CN104892560A - 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 - Google Patents
具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104892560A CN104892560A CN201510251359.0A CN201510251359A CN104892560A CN 104892560 A CN104892560 A CN 104892560A CN 201510251359 A CN201510251359 A CN 201510251359A CN 104892560 A CN104892560 A CN 104892560A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chromen
- synthesis
- yield
- nitro
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 49
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 49
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- -1 2-benzofuryl Chemical group 0.000 claims abstract description 260
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KWHVORJEDPNDEL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O KWHVORJEDPNDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSNQVVQPFZDGOL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-fluorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2OC1=O PSNQVVQPFZDGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVQXMRUNRXRJFD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O VVQXMRUNRXRJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- HHEKMDBGLYPQDX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=CC=C3C=2)=O)=C1 HHEKMDBGLYPQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJSFBOWNSBUTMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O JJSFBOWNSBUTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical group C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 268
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 250
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 245
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 160
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 145
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SAYBRQDMVZLOPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=C(Cl)C=C1 SAYBRQDMVZLOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PRFBWBYKWZVQJF-RRABGKBLSA-M sodium;4-[(e)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfonyl]ethenyl]benzoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 PRFBWBYKWZVQJF-RRABGKBLSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 5
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPXBVWVNYZURAH-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-1-benzofuran Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1SCC1=CC=CC=C1 VPXBVWVNYZURAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- SAEWPOWUMHQORT-UHFFFAOYSA-N 2-(thiadiazol-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CSN=N1 SAEWPOWUMHQORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=CC=C1 AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGBYOAZYEHLSOO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)CC1=CC=CC=C1 GGBYOAZYEHLSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WVRJGUPVHLBFFO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 WVRJGUPVHLBFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDARJALEDGPAU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O XDDARJALEDGPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBAZGZBUOXQBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-6-nitrochromen-2-one Chemical compound C=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC(=O)C=1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NGBAZGZBUOXQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPDGZXSWXJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-6-nitrochromen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC1=O WBPDGZXSWXJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDBJWCEWILZLF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O CJDBJWCEWILZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIOOMCLOWLFTJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(S)CC1=CC=CC=C1 HGIOOMCLOWLFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical group C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVNJDHQZTWGDN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-fluorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2OC1=O JLVNJDHQZTWGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYUBQJMHYUWKB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(3-chlorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=C(Br)C=C3C=2)=O)=C1 LQYUBQJMHYUWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOQRBBBGFSMRA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(3-fluorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=C(Br)C=C3C=2)=O)=C1 IIOQRBBBGFSMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASLZNCSNGWHPY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(3-methoxyphenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=C(Br)C=C3C=2)=O)=C1 GASLZNCSNGWHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYKVNVEHXUFBK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-chlorophenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2OC1=O RCYKVNVEHXUFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBJOWKIKGOTPK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-methylphenyl)sulfonylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2OC1=O PFBJOWKIKGOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- JWAHFJPEVJHVDN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O JWAHFJPEVJHVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRRLNBOKHAFVEX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)S(=O)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1)=O FRRLNBOKHAFVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDZVEFZYIMXFI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CS(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=C(C=C3C=2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CS(=O)(=O)C=2C(OC3=CC=C(C=C3C=2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 MLDZVEFZYIMXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 108010033949 polytyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/10—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring unsubstituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、硝基，R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。本发明通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物具有良好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳香(亚)砜类化合物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡，使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁人类的健康，已经成为人类的头号杀手。
传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要的。
目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研究成为热点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研究取得了长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、分化、以及凋亡等生理活动。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼(Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0％(吉非替尼说明书，http：//baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以发掘抗肿瘤作用的候选药物。
本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
本发明第一方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：
其中：
X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)；R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基；R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。
所述化合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物或通式为VI的2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物，
其中，X选自砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)；R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基，优选C1-C6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的C1-C6的烷氧基；R2和R3选自氢、卤素或硝基；
X为亚砜基(-SO-)，R1为C1-C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R2为硝基；或X为亚砜基(-SO-)，R1为卤素，R2为卤素。
所述化合物包括以下中的任何一种：3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氯苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；2-(2-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃；2-(2-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；2-(3-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃；5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃；5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃。
本发明第二方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第三方面涉及一种制备化合物IV的方法，合成路线见式1，
其中R1、R2如上述，X1代表氯或溴。
本发明第四方面涉及一种制备化合物VI的方法，合成路线见式2，
其中R1、R3如上述，X1代表氯或溴。
本发明第五方面涉及上述化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
具体实施方式
本发明新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂基于已有的化合物Ex-Rad(ON01201Na)。Ex-Rad是由美军联合Onconoya制药公司开发的一种新型辐射防护剂，其具有新颖的化学结构和作用机制，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病的防治，不仅可以注射给药，也可以口服用药。相对于现有药物，该药的安全性更好，毒性很小。已于2009年由美国药品与食品管理局批准进行急性放射病治疗的临床研究。
使用中发明人发现Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性，因此本发明对其进行深入结构改造以期得到新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，从而设计合成了一系列类似的含(亚)砜基母体结构的化合物。实验验证，与Ex-Rad相比，本发明设计的这些新化合物具有更强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，由此扩大了Ex-Rad类化合物的应用范围，为探索高活性的新型结构的酪氨酸激酶抑制剂提供了有益参考。
本发明提供了一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为取代芳香(亚)砜类化合物，具有通式V的结构：
其中，
X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)；
R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基；
R选自取代的2-苯并吡喃酮基或取代的2-苯并呋喃基。则化合物为2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物IV或2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物VI：
X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基，R2和R3选自氢、卤素、硝基。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
一、化合物IV(2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物)的合成
合成路线见式1，R1、R2同前，X1代表氯或溴，式1中的(S＝O)表示化合物中的磺酰基可以是亚磺酰基，化合物III1a-18a为苄基亚磺酰基乙酸，化合物III1b-18b为苄基磺酰基乙酸，IV为2-苯并吡喃酮基苄基亚砜类化合物或2-苯并吡喃酮基苄基砜类化合物，
(一)、中间体II1-18的合成
II12-苄硫基乙酸的合成(X1＝Cl；R1＝4-H)
在100mL三口瓶中投入2.64g(66mmol)氢氧化钠，加入25mL无水甲醇使其溶解，冰浴条件滴加3.03g(33mmol)巯基乙酸，并缓慢滴入3.79g(30mmol)氯苄(I1)，溶液逐渐变为乳白色，反应至完全(TLC跟踪，二氯甲烷：甲醇10∶1)。减压蒸除甲醇，所得白色固体用适量水溶解，滴加稀盐酸调pH至3.0，有大量白色固体析出，减压抽滤，水洗，真空干燥得白色固体产物3.72g，产率68.1％，mp.63～65℃。
按照类似方法合成如下中间体：2-(4-氯苄硫基)乙酸(II2)、2-(3-氯苄硫基)乙酸(II3)、2-(2-氯苄硫基)乙酸(II4)、2-(3-甲氧基苄硫基)乙酸(II5)、2-(2-甲基苄硫基)乙酸(II6)、2-(3-甲基苄硫基)乙酸(II7)、2-(4-甲基苄硫基)乙酸(II8)、2-(2-氟苄硫基)乙酸(II9)、2-(3-氟苄硫基)乙酸(II10)、2-(4-氟苄硫基)乙酸(II11)、2-(4-硝基苄硫基)乙酸(II12)、2-(2-溴苄硫基)乙酸(II13)、2-(3-溴苄硫基)乙酸(II14)、2-(4-溴苄硫基)乙酸(II15)、2-(2-三氟甲基苄硫基)乙酸(II16)、2-(3-三氟甲基苄硫基)乙酸(II17)、2-(4-三氟甲基苄硫基)乙酸(II18)。
(二)、中间体III1a-III18a及III1b-III18b的合成
III1a2-(苄基亚磺酰基)乙酸的合成(R1＝4-H)
在50mL三口瓶中加入2-苄巯基乙酸(II1)1.82g(10mmol)，加入9mL冰醋酸，磁子搅拌溶解。冰浴条件下，缓慢滴加30％双氧水1.5mL(15mmol)，加毕室温反应至完全(TLC跟踪，二氯甲烷∶甲醇8∶1)。向反应液中加入冰水，有少量白色固体析出，置于冰浴中，大量白色固体析出，洗涤干燥得白色固体0.77g，产率38.9％，mp.129～131℃。
III1b2-(苄基磺酰基)乙酸的合成(R1＝4-H)
在25mL三口瓶中投入1.09g(10mmol)2-苄巯基乙酸(II1)，加入5mL冰醋酸，磁子搅拌使溶解。冰浴条件，缓慢滴加30％双氧水3.6mL(36mmol)，之后油浴40～45℃条件下加热反应至完全(TLC跟踪)。向反应液中加入冰水，有白色固体析出，洗涤，干燥得白色片状固体，滤液用乙酸乙酯萃取，蒸干得白色固体，总重1.07g，产率92.7％，mp.137～139℃。
按照制备III1a和III1b类似方法合成如下中间体：2-[(4-氯苄基)亚磺酰基]乙酸(III2a)、2-[(4-氯苄基)磺酰基]乙酸(III2b)、2-[(3-氯苄基)亚磺酰基]乙酸(III3a)、2-[(3-氯苄基)磺酰基]乙酸(III3b)、2-[(2-氯苄基)亚磺酰基]乙酸(III4a)、2-[(2-氯苄基)磺酰基]乙酸(III4b)、2-[(3-甲氧基苄基)亚磺酰基]乙酸(III5a)、2-[(3-甲氧基苄基)磺酰基]乙酸(III5b)、2-[(2-甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III6a)、2-[(2-甲基苄基)磺酰基]乙酸(III6b)、2-[(3-甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III7a)、2-[(3-甲基苄基)磺酰基]乙酸(III7b)、2-[(4-甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III8a)、2-[(4-甲基苄基)磺酰基]乙酸(III8b)、2-[(2-氟苄基)亚磺酰基]乙酸(III9a)、2-[(2-氟苄基)磺酰基]乙酸(III9b)、2-[(3-氟苄基)亚磺酰基]乙酸(III10a)、2-[(3-氟苄基)磺酰基]乙酸(III10b)、2-[(4-氟苄基)亚磺酰基]乙酸(III11a)、2-[(4-氟苄基)磺酰基]乙酸(III11b)、2-[(4-硝基苄基)亚磺酰基]乙酸(III12a)、2-[(4-硝基苄基)磺酰基]乙酸(III12b)、2-[(2-溴苄基)亚磺酰基]乙酸(III13a)、2-[(2-溴苄基)磺酰基]乙酸(III13b)、2-[(3-溴苄基)亚磺酰基]乙酸(III14a)、2-[(3-溴苄基)磺酰基]乙酸(III14b)、-[(4-溴苄基)亚磺酰基]乙酸(III15a)、2-[(4-溴苄基)磺酰基]乙酸(III15b)、2-[(2-三氟甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III16a)、2-[(2-三氟甲基苄基)磺酰基]乙酸(III16b)、2-[(3-三氟甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III17a)、2-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]乙酸(III17b)、2-[(4-三氟甲基苄基)亚磺酰基]乙酸(III18a)、2-[(4-三氟甲基苄基)磺酰基]乙酸(III18b)。
(三)、中间体M01、M02的合成
M00：即水杨醛，可外购得到，不用合成。
M01：2-羟基-5-硝基苯甲醛的合成(R2＝NO2)
在500ml三口瓶中加入约60mL多聚磷酸(PPA)，并相继加入7.5g(54mmol)对硝基苯酚和7.5g(54mmol)六亚甲基四胺(乌洛托品)，于100℃油浴中机械搅拌反应，溶液粘稠，逐渐由浅黄色转变为棕褐色，反应至完全(TLC跟踪，二氯甲烷∶甲醇10∶1)。加入100mL乙酸乙酯和200mL水，继续搅拌至溶液均匀，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥后蒸干得到2.98g橙黄色固体，产率33％，mp.127～129℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.22(s，1H，-CHO)；10.30(S，1H，-OH)；8.43(d，1H，H-6，J＝2.92HZ)；8.33～8.37(d，1H，H-4，J＝8.96HZ)；7.19(d，1H，H-3，J＝8.96HZ)。
M02：5-溴-2-羟基苯甲醛的合成(R2＝Br)
在250mL三口瓶中加入3.66g(30mmol)水杨醛，加入20mLCH2Cl2稀释，恒压滴液漏斗缓慢滴加含有5.28g(1.69ml，33mmol))溴素的60mL氯仿溶液，4～5小时滴加完毕。反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯8∶1)。蒸干除去溶剂得浅黄色固体，之后用90％乙醇进行重结晶，干燥，得到3.87g白色固体，产率64.2％，mp.105～107℃，1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：10.94(s，1H，-CHO)；9.84(s，1H，-OH)；7.68(d，1H，H-6，J＝2.52HZ)；7.59～7.63(d，1H，H-4，J＝8.96HZ)；6.92(d，1H，H-3，J＝8.96HZ)。
(四)、目标化合物的合成
1、WT组目标化合物的合成(以中间体III1a-III18a、III1b-III18b和M00为原料制备得到36个目标化合物，分别对应编号为WT001-WT036)
实施例1-WT001：3-苯甲磺酰基-苯并吡喃-2-酮
在25mL茄形瓶中投入0.35g(2.5mmol)2-(苄基磺酰基)乙酸(III1b)，加入10mL四氢呋喃使溶解，滴加0.32g(2.6mmol)水杨醛(M00)，冰浴条件下，分批加入0.56g(2.75mmol)DCC，溶液出现浑浊，室温反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯1∶1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，加入30mL乙酸乙酯使溶解，并分别用饱和碳酸钠水溶液(10mL×3)、饱和柠檬酸水溶液(10mL×2)和饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，得浅棕色溶液，用无水硫酸镁干燥过夜。柱层析(流动相为石油醚∶乙酸乙酯8∶1)分离得到白色粉末0.16g，产率20.1％，mp.169～172℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(s，1H)；8.00(d，1H，J＝8HZ)；7.83(t，1H，J＝8HZ)；7.56(d，1H，J＝8HZ)；7.46(t，1H，J＝7.6HZ)；7.3～7.4(m，5H)；4.83(s，2H).
实施例2-WT002：3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.23g，产率40％。mp.159～161℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(s，1H)；7.85(d，1H，J＝7.8HZ)；7.70(t，1H，J＝7.5HZ)；7.53(d，1H，J＝8.4HZ)；7.40(t，1H，J＝7.6HZ)；7.26～7.30(m，3H)；7.13～7.15(m，2H)；4.54(d，1H，J＝13HZ)；4.11(d，1H，J＝13HZ).
实施例3-WT003：3-(4-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.15g，产率12.5％，mp.196～198℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.78(s，1H)；8.02(d，1H，J＝8HZ)；7.84(t，1H，J＝8HZ)；7.56(d，1H，J＝8.4HZ)；7.46(q，3H，J＝7.6HZ)；7.36(d，2H，J＝8.4HZ)；4.83(s，2H).
实施例4-WT004：3-(4-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.25g，产率12.5％，mp.171～174℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.7HZ)；7.73(t，1H，J＝8HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.42(t，1H，J＝7.6HZ)；7.36(d，2H，J＝8.9HZ)；7.15(d，2H，J＝6.8HZ)；4.57(d，1H，J＝13.2HZ)；4.15(d，1H，J＝13.4HZ).
实施例5-WT005：3-(2-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.33g，产率19.8％，mp.212～214℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.79(s，1H)；8.04(d，1H，J＝7.84HZ)；7.84～7.89(t，1H，J＝7.84HZ)；7.54～7.62(m，2H)；7.46～7.53(m，2H)；7.39～7.44(m，2H)；5.01(s，2H).
实施例6-WT006：3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.21g，产率11.0％，mp.162～165℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.99(s，1H)；7.87(d，1H，J＝8HZ)；7.74(t，1H，J＝8HZ)；7.56(d，1H，J＝8HZ)；7.35～7.45(m，5H)；4.75(d，1H，J＝13.16HZ)；4.31(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例7-WT007：3-(3-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.39g，产率19.5％，mp.199.5～201.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(s，1H)；8.03(d，1H，J＝7.6HZ)；7.84(t，1H，J＝7.6HZ)；7.57(d，1H，J＝8.3HZ)；7.37～7.50(m，4H)；7.29(d，1H，J＝7.4HZ)；4.87(s，2H).
实施例8-WT008：3-(3-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.16g，总重0.46g，产率24.1％，mp.174～176℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.7HZ)；7.72(t，1H，J＝7.1HZ)；7.54(d，1H，J＝8HZ)；7.41(t，1H，J＝7.6HZ)；7.32(m，2H)；7.21(s，1H)；7.07(d，1H，J＝6.1HZ)；4.58(d，1H，J＝13.44HZ)；4.16(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例9-WT009：3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.20g，总重0.46g，产率15.5％，mp.178～180℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(s，1H)；8.00(d，1H，J＝7.84HZ)；7.79～7.83(t，1H，J＝7.88HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.45(t，1H，J＝7.2HZ)；7.25(t，1H，J＝7.84HZ)；6.85～6.92(t，3H)；4.78(s，2H)；3.69(s，3H，-OCH3).
实施例10-WT010：3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.15g，产率10.6％，mp.133～135℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.84HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝8.4HZ)；7.53(d，1H，J＝8.1HZ)；7.39～7.44(t，1H，J＝0.84HZ)；7.17～7.22(t，1H，J＝8HZ)；6.84(d，1H，J＝2HZ)；6.70～6.73(d，2H)；4.49～4.53(d，1H，J＝13HZ)；4.08(d，1H，J＝13HZ)；3.65(s，3H，-OCH3).
实施例11-WT011：3-(4-硝基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.23g，产率11.1％，mp.262～264℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(s，1H)；8.23(d，2H，J＝1.76HZ)；8.02(d，1H，J＝7.84HZ)；7.82～7.87(t，1H，J＝8.16HZ)；7.65(d，2H)；7.57(d，1H，J＝8.28HZ)；7.45～7.49(t，1H，J＝7.16HZ)；5.04(s，2H).
实施例12-WT012：3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得黄色固体0.18g，产率7.8％，mp.205～207℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(d，2.52HZ)；7.98(s，1H)；7.85～7.87(d，1H，J＝1.4HZ)；7.71～7.75(t，1H，J＝1.56HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.38～7.42(m，3H)；4.76(d，1H，J＝13.16HZ)；4.32(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例13-WT013：3-(2-甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.34g，产率14.5％，mp.224～226℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.87(s，1H)；8.06(d，1H，J＝7.84HZ)；7.85(t，1H，J＝8.7HZ)；7.58(d，1H，J＝8.3HZ)；7.47～7.51(t，1H，J＝7.64HZ)；7.24～7.28(m，2H)；7.17～7.21(m，2H)；4.84(s，2H)；2.42(s，3H，-CH3).
实施例14-WT014：3-(2-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.25g，产率16.4％，mp.169～171℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.31(s，1H)；7.96(d，1H，J＝7.84HZ)；7.72～7.77(t，1H，J＝7.72HZ)；7.56(d，1H，J＝8.3HZ)；7.43～7.48(t，1H，J＝7.6HZ)；7.24(d，2H)；7.11～7.17(m，2H)；4.70(d，1H，J＝13.44HZ)；4.00(d，1H，J＝13.44)；2.36(s，3H，-CH3).
实施例15-WT015：3-(3-甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.25g，mp.188～190℃，产率11.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(s，1H)；8.01(d，1H，J＝7.84HZ)；7.80～7.85(t，1H，J＝7.9HZ)；7.56(d，1H，J＝8.4HZ)；7.44～7.48(t，1H，J＝7.56HZ)；7.21～7.26(t，1H，J＝6.8HZ)；7.15(s，2H)；7.10(d，1H，J＝7.56HZ)；4.77(s，2H)；2.26(s，3H，-CH3).
实施例16-WT016：3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.63g，mp163～166℃；总产率35.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.9HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝8.5HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.39～7.43(t，1H，J＝6.88HZ)；7.15～7.20(t，1H，J＝7.56HZ)；7.08(d，1H，J＝7.56HZ)；6.94(d，2H)；4.50(d，1H，J＝13.16HZ)；4.04(d，1H，J＝13.44HZ)；2.20(s，3H，-CH3).
实施例17-WT017：3-(4-甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.50g，产率37.0％，mp168～170℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(s，1H)；8.01(d，1H，J＝7.84HZ)；7.80～7.85(t，1H，J＝8.48HZ)；7.56(d，1H，J＝8.44HZ)；7.44～7.48(t，1H，J＝7.28HZ)；7.14～7.22(dd，4H，J＝8HZ)；4.78(s，2H)；2.25(s，3H，-CH3).
实施例18-WT018：3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.43g，产率20.7％，mp174～175.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.05(s，1H)；7.87(d，1H，J＝7.84HZ)；7.68～7.73(t，1H，J＝8.4HZ)；7.52(d，1H，J＝8.4HZ)；7.37～7.42(t，1H，J＝7.96HZ)；7.01～7.09(dd，4H，J＝7.84HZ)；4.48(d，1H，J＝13.48HZ)；4.04(d，1H，J＝13.44HZ)；2.22(s，3H，-CH3).
实施例19-WT019：3-(2-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.22g，产率8.3％，mp.220～223℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.05(s，1H)；7.87(d，1H，J＝7.84HZ)；7.68～7.73(t，1H，J＝8.4HZ)；7.52(d，1H，J＝8.4HZ)；7.37～7.42(t，1H，J＝7.96HZ)；7.01～7.09(dd，4H，J＝7.84HZ)；4.48(d，1H，J＝13.48HZ)；4.04(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例20-WT020：3-(2-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.62g，产率17.1％，mp.185.5～187℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(s，1H)；7.87(d，1H，J＝7.84HZ)；7.71～7.76(t，1H，J＝7.56HZ)；7.53～7.59(t，2H，J＝7.84HZ)；7.38～7.44(m，2H，J＝7.6HZ)；7.32～7.35(d，1H，J＝7.56HZ)；7.25～7.30(t，1H，J＝7.88HZ)；4.76(d，1H，J＝13.2HZ)；4.28(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例21-WT021：3-(3-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.51g，产率19.2％，mp.207.5～209℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.82(s，1H)；8.03(d，1H，J＝7.84HZ)；7.82～7.87(t，1H，J＝8.4HZ)；7.54～7.59(d，3H)；7.45～7.50(t，1H，J＝7.28HZ)；7.30～7.35(d，2H)；4.87(s，2H).
实施例22-WT022：3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.47g，产率18.5％，mp.177～179℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(s，1H)；7.87(d，1H，J＝7.84HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝8HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.45～7.49(d，1H，J＝7.52HZ)；7.39～7.44(t，1H，J＝7.28HZ)；7.33(s，1H)；7.21～7.26(t，1H，J＝7.84HZ)；7.11(d，1H，J＝7.84HZ)；4.57(d，1H，J＝13.44HZ)；4.15(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例23-WT023：3-(4-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体1.02g，产率38.5％，mp.213～214℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.78(s，1H)；8.02(d，1H，J＝7.84HZ)；7.81～7.84(t，1H，J＝7.56HZ)；7.55～7.59(m，2H)；7.47(t，1H，J＝7.28HZ)；7.29(d，4H，J＝8.4HZ)；4.84(s，1H).
实施例24-WT024：3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.34g，产率13.4％，mp.175～177℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.88HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝7.68HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.47～7.50(d，2H，J＝8.4HZ)；7.39～7.44(t，1H，J＝7.6HZ)；7.09(d，2H，J＝8.4HZ)；4.55(t，1H，J＝13.16HZ)；4.13(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例25-WT025：3-(2-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.88g，产率32.6％，mp.190～191℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(s，1H)；8.03～8.06(d，1H，J＝7.84HZ)；7.85～7.90(t，1H，J＝7.84HZ)；7.61(d，1H，J＝7.6HZ)；7.44～7.53(m，3H)；7.21～7.28(m，2H)；4.92(s，2H).
实施例26-WT026：3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.89g，产率42.2％，mp.156～158℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.90(s，1H)；7.83(d，1H，J＝7.88HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝7.56HZ)；7.54(d，1H，J＝8.1HZ)；7.38～7.42(t，1H，J＝7.56HZ)；7.31～7.36(m，1H)；7.23～7.27(t，1H，J＝7.56HZ)；7.15～7.20(m，1H，J＝7.56HZ)；7.01～7.06(t，1H，J＝9.26HZ)；4.58(d，1H，J＝13.44HZ)；4.27(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例27-WT027：3-(3-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.33g，产率14.9％，mp.206～208℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(s，1H)；8.02(d，1H，J＝7.7HZ)；7.81～7.86(t，1H，J＝7.84HZ)；7.56(d，1H，J＝8.12HZ)；7.45～7.49(t，1H，J＝7.16HZ)；7.37～7.43(m，1H)；7.16～7.23(m，3H)；4.88(s，2H).
实施例28-WT028：3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体1.18g，产率55.9％，mp.162.5～164℃。1H NMR(400M Hz.，DMSO-d6)δ(ppm)：8.04(s，1H)；7.87(d，1H，J＝7.84HZ)；7.70～7.73(t，1H，J＝7.56HZ)；7.53(d，1H，J＝8.4HZ)；7.40～7.43(t，1H，J＝7.56HZ)；7.28～7.34(m，1H)；7.09～7.14(t，1H，J＝7.56HZ)；6.94～7.02(m，2H)；4.58(d，1H，J＝13.16HZ)；4.17(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例29-WT029：3-(4-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.69g，产率31.3％，mp.201～203℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(s，1H)；8.01(d，1H，J＝7.84HZ)；7.81～7.86(t，1H，J＝7.76HZ)；7.56(d，1H，J＝8.44HZ)；7.44～7.49(t，1H，J＝7.12HZ)；7.37～7.41(m，2H)；7.18～7.23(t，2H，J＝7.88HZ)；4.84(s，2H).
实施例30-WT030：3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.42g，产率27.8％，mp.180～182℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.01(s，1H)；7.88(d，1H，J＝7.56HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝7.88HZ)；7.54(d，1H，J＝8.12HZ)；7.39～7.44(t，1H，J＝7.56HZ)；7.10～7.20(m，4H)；4.55(d，1H，J＝13.44HZ)；4.14(d，1H，J＝13.48HZ).
实施例31-WT031：3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.95g，产率37.0％，mp.172～174℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.87(s，1H)；8.06(d，1H，J＝7.84HZ)；7.80～7.87(m，2H)；7.70～7.75(m，2H)；7.61～7.65(t，1H，J＝7.2HZ)；7.57(d，1H)；7.46～7.50(t，1H，J＝7.56HZ)；5.02(s，2H).
实施例32-WT032：3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.62g，产率25.2％，mp.163～164.5℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.37(s，1H)；8.01(d，1H，J＝7.88HZ)；7.76～7.82(t，1H，J＝7.56HZ)；7.70～7.76(m，2H)；7.53～7.63(m，3H)；7.43～7.48(t，1H，J＝7.84HZ)；4.82(d，1H，J＝13.72HZ)；4.20(d，1H，J＝13.72HZ).
实施例33-WT033：3-(3-三氟甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.79g，产率26.9％，mp.203～205℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.80(s，1H)；8.02(d，1H，J＝7.84HZ)；7.82～7.87(t，1H，J＝7.84HZ)；7.73(d，2H)；7.59～7.67(m，2H)；7.57(d，1H，J＝8.44HZ)；7.45～7.49(t，1H，J＝7.56HZ)；4.98(s，2H).
实施例34-WT034：3-(3-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色棉絮状固体0.81g，产率32.9％，mp.172～174℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.89(s，1H)；7.81(d，1H，J＝7.56HZ)；7.68～7.73(t，1H，J＝7.6HZ)；7.61(d，1H，J＝7.84HZ)；7.48～7.53(t，2H)；7.35～7.42(m，3H)；4.66(d，1H，J＝13.16HZ)；4.27(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例35-WT035：3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.98g，产率38.1％，mp.222～224℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.81(s，1H)；8.02(d，1H，J＝7.56HZ)；7.81～7.86(t，1H，J＝7.68HZ)；7.75(d，2H，J＝8.16HZ)；7.55～7.60(t，3H)；7.44～7.49(t，1H，J＝7.4HZ)；4.97(s，2H).
实施例36-WT036：3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.42g，产率17.1％，mp.206～208℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(s，1H)；7.86(d，1H，J＝7.84HZ)；7.70～7.75(t，1H，J＝8.04HZ)；7.65(d，2H，J＝8.12HZ)；7.54(d，1H，J＝8.4HZ)；7.37～7.43(t，1H，J＝7.56HZ)；7.35～7.37(d，2H，J＝8.12HZ)；4.68(d，1H，J＝13.16HZ)；4.25(d，1H，J＝13.4HZ).
2、N组目标化合物的合成(以中间体III2a、III3a、III5a-III10a、III12a-III16a、III18a、III1b--III10b、III12b-III16b、III18b和M01为原料制备得到30个目标化合物，分别对应编号为N001、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036)、
实施例37-N001：3-苯甲磺酰基-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
在50mL茄形瓶中投入1.2g(5.6mmol)2-(苄基磺酰基)乙酸(III1b)，加入20mL四氢呋喃使溶解，加入0.98g(5.88mmol)2-羟基-5-硝基苯甲醛(M01)，冰浴条件下，分批加入1.26g(6.16mmol)DCC和0.07g(0.56mmol)DMAP，溶液出现浑浊，室温反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯1∶1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，100mL乙酸乙酯使溶解，并分别用饱和碳酸钠水溶液(30mL×3)、稀盐酸(30mL×4)和饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，再用乙酸乙酯和DMF重结晶得浅黄色固体0.43g，产率22.3％，mp230～232℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.98(d，1H，J＝2.52HZ)；8.93(s，1H)；8.52～8.57(d，1H，J＝9.24HZ)；7.74(d，1H，J＝9.28HZ)；7.33(s，5H)；4.80(s，2H).
实施例38-N003：3-(4-氯苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.49g，产率21.6％，mp265～267℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.52HZ)；8.98(s，1H)；8.57～8.60(d，1H，J＝9.28HZ)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.38～7.47(dd，4H，J＝8.4HZ)；4.86(s，2H).
实施例39-N004：3-(4-氯苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.33g，产率15.1％，mp216～218℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(s，1H)；8.48～8.51(d，1H，J＝9.28HZ)；8.27(s，1H)；7.77(d，1H，J＝9.24HZ)；7.18～7.38(dd，4H，J＝7.6HZ)；4.62(d，1H，J＝13.44HZ)；4.16(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例40-N005：3-(2-氯苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.15g，产率6.6％，mp.258.5～260℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(d，1H，J＝2.8HZ)；8.99(s，1H)；8.58～8.61(d，1H，J＝9.24HZ)；7.79(d，1H，J＝8.96HZ)；7.55～7.58(d，1H，J＝2.52HZ)；7.49～7.52(d，1H，J＝2.24HZ)；7.40～7.43(m，2H)；5.01(s，2H).
实施例41-N006：3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.58g，产率26.6％，mp.201～203℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.91(s，1H)；8.49～8.52(d，1H，J＝9.28HZ)；8.27(s，1H)；7.78(d，1H，J＝8.96HZ)；7.35～7.43(m，4H)；4.78(d，1H，J＝13.48HZ)；4.16(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例42-N007：3-(3-氯苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.27g，产率11.9％，mp.251～253℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(d，1H，J＝2.8HZ)；9.01(s，1H)；8.57～8.60(d，1H，J＝9.28HZ)；7.79(d，1H，J＝8.96HZ)；7.44～7.48(t，2H)；7.38～7.42(t，1H，J＝7.56HZ)；7.32(d，1H，J＝7.56HZ)；4.88(s，2H).
实施例43-N009：3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.19g，产率7.3％，mp.238～240℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.56HZ)；8.99(s，1H)；8.57～8.60(d，1H，J＝8.96HZ)；7.78(d，1H，J＝8.96HZ)；7.25～7.30(t，1H，J＝8.68HZ)；6.89～6.95(m，3H)；4.81(s，2H)；3.72(s，3H，-OCH3).
实施例44-N010：3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.16g，产率6.4％，mp.213～215℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(s，1H)；8.48～8.51(d，1H，J＝9.24HZ)；8.35(s，1H)；7.77(d，1H，J＝9.24HZ)；7.19～7.124(t，1H，J＝7.84HZ)；6.85～6.88(d，1H，J＝8.12HZ)；6.73～6.77(d，2H)；4.55(d，1H，J＝13.16HZ)；4.09(d，1H，J＝13.44HZ)；3.67(s，3H，-OCH3).
实施例45-N011：3-(4-硝基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.25g，产率12.8％，mp.311～312℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.8HZ)；8.99(s，1H)；8.58～8.62(d，1H，J＝9.24HZ)；8.24(d，2H，J＝8.68HZ)；7.79(d，1H，J＝1.24HZ)；7.67(d，2H，J＝8.96HZ)；5.05(s，2H).
实施例46-N012：3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0.16g，产率8.6％，mp.229.5～231℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.91(d，1H，J＝2.52HZ)；8.49～8.52(d，1H，J＝9.08HZ)；8.22(s，1H)；8.16(d，2H，J＝8.68HZ)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.45(d，2H，J＝8.72HZ)；4.81(d，1H，J＝12.92HZ)；4.33(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例47-N013：3-(2-甲基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.50g，产率16.4％，mp.251～252.5℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(d，2H)；8.58～8.62(d，1H，J＝9.24HZ)；7.80(d，1H，J＝9.24HZ)；7.28～7.30(d，3H)；7.21(m，1H)；4.85(s，2H)，2.43(s，3H，-CH3).
实施例48-N014：3-(2-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.50g，产率24.3％，mp.202～204℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.00(d，1H，J＝2.8HZ)；8.55(s，1H)；8.50～8.54(d，1H，J＝8.8HZ)；7.79(d，1H，J＝9.0HZ)；7.26(m，2H)；7.17(m，2H)；4.72(d，1H，J＝13.44HZ)；4.02(d，1H，J＝13.16HZ)；2.38(s，3H，-CH3).
实施例49-N015：3-(3-甲基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.43g，产率24.0％，mp.239～240℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.8HZ)；8.99(d，1H)；8.56～8.60(d，1H，J＝9.24HZ)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.24(t，1H)；7.18(d，2H)；7.14(d，1H)；4.78(s，2H)，2.28(s，3H，-CH3).
实施例50-N016：3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0.26g，产率15.2％，mp.220～221℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(d，1H，J＝2.52HZ)；8.48～8.52(d，1H，J＝9.24HZ)；8.34(s，1H)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.17～7.22(t，1H)；7.11(d，1H)；7.01(s，1H)；6.98(d，1H，J＝7.56HZ)；4.54(d，1H，J＝13.24HZ)；4.05(d，1H，J＝13.16HZ)；2.23(s，3H，-CH3).
实施例51-N017：3-(4-甲基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.73g，产率24.0％，mp.247～249℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(d，1H，J＝2.8HZ)；8.96(d，1H)；8.56～8.60(d，1H，J＝9.24HZ)；7.78(d，1H，J＝9.28HZ)；7.16～7.25(dd，4H，J＝8.12HZ)；4，79(s，2H)；2.71(s，3H，-CH3).
实施例52-N018：3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.17g，产率9.9％，mp.234～235℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.00(d，1H，J＝2.52HZ)；8.48～8.52(d，1H，J＝9.24HZ)；8.33(s，1H)；7.77(d，1H，J＝9.0HZ)；7.06～7.14(dd，4H，J＝7.88HZ)；4.54(d，1H，J＝13.44HZ)；4.07(d，1H，J＝13.16HZ)；2.24(s，3H，-CH3).
实施例53-N019：3-(2-溴苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.27g，产率12.7％，mp.252～254℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(d，1H，J＝2.8HZ)；8.99(s，1H)；8.58～8.62(d，1H，J＝9.0HZ)；7.79(d，1H，J＝9.24HZ)；7.67(d，1H，J＝7.84HZ)；7.56(d，1H，J＝7.84HZ)；7.42～7.46(t，1H，J＝7.56HZ)；7.32～7.36(t，1H，J＝8.12HZ)；5.01(s，2H).
实施例54-N020：3-(2-溴苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.44g，产率21.6％，mp.203～205℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(d，1H，J＝2.8HZ)；8.49～8.53(d，1H，J＝9.24HZ)；8.31(s，1H)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.60(d，1H，J＝7.84HZ)；7.34～7.43(m，2H)；7.27～7.32(t，1H，J＝6.84HZ)；4.80(d，1H，J＝13.16HZ)；4.29(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例55-N023：3-(4-溴苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.50g，产率23.6％，mp.269～270.5℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.52HZ)；8.98(s，1H)；8.57～8.61(d，1H，J＝9.24HZ)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.59(d，2H，J＝8.44HZ)；7.32(d，2H，J＝8.12HZ)；4.85(s，2H).
实施例56-N024：3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.45g，产率22.1％，mp.215～216℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(d，1H，J＝2.8HZ)；8.49～8.53(d，1H，J＝9.24HZ)；8.28(s，1H)；7.77(d，1H，J＝9.24HZ)；7.51(d，2H，J＝8.44HZ)；7.14(d，2H，J＝8.4HZ)；4.60(d，1H，J＝13.44HZ)；4.15(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例57-N025：3-(2-氟苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.31g，产率17.1％，mp.257～259℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.8HZ)；8.98(s，1H)；8.58～8.62(d，1H，J＝9.2HZ)；7.79(d，1H，J＝9.28HZ)；7.49(t，1H)；7.43(t，1H)；7.24(q，2H，J＝7.28HZ)；4.90(s，2H).
实施例58-N026：3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.52g，产率30.1％，mp.190～192℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.90(d，1H，J＝2.8HZ)；8.49～8.53(d，1H，J＝9.28HZ)；8.19(s，1H)；7.79(d，1H，J＝9.24HZ)；7.33～7.38(m，1H)；7.26～7.30(t，1H)；7.17～7.22(t，1H，J＝7.56HZ)；7.05～7.10(t，1H，J＝9.52HZ)；4.63(d，1H，J＝13.44HZ)；4.28(d，1H，J＝13.48HZ).
实施例59-N027：3-(3-氟苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.41g，产率22.7％，mp.232～233℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.8HZ)；9.00(s，1H)；8.57～8.61(d，1H，J＝9.28HZ)；7.78(d，1H，J＝9.24HZ)；7.39～7.45(q，1H)；7.19～7.26(q，3H)；4.89(s，2H).
实施例60-N028：3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.33g，产率19.1％，mp.221～223℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.90(d，1H，J＝2.52HZ)；8.49～8.53(d，1H，J＝9.24HZ)；8.19(s，1H)；7.79(d，1H，J＝9.24HZ)；7.33～7.39(q，1H)；7.26～7.30(t，2H，J＝7.56HZ)；7.17～7.22(t，1H，J＝7.28HZ)；7.05～7.10(t，1H)；4.63(d，1H，J＝13.72HZ)；4.28(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例61-N029：3-(4-氟苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.51g，产率28.2％，mp.258.5～260℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(d，1H，J＝2.8HZ)；8.97(s，1H)；8.57～8.61(d，1H，J＝9.24HZ)；7.78(d，1H，J＝9.28HZ)；7.40～7.44(t，2H，J＝7HZ)；7.19～7.25(t，2H，J＝8.68HZ)；4.85(s，2H).
实施例62-N030：3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.25g，产率14.4％，mp.218～220℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.93(d，1H，J＝2.8HZ)；8.48～8.52(d，1H，J＝9.24HZ)；8.26(s，1H)；7.77(d，1H，J＝9.28HZ)；7.20～7.24(t，2H)；7.12～7.17(t，2H，J＝8.68HZ)；4.60(d，1H，J＝13.44HZ)；4.15(d，1H，J＝13.48HZ).
实施例63-N031：3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.43g，产率20.9％，mp.255～256℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(d，2H)；8.55～8.58(d，1H，J＝9.28HZ)；7.74～7.81(q，2H)；7.69～7.72(t，2H)；7.59～7.65(t，1H)；4.98(s，2H).
实施例64-N032：3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0.59g，产率24.0％，mp.216～218℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.93(d，1H，J＝2.8HZ)；8.49～8.53(d，1H，J1＝2.8HZ，J＝9.28HZ)；8.28(s，1H)；7.78(d，1H，J＝9.28HZ)；7.68(d，2H，J＝8.12HZ)；7.41(d，2H，J＝7.56HZ)；4.73(d，1H，J＝13.16HZ)；4.26(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例65-N035：3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0.45g，产率39.1％，mp.245～247℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(d，1H，J＝2.92HZ)；9.01(s，1H)；8.58～8.62(d，1H，J＝8.96HZ)；7.75～7.80(t，3H)；7.62(d，2H)；4.98(s，2H).
实施例66-N036：3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0.80g，产率40.4％，mp.223～224℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.93(d，1H，J＝2.8HZ)；8.49～8.53(d，1H，J＝9.24HZ)；8.28(s，1H)；7.78(d，1H，J＝9HZ)；7.68(d，2H，J＝7.84HZ)；7.41(d，2H，J＝7.88HZ)；4.73(d，1H，J＝13.16HZ)；4.28(d，1H，J＝13.16HZ).
3、BR组目标化合物的合成(以中间体III3a-III11a、III13a、III14a、III16a、III18a、III2b-III16b、III18b和M02为原料制备得到29个目标化合物，分别对应编号为BR01-BR02、BR04-BR16、BR18-BR22、BR24-BR32)
实施例67-BR01：3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
在50mL茄形瓶中投入1.59g(6.9mmol)2-[(3-甲氧基苄基)亚磺酰基]乙酸(III5a)，加入20mL DMSO使溶解，加入1.44g(7.2mmol)5-溴-2-羟基苯甲醛(M02)，分批加入1.56g(7.59mmol)DCC和催化剂量0.09g(0.7mmol)DMAP，溶液出现浑浊，室温反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯1∶1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液倒入400mL冰水中，有大量浅黄色固体析出，抽滤、洗涤、干燥得黄色固体，加入150mL乙酸乙酯使溶解，并分别用饱和碳酸钠水溶液(40mL×3)稀盐酸(40mL×4)和饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，置于冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，乙酸乙酯和DMF(体积比约为20∶1)重结晶得白色固体0.43g，产率15.9％，mp.167～169℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H，J＝2.24HZ)；8.08(s，1H)；7.85～7.89(d，1H，J＝8.68HZ)；7.51(d，1H，J＝8.72HZ)；7.18～7.22(t，1H，J＝8.12HZ)；6.84～6.88(d，1H，J＝1.96HZ)；6.71(d，2H)；4.52(d，1H，J＝13.48HZ)；4.08(d，1H，J＝13.16HZ)；3.66(s，3H，-OCH3).
实施例68-BR02：3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.58g，产率28.4％，mp.206～207℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)；8.27(d，1H，J＝2.52HZ)；7.96～8.00(d，1H，J＝8.96HZ)；7.54(d，1H，J＝8.96HZ)；7.24～7.29(t，1H，J＝7.84HZ)；6.86～6.94(m，3H)；4.79(s，2H)；3.71(s，3H，-OCH3).
实施例69-BR04：3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0.19g，产率8.3％，mp278～279℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.00(d，1H，J＝8.96HZ)；7.53～7.59(m，3H)；7.30(d，2H，J＝7.68HZ)；4.83(s，2H).
实施例70-BR05：3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.99g，产率47.4％，mp.185～186℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(d，1H，J＝2.24HZ)；7.91(s，1H)；7.85～7.89(d，1H，J＝8.96HZ)；7.53(d，1H，J＝8.68HZ)；7.34～7.37(m，1H)；7.23～7.26(t，1H，J＝7.56HZ)；7.16～7.21(t，1H，J＝7.6HZ)；7.04～7.10(t，1H)；4.59(d，1H，J＝13.44HZ)；4.27(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例71-BR06：3-(2-氟苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.90g，产率36.6％，mp.223～224℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.73(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.24HZ)；7.97～8.01(d，1H，J＝8.68HZ)；7.55(d，1H，J＝8.96HZ)；7.40～7.50(m，2H)；7.19～7.26(q，2H)；4.89(s，2H).
实施例72-BR07：3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.59g，产率28.2％，mp.205～206℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H，J＝2.24HZ)；8.04(s，1H)；7.85～7.89(d，1H，J＝8.72HZ)；7.52(d，1H，J＝8.72HZ)；7.29～7.35(q，1H)；7.11～7.16(t，1H，J＝8.44HZ)；6.99～7.03(d，1H，J＝10.08HZ)；6.95(d，1H，J＝7.84HZ)；4.59(d，1H，J＝13.16HZ)；4.16(d，1H，J＝13.36HZ).
实施例73-BR08：3-(3-氟苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.48g，产率20.2％，mp.233～235℃。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6)δ(ppm)：8.75(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.24HZ)；7.97～8.00(d，1H，J＝8.96HZ)；7.54(d，1H，J＝8.96HZ)；7.38～7.43(m，1H)；7.16～7.24(m，3H)；4.87(s，2H).
实施例74-BR09：3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.58g，产率27.4％，mp.185～186℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H，J＝2.24HZ)；8.08(s，1H)；7.86～7.89(d，1H，J＝9HZ)；7.52(d，1H，J＝9HZ)；7.16～7.21(t，1H，J＝7.56HZ)；7.10(d，1H，J＝7.84HZ)；6.93～6.98(t，2H)；4.49～4.53(d，1H，J＝13.2HZ)；4.02～4.05(d，1H，J＝13.2HZ)；2.21(s，3H，-CH；).
实施例75-BR10：3-(3-甲基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.98g，产率45.6％，mp.206～207℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.96～7.99(d，1H，J＝8.68HZ)；7.54(d，1H，J＝8.96HZ)；7.22～7.27(t，1H，J＝7.84HZ)；7.16～7.18(d，2H)；7.11(d，1H，J＝7.56HZ)；4.77(s，2H)；2.75(s，3H，-CH3).
实施例76-BR11：3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.24g，产率15％，mp.218～219℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H，J＝2.52HZ)；8.00(s，1H)；7.85～7.89(d，1H，J＝8.68HZ)；7.52(d，1H，J＝8.68HZ)；7.11～7.20(m，4H)；4.56(d，1H，J＝13.48HZ)；4.13(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例77-BR12：3-(4-氟苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.96g，产率48.5％，mp.224～225℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.73(d，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.96～8.0(d，1H，J＝8.96HZ)；7.52～7.55(t，1H，J＝8.96HZ)；7.37～7.41(t，2H)；7.18～7.23(t，2H)；4.83(s，2H).
实施例78-BR13：3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.30g，产率12.7％，mp.221～222℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.16(d，1H，J＝2.52HZ)；8.01(s，1H)；7.86～7.89(d，1H，J＝8.96HZ)；7.66(d，2H，J＝8.12HZ)；7.52(d，1H，J＝8.96HZ)；7.37(d，2H，J＝8.16HZ)；4.69(d，1H，J＝13.16HZ)；4.25(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例79-BR14：3-(2-溴苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.49g，产率26.8％，mp.233～234℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(s，1H)；8.29(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.01(d，1H，J＝8.96HZ)；7.66(d，1H，J＝8.16HZ)；7.52～7.56(t，2H)；7.41～7.45(t，1H，J＝7.56HZ)；7.30～7.35(t，1H，J＝7.84HZ)；5.0(s，2H).
实施例80-BR15：3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.38g，产率20.2％，mp.201～202℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(s，1H)；8.06(s，1H)；7.85～7.89(d，1H，J＝8.68HZ)；7.52(d，1H，J＝8.68HZ)；7.03～7.13(dd，4H，J＝7.56HZ)；4.51(d，1H，J＝13.44HZ)；4.06(d，1H，J＝13.48HZ)；2.24(s，3H，-CH3).
实施例81-BR16：3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.79g，产率52.0％，mp.239～240℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.83(d，1H)；8.33(d，1H，J＝2.24HZ)；7.98～8.02(d，1H，J＝8.96HZ)；7.83(d，1H，J＝7.88HZ)；7.70～7.77(q，2H)；7.62～7.66(t，1H)；7.56(d，1H，J＝8.68HZ)；5.01(s，2H).
实施例82-BR18：3-(4-氯苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.21g，产率8.5％，mp.274～275℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.00(d，1H，J＝9HZ)；7.54(d，1H，J＝8.96HZ)；7.42～7.46(d，2H，J＝6.44HZ)；7.35～7.38(d，2H，J＝6.44HZ)；4.85(s，H).
实施例83-BR19：3-(3-氯苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.40g，产率21.9％，mp.216～217℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d，1H，J＝2.56HZ)；8.02(s，1H)；7.86～7.90(d，1H，J＝8.96HZ)；7.52(d，1H，J＝8.68HZ)；7.29～7.38(m，2H)；7.22(s，1H)；7.07(d，1H，J＝7.56HZ)；4.59(d，1H，J＝13.44HZ)；4.25(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例84-BR20：3-(3-氯苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.59g，产率23.8％，mp.224～225℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.96～8.0(d，1H，J＝8.96HZ)；7.55(d，1H，J＝8.96HZ)；7.44～7.46(d，2H)；7.37～7.42(t，1H)；7.29(d，1H，J＝7.28HZ)；4.86(s，2H).
实施例85-BR21：3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.24g，产率10.9％，mp.218～220℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.17(d，1H，J＝2.24HZ)；8.01(s，1H)；7.86～7.89(d，1H，J＝8.68HZ)；7.47～7.54(m，2H)；7.34(s，1H)；7.23～7.27(t，1H，J＝7.84HZ)；7.10～7.13(d，1H，J＝7.56HZ)；4.58(d，1H，J＝13.16HZ)；4.15(d，1H，J＝13.44HZ).
实施例86-BR22：3-(3-溴苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得得白色固体0.53g，产率19.3％，mp.235～236℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(d，1H)；8.29(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.01(d，1H，J＝8.96HZ)；7.53～7.59(m，3H)；7.32～7.34(d，2H)；4.86(s，2H).
实施例87-BR24：3-(4-硝基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0.47g，产率22.2％，mp.279～281℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；8.22～8.25(d，2H，J＝6.72HZ)；7.97～8.01(d，1H，J＝8.96HZ)；7.63～7.66(d，2H，J＝8.68HZ)；7.54～7.57(d，1H，J＝8.72HZ)；5.04(s，2H).
实施例88-BR25：3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.79g，产率33.2％，mp.198～199℃。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6)δ(ppm)：8.16(d，1H，J＝2.52HZ)；7.99(s，1H)；7.86～7.89(d，1H，J＝8.68HZ)；7.52(d，1H，J＝8.96HZ)；7.31～7.42(m，4H)；4.74(d，1H，J＝13.48HZ)；4.29(d，1H，J＝13.16HZ).
实施例89-BR26：3-(2-氯苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.40g，产率24.2％，mp.237～238℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)；8.29(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.00(d，1H，J＝8.96HZ)；7.48～7.56(m，3H)；7.38～7.42(m，2H)；4.99(s，2H).
实施例90-BR27：3-(2-甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.47g，产率36.7％，mp.196～198℃。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6)δ(ppm)：8.30(s，1H)；8.25(d，1H，J＝2.52HZ)；7.87～7.91(d，1H，J＝8.68HZ)；7.54(d，1H，J＝8.68HZ)；7.25(d，2H，J＝3.36HZ)；7.13～7.16(m，2H)；4.70(d，1H，J＝13.48HZ)；4.01(d，1H，J＝13.16HZ)；2.37(s，3H，-CH3).
实施例91-BR28：3-(2-甲基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.88g，产率37.4％，mp.228～229℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.83(d，1H)；8.32(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.00(d，1H，J＝9HZ)；7.56(d，1H，J＝8.96HZ)；7.17～7.31(m，4H)：4.84(s，2H)；2.42(s，3H，-CH3).
实施例92-BR29：3-(2-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.95g，产率43.0％，mp.207～209℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.17(d，1H，J＝2.52HZ)；8.03(s，1H)；7.86～7.90(d，1H，J＝8.96HZ)；7.58～7.61(d，1H，J＝7.84HZ)；7.53(d，2H，J＝8.96HZ)；7.38～7.43(t，1H，J＝7.6HZ)；7.26～7.35(m，2H)；4.77(d，1H，J＝13.2HZ)；4.28(d，1H，J＝13.2HZ).
实施例93-BR30：3-(4-甲基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.33g，产率14.0％，mp.253～254℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.71(s，1H)；8.27(d，1H，J＝2.24HZ)；7.96～8.00(d，1H，J＝8.96HZ)；7.53(d，1H，J＝8.96HZ)；7.15～7.22(dd，4H，J＝8.12HZ)；4.77(s，2H)；2.26(s，3H，-CH3).
实施例94-BR31：3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.84g，产率37.5％，mp.247～248℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.52HZ)；7.97～8.01(d，1H，J＝8.96HZ)；7.76(d，2H，J＝8.12HZ)；7.54～7.60(q，3H)；4.97(s，2H).
实施例95-BR32：3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮
合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.36g，产率13.9％，mp.206～208℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s，1H)；8.28(d，1H，J＝2.24HZ)；7.88～7.90(d，1H，J＝8.96HZ)；7.81(d，1H，J＝7.44HZ)；7.70～7.74(t，1H)；7.59～7.63(t，1H)；7.54(d，2H，J＝8.68HZ)；4.82(d，1H，J＝13.44HZ)；4.21(d，1H，J＝13.72HZ).
二、化合物VI(2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物)的合成
合成路线见式2，R1、R3同前，X1代表氯或溴。式2中的(S＝O)表示化合物中的磺酰基可以是亚磺酰基，化合物IV为2-苯并呋喃基苄基亚砜类化合物或2-苯并呋喃基苄基砜类化合物，
(一)、中间体M19、M19a、M20和M20a的合成
中间体M19a的合成[1-(2-羟基-苯基)-亚乙基]-阱甲酸乙酯(R3＝H)
在25mL茄形瓶中加入0.68g(5mmol)邻羟基苯乙酮、0.54g(5.25mmol)肼基甲酸乙酯和催化剂量0.05g(0.25mmol)的对甲苯磺酸，倒入约15mL无水乙醇，加热回流反应约22h，原料基本反应完全。将反应液置于冰浴中过夜，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色针状固体产物，0.69g，产率62.2％，mp.135～136℃，之后重复多次，产率都在70％以上。
中间体M19的合成[1-(5-氟-2-羟基-苯基)-亚乙基]-阱甲酸乙酯(R3＝F)
在50ml茄形瓶中加入1，54g(10mmol)邻羟基苯乙酮、1.09g(10.5mmol)肼基甲酸乙酯和催化剂量0.1g(0.5mmol)的对甲苯磺酸，倒入约25ml无水乙醇，加热回流反应约15h，原料反应完全。将反应液冷却至室温，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色棉絮状固体，1.27g，产率都在52.3％，mp.171～172℃。之后重复多次，产率都在60％以上。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：12.71(brs，1H，-NH)；10.68(brs，1H，-OH)；7.36～7.41(d，1H，J＝10.56HZ)；7.08～7.14(t，1H，J＝8.32HZ)；6.85～6.89(q，1H，J＝8.96HZ)；4.18～4.25(q，2H-CH2)；2.29(s，3H，-CH3)；1.27(t，3H，-CH2CH3).
中间体M20a的合成4-(2-羟苯基)-1，2，3-噻二唑
称取0.66g(3mmol)M19-a，置于25mL茄形瓶中，冰盐浴条件下缓慢滴加5mL氯化亚砜，加毕，继续搅拌30min后于65℃油浴中回流反应2h。减压蒸除氯化亚砜，得到油状液体。柱层析分离得黄色固体产物，0.45g，产率84.9％，mp103～105℃。
中间体M20的合成4-(5-氟-2-羟苯基)-1，2，3-噻二唑
在100mL茄形瓶中加入30mL氯化亚砜，冰浴条件下分批缓慢加入4.8g(3mmol)M19，加毕，继续搅拌15min后于65℃油浴中回流反应3h。减压蒸除氯化亚砜，得到橙红色液体。柱层析分离得到黄色固体产物，3.69g，产率94.1％，mp170～171℃。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：10.56(s，1H，-OH)；9.52(s，1H，＝CH-)；8.0～8.04(d，1H，J＝9.8HZ)；7.14～7.20(t，1H，J＝8.96HZ)；7.04～7.09(q，1H，J＝8.96HZ).
(二)、中间体M03-13、M21-31的合成(以I1-I11和中间体M20、M20a为原料制备得到22个目标化合物，分别对应编号为M03-13、M21-31)
中间体M03的合成2-(苄硫基)苯并呋喃
称取0.46g(2.58mmol)中间体4-(2-羟苯基)-1，2，3-噻二唑(M20a)，置于25mL茄形瓶中，加入10mL丙酮溶解，相继加入0.39g的碳酸钾(2.84mmol)和0.36g的氯化苄(I1，2.84mmol)，于油浴中加热回流反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯4∶1)。过滤除去沉淀，滤液蒸干得0.69g橘黄色油状液体。柱层析分离得黄色液体0.48g，产率77.4％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(d，2H，J＝8.4HZ)；7.17～7.29(m，7H)；6.65(s 1H)；4.14(s，2H).
按照M03合成的类似条件合成了如下中间体：中间体M04：2-(4-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′-Cl，R3＝H)；中间体M05：2-(3-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-Cl，R3＝H)；中间体M06：2-(2-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′-Cl，R3＝H)；中间体M07：2-(3-甲氧基苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′OCH3，R3＝H)；中间体M08：2-(2-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′-CH3，R3＝H)；中间体M09：2-(3-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-CH3，R3＝H)；中间体M10：2-(4-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′CH3，R3＝H)；中间体M11：2-(2-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′-F，R3＝H)；中间体M12：2-(3-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-F，R3＝H)；中间体M13：2-(4-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′-F，R3＝H)。
中间体M21的合成5-氟-2-(苄硫基)苯并呋喃
称取1.56g(8mmol)中间体M20，置于50mL茄形瓶中，加入20mL丙酮溶解，相继加入1.21g的碳酸钾(8.8mmol)和1.11g的氯化苄(I1，8.8mmol)，于油浴中加热回流反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯4∶1)。过滤除去沉淀，滤液蒸干得2.43g红褐色油状液体。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯4∶1)分离得黄色油状液体1.89g，产率91.7％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.32～7.37(q，1H)；7.20～7.29(m，5H)；7.08～7.11(d，1H，J＝8.52HZ)；6.94～7.00(q，1H，J＝8.96HZ)；6.59(s，1H)；4.14(s，2H).
按照M21合成的类似方法合成了如下中间体：中间体M22：5-氟-2-(4-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′-Cl，R3＝F)；中间体M23：5-氟-2-(2-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′-Cl，R3＝F)；中间体M24：5-氟-2-(3-氯苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-Cl，R3＝F)；中间体M25：5-氟-2-(2-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′CH3，R3＝F)；中间体M26：5-氟-2-(3-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′CH3，R3＝F)；中间体M27：5-氟-2-(4-甲基苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′-CH3，R3＝F)；中间体M28：5-氟-2-(3-甲氧基苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-OCH3，R3＝F)；中间体M29：5-氟-2-(2-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝2′-F，R3＝F)；中间体M30：5-氟-2-(3-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝3′-F，R3＝F)；中间体M31：5-氟-2-(4-氟苄硫基)苯并呋喃(R1＝4′-F，R3＝F)。
(三)、目标化合物IV的合成
1、FN组目标产的合成
以中间体M03-M13为原料制备得到22个目标化合物，分别对应编号为FN01-FN22。
实施例96-FN01：2-(苯甲磺酰基)苯并呋喃
称取0.48g(2mmol)2-(苄硫基)苯并呋喃(M03)，置于25mL茄形品中，加入5mL冰醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加1mL(10mmol)30％双氧水，加毕，室温搅拌10min后，于50℃水浴中加热反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯4∶1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量白色固体析出，抽滤、水洗、干燥得0.49g白色固体，产率90.7％，mp.154～155℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75～7.82(q，2H，J＝7HZ)；7.56～7.61(t，2H)；7.40～7.44(t，1H，J＝7.6HZ)；7.27～7.34(m，3H)；7.21～7.24(d，2H，J＝7.56HZ)；4.89(s，2H).
实施例97-FN02：2-(苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96，只是加入M03 2倍摩尔量的30％双氧水，室温反应。得0.51g固体粗品，柱层析(流动相为二氯甲烷)分离得0.47g白色固体，产率81％，mp.143～144℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71～7.79(q，2H，J＝7.84HZ)；7.48～7.53(t，1H，J＝7.32HZ)；7.46(s，1H)；7.34～7.38(t，1H，J＝7.28HZ)；7.25～7.29(t，3H)；7.20～7.23(t，2H)；4.62(dd，2H，J＝12.32HZ).
实施例98-FN03：2-(2-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得0.41g白色固体，产率70.7％，mp.74～75℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73～7.78(t，2H，J＝9.64HZ)；7.49～7.54(t，2H，J＝7.84HZ)；7.45～7.48(d，1H，J＝8.08HZ)；7.30～7.40(m，3H)；7.23～7.28(t，1H)；4.69～4.82(dd，2H，J＝12.56HZ).
实施例99-FN04：2-(2-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.51g白色固体，产率83.6％，mp.123～125℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75～7.79(q，2H)；7.57～7.63(t，2H)；7.32～7.45(m，5H)；5.02(s，2H).
实施例100-FN05：2-(4-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.02g白色固体，产率70.3％，mp.136～137℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73～7.78(t，2H，J＝9.16HZ)；7.48～7.53(t，1H，J＝7.6HZ)；7.47(s，1H)；7.34～7.40(m，3H)；7.22～7.25(d，2H，J＝8.52HZ)；4.59～4.68(dd，2H，J＝12.32HZ).
实施例101-FN06：2-(4-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.38g白色固体，产率80.8％，mp.149～150℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82(d，1H，J＝7.84HZ)；7.77(d，1H，J＝8.84HZ)；7.63(s，1H)7.57～7.62(t，1H)；7.43～7.45(s，1H，J＝7.48HZ)；7.40(s，1H)；7.38(s，1H)；7.25(s，1H)；7.23(s，1H)；4.94(s，2H).
实施例102-FN07：2-(3-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.57g白色固体，产率93.4％，mp.118～119℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82(d，1H，J＝7.84HZ)；7.76(d，1H，J＝8.4HZ)；；7.65(s，1H)7.57～7.62(t，1H，J＝7.88HZ)；7.41～7.45(t，2H，J＝7.84HZ)；7.31～7.36(t，2H)；7.17(d，1H，J＝7.56HZ)；4.96(s，2H).
实施例103-FN08：2-(3-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得0.31g白色固体，产率53.4％，mp.57～58℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68～7.75(t，2H，J＝8.52HZ)；7.45～7.50(t，1H，J＝7.4HZ)；7.43(s，1H)；7.23～7.35(m，4H)；7.10～7.13(d，1H)；4.61(dd，2H，J＝12.32HZ).
实施例104-FN09：2-(3-甲氧基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.27g蓝色固体，产率39.1％，mp.115～116℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.76～7.82(m，2H)；7.57～7.62(t，2H)；7.40～7.45(t，1H，J＝7.48HZ)；7.18～7.23(t，1H，J＝7.84HZ)；6.87～6.91(d，1H，J＝8.28HZ)；6.79(d，1H，J＝7.64HZ)；6.72(s，1H)；4.86(s，2H)；3.54(s，3H，-OCH3).
实施例105-FN10：2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得0.52g白色固体，产率45.6％，mp.86～87℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.79(q，2H)；7.48～7.53(t，1H，J＝7.48HZ)；7.46(s，1H)；7.34～7.39(t，1H，J＝7.16HZ)；7.15～7.20(d，1H，J＝7.92HZ)；6.78～6.84(t，2H)；6.73(s，1H)；4.59(s，2H)；3.35(s，3H，-OCH3).
实施例106-FN11：2-(2-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.91g黄色固体，产率77.8％，mp.87～88℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.77～7.83(q，2H)；7.66(s，1H)；7.57～7.62(t，1H，J＝7.84HZ)；7.41～7.46(t，1H，J＝7.72HZ)；7.19～7.25(m，2H)；7.09(d，2H，J＝3.36HZ)；4.90(s，2H)；2.27(s，3H，-CH3).
实施例107-FN12：2-(2-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.03g白色固体，产率60.6％，mp.53～54℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73～7.79(q，2H)；7.49～7.53(m，2H)；7.35～7.39(t，1H，J＝7.16HZ)；7.19(d，2H，J＝3.92HZ)；7.04～7.10(m，2H)；4.65(s，2H)；2.32(s，3H，-CH3).
实施例108-FN13：2-(3-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得1.27g白色固体，产率88.8％，mp.88～90℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.76～7.82(q，2H)；7.61(s，1H)；7.57～7.60(d，1H，J＝8.52HZ)；7.40～7.45(t，1H，J＝7.84HZ)；7.12～7.19(m，2H)；6.97～7.00(d，2H)；4.83(s，2H)；2.16(s，3H，-CH3).
实施例109-FN14：2-(3-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.71g白色固体，产率83.4％，mp.62～63℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.79(q，2H)；7.48～7.52(t，1H，J＝7.96HZ)；7.45(d，1H，J＝0.88HZ)；7.34～7.39(t，1H，J＝8HZ)；7.12～7.17(d，1H，J＝7.4HZ)；7.07～7.09(s，1H)；6.97～7.02(t，2H)；4.56(s，2H)；2.15(s，3H，-CH3).
实施例110-FN15：2-(4-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得1.18g白色固体，产率82.5％，mp.104～105℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.76～7.82(m，2H)；7.56～7.60(t，2H)；7.40～7.45(t，1H，J＝7.6HZ)；7.09(s，4H)；4.83(s，2H)；2.25(s，3H，-CH3).
实施例111-FN16：2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.58g白色固体，产率82.3％，mp.100～101℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.79(q，2H)；7.50(t，1H，J＝7.48HZ)；7.46(s，1H)；7.36～7.39(t，1H，J＝7.84HZ)；7.08(s，4H)；4.57(dd，2H，J＝12.56HZ)；2.23(s，3H，-CH3).
实施例112-FN17：2-(2-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得1.13g白色固体，产率87.5％，mp.142～143℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.76～7.83(q，2H)；7.65(s，1H)；7.57～7.63(t，1H，J＝7.84HZ)；7.41～7.45(t，2H，J＝7.92HZ)；7.32～7.37(t，1H，J＝7.4HZ)；7.16～7.21(t，2H，J＝7.96HZ)；4.93(s，2H).
实施例113-FN18：2-(2-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.73g白色固体，产率81.2％，mp.89～91℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.78(t，2H，J＝9.64HZ)；7.48～7.53(t，1H，J＝8HZ)；7.48(s，1H)；7.34～7.39(t，1H，J＝7.72HZ)；7.28～7.34(q，1H)；7.07～7.14(q，2H，J＝9.52HZ)；7.04(d，1H，J＝7.56HZ)；4.62～4.69(dd，2H，J＝12.32HZ).
实施例114-FN19：2-(3-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得0.98g白色固体，产率92.4％，mp.136～137℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.80～7.83(d，1H，J＝7.4HZ)；7.75～7.78(d，1H，J＝7.4HZ)；7.65(d，1H，J＝0.88HZ)；7.57～7.62(t，1H，J＝7.84HZ)；7.41～7.45(t，1H，J＝7.4HZ)；7.32～7.38(q，1H)；7.17～7.22(t，1H，J＝8.28HZ)；7.04～7.11(q，2H)；4.96(s，2H).
实施例115-FN20：2-(3-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.54g白色固体，产率73.3％，mp.94～96℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.77(t，2H，J＝8.8HZ)；7.48～7.53(t，1H，J＝7.96HZ)；7.46(d，1H，J＝1.12HZ)；7.33～7.38(t，2H，J＝7.4HZ)；7.28～7.33(t，1H，J＝7.76HZ)；7.10～7.18(q，2H)；4.60～4.71(dd，2H，J＝12.92HZ).
实施例116-FN21：2-(4-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例96。得1.13g白色固体，产率87.5％，mp.142～143℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.80～7.83(d，1H，J＝7.88HZ)；7.75～7.79(s，1H，J＝7.88HZ)；7.62(d，1H，J＝0.92HZ)；7.57～7.62(t，1H，J＝7.88HZ)；7.40～7.45(t，1H，J＝7.64HZ)；7.25～7.30(t，2H)；7.13～7.19(t，2H，J＝8.72HZ)；4.92(s，2H).
实施例117-FN22：2-(4-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例97。得1.58g白色固体，产率77.8％，mp.130～131℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72～7.78(t，2H，J＝9.8HZ)；7.48～7.53(t，1H，J＝7.72HZ)；7.61(d，1H，J＝0.84HZ)；7.34～7.39(t，1H，J＝7.44HZ)；7.23～7.28(t，2H)；7.09～7.15(t，2H，J＝8HZ)；4.58～4.66(dd，2H，J＝12.6HZ).
2、TF组目标化合物的合成
以中间体M021-M31为原料制备得22个目标化合物，分别对应编号为TF01-TF22。
实施例118-TF01：5-氟-2-(苄甲亚磺酰基)苯并呋喃
称取1.86g(7.2mmol)5-氟-2-(苄硫基)苯并呋喃(M21)，置于50mL茄形品中，加入15mL冰醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加1.4mL(14mmol)30％双氧水，加毕，室温反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯4∶1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出，抽滤、水洗、干燥得1.81g粗品，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯8∶1)分离得1.68g白色固体，产率85.3％，mp.102～103℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75～7.80(q，1H，J＝7HZ)；7.50～7.55(d，1H，J＝2.72HZ)；7.39(s，1H)；7.30～7.36(t，1H，J＝9.2HZ)；7.21～7.26(t，3H)；7.15～7.19(t，2H)；4.54～4.62(dd，2H，J＝12.56HZ).
实施例119-TF02：5-氟-2-(苄甲磺酰基)苯并呋喃
称取1.10g(4mmol)TF01，置于50mL茄形品中，加入20mL冰醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加2mL(20mmol)30％双氧水，加毕，室温搅拌20min后，于55℃油浴中加热反应至完全(TLC跟踪，石油醚∶乙酸乙酯4∶1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出，抽滤、水洗、干燥得1.04g淡粉色固体，产率89.6％，mp.152～153℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.85(q，1H，J＝9.16HZ)；7.60～7.64(d，1H，J＝8，52HZ)；7.58(s，1H)；7.43～7.49(t，1H，J＝9.44HZ)；7.27～7.36(m，3H)；7.21～7.24(d，2H)；4.91(s，2H).
实施例120-TF03：5-氟-2-(2-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.19g白色固体，产率56.9％，mp.95～96℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75～7.79(d，1H，J＝8.96HZ)；7.50～7.54(d，1H.J＝8.52HZ)；7.41～7.44(d，2H)；7.20～7.37(m，4H)；4.64～4.77(dd，2H，J＝12.76HZ).
实施例121-TF04：5-氟-2-(2-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.64g淡粉色固体，产率90.1％，mp.123～124℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.85(d，1H，J＝9.16HZ)；7.61～7.64(d，1H，J＝8.52HZ)；7.58(s，1H)；7.35～7.50(m，5H)；5.03(s，2H).
实施例122-TF05：5-氟-2-(3-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.57g白色固体，产率71.6％，mp.70～71℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.79～7.83(d，1H，J＝9HZ)；7.55～7.58(d，1H.J＝8.76HZ)；7.44(s，1H)；7.34～7.40(t，2H)；7.28～7.33(t，2H)；7.13～7.16(d，1H，J＝7.84HZ)；4.60～4.68(dd，2H，J＝12.52HZ).
实施例123-TF06：5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.87g淡粉色固体，产率89.6％，mp.134～135℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.80～7.85(d，1H，J＝9.2HZ)；7.62～7.65(d，1H，J＝8.52HZ)；；7.62(s，1H)7.44～7.50(t，1H，J＝9.2HZ)；7.41～7.43(d，1H，J＝8.08HZ)；7.32～7.36(t，1H，J＝7.6HZ)；7.30(s，1H)；7.16～7.19(d，1H，J＝7.6HZ)；4.97(s，2H).
实施例124-TF07：5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.83g白色固体，产率84.7％，mp.106～107℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.79～7.83(d，1H，J＝9.2HZ)；7.55～7.58(d，1H，J＝8.52HZ)；；7.43(s，1H)7.34～7.40(t，3H)；7.21～7.24(d，2H，J＝8.52HZ)；4.58～4.68(dd，2H，J＝12.56HZ).
实施例125-TF08：5-氟-2-(4-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得1.31g淡粉色固体，产率94.2％，mp.163～164℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.84(d，1H，J＝9.2HZ)；7.61～7.65(d，1H，J＝8.52HZ)；7.60(s，1H)；7.44～7.50(t，1H，J＝9.16HZ)；7.41(s，1H)；7.39(s，1H)；7.23～7.26(d，2H)；4.95(s，2H).
实施例126-TF09：5-氟-2-(2-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.61g白色固体，产率88.9％，mp.89～90℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.84(d，1H，J＝9.2HZ)；7.55～7.59(d，1H，J＝8.52HZ)；7.48(s，1HZ)；7.35～7.41(t，1H，J＝9.4HZ)；7.16～7.20(d，2H)；7.04～7.10(q，2H)；4.65(s，2H)；2.31(s，3H，-CH3).
实施例127-TF10：5-氟-2-(2-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得1.01g白色固体，产率92.6％，mp.126～127℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.83～7.86(d，1H，J＝9.16HZ)；7.64～7.66(d，1H，J＝2.68HZ)；7.63(s，1H)；7.44～7.50(t，1H，J＝9.16HZ)；7.20～7.26(m，2H)；7.08～7.10(d，2H)；4.91(s，2H)；2.27(s，3H，-CH3).
实施例128-TF11：5-氟-2-(3-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.66g白色固体，产率80.2％，mp.86～87℃。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.80～7.84(d，1H，J＝9.2HZ)；7.54～7.58(d，1H，J＝8.72HZ)；7.43(s，1H)；7.34～7.41(t，1H，J＝9.4HZ)；7.13～7.17(t，1H，J＝7.36HZ)；7.07～7.10(d，1H，J＝7.6HZ)；6.97～7.01(t，2H)；4.56(s，2H)；2.16(s，3H，-CH3).
实施例129-TF12：5-氟-2-(3-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得1.12g淡粉色固体，产率92.5％，mp.136～137℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.85(d，1H，J＝9.2HZ)；7.61～7.64(d，1H，J＝8.52HZ)；7.58(s，1H)；7.43～7.49(t，1H，J＝9.2HZ)；7.13～7.21(m，2H)；6.98～7.0(d，2H)；4.84(s，2H)；2.18(s，3H，-CH3).
实施例130-TF13：5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.78g白色固体，产率88.5％，mp.109～110℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.79～7.83(d，1H，J＝9.2HZ)；7.53～7.57(d，1H，J＝7.84HZ)；7.42(s，1H)；7.33～7.39(t，1H，J＝9.2HZ)；7.07(s，4H)；4.52～4.61(dd，2H，J＝12.56HZ)；2.24(s，3H，-CH3).
实施例131-TF14：5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.74g白色棉絮状固体，产率61.1％，mp.158～159℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82～7.86(d，1H，J＝8.96HZ)；7.60～7.64(d，1H，J＝8.52HZ)；7.57(s，1H)；7.43～7.50(t，1H，J＝9.2HZ)；7.09(s，4H)；4.85(s，2H)；2.26(s，3H，-CH3).
实施例132-TF15：5-氟-2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.61g白色固体，产率84.2％，mp.70～71℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.79～7.83(d，1H，J＝8.96HZ)；7.54～7.56(d，1H，J＝8.52HZ)；7.43(s，1H)；7.37～7.39(t，1H，J＝9.2HZ)；7.16～7.20(t，1H，J＝8.08HZ)；6.82～6.85(d，1H，J＝8.08HZ)；6.77～6.80(d，1H，J＝7.4HZ)；6.74(s，1H)；4.58(s，2H)；3.56(s，3H，-OCH3).
实施例133-TF16：5-氟-2-(3-甲氧基苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.26g白色固体，产率21.7％，mp.112～113℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82～7.86(d，1H，J＝9.2HZ)；7.61～7.65(d，1H，J＝8.32HZ)；7.59(s，1H)；7.44～7.50(t，1H，J＝9.16HZ)；7.19～7.24(t，1H，J＝7.84HZ)；6.88～6.92(d，1H，J＝8.32HZ)；6.77～6.80(d，1H，J＝7.4HZ)；6.74(s，1H)；4.88(s，2H)；3.57(s，3H，-OCH3).
实施例134-TF17：5-氟-2-(2-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.70g白色固体，产率88.5％，mp.94～95℃。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.52～7.56(d，1H，J＝8.96HZ)；7.24～7.31(m，2H)；7.10～7.20(m，2H)；6.99～7.07(q，3H)；4.46～4.62(dd，2H，J＝12.76HZ).
实施例135-TF18：5-氟-2-(2-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.91g白色固体，产率82.7％，mp.150～151℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82～7.86(d，1H，J＝9.2HZ)；7.62～7.65(t，1H，J＝8.42HZ)；7.62(s，1H)；7.45～7.50(t，1H，J＝9.4HZ)；7.39～7.44(t，1H)；7.32～7.37(t，1H)；7.17～7.21(t，1H)；7.14～7.17(d，1H)；4.94(s，2H).
实施例136-TF19：5-氟-2-(3-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.81g白色固体，产率87.4％，mp.80～81℃。1HNMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.52～7.56(d，1H，J＝8.96HZ)；7.15～7.28(m，3H)；7.08(s，1H)；6.97～7.02(t，1H，J＝8.28HZ)；6.86～6.93(q，2H)；4.39～4.50(dd，2H，J＝12.8HZ).
实施例137-TF20：5-氟-2-(3-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.73g白色固体，产率57.8％，mp.162～163℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.85(d，1H，J＝9.2HZ)；7.62～7.65(d，1H，J＝8.52HZ)；7.62(s，1H)；7.44～7.50(t，1H，J＝9.4HZ)；7.33～7.39(q，1H)；7.17～7.23(t，1H，J＝8.52HZ)；7.04～7.12(q，2H)；4.98(s，2H).
实施例138-TF21：5-氟-2-(4-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例118。得1.87g白色固体，mp.128～129℃，产率94.4％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.51～7.57(d，1H，J＝9.2HZ)；7.24～7.27(d，1H，J＝2.68HZ)；7.14～7.20(t，1H，J＝9HZ)；7.07～7.12(t，2H)；7.04(s，1H)；6.90～7.0(t，2H，J＝7.6HZ)；4.36～4.52(dd，2H，J＝13.0HZ).
实施例139-TF22：5-氟-2-(4-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃
合成方法类似于实施例119。得0.74g白色固体，产率63.2％，mp.148～149℃。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81～7.85(d，1H，J＝9.2HZ)；7.62～7.65(d，1H，J＝8.52HZ)；7.59(s，1H)；7.44～7.50(t，1H，J＝9.4HZ)；7.25～7.30(t，2H)；7.14～7.19(t，2H，J＝8.84HZ)；4.94(s，2H).
实验例：2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物IV和2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物VI的蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
本发明采用酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型对目标化合物(化合物编号为WT001-WT036、N001、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036、BR01-BR02、BR04-BR16、BR18-BR22、BR24-BR32、FN01-FN22、TF01-TF22)的酪氨酸抑制活性进行初步筛选(具体步骤参见韩光亮，尚念勇，杜冠华.酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[J].中国药理学通报，2005，21(5)：628-631.和郭晶，王夙博，袁天诩，等.蛋白酪氨酸激酶抑制剂高通量筛选模型的建立和应用[C]，第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集，2011，133-139.)，该模型原理为：以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶来催化酪氨酸的磷酸化，通过酶标记的单克隆抗体来检测酪氨酸磷酸化的程度，以邻苯二胺(OPD)作为辣根过氧化物酶底物显色，从而评价出化合物对PTK的抑制活性。如果目标化合物能有效抑制PTK的活性，酪氨酸激酶催化底物磷酸化的能力就会降低，底物的磷酸化程度减弱，显色反应就会相应减弱，从而筛选出蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
所用材料：
酪氨酸激酶缓冲液：10ml 1M HEPES(pH 7.5)，0.4ml 5％BSA/PBS，0.2ml 0.1MNa3VO4，1ml 5M NaCl加入88.4ml双蒸水中；(HEPES：amresco公司；Na3VO4：sigma公司)
ATP：三磷酸腺苷，amresco公司
组织提取物PTK的提取：将小鼠大脑取出，剔除脑膜、称重，加入5倍的冷匀浆液(20mM的Tris.HCl，pH 7.5，含有0.25M的蔗糖，2mM的DDT，2mM的EDTA，2mM的Na3VO4，1mM的PMSF，2.5mg/L的Aprotinin，1mg/L的Pepstatin A和5mg/L的leupeptin)。冰浴中用玻璃匀浆器高速间断匀浆，1000×g 4℃离心10min，收集上清液。再以10000×g 4℃离心20min。收集上清液，此中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。将沉淀加两倍裂解液(50mM HEPES buffer pH7.4，1％Ttiton X-100，10％甘油，1mM DTT，1mM Na3VO4，1.0mg/L的Aprotinin，1mg/L的Pepstatin A和2mg/L的1eupeptin)，冰上放置10min，10000×g 4℃离心10min，收集上清液，测定其蛋白含量，-20℃冷冻保存，并尽快测定酶活力。
96孔板包被：溶解PTK底物，加100μl底物到各孔，盖上盖子，4℃孵育过夜。用200μl酪氨酸激酶缓冲液洗涤1次。37℃干燥2h，再以10mM PBS洗涤一次，室温干燥后存放于4℃备用。
实验分组：
空白对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+20μl 1×酪氨酸激酶缓冲液；
阴性对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl 1×酪氨酸激酶缓冲液+7μl组织提取物+3μl 1×酪氨酸激酶缓冲液；
阳性对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl阳性对照药+7μl组织提取物+3μl 1×酪氨酸激酶缓冲液(先在室温下让阳性对照药与酪氨酸激酶组织提取液作用10min，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置10min，再分别加入80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液)；阳性对照药为吉非替尼和Ex-Rad；
溶媒对照：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl DMSO+7μl组织提取物+3μl 1×酪氨酸激酶缓冲液；
待筛药物：80μl含ATP的1×酪氨酸激酶缓冲液+10μl受试药+7μl组织提取物+3μl 1×酪氨酸激酶缓冲液。
PTK活性测定：①准备1×酪氨酸激酶缓冲液：取1ml(10×)酪氨酸激酶缓冲液加9ml双蒸水，混匀。②组织提取物用1×酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于冰上。③溶解ATP存储液：48μl ATP加1ml 1×酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。④按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。⑤200μl酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑥各孔加100μl抗体稀释液(抗体用酪氨酸激酶缓冲液按1∶2000比例稀释)，盖上盖，室温孵育30min。⑦加50μl 30％H2O2，使其完全溶解，避光。⑧除去抗体液：200μl酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑨加100μl现配的OPD(现配OPD溶液：4.86ml 0.1mol/L柠檬酸液加5.14ml 0.2mol/L Na2HPO4液中溶解4mg OPD)，室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。⑩加入100μl 2.5M H2SO4终止反应，492nm测OD值。
样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑制率(％)＝(阴性对照OD值-样品OD值)/(阴性对照OD值*-空白OD值)×100％；*在求阳性对照药抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK活性的影响。
实验结果参见表1。
表1 本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率
注：“-”表示抑制率为负值
由表1中数据可以看出，2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物IV基本上都比2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物VI对PTK活性的抑制作用强。可知，当与不同取代的苯甲(亚)磺酰基相连的基团为苯并吡喃酮时，抑制活性更强。且当苯并呋喃酮的6位有吸电子取代基-NO2和Br取代时，抑制活性增强。
苄基中，当苯环上4位有-NO2、-CH3、-Cl等取代时抑制活性增强，当3位有-OCH3、-F、-CH3等取代时抑制活性增强，当2位都有-CH3、-F、-Br等取代时抑制活性增强。
化合物IV抑制率高、活性强，值得深入研究，可进一步结构修饰改造，从而获得活性更好的目标化合物。酪氨酸激酶活性的研究及构效关系分析也为抗辐射药物结构设计、活性评价和深入研究提供了有益参考。
总体来讲亚砜类化合物基本上要比砜类化合物的抑制作用强。化合物IV中编号为WT002-WT007，WT009-WT012，WT014，WT016，WT018-WT022，WT024，WT026-WT030，WT034，WT036，N004-N009，N012，N014-N019，N028，BR01-BR05，BR07，BR11-BR13，BR15，BR19，BR21-BR25，BR30-BR31的化合物抑制率均比Ex-Rad高，在20％以上。WT组的化合物抑制作用要优于其他组。这里面编号为WT002、WT004、WT006、WT010、WT012、WT020、WT028、WT030的化合物的抑制率能与其阳性对照药吉非替尼相当。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：
其中：
X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)；
R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基；
R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。
2.根据权利要求1所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：所述化合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基(亚)砜类化合物或通式为VI的2-苯并呋喃基苄基(亚)砜类化合物，
其中，X选自砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)；R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、三氟甲基，优选C1-C6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的C1-C6的烷氧基；R2和R3选自氢、卤素或硝基。
3.根据权利要求2所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：X为亚砜基(-SO-)，R1为C1-C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R2为硝基；或X为亚砜基(-SO-)，R1为卤素，R2为卤素。
4.根据权利要求1或2或3所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于，所述化合物包括以下中的任何-种：
3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氯苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-硝基苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-溴苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氟苯甲磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氟苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-氟苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-溴苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-硝基苯甲磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-氯苯甲亚磺酰基)-6-溴-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氯苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲氧基苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-硝基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(4-甲基苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(2-溴苯甲磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
3-(3-氟苯甲亚磺酰基)-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；
2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；
2-(2-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃；
2-(2-氟苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；
2-(3-氟苯甲磺酰基)苯并呋喃；
5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基)苯并呋喃；
5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；
5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基)苯并呋喃；
5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基)苯并呋喃。
5.药物组合物，其含有权利要求1-4任一项提及的化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
6.制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征在于，化合物IV的合成路线见式1，
其中R1、R2如权利要求2或3所述，X1代表氯或溴。
7.制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征在于，化合物VI的合成路线见式2，
其中R1、R3如权利要求2所述，X1代表氯或溴。
8.权利要求1-4任一项提及的化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510251359.0A CN104892560A (zh) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510251359.0A CN104892560A (zh) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104892560A true CN104892560A (zh) | 2015-09-09 |
Family
ID=54025574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510251359.0A Pending CN104892560A (zh) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104892560A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005123077A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Heteroaryl sulfones and sulfonamides and therapeutic uses thereof |
-
2015
- 2015-05-15 CN CN201510251359.0A patent/CN104892560A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005123077A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Heteroaryl sulfones and sulfonamides and therapeutic uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| -: "RN 1661889-45-7，RN 872404-63-2，RN 872404-62-1，RN 53291-58-0，RN 53291-54-6等", 《STN REGISTRY》 * |
| LARSSON, E. ET AL.: "Products of the reaction of benzylsulfonylacetic acid with benzaldehyde and salicylaldehyde", 《TETRAHEDRON》 * |
| XIAOLONG WANG ET AL.: "Facile synthesis of 3-benzylsulfinyl- and 3-benzylsulfonyl-7-diethylaminocoumarins", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ahmed et al. | VEGFR-2 inhibiting effect and molecular modeling of newly synthesized coumarin derivatives as anti-breast cancer agents | |
| Bakherad et al. | Anti-cancer, anti-oxidant and molecular docking studies of thiosemicarbazone indole-based derivatives | |
| Ronga et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-alkapolyenylpyrrolo [1, 2-a] quinoxalines as antileishmanial agents–part III | |
| Nagarapu et al. | Studies on the synthetic and structural aspects of benzosuberones bearing 2, 4-thiazolidenone moiety as potential anti-cancer agents | |
| Shi et al. | Quinoxalinone (Part II). Discovery of (Z)-3-(2-(pyridin-4-yl) vinyl) quinoxalinone derivates as potent VEGFR-2 kinase inhibitors | |
| Gupta et al. | 2, 4-dihydroxy benzaldehyde derived Schiff bases as small molecule Hsp90 inhibitors: Rational identification of a new anticancer lead | |
| CN104003988A (zh) | 基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| TW200817359A (en) | Chemical compounds | |
| Mohamady et al. | Design and novel synthetic approach supported with molecular docking and biological evidence for naphthoquinone-hydrazinotriazolothiadiazine analogs as potential anticancer inhibiting topoisomerase-IIB | |
| Jiang et al. | Rational design, synthesis and biological evaluation of novel multitargeting anti-AD iron chelators with potent MAO-B inhibitory and antioxidant activity | |
| Sigalapalli et al. | Synthesis and biological evaluation of novel imidazo [1, 2-a] pyridine-oxadiazole hybrids as anti-proliferative agents: Study of microtubule polymerization inhibition and DNA binding | |
| CA2863988A1 (en) | 2-aryl/heteroarylbenzofuran-7-formamide compounds, preparation method and use thereof | |
| Sharma et al. | Synthesis, Anticancer Evaluation, and Molecular Docking Studies of Novel (4‐Hydroxy‐2‐Thioxo‐3, 4‐Dihydro‐2H‐[1, 3] Thiazin‐6‐Yl)‐Chromen‐2‐Ones via a Multicomponent Approach | |
| Ferreira et al. | Synthesis of 2-aroylfuro [3, 2-c] quinolines from quinolone-based chalcones and evaluation of their antioxidant and anticholinesterase activities | |
| Al-Hussain et al. | The anti-breast cancer activity of indeno [1, 2-b] pyridin-5-one and their hydrazonal precursors endowed with anti-CDK-2 enzyme activity | |
| Younus et al. | Exploring chromone sulfonamides and sulfonylhydrazones as highly selective ectonucleotidase inhibitors: Synthesis, biological evaluation and in silico study | |
| Elkotamy et al. | Novel imidazo [2, 1-b] thiazoles and imidazo [1, 2-a] pyridines tethered with indolinone motif as VEGFR-2 inhibitors and apoptotic inducers: Design, synthesis and biological evaluations | |
| Toan et al. | Design, synthesis, molecular docking study and molecular dynamics simulation of new coumarin-pyrimidine hybrid compounds having anticancer and antidiabetic activity | |
| Gopi et al. | Design, synthesis, spectroscopic characterization and anti-psychotic investigation of some novel Azo dye/Schiff base/Chalcone derivatives | |
| CN104892560A (zh) | 具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途 | |
| Dhiman et al. | Discovery of thiazolidinedione-based pancreatic lipase inhibitors as anti-obesity agents: synthesis, in silico studies and pharmacological investigations | |
| Abdullah et al. | Design, in-silico study and biological evaluation of newly synthesized 3-chlorobenzofuran congeners as antitubercular agents | |
| Dwivedi et al. | Benzotriazole Substituted 2-Phenylquinazolines as Anticancer Agents: Synthesis, Screening, Antiproliferative and Tubulin Polymerization Inhibition Activity | |
| Sharon et al. | Development of novel 9 H-carbazole-4 H-chromene hybrids as dual cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease | |
| Kashaw et al. | Novel Quinazoline-Chalcone Hybrids As Antiplasmodium Agents: Synthesis, Biological Evaluation And Molecular Docking |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150909 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |