Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2 (1Н)-он; 3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((2)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((2)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((2)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((2)-4-(4-хлор-3 -аминофенил)-2-оксобут-3 -енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1Н)-он;
3- ((2)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2 (1Н)-он;
их смеси и их соли.
С. Соединения формулы Ιί’
В соответствии со вторым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения предложено соединение формулы Ю
- 14 012414 формулы I.
В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы 1С предложено соединение, где М представляет (а):
(а) , и каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, - (Сд -С8)гидрокарбила, -С(=О)ЯУ, -ЫГ, -Ы(Я)С(=О)ЯУ, А'(Я)С(1МС(=О)ЯУ, -\(Я'А5О;ЯУ. -Ы(Я)(С1-С4)алкилен-СО2Я, -СЫ, -ОЯ, -ОС(=О)ЯУ, -ОС(Я2)С(=О)ЯУ, -О8О2Яу -О(С1-С4)алкилен-СО2Яте, -ОР( О)(ОЯК -О(С2-Сб)алкиленЫ(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О) (ОЯ)2, -ЫнС(=ЫН)ЫНЯх, -С1-С6)галогеналкила и гетероалкила.
Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы 1С включают
Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
Ы-(4-бромфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
7-хлор-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
7-хлор-Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3 -сульфонамид;
7-хлор-Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
7- хлор-Ы-(4-бромфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; 6-бром-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; 6-хлор-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
8- этокси-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
6-хлор-Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(3-амино-4-фторфенил)-8-этокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(3-амино-4-фторфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(4-бромфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
8-этокси-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
Ν- (4-бромфенил)-8-хлор-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид; Ы-(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамид;
их смеси и их соли.
В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы 1С предложено соединение, где М представляет (Ь):
(Ь) или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы 1С включают
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
- 15 012414
-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы 1С предложено соединение, где М представляет (с):
-5-СН-5(С) или соль такого соединения.
Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы 1С включают
3-(4-метоксибензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4~хлор-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы 1С предложено соединение, где
М представляет простую связь;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
-С(=О)КУ, -Ы(К)С(=О)КУ, -Ы(К)С(К2)С(=О)КУ, -\(1О80;1+. -\(1Г)(С--С+1.1ки.1ен-СС);К'··. -ΝΟ2, -ΌΝ, -ОКЕ -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2Ку, -О(С1-С4)алкилен-СО2Кте, -ОР(=О)(ОКте)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -ОЩ-СДгалогеналкила, -Р(=О)(ОКте)2, -8О;\(К'-)КХ. -ХНС( \Н)\НК1 -(Сг С6)галогеналкила и гетероалкила; и
К2 представляет или соль такого соединения.
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы ΙΒ К2 представляет
- 16 012414
Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы 1С включают
6-бром-3-[(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6- хлор-3-[(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
(2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он (или бис-(2Н-хромен-2-он-3-ил)сульфон); (2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]хинолин-2-он;
8-этокси-3-[(8-этокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 3-[(5,7-диметокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]-5,7-диметокситиохромен-2-он;
7- метокси-3-[(7-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6-йод-3-[(6-йод-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6- нитро-3-[(6-нитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
8- метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]-6-нитротиохромен-2-он;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
7- хлор-3-[(7-хлортиохромен-2-он-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
5.7- дибром-3 -[(5,7-дибромтиомен-2-он-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
3-[(тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитротиохромен-2-он-3-илсульфонил]тиохромен-2-он;
6-метокси-3-[(6-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
8- метил-3-[(8-метилтиохромен-2-он-3-илульфонил]тиохромен-2-он;
5- метил-3-[(5-метилтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
[(бензо [д]тиохромен-2-он-3 -ил)сульфонил] бензо [д]тиохромен-2-он;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлор-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6.8- дибром-3-[(6,8-бромтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтортиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
5- бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
6- бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
8-гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил) сульфонил]тиохромен-2-он;
6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-амино-3-[(6-аминотиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
их смеси и их соли.
В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы 1С предложено соединение, где М представляет (й) или (е)
(Ф (е) или соли таких соединений.
В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы 1С т равен 0 и К2 представляет
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы 1С К2 представляет
В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы 1С т равен 1, и К2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно
- 17 012414 замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил.
Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы ΙΟ включают
6-хлор-3-({[(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; 6-бром-3-({[(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он;
6- йод-3-({[(6-йод-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он;
8-этокси-3-({[(8-этокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; 3-({[(5,7-диметокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-5,7-диметокситиохромен-
2-он;
7- метокси-3 -({[(7 -метокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; 5-метокси-3-({[(5-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; 7-гидрокси-3 -({[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; 3-({[(6,8-динитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-6,8-динитротиохромен-2-он; 3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)- ((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он, 3-((Е)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-он; 3-((2)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-он;
их смеси и их соли.
Настоящее изобретение охватывает далее выделенные соединения формулы Ι. Выражение выделенное соединение относится к соединению формулы Ι или к смеси соединений формулы Ι, где выделенное соединение содержит указанное соединение или смесь соединений формулы Ι в количестве, соответствующем по меньшей мере 10 мас.% от полной массы. Предпочтительно, чтобы выделенное соединение содержало указанное соединение или смесь соединений в количестве, составляющем по меньшей мере 50 мас.% от полной массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% от полной массы и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% или по меньшей мере 95 мас.% от полной массы.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы Ι
где каждый О независимо представляет О, 8 или ΝΗ;
каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)Яу, -ΝΠ, ^(Я)С(=О) Яу, А'(Я)С(Г)С( О)1Г А'(Я)8О;1Г -Ν (Я) (С1-С4)алкилен-СО2Я, -МЭ2, -ΟΝ, -ОЯ, -ОС(=О)Яу, -ОС(Г)С(=О)Яу, -О8О;1Г -О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОЯ)2, -О(С2Сб)алкилен-^СН3)2, -О(С1-Сб)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -8ОЛ'(1О1С -ΝΉ('( ΝΉ)ΝΉΙΓ -(С1С6)галогеналкила и гетероалкила;
Я представляет -Н;
Ях представляет -Н, - (С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
Яу выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил (С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(ЯΖ)NΗЯX, ^(Я)ЯХ, -(С1-С3)алкиленNΗ2, -(С1-С3)алкиленК(СН3)2, -(С1С3)перфторалкилен^СН3)2, -(С1-С3)алкилен^((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-^(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2Ях, -(Ц-СДалкилен-СО^Я1^, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СΗ2)3-NΗ-С(NΗ2)(=NΗ), -СΗ2С(=Ο)NΗ2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-Х1Н2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(ΟΗ^-ΝΗ, -(СНЦ-Н-СН, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (Е), (с), (б) и (е):
К4
4-с1ч(с)
-ί •ζ(Ь)
(<Й (е)
Я2 представляет замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
Я3 и Я4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
при условии, что:
(ί) если М представляет простую связь, тогда Я2 представляет
и Я1 отличается от -ΝΚ.''<
(ίί) если т равен 0; тогда Я2 представляет
(ίίί) если п равен 0, тогда Я2 отличается от незамещенного фенила; или соль такого соединения. Предпочтительные соединения формулы I, где Я представляет -Н, включают, например, 3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксохромен-3 -ил)сульфонил]хромен-2-он;
8- гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
6- гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;
7- гидрокси-3-({[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-он;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолон;
8- гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;
6- гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-он;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил) -7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-он;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
8- гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
- 19 012414
6- гидрокси-3-[(6-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;
7- гидрокси-3 -({[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-он; их смеси и их соли.
ΙΙ. Промежуточные соединения для получения соединений формулы Ι В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы ΙΙ
пригодные для получения соединений формулы Ι, где М представляет (б);
К1, К4 О и А имеют указанные выше значения, и К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1 -С6)алкил, более предпочтительно -(С1 -Сз)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил.
Соединения формулы ΙΙ, где А представляет -8Θ2-, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы ΙΙΑ:
где К1, О и η имеют указанные выше значения; с соединением формулы ΙΙΒ:
где К и К4 имеют указанные выше значения; и (Ь) выделением соединения формулы ΙΙ из продуктов реакции. Соединения формулы ΙΙΒ, где К представляет -(С1-С7)гидрокарбил, можно получить, например (a) взаимодействием соединения формулы ΙΙΒ, где К представляет -Н, с гидрокарбильным спиртом и каталитическим количеством кислотного реагента; и (b) выделением соединения формулы ΙΙΒ, где К представляет -(С1-С7)гидрокарбил, из продуктов реакции.
Предпочтительные кислотные реагенты включают, например, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и хлористо-водородную кислоту.
Соединения формулы ΙΙΒ можно получить, например:
(а) взаимодействием соединения формулы ПС
где К и К4 имеют указанные выше значения, с окисляющим агентом, способным окислить сульфид до сульфона; и (Ь) выделением соединения формулы ΙΙΒ из продуктов реакции.
Соединения формулы ПС можно получить, например:
(а) взаимодействием соединения формулы ΙΙΌ:
где К имеет указанные выше значения, с соединением формулы ΙΙΕ:
где К4 имеет указанные выше значения; и (Ь) выделением соединения формулы ПС из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы ΙΙΙ
- 20 012414 пригодные для получения соединений формулы Ι, где
М представляет (е);
Я1, Я3, О и А имеют указанные выше значения, и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил.
Соединения формулы ΙΙΙ, где А представляет -8О2-, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы ΙΙΑ:
где Я1, О и η имеют указанные выше значения, с соединением формулы ΙΙΙΑ
где Я и Я3 имеют указанные выше значения; и (Ь) выделением соединения формулы ΙΙΙ из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы Ιν
пригодные для получения соединений формулы Ι, где М представляет (е); Я2, Я3 и А имеют указанные выше значения; и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (С1С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил.
Соединения формулы Ιν, где А представляет -8О2-, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы ΙνΑ:
с соединением формулы ΙΙΙΑ:
где Я2, Я3 и Я имеют указанные выше значения; и (Ь) выделением соединения формулы Ιν из продуктов реакции. Соединения формулы ΙΙΙΑ, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы ΙΙΙΒ:
где Я представляет -(С1-С7)гидрокарбил и ЬС представляет отщепляемую группу, предпочтительно алкилсульфонат, галогеналкилсульфонат, аралкилсульфонат или галоген, более предпочтительно галоген, наиболее предпочтительно С1;
с соединением формулы ШС:
к3—νη2
П1С и
(Ь) выделением соединения формулы ΙΙΙΑ из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы V:
пригодные для получения соединений формулы Ι, где М представляет (й);
Я2, Я4 и А имеют указанные выше значения; и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (С1-С5)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно
- 21 012414 метил или этил.
Соединения формулы V, где А представляет -8Θ2-, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы ΙνΑ
с соединением формулы ΙΙΒ
и (Ь) выделением соединения формулы V из продуктов реакции.
ΙΙΙ. Способы получения соединения формулы I
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложены способы получения соединения формулы Ι.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы Ι
где М, К1, К2, О и η имеют указанные выше значения, можно получить: (а) взаимодействием соединения формулы ΙΙΑ
где К1, η и О имеют указанные выше значения; с соединением формулы V:
где К2 и М имеют указанные выше значения, и К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделением соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии с первым подвариантом осуществления указанного выше способа получения соединения формулы Ι далее предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (а):
и К1, К2, К3, О и η имеют указанные выше значения; включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
где К1, η и О имеют указанные выше значения с соединением формулы νΐΑ
где К2 и К3 имеют указанные выше значения, и К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1 -С6)алкил, более предпочтительно -(С1 -С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии со вторым подвариантом осуществления вышеуказанного способа получения соединения формулы Ι, далее предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (Ь):
- 22 012414
и К1, К2, 0 и и имеют указанные выше значения; включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы 11А:
где К1, и и О имеют указанные выше значения; с соединением формулы ΥΣΒ:
где К2 имеет указанные выше значения, и К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с третьим подвариантом осуществления вышеуказанного способа получения соединения формулы I, далее предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (с):
и К1, К2, К4, 0 и и имеют указанные выше значения; включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы 11А:
где К1, и и 0 имеют указанные выше значения; с соединением формулы У1С
где К2 имеет указанные выше значения, и К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет простую связь; включающий стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ПА
где К1, и и 0 имеют указанные выше значения с дикарбоксиметилсульфоном
и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (ά)
- 23 012414
Я4 и А имеют указанные выше значения; и т равен 1, включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
где Я1, п и О имеют указанные выше значения, с соединением формулы V:
где Я2, Я4 и А имеют указанные выше значения, и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (С1-С6)алкил, более предпочтительно - (С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (й)
Я4 и А имеют указанные выше значения; и т равен 0; включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
где Я1, п и О имеют указанные выше значения, с соединением формулы ΙΙΒ
где Я4 имеет указанные выше значения, и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (е)
Я3 и А имеют указанные выше значения; и т равен 1, включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ
где Я, п и О имеют указанные выше значения с соединением формулы IV
где Я2, Я3 и А имеют указанные выше значения, и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-С3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
- 24 012414
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е):
К3
(е)
В3 и А имеют указанные выше значения, и т равен 0; включающий стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
.СНО
ПА
О—н .
где В1, η и О имеют указанные выше значения с соединением формулы ΙΙΙΑ:
О .0 О. ,0 О
где В3 имеет указанные выше значения, и В представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(С1-С6)алкил, более предпочтительно -(С1-Сз)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (й):
В4
В4 и А имеют указанные выше значения; и т равен 1; включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙ
где каждый В1, В-, Вх, ВУ, В2, В, О и η имеет указанные выше значения, или соли такого соедине-
где В2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
при условии, что соединение формулы ΙνΑ отличается от соединения формулы ΙΙΑ; и (Ь) выделения соединения формулы Ι из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Ι, где М представляет (е)
К3
Ν.
В3 и А имеют указанные выше значения; и т равен 1, включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΙ:
- 25 012414
где каждый К1, К, Кх, Ку, К2, К, и η имеют указанные выше значения; или соли такого соединения; с соединением формулы !УЛ
где К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
при условии, что соединение формулы ГОЛ отличается от соединения формулы ПЛ; и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (й)
К3 и А имеют указанные выше значения; и т равен 0, включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы II
где каждый К1, К, Кх, Ку, К2, К, и η имеют указанные выше значения; или соли такого соединения; с соединением формулы ПЛ:
где К1, и η имеют указанные выше значения; и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е)
К3 и А имеют указанные выше значения; и т равен 0, включающий стадии: (а) взаимодействия соединения формулы III
где каждый К1, К, Кх, К¥, К2, К, и η имеет указанные выше значения; или соли такого соединения, при условии, что К1 отличается от -ΝΡ2 с соединением формулы ПЛ
где К1, и η имеет указанные выше значения; и (Ь) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и одно или более соедине
- 26 012414 ний формулы Ι.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения индивидуума с пролиферативным нарушением, в частности, с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы Ι, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ ингибирования роста опухолевых клеток у индивидуума с пролиферативным нарушением, в частности, с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы Ι, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с другим вариантом осуществления предложен способ, вызывающий апоптоз раковых клеток, предпочтительно опухолевых клеток, у индивидуума с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы Ι, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предложено использование по меньшей мере одного соединения формулы Ι или отдельно, или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем для получения лекарства для:
(a) лечения пролиферативных нарушений у индивидуума с указанным пролиферативным нарушением;
(b) ингибирования опухолевых клеток у индивидуума с указанным пролиферативным нарушением; или (c) стимулирования апоптоза раковых клеток у индивидуума с раковым заболеванием.
Краткое описание чертежа
На фиг. 1 представлена авторадиограмма гельэлектрофорезного выделения фосфорилированных С8Т-С-Л1П. которая демонстрирует активацию 1ΝΚ-1 под действием кумарин-3-сульфонамидов.
Подробное описание настоящего изобретения
Ι. Лечение пролиферативных нарушений
В соответствии с настоящим изобретением, некоторые кумарин-3-сульфоны и кумарин-3сульфонамиды, 2-хинолон-3-сульфоны и 2-хинолон-3-сульфонамиды, и тиохромен-2-он-3-сульфоны и тиохромен-2-он-3-сульфонамиды селективно убивают различные типы опухолевых клеток, не убивая при этом нормальные клетки. Не связываясь с какой-либо теорией, считают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением активируют схему 1ΝΚ, либо взаимодействуя с 1ΝΚ1, либо взаимодействуя с расположенной в обратном направлении киназой, которая составляет часть схемы 1ΝΚ.
А. Лечение раковых заболеваний
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить индивидуумам (млекопитающим, включая животных и людей) с пролиферативными нарушениями, такими как раковые заболевания. Было показано, что соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, вызывая гибель клеток. Убивающая клетки активность соединений в соответствии с настоящим изобретением является селективной в отношении опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками.
Считают, что гибель клеток является результатом индуцирования апоптоза. Считают, что соединения настоящего изобретения эффективны против широкого круга типов опухолей, включая, но, не ограничиваясь ими, следующие: рак яичников; цервикальный рак, рак молочной железы; рак простаты; тестикулярный рак, рак легких, рак почек; колоректальный рак; рак кожи; рак мозга; и лейкемию, включая острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию.
Более конкретно, раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, следующие:
раковые заболевания сердца, включая, например, саркому, например, ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому;
раковые заболевания легких включая, например, бронхогенную карциному, например, сквамозные клетки, недифференцированные мелкие клетки, недифференцированные крупные клетки и аденокарциному; альвеолярную и бронзиолярную карциному; бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную хамартому и мезотелиому;
раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая, например, раковые заболевания эзофагуса, например, карциному сквамозных клеток, аденокарциному, лейомиосаркому и лимфому; раковые заболевания желудка, например, карциному, лимфому и лейомиосаркому; раковые заболевания поджелудочной железы, например, аденокарциному протоков, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли и випому; раковые заболевания тонкой кишки, например, аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Карпози, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму и фиброму; раковые заболевания толстой кишки, например, аденокарциному, трубчатую аденому, ворсинчатую аденому, хамартому, и лейомиому;
- 27 012414 раковые заболевания мочеполовой системы, включая, например, раковые заболевания почек, например, аденокарциному, опухоль Вилма (нефробластому), лимфому и лейкемию; раковые заболевания мочевого пузыря и уретры, например, карциному сквамозных клеток, карциному промежуточных клеток и аденокарциному; раковые заболевания простаты, например, аденокарциному и саркому; рак яичек, например, семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, карциному интерстициальных клеток, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли и липому;
раковые заболевания печени, включая, например, гепатому, например, гепатоклеточную карциному; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гепатоклеточную аденому и гемангиому;
костные раковые заболевания, включая, например, остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Эвинга, злокачественную лимфому (саркому ретикулярных клеток), множественную миелому, злокачественную гигантомухондрому, остеохрондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантомы;
раковые заболевания нервной системы, включая, например, раковые заболевания черепа, например, остеому, гемангиому, гранулему, ксантому и деформирующий осетит; раковые заболевания оболочек мозга, менингиому, менингиосаркому и глиоматоз; раковые заболевания мозга, например, астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому и врожденные опухоли; и раковые заболевания спинного мозга, например, нейрофиброму, менингиому, глиому и саркому;
гинекологические раковые заболевания, включая, например, раковые заболевания матки, например, эндометриальную карциному; раковые заболевания шейки матки, например, цервикальную карциному и предопухолевую цервикальную дисплазию; раковые заболевания яичников, например карциному яичников, включая серозную цистаденокарциному, слизеобразующую цистаденокарциному, неклассифицированную карциному, гранулезо-текальные клеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому и злокачественную тератому; раковые заболевания вульвы, например, карциному скваматозных клеток, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому и меланому; раковые заболевания вагины, например светлоклеточную карциному, карциному сквамозных клеток, ботриоидную саркому и эмбриональную рабдомиосаркому; и раковые заболевания фаллопиевых труб, например, карциному;
гематологические раковые заболевания включая, например, раковые заболевания крови, например, острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому и миелодиспластический синдром, лимфому Ходжкинса, лимфому не-Ходжкинса (злокачественную лимфому) и макроглобулинемию Вальденстрома;
кожные раковые заболевания включая, например, злокачественную меланому, карциному базальных клеток, карциному сквамозных клеток, саркому Карпози, то1ек букр1а511с ηβνί, липому, ангиому, дермитофиброму, келоиды, псориаз; и раковые заболевания надпочечников, включая, например, нейробластому.
Раковые заболевания могут быть солидными опухолями, которые могут быть метастатичными, а могут и не быть таковыми. Раковые заболевания могут также иметь вид диффузной ткани, например, как при лейкемии. Таким образом, термин опухолевые клетки в том смысле как использовано в данном описании, включает клетки, пораженные любым из вышеперечисленных нарушений.
В. Лечение не раковых пролиферативных нарушений
Считают также, что соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения не раковых пролиферативных нарушений, то есть, пролиферативных нарушений, которые характеризуются доброкачественными признаками. Такие нарушения могут также быть известны как цитопролиферативные или гиперпролиферативные по той причине, что клетки вырабатываются организмом в нетипично повышенном количестве. Считают, что не раковые пролиферативные нарушения, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, гемангиоматоз у новорожденных, вторичный прогрессирующий множественный склероз, атеросклероз, хроническое прогрессирующее миелодегенеративное заболевание, нейрофиброматоз, ганглионейроматоз, келоидные образования, костную болезнь Пейджета, фиброцистную болезнь молочной железы, фиброидоз матки, фиброзы Пейрони и Дупутрена, рестеноз, доброкачественное пролиферативное заболевание молочной железы, доброкачественную гиперплазию простаты, Х-связанное лимфопролиферативное нарушение (болезнь Дункана), пост-трансплантационное лимфопролиферативное нарушение (РТБЭ). дистрофию желтого пятна и ретинопатии, такие как диабетическая ретинопатия и пролиферативная витреоретинопатия (РУК).
Другие не раковые пролиферативные нарушения, которые, как считают, можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают наличие предраковых лимфопролиферативных клеток, связанное с повышенным риском прогрессирования развития в раковые нарушения. Многие не раковые лимфопролиферативные нарушения связаны с латентными вирусными инфекциями, такими как вирусы Эпштейн-Барра (ΕΒΥ) и гепатита С. Такие нарушения, часто начинающиеся с доброкачественной
- 28 012414 патологии, развиваются со временем в лимфоидную неоплазию.
Считают, что обработка опухолевых клеток соединениями в соответствии с настоящим изобретением приводит к ингибированию клеточной пролиферации и вызывает гибель апоптических клеток.
II. Изомеризм соединений настоящего изобретения
А. Геометрический изомеризм
Некоторые соединения формулы Ι характеризуются изомеризмом, возникающим из-за присутствия углерод-углеродной двойной связи. Указанный изомеризм обычно называют цис-транс изомеризмом, но более полное название использует Е- и Ζ-обозначения. Соединения называют в соответствии с СаНп1пдо14-Рге1од системой, ШРАС 1974 Рссоттсп4а11ОП5. 8есйои Е: ^ТегеосЕетШгу, ίη Ыотепс1а1иге о£ Огдашс СНепиЦгу. 1оЬп ^11еу & 8опк, 1пс., Ыете Уогк, ΝΥ, 4111 е4.5 1992, р. 127-138, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Используя указанную систему номенклатуры, четыре группы вокруг двойной связи приоритетны в соответствии с рядом правил. Так, изомер с двумя группами более высоких рангов с одной стороны двойной связи обозначают Ζ (по немецкому слову гикаттеп, что означает вместе). Другой изомер, в котором две группы более высоких рангов находятся по разные стороны двойной связи, обозначают Е (по немецкому слову епТдедеп, что означает напротив). Так, если четыре группы у углерод-углеродной двойной связи ранжированы так, что А соответствует наинизшему рангу и Ό соответствует наивысшему рангу, А>В>С>Э, существующие изомеры будут называться как на схеме 3.
Схема 3
Если не указано иное, обе конфигурации, которые представлены далее на схеме 4, и их смеси, включены в объем соединений формулы I.
Схема 4
(Ь)- изомеры
С. Оптический изомеризм
Настоящее изобретение направлено также на выделение оптических изомеров соединений формулы Ι. Такие изомеры, возникающие из-за присутствия хирального центра, включают пару неналагаемых изомеров, которые носят название энантиомеры. Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, например, они могут вращать плоскость плоско поляризованного света. Отдельные энантиомеры обозначают в соответствии с системой Сайп-1пдо14-Рге1од. См. Магск, А4уапсе4 Огдашс СНетШту, 41Н Е4., (1992), р. 109. После того, как определен приоритетный ранг четырех групп, молекулу ориентируют таким образом, что группа наинизшего ранга направлена от наблюдателя. Затем, если порядок нисходящего ранга других групп направлен по часовой стрелке, молекулу обозначают (Я), и если порядок нисходящего ранга других групп направлен против часовой стрелки, молекулу обозначают (8). В примере на схеме 7, ранг по системе Сайп-1пдо14-Рге1од соответствует А>В>С>Э. Атом с самым низким рангом Ό ориентирован в сторону от наблюдателя.
Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает диастереоизомеры, также как их рацеми- 29 012414 ческие и разделенные, диастереоизомерно и энантиомерно чистые формы и их соли. Диастереоизомерные пары можно разделить известными методами разделения, включая обычную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и кристаллизацию.
Термин выделенный оптический изомер означает соединение, которое практически очищено от соответствующего оптического изомера (оптических изомеров) той же самой формулы. Предпочтительно выделенный изомер является примерно 80% степени чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 90% степени чистоты, еще более предпочтительно по меньшей мере 98% степени чистоты, наиболее предпочтительно по меньшей мере около 99% степени чистоты по массе.
Выделенные оптические изомеры могут быть выделены из рацемических смесей хорошо известными методами хирального разделения. В соответствии с одним из таких способов рацемическую смесь соединения, имеющие структуру формулы I, или его хирального промежуточного соединения, разделяют на оптические изомеры с 99 масс.% степенью чистоты с помощью ВЭЖХ, используя подходящую хиральную колонку, такую как колонка серии ОА[СЕЬ СН[КАР-РАК семейства колонок (Оа1се1 Сйетка1 МибГисб, Ыб., ТокУо, .Гараи). Рабочий режим колонки соответствует инструкциям изготовителей.
III. Получение соединений по способу настоящего изобретения
Соединения формулы I можно получить с помощью способов синтетической органической химии следующим образом.
А. Получение сульфонов и сульфонамидов формулы I
Соединения формулы I, где М представляет (а):
К3 (а) можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 6, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4 либо с промежуточным соединением 2, либо с промежуточным соединением 3.
Схема 6
Я 5 (соединенно формулы К где М представляет-Г4(К3)- )
В соответствии со схемой 6 производное 2-сульфонилуксусной кислоты, где карбоксильную группу превращают в производное - соответствующий сложный эфир (К=(С1-С7)гидрокарбил) и фрагмент сульфоновой кислоты преобразуют, используя соответствующую отщепляемую группу (ЪС-галоген, алкилсульфонат, аралкилсульфонат или галогеналкилсульфонат), можно подвергнуть взаимодействию, в присутствии соответствующего акцептора кислоты, с ароматическим амином 1, получая соответствующий метилароматический сульфонилацетат 2. Предпочтительные сложные эфиры включают, например, бензиловый и (С1-С6)алкиловый сложные эфиры. Предпочтительные отщепляемые группы ЬС представляют галоген, тозил, мезил и тритил; более предпочтительно С1. Подходящие акцепторы кислоты включают третичные амины, такие как, например, триэтиламин (ТЕА) или диизопропилэтиламин (ОГРЕ А). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают полярные апротонные растворители, такие как, например, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан.
Промежуточный ароматический сульфонилацетатный эфир 2 можно гидролизовать взаимодействием с подходящим щелочным реагентом, получая ароматическую сульфонилуксусную кислоту 3.
Подходящие щелочные реагенты включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие, как например, ЫОН, №1ОН. КОН, К2СО3 и №ьСО3. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего водного растворителя. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды с одним или более смешивающихся с водой органических растворителей, таких как, например, ацетон, метанол, этанол или ТГФ.
Или ароматическую сульфонилуксусную кислоту 3, или ароматический сульфонилацетатный эфир 2 можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси(или 2-амино или 2-меркапто)бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение 5.
Соединения формулы I, где М представляет (Ь):
- 30 012414 (Ь) и двойная связь (Ь) соответствует (2)-конформации, можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 7, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4, или с промежуточным соединением 8а или с промежуточным соединением 8Ь.
Схема 7
К?
нз согв к?
у--СО2Н ·£ гидролиз
К1 а;К“-Н
7^; К - гидрокарбил
(соединение формулы А где М представляет (Ζ) -СН^СН·)
2-меркалтоуксусная кислота К--Н или ЧС;-Су) гйдрокарбнл
В соответствии со схемой 7,2-меркаптоуксусную кислоту (С’Л8 [68-11-1], Л1бг1сН са!а1од # 47,434-3) или ее подходящий эфир можно подвергнуть взаимодействию, предпочтительно в присутствии подходящего щелочного реагента, с ароматическим ацетиленом 6, получая соответствующий (Ζ) α,βненасыщенный сульфид 7. Подходящие эфиры 2-меркаптоуксусной кислоты включают, например, (С1С6)алкиловый и бензиловый эфиры. Подходящие щелочные реагенты включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как, например, ЫОН, ΝαΟΗ, КОН, К2СО3 и №-ьСО3. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подхо дящие растворители включают полярные растворители, такие как, например, метанол или этанол.
Промежуточный α,β-ненасыщенный сульфид 7 можно окислить взаимодействием с реагентом, способным окислить сульфид до сульфона, получая ЫЦ/.ф-ненасыщенный сульфон 8. Подходящие окис ляющие реагенты включают пероксиды, такие как пероксид водорода, перкислоты, такие как метахлорпероксибензойная кислота (МСРВА), или персульфаты, такие как пероксимоносульфат калия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, воду, уксусную кислоту или неполярные растворители, такие как дихлорметан (ПСМ).
Любой из α,β-ненасыщенных сульфонов 8а или 8Ь, можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто)бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение 9.
Соединения формулы Ι, где М представляет простую связь, можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 8, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4, с промежуточным соединением 12.
Схема 8
В соответствии со схемой 8, производное уксусной кислоты, содержащее отщепляемую группу ЬО (предпочтительно выбранную из галогена, алкилсульфоната, аралкилсульфоната или галогеналкилсульфоната) в положении 2 (предпочтительно, 2-хлоруксусной кислоты φΆδ [79-11-8], Α№Οδ са1а1од # ΑΟ0851) можно подвергнуть взаимодействию с сульфидом натрия, получая соответствующий дикарбоксиметилсульфид 11 φΆδ [123-93-3], Α№Οδ са!а1од # АС 13874). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают полярные раствори тели, такие как, например, метанол или этанол.
Промежуточный дикарбоксиметилсульфид 11 можно окислить взаимодействием с реагентом, способным окислить сульфид до сульфона, получая дикарбоксиметилсульфон 12 φΆδ [123-45-5]). Подхо дящие окисляющие реагенты включают пероксиды, такие как пероксид водорода, перкислоты, такие как МСРВА или персульфаты, такие как пероксимоносульфат калия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, воду и уксус
- 31 012414 ную кислоту.
Дикарбоксиметилсульфон 12 можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто) бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая бис-сульфон 13. Соединение 13 изображено на схеме 8 как симметричное соединение, однако заместители Я1 у гетероарильных колец могут быть различными. Реакцию можно модифицировать, получая асимметричные продукты, например такие, где два Я1 заместителя не идентичны, используя два по-разному замещенных альдегидных реагента 4. Продукт реакции включает смесь симметрично замещенных и асимметрично замещенных соединений. Полученную смесь продуктов можно разделить с помощью подходящих методов разделения. Подходящие методы разделения включают кристаллизацию, колоночную хроматографию и препаративную высокоэффективную хроматографию (ВЭЖХ).
Соединения формулы Ι, где М представляет (с):
В4
I —сн— (0 можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 9, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4 или с промежуточным соединением 16а, или с промежуточным соединением 16Ь.
Схема 9
К4
К4 Ца,К-Н
К ” -Н или гидрскарбил 15Ь; Я * гидрокарбил окисление
1ба: Я --И
Я “ гидрокарбил
(соединение формулы где м представляет -СН(К*>)
В соответствии со схемой 9, 2-меркаптоуксусную кислоту, или ее подходящий эфир можно подвергнуть взаимодействию, предпочтительно в присутствии подходящего щелочного реагента, с ароматическим соединением 14, где X представляет подходящую отщепляемую группу, и Я2 и Я4 имеют указанные выше значения, получая соответствующий сульфид 15а или 15Ь. Подходящие эфиры 2меркаптоуксусной кислоты включают, например, (С1-С6)алкиловый и бензиловый эфиры. Подходящие щелочные реагенты включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как, например, ^^ΟΗ, МЮИ КОИ, К2СО3 и №ьСО3. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают полярные растворители, такие как, например метанол или этанол.
Промежуточный сульфид 15а или 15Ь можно окислить, взаимодействием с реагентом, способным окислить сульфид до сульфона, получая сульфон 16а или 16Ь. Подходящие окисляющие реагенты включают пероксиды, такие как пероксид водорода, перкислоты, такие как МСРВА, или персульфаты, такие как пероксимоносульфат калия. Реакцию окисления предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, воду и уксусную кислоту. Любой из сульфонов 16а или 16Ь можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто) бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение 17.
Соединения формулы Ι, где М представляет (й):
Г ч,СК
(4) можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 10, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4 или с промежуточным соединением 20, или с промежуточным соединением 21.
- 32 012414
Схема 10
представляет -СН(В*)4Ю(-СН=СН-Ка
В соответствии со схемой 10 2-меркаптоуксусную кислоту можно подвергнуть взаимодействию, предпочтительно в присутствии подходящего кислотного катализатора, с альдегидом 18, где К4 имеет указанные выше значения, получая дисульфид 19. Подходящие кислотные катализаторы включают хлористоводородную кислоту и толуолсульфоновую кислоту. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают воду.
Промежуточный дисульфид 19 можно окислить до соответствующего дисульфона 20 взаимодействием с реагентом, способным окислить сульфид до сульфона, получая дисульфон 20. Подходящие окисляющие реагенты включают пероксиды, такие как пероксид водорода, перкислоты, такие как МСРВА, или персульфаты, такие как пероксимоносульфат калия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, воду, уксусную кислоту и неполярные растворители, такие как ЭСМ.
Дисульфон 20 можно необязательно подвергнуть взаимодействию с подходящим гидрокарбильным спиртом, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, до получения диэфира 21, где К представляет гидрокарбильную группу. Подходящие гидрокарбильные спирты включают бензиловые спирты и (С1-С6)алкиловые спирты. Подходящие кислотные катализаторы для реакции этерификации включают, например, серную, метансульфоновую, толуолсульфоновую и хлористо-водородную кислоты.
Любой из дисульфонов 20 или 21 можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто) бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение бис-дисульфона 22а. Соединение 22а изображено на схеме 10 как симметричное соединение, однако заместители К1 у двух гетероарильных колец могут не быть идентичными. Реакцию можно модифицировать, получая асимметричные продукты, например такие, где два К1 заместителя не эквивалентны, используя в реакции два по-разному замещенных альдегидных реагента 4, получая смесь симметрично замещенных и асимметрично замещенных соединений 22а. Смесь продуктов можно разделить, используя подходящие методы разделения. Подходящие методы разделения включают кристаллизацию, колоночную хроматографию и препаративную хроматографию (ВЭЖХ).
Кроме того, как представлено на схеме 10, асимметричное соединение дисульфона 22Ь можно получить взаимодействием любого из дисульфонов 20 или 21 с комбинацией замещенного 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто) бензальдегида 4 и второго ароматического альдегида 23. В результате этой реакции образуется смесь симметричных и асимметричных дисульфоновых соединений, из которых асимметричное соединение 22Ь и является нужным продуктом. Полученную смесь продуктов можно разделить, используя подходящие методы разделения. Подходящие методы разделения для выделения соединения 22Ь включают кристаллизацию, колоночную хроматографию и препаративную высокоэффективную хроматографию (ВЭЖХ).
Соединения формулы I, где М представляет (Ь):
и двойная связь в (Ь) соответствует (Е)-конформации, можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 11, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4 с промежуточным соединением 26.
- 33 012414
Схема 11
В соответствии со схемой 11В соединение 23 подвергают взаимодействию с сульфурилхлоридом (СА8 [7791-25-5], А1бпс11 са!а1од # 15,776-7), получая соответствующий (Е)-а, ЬЬЬ-ненасыщенный сульфонилхлорид 24. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают полярные апротонные растворители, такие как, например, диметилформамид (ДМФА) или ТГФ. Реакцию предпочтительно проводят в безводных условиях в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота или аргона. Реакцию проводят при низкой температуре, такой как, например, от около -20 до около 10°С, более предпочтительно около 0°С.
Промежуточный (Е)-а,в-ненасыщенный сульфонилхлорид 24 подвергают взаимодействию с бикарбонатом натрия и сульфитом натрия, получая соответствующую (Е)-а,в-ненасыщенную сульфатную соль 25. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, воду или смеси воды со смешивающимся с водой растворителем, таким как метанол, этанол или ацетонитрил. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, такой как, например от около 50 до около 100°С, более предпочтительно при температуре около 90°С.
Промежуточную (Е)-а,в-ненасыщенную сульфатную соль 25 подвергают взаимодействию с хлоруксусной кислотой или эфиром хлоруксусной кислоты, получая (Е)-а,в-ненасыщенный сульфонилацетат 26. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие рас творители включают, например, полярные растворители, такие как метанол, этанол или ацетонитрил.
(Е)-а,в-ненасыщенный сульфонилацетат 26 или в виде карбоновой кислоты, или в виде эфира, можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси (или 2-амино или 2-меркапто) бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение 27, в котором двойная связь соответствует (Е)-конформации.
IV. Соли соединений настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме солей. Термин соли, включает соли присоединения свободных кислот или свободных оснований и соединений настоящего изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, у которых профиль токсичности находится в интервале, который позволяет использовать их в фармацевтических применениях. Фармацевтически неприемлемые соли могут, тем не менее, обладать такими свойствами, как высокая кристалличность, которые используются в практике настоящего изобретения, как например, в способах синтеза, очитки или получения соединений настоящего изобретения.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить, используя неорганические кислоты или органические кислоты. Примеры неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, карбоновую, серную и фосфорную кислоты. Подходящие органические кислоты можно выбрать из таких классов органических кислот, как циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые кислоты, примеры которых включают муравьиную уксусную пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глукуроновую, малеиновую, фумаровую, пирвиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, толуолсульфоновую, 2гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, γ-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоты. Примеры солей присоединения фармацевтически неприемлемых кислот включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений настоящего изобретения включают, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, соли щелочно земельных металлов и соли переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают также органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпро
- 34 012414 каин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения оснований включают соли лития и цианаты. Все указанные соли можно получить обычными способами из соответствующих соединений формулы Ι взаимодействием, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы Ι.
ν. Введение соединений настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения можно вводить любым способом, включая пероральное и парентеральное введение. Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интраназальное, ректальное, интравагинальное, интравезикальное (например, в мочевой пузырь), интрадермальное, наружное или подкожное введение. В объем настоящего изобретения включено введение лекарственных средств в организм пациента в форме с контролируемым высвобождением, когда системное или локальное высвобождение лекарственного средства происходит позднее.
Например, лекарственное средство может быть локализовано в депо для контролируемого высвобождения в циркуляцию или для высвобождения в локальный центр роста опухоли.
Одно или более соединений, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, можно вводить одновременно, одним и тем же или разными способами, или в различные моменты времени в течение лечения.
VI. Фармацевтические композиции
Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме фармацевтической композиции, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Активный ингредиент в таких композициях может составлять от 0,1 до 99,99 мас.%. Под термином фармацевтически приемлемый носитель подразумевают любой носитель, разбавитель или эксципиент, который совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает вредного воздействия на реципиента. Активный агент предпочтительно вводят с фармацевтически приемлемым носителем, который выбирают, основываясь на избранном способе введения и стандартной фармацевтической практике. Активный агент может быть приготовлен в дозированных формах в соответствии со стандартной практикой в области фармацевтических препаратов. См. Αίρΐιοπκο Сеппаго, ей., Ветшдоп'к Р11агтасеиРса1 8с1епсек, 18111 Ей., (1990) Маск РиЫЫипд Со., Еайоп, ΡΑ. Подходящие дозированные формы могут включать, например, таблетки, капсулы, растворы, растворы для парентерального введения, пилюли, суппозитории или суспензии.
Для парентерального введения активный агент может быть смешан с подходящим носителем или разбавителем, таким как вода, масло (в частности, растительное масло), этанол, физиологический раствор, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы, глицерин или гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного агента. Могут быть также добавлены стабилизирующие агенты, антиоксиданты и консерванты. Подходящие антиоксиданты включают сульфит, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и их соли и натрий ΕΌΤΑ. Подходящие консерванты включают бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. Композиция для парентерального введения может иметь форму водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии.
Для перорального введения активный агент может быть скомбинирован с одним или более твердых неактивных ингредиентов для приготовления таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул или других подходящих для перорального введения дозированных форм. Например, активный агент может быть комбинирован с, по меньшей мере, одним эксципиентом, таким как наполнители, связующие, увлажнители, разрыхлители, замедлители растворения, ускорители абсорбции, смачивающие агенты, абсорбенты или смазывающие агенты. В соответствии с одним из вариантов осуществления таблеток, активный агент можно комбинировать с кальцийкарбоксиметилцеллюлозой, стеаратом магния, маннитом и крахмалом, и затем сформировать таблетки, используя обычные способы таблетирования.
Конкретная доза соединения в соответствии с настоящим изобретением для достижения терапевтического эффекта при лечении пролиферативного нарушения будет, естественно, определяться конкретными обстоятельствами для конкретного пациента, включая, размер, масса, возраст и пол пациента, природу и стадию пролиферативного нарушения, агрессивность пролиферативного нарушения и способ введения соединения.
Например, можно использовать дневную дозу от около 0,05 до около 50 мг/кг/день. Включены также более высокие или более низкие дозы.
Практика настоящего изобретения иллюстрируется следующими нелимитирующими примерами.
Примеры
Примеры 1-10
А. Общая методика 1: Синтез кумарин-3-сульфонамидных соединений формулы Ι.
Способ А:
В круглодонную колбу помещают замещенную анилинсульфонилуксусную кислоту (1 ммоль), замещенный салициловый альдегид (1 ммоль), уксусную кислоту (10 мл) и бензиламин (0,001 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 8-12 ч. Когда реакция завершается, смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры (22-25°С). Из охлажденной смеси осажда
- 35 012414 ется твердый продукт. Осадок выделяют фильтрованием и промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром, получая требуемый продукт.
Способ В:
Замещенный салициловый альдегид (10 ммоль) растворяют в теплом (40-50°С) абсолютном этаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют замещенный метиланилинсульфонилацетат (11 ммоль) и три капли пиперидина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Горячую смесь затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры (22-25°С). В холодной смеси образуется осадок. Осадок выделяют фильтрованием и трижды промывают абсолютным этанолом, получая чистый кумаринсульфонамид.
В каждом из примеров 1-10 кумарин-3-сульфонамид получают в соответствии со способом В общей методики 1.
Пример 1. 6-бром-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 5-бромсалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-метоксианилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте(10 мл) подвергают общей методике 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение;
Т.пл. 182-184°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,24 (ушир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=9,0 Гц, 2Н) и 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н).
С, Н, N анализ: Рассчитано: С 46,84%; Н 2,95%; N 3,41%. Найдено: С 46,67%; Н 2,74%; N 3,36%.
Пример 2. 6-хлор-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 5-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-метоксианилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 175-177°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,24 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7,0 Гц, 2Н) и 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н).
С, Н, N анализ: рассчитано С 52,54%; Н 3,30%; N 3,83%. найдено С 52,33%; Н 3,26%; N 3,77%.
Пример 3. 8-этокси-И-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3 -сульфонамид
Раствор 3-этоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-метоксианилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 196 -198°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,18 (ушир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н) и 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). С, Н, N анализ: рассчитано С 57,59%; Н 4,56%; N 3,73%. Найдено С 57,33%; Н 4,38%; N 3,65%.
Пример 4. 6-хлор-И-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3 -сульфонамид
Раствор 5-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 3-гидрокси-4-метоксианилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 225-226°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,16 (ушир.с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н) 7,81 (дд, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 2Н) и 3,67 (с, 3Н).
С, Н, N анализ: рассчитано С 50,33%; Н 3,17%; N 3,67%. Найдено С 50,18%; Н 2,95%; N 3,61%.
Пример 5. N-(3-амино-4-фторфенил)-8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 3-этоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 3-амино-4-фторанилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 160-162°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,80 (ушир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 5,10 (ушир, с, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н) и 1,51 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 6. N-(3-амино-4-фторфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 5-метоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 3-амино-4-фторанилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 255-260°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,18 (ушир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=5 2,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 4,79 (ушир, с, 2Н) и 3,89 (с, 3Н).
Пример 7. N-(4-бромфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 5-метоксисалицилальдегид (1 ммоль) и 4-броманилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 166-168°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,88 (ушир.с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 4Н), 7,27 (д, 1=7,0 Гц, 2Н) и 3,95 (с, 3Н).
- 36 012414
С, Н, N анализ: рассчитано С 46,84%; Н 2,95%; N 3,41%. Найдено: С 4 6,70%; Н 2,94%; N 3,12%.
Пример 8. 8-этокси-Ж(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 3-этоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-метоксианилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 206-209°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,75 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 3Н), 7,36 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,17 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н) и 1,39 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
С, Н, N анализ: рассчитано С 48,13%; Н 3,32%; N 3,30%. Найдено: С 47,60%; Н 3,19%; N 3,21%.
Пример 9. Ж(4-бромфенил)-8-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 3-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-броманилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 202-204°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,80 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н) и 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
С, Н, N анализ: рассчитано С 43,45%; Н 2,19%; N 3,38%. Найдено: С 43,39%; Н 2,09%; N 3,21%.
Пример 10. Ж(бромфенил)-8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамид
Раствор 3-бромсалицилового альдегида (1 ммоль) и 4-броманилинсульфонилуксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение; Т.пл. 206-208°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,80 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 3Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н) и 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
С, Н, N анализ: рассчитано С 39,24%; Н 1,97%; N 3,05%. Найдено: С 3,87%; Н 1,89%; N 2,96%.
Примеры 11-24.
В. Общая методика 2:
Синтез соединений 3-ароматического метансульфонилкумарина формулы Ι.
Способ А:
В круглодонную колбу помещают замещенную бензилсульфонилуксусную кислоту (1 ммоль), замещенный салициловый альдегид (1 ммоль), уксусную кислоту (10 мл) и бензиламин (0,001 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8-12 ч. Когда реакция завершается, полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры (22-25°С). Из охлажденной смеси осаждается твердый продукт. Осадок выделяют фильтрованием и промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром, получая требуемый продукт.
Способ В:
Замещенный салициловый альдегид (10 ммоль) растворяют в теплом (40-50°С) абсолютном этаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют замещенный метилбензилсульфонилацетат (11 ммоль) и три капли пиперидина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение около 5 мин. Горячую смесь затем оставляют остывать до комнатной температуры (22-25°С). В охлажденной смеси образуется осадок. Осадок выделяют фильтрованием и трижды промывают абсолютным этанолом, получая чистый кумаринсульфонамид.
В каждом из примеров 11-24, кумарин-3-сульфон получают в соответствии со способом В общей методики 1.
Пример 11. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он
Раствор салицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 87,5%; Т.пл. 194-195°С.
Пример 12. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4,6-диметоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 58%; Т.пл. 183-185°С.
Пример 13. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2Н-хромен-2-он
Раствор 3,5-динитросалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 14. 3-(4-хлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он
Раствор салицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-хлорбензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 1, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 99%; Т.пл. 195-196°С.
Пример 15. 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-он
Раствор салицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(2,4-дихлорбензилсульфонил) уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, полу
- 37 012414 чая указанное в заголовке соединение с выходом 8 6%; Т.пл. 228-229°С.
Пример 16. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-он
Раствор 5-бромсалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 78%; Т.пл. 231-232°С.
Пример 17. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он
Раствор 5-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 66%; Т. пл. 224-226°С.
Пример 18. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4-метоксисалицилальдегид (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 43%; Т.пл. 179-180°С.
Пример 19. 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4-гидроксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метоксибензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте(10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 30%; Т.пл. 231-232°С.
Пример 20. 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4,6-диметоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метокси-3нитробензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 47%; Т.пл. 224-225°С.
Пример 21. 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4-метоксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метокси-3нитробензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 75%; Т.пл. 250-252°С.
Пример 22. 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он
Раствор 4-гидроксисалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-метокси-3нитробензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 62%; Т.пл. 126-128°С.
Пример 23. 3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он
Раствор 5-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте(10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 93%; Т.пл. 272-275°С.
Пример 24. 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-он
Раствор 5-хлорсалицилового альдегида (1 ммоль) и 2-(3-амино-4-хлорбензилсульфонил)уксусной кислоты (1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают в соответствии с общей методикой 2, способ А, получая указанное в заголовке соединение с выходом 91%.
Примеры 25-51.
С. Общая методика 3: Синтез соединений бис-кумаринсульфона формулы I.
Замещенный салициловый альдегид (22 ммоль) растворяют в теплом (40-50°С) абсолютном этаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют метиловый эфир сульфонилдиуксусной кислоты (11 ммоль) и три капли пиперидина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение около 5 мин. Горячую смесь оставляют затем остывать до комнатной температуры (22-25°С). В охлажденной смеси образуется осадок. Осадок выделяют фильтрованием и трижды промывают абсолютным этанолом, получая чистый бис-кумаринсульфон.
В табл. 1 представлены выходы реакций и измеренные температуры плавления (Т.пл.), для соединений примеров 25-51, полученных в соответствии с общей методикой 3.
- 38 012414
Таблица 1
V XV
№ примера/казвание к1 Я1 Т.пл. (°С) Выход (%)
Пример 25: б-бром-3-[(6бром-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 6-Вг 6—Вх— кумарин-3- ил 320- 22 90,3
Пример 26: 6-хлор-З-[(6xлορ-2-οκсοxροмен-3ил)сульфонил]хромен-2-онбис-(2Н-хромен-2-он-3ил)сульфон 6-С1 6-С1- кумарин-3ил 322- 25 87,5
Пример 27: [2-оксохромен-З- ил)сульфонил]хромен-2-он [или бис-(2Н-хромен-2-он-3ил)сульфон) -н кумарин-3ил 316- 18 77,2
Пример 28: 8-этокси-З-[(8этокси-2-оксохромен-3ил)сульфонил]хромен-2-он 8-ОЕР 8-ОЕЬ- кумарин-3ил 276- 78 94
Пример 29: 3-((5,7- диметокси-2-оксохромен-Зил)сульфонил-5,7- диметоксихромен-2-он 5,7-ОМе 5,7-диОМекумарин-3ИЛ 322- 24 78
Пример 30: 7-метокси-З-[(7метокси-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 7-ОМе 7-0Мекумарин-3ил 324- 28 76, 1
Пример 31: 5-метокси-З-[(5метакси-2-океохромей-3ил)сульфонил]хромен-2-он 5-ОМе 5-ОМекумарин-3ил 318- 22 86, 3
Пример 32: 6-фтор-З-[(6фтор-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 6-Е 6-фторкумарин-3ил 306- 08 91,4
Пример 33: 6-йод-З-[(6-йод- 2-оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6-1 6-1- кумарин-3ил 354- 58 83,3
Пример 34: 6-нитро-З-[(6нитро-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 6-ΝΟ2 6-ΝΟ2кумарин-3ил >380 (раз) 76
Пример 35: 8-метокси-З-[(8метокси-6~нитро-2оксохромен-3-ил)сульфонил]- 6-нитрохромен-2-он 6-ΝΟ2- 8-ОМе 6-ΝΟ2-8ОМекумарин-3ил 358- 61 81
Пример 36: 7-гидрокси-З-[(7гидрокси-2-оксохромен-3ил)сульфонил]хромен-2-он 7-ОН 7-0Нкумарин-3ил 262- 64 79
- 39 012414
Пример 37: 6,8-динитро-З- [ (б,8-динитро-2-оксохромен- 3-ил)сульфонил]хромен-2-он б, 8-ΝΟ2 I 6,8-диνο2кумарин-3ил 1 312- 14 78,7
Пример 38: б-метокси-3-[(бметокси-2-оксохромен-3ил)сульфонил]хромен-2-он 6-Оте б-ОМекумарин-3ил 308- 10 76,1
Пример 39: 8-метил-З-[(8метил-2-оксохромей-3ил)сульфонил]хромен-2-он 8-СНз 8-СНзкумарин-3ил 338- 40 93, 4
Пример 40: 5-метил-З-[(5метил-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 5-СНз 5-СН3- кумарин-3ил 282- 84 90,7
Пример 41: [(2- оксобензо[д]хромен-3- ил)сульфонил]бензо[д]хромен- 2-он 6,7- бензо (конден) 2оксобензо[ д]хромен3-ил) >372 69, 4
Пример 42: 6-трифторметокси- 3- [ (6-три-фторметокси-2оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6-ОСГз 6-ОСГзкумарин-3ил 250- 52 64,5
Пример 43: 6,8-дихлор-З- [ (6,8-дихлор-2-оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6,8-С1 6,8-ди-С1- кумарин-3ил 278- 80 58,1
Пример 44: 6,8-дибром-З- [ (6,8-бром-2-оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6,8-Вг 6,8-ди-Вгкумарин-3ил 288- 90 70, 3
Пример 45: 6,8-фтор-З-[(6,8фтор-2-оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6,8-Г 6,8-ди-Гкумарин-3ил 320-2 55, 2
Пример 46: 5-бром-8-метокси- 3-[ (5-брсм-8-метокси-2оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 5-ВГ-8- ОМе 5-ВГ-8ОМекумарин-3ил >376 91,2
Пример 47: 6-бром-8-метокси- 3-[(6-бром-8-метокси-2оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он б-Вг-8- ОМе б-Вг-8ОМекумарин-3ил 358- 60 86,8
Пример 48: 6-хлор-8-бром-3- [(б-хлор-8-бром-2оксохромен-3- ил)сульфонил]хромен-2-он 6-С1-8- Вг 6-01-8-Вг- кумарин-3ил 284- 86 68
Пример 49: 8-гидрокси-3-[(8гидрокси-2-океохромей-3ил)сульфонил]хромен-2-он 8-ОН 8-0Н- кумарин-3ил 240- 42 89,3
Пример 50: 6-гидрокси-З-[(6- гидрокси-2-оксохромен-З- ил)сульфонил]хромен-2-он 6-ОН б-ОНкумарин-3ил 256- 58 57,7
Пример 51: 6-амино-З-[(6амино-2-оксохромен-Зил)сульфонил]хромен-2-он 6-ΝΗ2 6-ΝΗ2кумарин-3ил 1 280- 82 | 57,7
Примеры 52-61.
Ό. Общая методика 4:
Синтез бис-кумаринсульфонметиленовых соединений формулы I
Замещенный салициловый альдегид (22 ммоль) растворяют в теплом (40-50°С) абсолютном этаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют метиленбис (сульфонилуксусной кислоты метиловый эфир) (11 ммоль) и три капли пиперидина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение около 5 мин. Горячую смесь затем оставляют остывать до комнатной температуры (22-25°С). В охлажденной смеси образуется осадок. Осадок выделяют фильтрованием и трижды промывают абсолютным этанолом, получая чистое соединение, бис-кумаринсульфонметилен.
В табл. 2 приведены выходы реакций и измеренные температуры плавления (Т.пл.) для соединений примеров 52-61, полученных в соответствии с общей методикой 4.
- 40 012414
Таблица 2
ЧК СН^ № сАо
№ примера/название к1 в* Т.пл. (’С) Выход (%)
Пример 52: (2-оксохромен-Зилсульфонил)метил)сульфонил) хромен-2-он -н кумарин-З-ил 348- 50 58
Пример 53: 6-хлор-З-({[(6хлор-2-оксохромен-Зил) сульфонил] метил} сульфонил) хромен-2-он 6-С1 6- хлоркумарин- 3-ил 337- 3Θ 67
Пример 54:6-бром-З-(([(6бром-2-оксохромен-Зил) сульфонил]метил}сульфонил) хромен-2-он 6-Вг 6- бромкумарин- 3-ил 346- 47 69
Пример 55: 6-йод-З-({[(6йод-2-оксохромен-3- ил) сульфонил ] метил } сульфонил) хромен-2-он 6-1 6- йодкумарин- 3-ил 245- 47 73
Пример 56: 8-этокси-З-({[(8этокси-2-оксохромен-3ил) сульфонил] метил} сульфонил) хромен-2-он 8- ОЕС 8- этоксикумарин -3-ил 288- до 77
Пример 57: 3-{([(5,7диметокси-2-оксохромен-Зил) сульфонил] метил} сульфонил) -5,7-диметоксихромен-2-он 5,7- ОМе 5,7диметоксикум арин-3-ил 338- 40 72
Пример 53: 7-метокси-З- (([(7-метокси-2-оксохромен- 3- ил} сульфонил] метил) сульфонил) хромен-2-он 7- ОМе 7- метоксикумар ин-3-ил 348- 50 62
Пример 59: 5-метокси-З- ({[(5-метокси-2-оксохромен- 3- ил) сульфонил] метил ( сульфонил) хромен-2-он 5- МеО 5- метоксикумар ин-3-ил 375- 77 71
Пример 60: 7-гидрокси-З- (( [ (7-гидрокси-2-оксохромен- 3- ил) сульфонил] метил) сульфонил} хромен-2-он 7-ОН 7- гидроксикума рин-3-ил 255- 57 80
Пример 61: 3-(([(6,8- динитро-2-сксохромен-З- ил) сульфонил] метил} сульфонил) -6,8-динитрохромен-2-он 6,8- ыог 6,8- динитрокумар ин-3-ил Нет данных
Пример 62. Воздействие соединений формулы I на опухолевые клеточные линии
А. Клетки
Воздействие соединений формулы I на рост человеческих опухолевых клеток в культуре оценивают, используя клеточные отрицательной линии андрогенного рецептора простаты (Όυ 145), прямой кишки (ΌΕΌ-1), карциномы не мелких клеток легких (Ш 57), положительный эстроген рецептора молочной железы (ВТ20) и хронической миелоидной лейкемии (К562). Все клеточные культуры выдерживают при 37°С во влажной атмосфере с 5% СО2.
Β. Обработка клеток соединениями формулы I
Клетки обрабатывают соединениями формулы I при пяти различных концентрациях (в интервале 1100 мкМ) для каждого из соединений. Оценивают зависимость доза-ответ для каждой из клеточных линий, определяя количество жизнеспособных клеток после 96 ч непрерывной обработки для каждой из различных концентраций каждого из соединений. Определение жизнеспособности осуществляют, используя метод исключения трипана синего. Активность для каждого из соединений для каждой из концентраций выражают как процент клеток, которые остаются жизнеспособными.
В табл. 3 представлены ΟΚ,, значения, то есть концентрации каждого из соединений, которая необходима для ингибирования роста каждой из клеточных линий на 50%, определенной для каждого из тестированных соединений.
- 41 012414
Таблица 3
V ,
Пример № Клеточная линия (С150 мкМ) а
в1 Xе ВТ20 ϋϋ145 Н157 ϋΐτ>-ι К562
1 4-оме 6-Вг фенил 16 15 18 20 14
2 4-ОМе 6-С1 фенил 27 22 28 32 23
3 4-ОМе 8-ОЕЕ фенил 52 57 74 78 48
4 4-ОМе, 3-ОН 6-С1 фенил 65 42 76 82 51
5 4-Е, 3-ΝΗ2 8-ΟΕϋ фенил 54 48 72 80 42
6 4-Е, 3-ΝΗ2 6-ОМе фенил 68 56 78 92 44
7 4-Вг 6-ОМе фенил 18 25 32 38 27
8 4-Вг 8-ОЕЕ фенил 64 52 74 85 58
9 4-Вг 8-С1 фенил 17 14 16 18 11
10 4-Вг 8-Вг фенил 12 12 15 14 16
Пример 63. Влияние соединений формулы I на активацию 1ип киназы
Соединения примеров 1, 2, 7, 8 и 9 из табл. 1 анализируют в отношении активации сигнальной схемы 1ип киназы. Выбранные соединения добавляют к ВТ-20 клеткам в концентрациях 50 и 100 мкМ в диметилсульфоксиде (ДМСО) и инкубируют в течение 12 ч при 37°С. Клетки собирают и подвергают лизису после 12 ч обработки. Затем подвергнутые лизису клетки анализируют в отношении активности с-1ип киназы, осуществляя иммуноосаждение ЖК1 и оценивая способность полученных иммуноосадков фосфорилировать С8Т-связанные с-1ип. Лизис клеток осуществляют после инкубирования с последующим инкубированием с соединением, используя лизисный буфер [25 мМ №2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота (НЕРЕ8) (рН 7,6), 0,1% Тгйоп, 300 мМ №С1, 15 мМ β-глицерофосфат, 1,5 мМ МдС12 0,2 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕОТА), 0,5 мМ дитиотреитол (ЭТТ), 0,2 мМ NазVО4, 100 мкМ фенилметилсульфонилфторид (РМ8Е), 1 мМ бензамидин, 2 мкг/мл леупептин и 4 мкг/мл апротинин]. Концентрации белка определяют, используя аналитический реагент Вю-Ваб протеин. ЖК1 в 100 мкг клеточного лизата иммуноосаждают, инкубируя 100 мг лизированного белка с 1 мг ЖК1 поликлональных антит (8ап!а ί.'πιζ Вю!есНпо1оду, Шс.,) в течение 1 ч с последующим дополнительным инкубированием с 20 мл белка А-сефарозы (РНаттас1а) в течение 1 ч. Шарики иммунного комплекса связанного с белком А-сефарозы дважды промывают лизисным буфером и дважды ЖК буфером (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,6, 20 мМ β-глицерофосфата, 10 мМ МдС1-2 и 100 мМ Νη3νθ.·|.
Киназную реакцию осуществляют, снова суспендируя шарики комплекса, связанного с белком Асефарозы в 40 мл ЖК буфера, содержащего 20 мМ |-,'-3,:Р| АТР (5000 СРМ/пмоль) и инкубируя их в течение 20 мин при 30°С, используя 5 мг С8Т-с-Л.т в качестве субстрата. Реакцию останавливают, добавляя ЬаеттН'к буфер.
Затем образцы кипятят в течение 3 мин. Затем фосфорилированные С8Т-с-1ип выделяют на 12% δΌδ-РАСЕ. После выделения гель сушат и получают авторадиограмму, которая представлена на фиг. 1. Результаты проведенных исследований, как представлено на фиг. 1, демонстрируют тот факт, что С8Т-сЛ.1П гиперфосфорилированы во всех клетках, которые были обработаны соединениями формулы I, по сравнению с контролями, которые были обработаны только ДМСО.
Все цитированные ссылки, касающиеся синтетических, препаративных и аналитических методик, включены в данное описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение может быть выполнено в других конкретных формах, не отходя от сущности или отличительных особенностей, и, соответственно, ссылки должны быть сделаны на прилагаемую формулу изобретения, а не на представленное выше описание, как определение объема настоящего изобретения.

Claims (41)

1. Соединение формулы I где каждый О независимо представляет О, δ или Ν№ каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
- 42 012414
-С(=О)КУ, -\Кл;. -\(К)С(О)Кз -\(К)С(1ОС(=О)Ку, -\(К)8О;Ку. -\(К)(С--С3алкилен-СО;К'3 -ΝΟ2, -0Ν, -ОК', -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О;Ку. -О(С-СЗалкилен-СОЗ<3 -ОР(=О)(ОК')2, -Ο(Ο>С6)алкилен-^СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -МНС(=МН)МНКХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
где две гидрокарбильные К1 группы у соседних атомов углерода фенильного кольца соединения формулы I, взятые вместе, могут образовывать фенильное кольцо, конденсированное с соединением формулы I по связи 5-6, 6-7 или 7-8;
К' представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Кх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(К2)ЫНКХ, -^К)КХ, -(С1-С3)алкиленNН2, -(С1-С3)алкилен^СН3)2, -(С1С3)перфторалкилен^СН3)2, -(СгСДалкилен^ДЦ-СДалкилк -(О-СУалкилен-КЦСН^НОН)^ -(С1С3)алкилен-ОКХ, -(С1-С4)алкиленСО2КХ, -(С/-СЗалкилен-СО;МК'“|)к'з -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2КХ;
К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-МН-С(МН2)(=МН), -СН2С(=О)МН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-КН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4^2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
каждый и независимо выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 или 4;
М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (а), (Ь), (с), (ά) и (е):
Ф) (е)
К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
К3 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1 -С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
при условии, что:
(ί) если 0 представляет О и М представляет
I я3 (а) ;
тогда К1 отличается от -ΝΟ2;
(ίί) если М представляет простую связь, тогда К2 представляет и К1 отличается от -ΝΒν 2;
(ίίί) если т равен 0, тогда К2 представляет и (ίν) если и равен 0, тогда К2 отличается от незамещенного фенила;
или соль такого соединения;
где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец, причем несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей и могут быть конден
- 43 012414 сированы;
гетероалкил означает стабильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены, и гетероатом (гетероатомы) может занимать любое положение в гетероалкильной группе, включая положение присоединения гетероалкильной группы и концевой атом гетероалкильной группы;
гетероциклил означает стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из Ν, О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены;
гетероарил означает стабильную, моно- или полициклическую кольцевую систему, где по крайней мере одно кольцо состоит из гетероцикла, имеющего ароматический характер.
2. Соединение по п.1, где соль является фармацевтически приемлемой солью.
3. Соединение по п.1, где соединение является выделенным соединением.
4. Соединение по п.1, где К2 представляет замещенный или незамещенный арил.
5. Соединение по п.4, где К2 представляет замещенный или незамещенный фенил.
6. Соединение по п.1, где К2 представляет замещенный или незамещенный гетероарил.
7. Соединение по п.1, где О представляет О.
8. Соединение по п.7, где К2 представляет замещенный или незамещенный фенил.
9. Соединение по п.1 или его соль, где О представляет ΝΠ
10. Соединение по п.1 или его соль, где О представляет 8.
11. Соединение по п.8, 9 или 10 или его соль, где М представляет (а) и каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΒν2, -И(Кте)С(=О)КУ, -\(К)С(К)С(=О)КУ, -Н(Кте)8О2КУ, -М(К'¥)(С1-С4)алкилен-СО2К'¥, -ΟΝ, ОКО -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2Ку, -О(С1-С4)алкилен-СО2Кте, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2-С6)алкиленΝ(ίΉ3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NΗС(=NΗ)NΗКx, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
12. Соединение по пп.8, 9 или 10, где М представляет (Ь) или соль такого соединения.
13. Соединение по пп.8, 9 или 10, где М представляет (с) или соль такого соединения.
14. Соединение по пп.7, 9 или 10, где М представляет простую связь;
каждый К1 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -Ы(К)С(=О)КУ, -Н(Кте)С(К2)С(=О)КУ, -Ы(К)8О2КУ, -Ы(К)(С1-С4)алкилен-СО2К, -ЫО2, -ϋΝ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2КУ-О(С1-С4)алкилен-СО2Кте, -ОР( ОнОРО, -О(С2-С6)алкиленΝ(ίΉ3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NΗС(=NΗ)NΗКx, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила; и К2 представляет или соль такого соединения.
15. Соединение по пп.7, 9 или 10, где М представляет (б) или (е) или соль такого соединения.
- 44 012414
16. Соединение по п.15, где т равен 0 и Я2 представляет или соль такого соединения.
17. Соединение по п.15 или его соль, где т равен 1 и Я2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
6-бром-М4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
6-хлор-М(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
8-этокси-М(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
6-хлор-М3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида; М(3-амино-4-фторфенил)-8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
М(3-амино-4-фторфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида; М(4-бромфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
8-этокси-М(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида; М(4-бромфенил)-8-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
М(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-сульфонамида;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она; 3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3 -(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3 -(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3 -(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2Н-хромен-2-она;
3- (4-хлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
6-бром-3-[(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-хлор-3-[(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
[(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она (или бис-(2Н-хромен-2-он-3-ил)сульфона); [(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хинолин-2-она;
[(2-оксохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8-этокси-3-[(8-этокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
- 45 012414
3-[(5,7-диметокси-2-оксохромен-3 -ил)сульфонил] -5,7-диметоксихромен-2-она;
7- метокси-3-[(7-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-йод-3-[(6-йод-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6- нитро-3-[(6-нитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
8- метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]-6-нитрохромен-2-она;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитро-2-оксохромен-3-ил) сульфонил]хромен-2-она;
6-метокси-3-[(6-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
8- метил-3-[(8-метил-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
5- метил-3-[(5-метил-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
[(2-оксобензо [д] хромен-3 -ил)сульфонил] бензо [д] хромен-2-она;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокси-2-оксо-хромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6.8- дибром-3-[(6,8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
5- бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6- бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-амино-3-[(6-амино-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6-хлор-3-({[(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
6-бром-3-({[(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
6- йод-3-({[(6-йод-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
8-этокси-3-({[(8-этокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
3-({[(5,7-диметокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-5,7-диметоксихромен-2-она;
7- метокси-3 -({[(7 -метокси-2-оксохромен-3 -ил)сульфонил]метил)сульфонил)хромен-2-она;
5-метокси-3-({[(5-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
3-({[(6,8-динитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-6,8-динитрохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-(метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-(метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(Е)-((4-(метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-(2)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-хромен-2-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-хромен-2-она;
- 46 012414
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-хромен-2-она;
1.2- дигидроЖ-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
7-хлор-1,2-дигидроЖ-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
5.7- дибром-1,2-дигидроЖ-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
1.2- дигидроЖ-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
7-хлор-1,2-дигидро-№((3 -гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
5.7- дибром-1,2-дигидроЖ-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
1.2- дигидроЖ-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3 -сульфонамида;
7-хлор-1,2-дигидро-№(3 -амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3 -сульфонамида;
5.7- дибром-1,2-дигидроЖ-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
1.2- дигидроЖ-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
7-хлор-1,2-дигидроЖ-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3 -сульфонамида;
5.7- дибром-1,2-дигидроЖ-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамида;
7-хлор-3 -(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
7-хлор-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
7-хлор-3 -(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
7-хлор-3 -(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3 -(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
7-хлор-3 -(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3 -(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
7-хлор-3 -(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
5.7- дибром-3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
7- хлор-3-[(7-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
5.7- дибром-3-[(5,7-дибром-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
3-[(2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
6-бром-3-[(6-бром-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
6- хлор-3-[(6-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона (или бис(2Н-2-хинолон-3-ил)сульфона);
[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8- этокси-3-[(8-этокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
3-[(5,7-диметокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-5,7-диметокси-2-хинолона;
7- метокси-3-[(7-метокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
6-йод-3-[(6-йод-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
- 47 012414
6- нитро-3-[(6-нитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
8-метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-6-нитро-2-хинолона;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитро-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6-метокси-3-[(6-метокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
8- метил-3-[(8-метил-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
5- метил-3-[(5-метил-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
[(бензо [д] хинолин-2-он-3 -ил)сульфонил] бензо [д] хинолин-2-она;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6.8- дибром-3-[(6,8-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
5- бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6- бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6- амино-3-[(6-амино-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
7- хлор-3 -({[(7-хлор-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолона;
3-({[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолона;
5,7-дибром-3-({[(5,7-дибром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-2-хинолона; 3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(4-хлор-3-аминофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она; 3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-((Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((2)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((2)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она; 3-((2)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она; 3-((2)-4-(4-хлор-3 -аминофенил)-2-оксобут-3 -енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-она;
3-((2)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2 (1Н)-она;
3-((2)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1Н)-она;
Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(4-бромфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
7-хлор-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3 -сульфонамида;
7-хлор-Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3 -сульфонамида;
7-хлор-Ы-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
7- хлор-Ы-(4-бромфенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
6-бром-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
6-хлор-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
8- этокси-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
6-хлор-Ы-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(3-амино-4-фторфенил)-8-этокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(3-амино-4-фторфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида; Ы-(4-бромфенил)-6-метокси-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
8-этокси-Ы-(4-метоксифенил)-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(4-бромфенил)-8-хлор-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
Ы-(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2Н-тиохромен-3-сульфонамида;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
- 48 012414
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3 -(2)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-5,7-дибром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-хлор-3 -аминобензилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
6-бром-3-[(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6- хлор-3-[(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
[(2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она (или бис(2Н-хромен-2-он-3-ил)сульфона); [(2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]хинолин-2-она;
8-этокси-3-[(8-этокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
3- [(5,7-диметокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]-5,7-диметокситиохромен-2-она;
7- метокси-3-[(7-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
5- метокси-3-[(5-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6- фтор-3-[(6-фтор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-йод-3-[(6-йод-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6- нитро-3-[(6-нитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8- метокси-3-[(8-метокси-6-нитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]-6-нитротиохромен-2-она;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
7-хлор-3-[(7-хлортиохромен-2-он-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
5,7-дибром-3 -[(5,7-дибромтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
- 49 012414
3-[(тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6.8- динитро-3-[(6,8-динитротиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-метокси-3-[(6-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8-метил-3-[(8-метилтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
5- метил-3-[(5-метилтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
[(бензо [д]тиохромен-2-он-3 -ил)сульфонил] бензо [д]тиохромен-2-она;
6- трифторметокси-3-[(6-трифторметокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6.8- дихлор-3-[(6,8-дихлортиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6.8- дибром-3-[(6,8-бромтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6.8- фтор-3-[(6,8-фтортиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
5- бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6- бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бромтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8-гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-гидрокси-3-[(6-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-амино-3-[(6-аминотиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6-хлор-3-({[(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она;
6-бром-3-({[(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она;
6- йод-3-({[(6-йод-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она;
8-этокси-3-({[(8-этокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она; 3-({[(5,7-диметокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-5,7-диметокситиохромен-2-она;
7- метокси-3 -({[(7 -метокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она;
5-метокси-3-({[(5-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она;
3-({[(6,8-динитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)-6,8-динитротиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(Е)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-^)-((4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-((Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(^)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2Н-тиохромен-2-она;
их смесей и их солей.
19. Соединение формулы ΙΙ
- 50 012414 где
Р представляет О, δ или ΝΗ;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΗ-;. -\(Ρ-)Γ(Ο)Ρ\ -\(Р')С(Р'')С( Ο)Ρ\ -ΜΟδΟΗ·. -N(К^)(С1-С4)алкилен-СΟ2К^, -ΝΟ2, -СМ, ^^, -Ο^=Ο№ -ΟС(КΖ)С(=Ο)КУ, -ΟδΟ;И''-Ο(С·-С^;1Л1кι.ιен-СΌ;К''. -ΟΡ( Ο)(ΟΡ-Ρ, -Ο(0>С6)алкилен-Ы(СНз)2, -Ο(С1-С6)галогеналкила, -Ρ^ΟΧΟΒ^Χ, -МНС(=МН)МНКХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
К- представляет -Н или -(С1-С8)гидрокарбил;
Кх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=Ο)(С1-С8)гидрокарбил;
Ку выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(КХ)ЫНКХ, -Ы(К)КХ, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленМ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-\+(СН2СН2ОН)3, -(С1^алкиленЮЮ, -(С1-С4)алкиленСΟ2Кx, -(С1-С4)алкилен-СΟ2N(К-1)Кx, -(С1-С4)алкилен-С(=Ο)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СΟ2Кx;
Кх выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(ΟΗ2)3-ΝΗ-^ΝΗ2)(=ΝΗ), -№^(=Ο)ΝΗ2, -№2^ΟΗ, -СН28Н, -(СН2)2С(=Ο)-NΗ2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(^2)4^2, -№8-013, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и
А представляет -δΟ2- или -Ο(=Ο)-;
или соль такого соединения;
где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец, причем несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей могут быть конденсированы;
гетероалкил означает стабильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены, и гетероатом (гетероатомы) может занимать любое положение в гетероалкильной группе, включая положение присоединения гетероалкильной группы и концевой атом гетероалкильной группы;
гетероциклил означает стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из Ν, О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены;
гетероарил означает стабильную, моно- или полициклическую кольцевую систему, где по крайней мере одно кольцо состоит из гетероцикла, имеющего ароматический характер.
20. Соединение формулы ΙΙΙ где
О представляет О, δ или ΝΗ;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
-С^Ж -ΝΒ^, -\(Ρ-)Γ(Ο)Ρ\ -Ы(К-)С(КХ)С(=Ю)Ку, -\(Ρ-)δΟ;Ρ\ -N(К-)(С1-С4)алкилен-СΟ2К-, -ΝΟ2, -СЫ, ^^, -ОД^, -ΟС(Кζ)С(=Ο)Ку, -ΟδΟ2Ку-Ο(С1-С4)алкилен-СΟ2К-, -ΟΡ( Ο)(ΟΡ-Ρ, -Ο^С6)алкилен-Ы(СН3)2, -Ο(С1-С6)галогеналкила, -Ρ(=ΟχΟΒ-)2, -МНС(=МН)МНКХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
К- представляет -Н или -(С1-С8)гидрокарбил;
КХ представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=Ο)(С1-С8)гидрокарбил;
Ку выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(КХ)МНКХ, -М(К)КХ, -(С1-С3)алкиленМН2, -(С1-С3)алкиленМ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленМ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленМ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-\+(СН2СН2ОН)3, -(С1
- 51 012414
С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2Ях, -(О-СДалкилен-СО^Я^Я/ -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-NН-С(NН2)(=NН), -СН2С(=О)ЯН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-ЛН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4-ЛН2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
N равен 0, 1, 2, 3 или 4;
Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
или соль такого соединения;
где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец, причем несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей и могут быть конденсированы;
гетероалкил означает стабильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены, и гетероатом (гетероатомы) может занимать любое положение в гетероалкильной группе, включая положение присоединения гетероалкильной группы и концевой атом гетероалкильной группы;
гетероциклил означает стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из N О и 8, где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены;
гетероарил означает стабильную, моно- или полициклическую кольцевую систему, где по крайней мере одно кольцо состоит из гетероцикла, имеющего ароматический характер.
21. Соединение формулы IV к3 где
Я2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила;
А представляет -8О2- или -С(=О)-; и
Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
или соль такого соединения;
где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец, причем несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей и могут быть конденсированы;
гетероарил означает стабильную, моно- или полициклическую кольцевую систему, где по крайней мере одно кольцо состоит из гетероцикла, имеющего ароматический характер.
где
Я2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Я4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила;
А представляет -8О2- или -С(=О)-; и
Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
или соль такого соединения;
где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец, причем несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей и могут быть конденсированы;
гетероарил означает стабильную, моно- или полициклическую кольцевую систему, где по крайней мере одно кольцо состоит из гетероцикла, имеющего ароматический характер.
- 52 012414
23. Соединение формулы I (Ка)п~Г где каждый О независимо представляет О, 8 или МН; каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
-С(=О)КУ, -МК2, -N(Я)С(=Ο)КУ, -^К^СЩ^С^О^', -N(К)8Ο2ЯУ, -N(Я)(С1-С4)алкилен-СΟ2Я, -Ν^, ΑΝ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(КХ)С(=О)КУ, -О8О2КУ-О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2СЦалкилен-Ν (СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NНС(=NН)NНКХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
где две гидрокарбильные К1 группы у соседних атомов углерода фенильного кольца соединения формулы I, взятые вместе, могут образовывать фенильное кольцо, конденсированное с соединением формулы I по связи 5-6, 6-7 или 7-8;
К представляет -Н;
Кх представляет -Н, - (С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(Кζ)NНЯx, -Ν^)^', -(С1-С3)алкиленNН2, -(С1-С3)алкиленN(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленN(СН3)2, -(С1-С3)алкиленN+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-X+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОКХ, -(С1-С4)алкиленСО2КХ, -(С1-С4)алкилен-СΟ2N(Я1)Кx, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2К';
К выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-NН-С(NН2)(=NН), -СН2С(=Ο)NН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=Ο)-NН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(^^-Ν^, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
каждый η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (Ь), (с), (б) и (е):
К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
К3 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1 -С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
при условии, что:
(ί) если М представляет простую связь, тогда К2 представляет и К1 отличается от -Νβ2;
(ίί) если т равен 0; тогда К2 представляет и (ίίί) если η равен 0, тогда К2 отличается от незамещенного фенила;
или соль такого соединения.
24. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-хромен-2-она;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
8- гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
6- гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-она;
7- гидрокси-3-({[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метил}сульфонил)хромен-2-она;
7-гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
- 53 012414
8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолона;
6- гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3 -ил)сульфонил]-2-хинолона;
3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-она;
3-(4-метокси-3 -нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2Н-тиохромен-2-она;
7- гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
8- гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
6- гидрокси-3-[(6-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-она;
7- гидрокси-3 -({[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3 -ил)сульфонил]метил}сульфонил)тиохромен-2-она; их смесей и их солей.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-24.
26. Применение соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли в медицине.
27. Способ лечения индивидуума с пролиферативным нарушением, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-24.
28. Способ по п.27, где пролиферативное нарушение выбирают из группы, состоящей из гемангиоматоза у новорожденных, вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, атеросклероза, хронического прогрессирующего миелодегенеративного заболевания, нейрофиброматоза, ганглионейроматоза, келоидных образований, болезни костей Пейджета, фиброцистного заболевания молочной железы, фиброидоза матки, фиброзов Пейрони и Дупутрена, рестеноза, доброкачественного пролиферативного заболевания молочной железы, доброкачественной гиперплазии простаты, Х-связанного лимфопролиферативного нарушения, посттрансплантационного лимфопролиферативного нарушения, дегенерации желтого пятна, ретинопатий, пролиферативного витреоретинопатического и не ракового лимфопролиферативного нарушений.
29. Способ по п.27, где пролиферативным нарушением является раковое заболевание.
30. Способ по п.29, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака яичников; цервикального рака; рака молочной железы; рака простаты, тестикулярного рака, рака легких, рака почек, рака прямой кишки; рака кожи; рака мозга; лейкемии, включая острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейке мию.
31. Способ индуцирования апоптоза опухолевых клеток у индивидуума, пораженного раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Способ по п.31, где опухолевые клетки выбирают из группы, состоящей из опухолевых клеток яичников, цервикальных опухолевых клеток, опухолевых клеток молочной железы, простаты, тестикулярных опухолевых клеток, опухолевых клеток легких, почек, прямой кишки, кожи и мозга.
33. Способ получения соединения по п.1, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
где каждый О независимо представляет О, ЧН или 8;
каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С3-С8)гидрокарбила, -С(=О)ЯУ, -№% -И(Я-)С(=О)ЯУ, -И(Я-)С(Я2)С(=О)ЯУ, -И(Я-)8О2Яу, -И (Я-)(С1-С4)алкилен-СО2Я-, -ХО.-, -С^ -ОЯ-, -ОС(=О)ЯУ, -ОС(Я2)С(=О)ЯУ, -О8О2Яу, -О(С--СО1лки.1ен-СО;ЯХ -ОР(=О)(ОЯ-)2, -О(С2С^алкилен-^СНз^, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ-)2, -NНС(=NН)NНЯХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
Я- представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
ЯХ представляет -Н, -(СгС8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
ЯУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, (С1-С6)галогеналкила, -С(К2)ННКХ, -М(Я-)ЯХ, -(С^СДалкиленЯН^ -(О-СДалкилен^СН^, -(С1СДперфторалкилен^СН^, -(С^СДалкиленН+ДС^СДалкилЬ, -(С1-С3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2Ях, -(О-СДалкилен-СО^Я-1^, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-NН-С(NН2)(=NН), -СН2С(=О)ПН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-МН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4-МН2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
- 54 012414 с соединением формулы VI где М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (а), (Ь), (с), (б) и (е)
К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
К3 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила;
А представляет -8О2- или -С(=О)- и
К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил; и (Ь) выделения соединения по п.1 из продуктов реакции.
34. Способ получения соединения по п.1, где М представляет простую связь, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ:
где каждый О независимо представляет О, Ν4 или 8;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΒ2, -Ы(К)С(=О)Ку, -Ы(К)С(К2)С(=О)Ку, -Ы(К)8О2Ку, -Ы(К)(С1-С4)алкилен-СО2К, -ЫО2, -ΌΝ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2КУ, -О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NΗС(=NΗ)NΗКx, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
К представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Кх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(К2)МНКх, -Ы(К)Кх, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(Ц-СДалкилен-МЦСЩСЩОНу, -(С1С3)алкилен-ОКх, -(С1-С4)алкиленСО2Кх, -(Ц-СДалкилен-СО^К1)^ -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2Кх;
К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СΗ2)3-NΗ-С(NΗ2)(=NΗ), -СН2С(=О)ХН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-МН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(С11;У-\1 V -(СЩМ-СЩ, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
с дикарбоксиметилсульфоном и
(Ь) выделения соединения по п.1 из продуктов реакции.
35. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (б)
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -8О2- или -С(=О)-;
- 55 012414 т равен 1; включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ПА где каждый О независимо представляет О, ЫН или 8;
каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)ВУ, -ЫВ-2, -Ы(В-)С(=О)Ву, -Ы(В-)С(В2)С(=О)Ву, -Ы(В-)8О2Ву, -Ы(В-)(С1-С4)алкилен-СО2В-, -ЫО2, -СЫ, -ОВ-, -ОС(=О)ВУ, -ОС(В2)С(=О)ВУ, -О8О2Ву, -О(С1-С4)алкилен-СО2В-, -ОР(=О)(ОВ-)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОВ-)2, -ЫНС(=ЫН)ЫНВх, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В- представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Вх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
Ву выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, (С1-С6)галогеналкила, -С(В2)ЫНВх, -Ы(В-)Вх, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-Ы+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОВх, -(С1-С4)алкиленСО2Вх, -(С1-С4)алкилен-СО2Ы(В-)Вх, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2Вх;
В2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-ЫН-С(ЫН2)(=ЫН), -СН2С(=О)ЫН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-ЫН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4-ЫН2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
с соединением формулы V где В4 и А имеют указанные выше значения;
В2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероа рил; и
В представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил; и (Ь) выделения соединения по п.1, где М представляет (й) и т равен 1, из продуктов реакции.
36. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (й)
Н4 I <,,сн (Ф .
>
В4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -8О2- или -С(=О)-;
В2 представляет (а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ где каждый О независимо представляет О, ЫН или 8;
каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
-С(=О)ВУ, -ЫВ-2, -Ы(В-)С(=О)ВУ, -Ы(В-)С(В2)С(=О)ВУ, -Ы(В-)8О2Ву, -Ы(В-)(С1-С4)алкилен-СО2В-, -ЫО2, -СЫ, -ОВ-, -ОС(=О)ВУ, -ОС(В2)С(=О)ВУ, -О8О2Ву, -О(С1-С4)алкилен-СО2В-, -ОР(=О)(ОВ-)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОВ-)2, -ЫНС(=ЫН)ЫНВх, -(С1-С6)галогеналкила и
- 56 012414 гетероалкила;
Я представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
ЯХ представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
Яу выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -СШ^НЯ; -Ν(Κ)ΚΧ, -(С1-С3)алкиленNΗ2, -(С1-С3)алкилен^СН3)2, -(С1С3)перфторалкилен^СН3)2, -(Ц-СДалкилсн^ДЦ-СДалкилЬ, -(Ц-СДалкилен-^^НСНОН)^ -(С1С3)алкилен-ОЯХ, - (С1-С4)алкиленСО2ЯХ, -(Ц-СДалкилен-СО^Я1^, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СΗ2)3-NΗ-С(NΗ2)(=NΗ), -СΗ2С(=Ο)NΗ2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-Х1Н2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(ϋΗ^-ΝΗ, -(СНМ-СН, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
где Я4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6) алкила; и Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил; и (Е) выделения соединения по п.1, где М представляет (б); Я2 представляет и т равен 1;
из продуктов реакции.
37. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (е)
Н3 (е)
Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н и - (С1-С6)алкила;
А представляет -8О2- или -С(=О)- и т равен 1;
включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ΙΙΑ где каждый О независимо представляет О, 8 или ΝΜ каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)Яу, -ΝΙΓ, -Ν (Я)С(=О)Яу, -ВДЯ)С(Я!!)С(=О)ЯУ ^(Я)8О2Яу, -ВДЯ)(С1-С4)алкилен-СО2Я, -МЭ2, -€Ν, -ОЯ, -ОС(=О)Яу, -ОС(Я;!)С(=О)Яу, -О8О2Яу, -О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОЯ)2, -О(С2С6)алкилен-^СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -NΗС(=NΗ)NΗЯΧ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
Я представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
ЯХ представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
Яу выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(Яζ)NΗЯx, -№(Я)ЯХ, -(С1-С3)алкиленNΗ2, -(С1-С3)алкилен^СН3)2, -(С1С3)перфторалкилен^СН3)2, -(С1-С3)алкилен^((С1-С3)алкил)3, -(Ц-СДалкилен-^^НСНОН)^ -(С1С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2ЯХ, -(С1-С4)алкилен-СО^(Я1)ЯХ, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СΗ2)3-NΗ-С(NΗ2)(=NΗ), -СΗ2С(=Ο)NΗ2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-Х1Н2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4-Х1Н2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
- 57 012414 и равен 0, 1, 2, 3 или 4;
с соединением формулы IV где К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный ге тероарил;
К3 и А имеют указанные выше значения; и (Ь) выделения соединения по п.1, где М представляет (е) и т равен 1, из продуктов реакции.
38. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (е)
Г
Се)
К2 представляет
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -8О2- или -С(=О)- и т равен 0;
включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы ПА где:
каждый 0 независимо представляет О, 8 или ΝΉ;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8) гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΒ2, -\(К')С(О)Ку. -\(К')С(Ку)С(=О)Ку, -\(К)8О;Ку. -\(К)(С--С4)алкилен-СО;К. -ΝΟ2, -СЫ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(К2)С(=О)КУ, -О8О2Ку, -О(С--С4)алкилен-СО;К'·. -ОР(=О)(ОК)2, -О(С>С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -МНС(=МН)МНКХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
К представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
КХ представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(К2)ЫНКХ, -Ы(К)КХ, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкилеиЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(О-СУалкилен-КЦСНгСНгОН)^ -(С1С3)алкилен-ОКХ, -(С1-С4)алкиленСО2КХ, -(С1-С4)алкилен-СО2Ы(К1)КХ, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2КХ;
К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-МН-С(МН2)(=МН), -СН2С(=О)МН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=О)-МН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН2)4^2, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
и равен 0, 1, 2, 3 или 4;
с соединением формулы ША
К3 ; где К3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и К представляет -Н или -(С1С7)гидрокарбил и (Ь) выделения соединения по п.1, где К2 представляет
- 58 012414 где М представляет (е) и т равен 0, из продуктов реакции.
39. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (б) Р4 (Ф
В4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -δθ2- или -С(=О)-; и т равен 1;
включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы II где каждый О независимо представляет О, δ или Ν№ каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)Ву, -ΝΒν2, -Ы(Вте)С(=О)Ву, -Н(В)С(В)С(=О)Ку, -Ы(В™^О2Ву, -Ы(В)(С1-С4)алкилен-СО2В, -ЫО2, -ΟΝ, -ОВ, -ОС(=О)Ву, -ОС(В)С(=О)Ву, -С^ОЖ -О(С1-С4)алкилен-СО2Вте, -ОР(=О)(ОВ)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОВ)2, -МНС(=МН)МНВх, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
В представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Вх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
Ву выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-Сю)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(В)МНКх, -Ы(В)Вх, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-Н‘+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОВх, -(С1-С4)алкиленСО2Вх, -(С1-С4)алкилен-СОЖ(Вте1)Вх, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2Вх;
В11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-МН-С(МН2)(=МН), -СН2С(=О)МН2, -СН2СООН, -^δ^ -(СН2)2С(=О)-Н1Н2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СШЦ-МШ, -(СН2)2^-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
В представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил, п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
В4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6) алкила; и
А представляет ^О2- или -С(=О)-;
или соли указанного соединения;
с соединением формулы ША
О
Р2-—ινΑ
Н ;
где В2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и (Ь) выделения соединения по п.1, где М представляет (б) и т равен 1, из продуктов реакции.
40. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (е) к3
В3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет ^О2- или -С(=О)- и т равен 1;
включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы III
- 59 012414 где каждый О независимо представляет О, ΝΉ или 8;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΡ2, -N(Я)С(=Ο)КУ, -^К^СЩ^С^О^', -N(К)8Ο2ЯУ, -N(Я)(С1-С4)алкилен-СΟ2Я, -Ν^, ΑΝ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОСЩ^С^ОЖ', -О8О2Ку, -О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2С6)алкилен-N(СНз)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОК)2, -NНС(=NН)NНКХ;
К представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Кх представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
КУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(КΖ)NНЯХ, -Ν^)^', -(С1-С3)алкиленNН2, -(С1-С3)алкиленN(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленN(СН3)2, -(С1-С3)алкиленN+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-X+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОКХ, -(С1-С4)алкиленСО2КХ, -(С1-С4)алкилен-СΟ2N(Я1)Кx, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2КХ;
К выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-NН-С(NН2)(=NН), -СН2С(=Ο)NН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(СН2)2С(=Ο)-NН2, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(^^-Ν^, -(СН2)2-8-СН3, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
К представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила;
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
или соли указанного соединения;
с соединением формулы !УА где К2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и (Ь) выделения соединения по п.1, где М представляет (е) и т равен 1, из продуктов реакции.
41. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (б) К4 I ъ.СН
ТА
К2 представляет
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -8О2- или -С(=О)- и т равен 0;
включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы II где каждый О независимо представляет О, ΝΉ или 8;
каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила, -С(=О)КУ, -ΝΡ2, -N(Я)С(=Ο)КУ, -^К^СЩ^С^О^', -N(К)8Ο2ЯУ, -N(Я)(С1-С4)алкилен-СΟ2Я, -Ν^, ΑΝ, -ОК, -ОС(=О)КУ, -ОС(КХ)С(=О)КУ, -О8О2Ку, -О(С1-С4)алкилен-СО2К, -ОР(=О)(ОК)2, -О(С2- 60 012414
С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -ЫНС(=ЫН)ЫНЯХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
Я представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
Ях представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
ЯУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила, -(С1-С6)галогеналкила, -С(Я2)ЫНЯХ, -Ы(Я)ЯХ, -(С1-С3)алкиленЫН2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-Ы+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2ЯХ, -(С1-С4)алкилен-СО2Ы(Я1)ЯХ, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген (С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(СН2)3-ЫН-С(ЫН2)(=ЫН), -СН2С(=О)ЫН2, -СН2СООН, -СН28Н, -(С11;);С(О)-Ы 1, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(СН;Р-Ы 1, -(СЩМ-СЩ, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
Я представляет -Н или -(С1-С7)гидрокарбил;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
Я4 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
или соли указанного соединения; с соединением формулы ΙΙΑ где Я1, О и η имеют указанные выше значения; и (Ь) выделения соединения по п.1, где Я2 представляет
М представляет (ά) и т равен 0, из продуктов реакции.
42. Способ получения соединения по п.1, где М представляет (е)
Я2 представляет
Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; А представляет -8О2- или -С(=О)-; и травен 0; включающий следующие стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы III где каждый О независимо представляет О, ЫН или 8;
каждый Я1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С1-С8)гидрокарбила,
-С(=О)ЯУ, -ΝΚ2, -Ы(Я)С(=О)Яу, -Ы(Я)С(Я2)С(=О)Яу, -Ы(Я)8О2Яу, -Ы(Я)(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ЫО.·, -СЫ, -ОЯ, -ОС(=О)ЯУ, -ОС(Я2)С(=О)ЯУ, -О8О2Яу, -О(С1-С4)алкилен-СО2Я, -ОР(=О)(ОЯ)2, -О(С2С6)алкилен-Ы(СН3)2, -О(С1-С6)галогеналкила, -Р(=О)(ОЯ)2, -ЫНС(=ЫН)ЫНЯХ, -(С1-С6)галогеналкила и гетероалкила;
Я представляет -(С1-С8)гидрокарбил;
ЯХ представляет -Н, -(С1-С8)гидрокарбил или -С(=О)(С1-С8)гидрокарбил;
ЯУ выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С8)гидрокарбила, -О(С1-С8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил(С1-С3)алкила, гетероарил(С1-С3)алкила, -(С2-С10)гетероалкила,
- 61 012414
-(С1-С6)галогеналкила, -С(Яζ)NΗЯx, -Ы(Я)ЯХ, -(С1-Сз)алкиленNΗ2, -(С1-С3)алкиленЫ(СН3)2, -(С1С3)перфторалкиленЫ(СН3)2, -(С1-С3)алкиленЫ+((С1-С3)алкил)3, -(С1-С3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -(С1С3)алкилен-ОЯХ, -(С1-С4)алкиленСО2Ях, -(С^СДалкилен-СО^Я1^, -(С1-С4)алкилен-С(=О)галогена, галоген(С1-С3)алкила и -(С1-С4)перфторалкилен-СО2ЯХ;
Я2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -(С1-С6)алкила, -(ΟΗ2)3-ΝΗ-^ΝΗ2)(=ΝΗ), -СΗ2С(=Ο)NΗ2, -СИ;СОО11, -СЫ28Ы, -(СЖЬС^ОХИЖ, (СН2)2СО2Н, -СН2-(2-имидазолила), -(ϋΗ^-Ν^, -№8-013, фенила, -СН2-фенила, -СН2-ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-(3-индолила) и -СН2-(4-гидроксифенила);
Я представляет -Н или - (С1-С7)гидрокарбил;
п равен 0, 1, 2, 3 или 4;
Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н и -(С1-С6)алкила; и
А представляет -8О2- или -С(=О)-;
или соли указанного соединения;
с соединением формулы ΙΙΑ где Я1, О и п имеют указанные выше значения; и (Ь) выделения соединения по п.1, где Я2 представляет
М представляет (е) и т равен 0, из продуктов реакции.
EA200602281A 2004-06-08 2005-06-08 Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения EA012414B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57816204P 2004-06-08 2004-06-08
PCT/US2005/020023 WO2005123077A2 (en) 2004-06-08 2005-06-08 Heteroaryl sulfones and sulfonamides and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602281A1 EA200602281A1 (ru) 2007-08-31
EA012414B1 true EA012414B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=35510251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602281A EA012414B1 (ru) 2004-06-08 2005-06-08 Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8143428B2 (ru)
EP (1) EP1765804A4 (ru)
JP (1) JP2008501804A (ru)
KR (1) KR20070034574A (ru)
AU (1) AU2005253966B2 (ru)
CA (1) CA2569705A1 (ru)
EA (1) EA012414B1 (ru)
IL (1) IL179419A (ru)
MX (1) MXPA06014230A (ru)
NZ (1) NZ552106A (ru)
WO (1) WO2005123077A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8067461B2 (en) * 2005-06-08 2011-11-29 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
EP2947073B1 (en) * 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
US8465413B2 (en) 2010-11-25 2013-06-18 Coloplast A/S Method of treating Peyronie's disease
CN110776447A (zh) 2012-09-20 2020-02-11 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
CN104892560A (zh) * 2015-05-15 2015-09-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途
US10383831B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use
MA46193A (fr) * 2016-09-12 2019-07-17 Padlock Therapeutics Inc Inhibiteurs hétéroaryles de pad4
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
CN107935976B (zh) * 2017-11-13 2020-01-17 山东大学 香豆素酰胺衍生物及其应用
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives
CN111072617A (zh) * 2019-12-19 2020-04-28 江南大学 一种8-苯磺酰基取代的黄酮醇的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810922A (en) * 1972-12-18 1974-05-14 Dow Chemical Co Sulfur-containing 4-hydroxycoumarins and their salts
JPS61159375A (ja) 1984-12-28 1986-07-19 Tsuneo Masuda 融砕機用砥石ポリマ−複合体及びその製造法
US4743529A (en) 1986-11-21 1988-05-10 Eastman Kodak Company Negative working photoresists responsive to shorter visible wavelengths and novel coated articles
US4743531A (en) 1986-11-21 1988-05-10 Eastman Kodak Company Dye sensitized photographic imaging system
IL104302A (en) 1992-01-06 1998-02-22 Smithkline Beecham Corp Process for the preparation of 3-carboxy steroids using the Hello-Wilsmeier reagent
US5756740A (en) 1992-04-08 1998-05-26 Eastman Kodak Company Process for the preparation of binary sensitizing dyes
US6541475B2 (en) 2000-04-14 2003-04-01 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education α, β-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
El-Maghraby, A.A. et al. Egyptian Journal of Chemistry, 1984, vol. 27, No. 4, pages 459-69, cited in Chemical Abstracts 105:208723 *
MERCHANT J. R. et al. Substitution in the benzopyrone series. IV. Sulfonation of coumarin derivatives Journal of Organic Chemistry 1957, vol. 22, No 8, pages 884-7 *
Reddy et al. SYNTHESIS OF NEW COUMARIN 3 (N-ARYL)SULFONAMIDES AND THE IR ANTICANCER ACTIVITY BIOORG. MED. CHEM. LET. 2004, vol. 14, No 15, pages 4093-4097 *
Vul'fson, N. S. et al. The Claisen-Schmidt reaction with heterocyclic analogs of o-hydroryacetophenone. I. Condensation of dehydroacetic acid with benzaldehyde 1964 Zhurnal Obshchei Khimii, vol. 34, No. 8, pages 2743-7 cited in Chemical Abstracts 61:14627d-f *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005253966A1 (en) 2005-12-29
EP1765804A4 (en) 2009-11-11
JP2008501804A (ja) 2008-01-24
IL179419A (en) 2012-04-30
EA200602281A1 (ru) 2007-08-31
WO2005123077A8 (en) 2007-02-22
WO2005123077A2 (en) 2005-12-29
US8143428B2 (en) 2012-03-27
IL179419A0 (en) 2007-05-15
NZ552106A (en) 2010-11-26
KR20070034574A (ko) 2007-03-28
EP1765804A2 (en) 2007-03-28
WO2005123077A3 (en) 2006-05-26
AU2005253966B2 (en) 2012-01-19
CA2569705A1 (en) 2005-12-29
US20070232649A1 (en) 2007-10-04
MXPA06014230A (es) 2007-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012414B1 (ru) Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения
CN103200822B (zh) 2-取代-8-烷基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈和其应用
EP1773310B1 (en) Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof
TW200946531A (en) HSP90 inhibitors
ES2427088T3 (es) Estirilbencilsulfonas sustituidas para tratar trastornos proliferativos
CA3063111A1 (en) Histone deacetylases (hdacs) inhibitors
JP7294681B2 (ja) カリウムチャネル調節剤としてのｐ－ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
CN103747787A (zh) 取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用
CN100353942C (zh) 用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂
CN102918029B (zh) 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
CN101910144B (zh) 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
JP6903266B2 (ja) １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法
US5143924A (en) Oxodihydropyridyl chroman derivatives
CN103102352B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
US8067461B2 (en) 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
RU2606635C2 (ru) Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp
WO2020259602A1 (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
KR20120125256A (ko) 치환된 피리도〔2,3-ｄ〕피리미딘-7(8ｈ)-온스 및 이의 치료 용도
KR20060080197A (ko) 카르복실산 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는의약 조성물
WO1998013357A1 (fr) Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant
CN1729187A (zh) 取代的苯并二氧杂环庚烯
KR101152495B1 (ko) 카르복실산 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는의약 조성물
WO2013142010A1 (en) 3-AMINOTHIENO[3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION AND USES
KR19990022042A (ko) 3(2에이치)-피리다지논 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 제약학적인 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU