MXPA06014230A - Heteroarilsulfonas y sulfonamidas y usos terapeuticos de las mismas. - Google Patents

Heteroarilsulfonas y sulfonamidas y usos terapeuticos de las mismas.

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Abstract

La invencion describe compuestos de la formula (I): en donde R1, R2, M, Q y n son como se definen aqui, son utiles como agentes antidepresivos incluyendo, por ejemplo, como agentes anti-cancerigenos.

Description

HETEROARILSULFONAS Y SULFONAMIDAS Y USOS TERAPÉUTICOS DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 60/578,162, presentada el 8 de Junio de 2004, la descripción completa de la cual se incorpora aquí para referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a heteroaril sulfonas bicíclicas y sulfonamidas, particularmente cumarinas, tiocromen-2-onas y 2-quinolonas, que son sustituidas en la posición 3 por una porción de sulfonílo o sulfamilo. La invención adicionalmente se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y a métodos de tratamiento que comprenden la administración de tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Actividad biológica de derivados de cumarina La actividad anticoagulante y antitrombótica de ciertos derivados de cumarina naturales y sintéticos se conoce. Véase, Murray et al., The Natural Coumarins, Wiley, New York, 1982. Ciertos derivados de cumarina también se reportan como sensibilizadores tripletes (véase, Williams et al., Polym. Eng. Sci., 1983, 23, 1022); agentes anti-VIH (Spino et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3475-78); agentes de disminución de lípidos (Madhavan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2547-51 ); antioxidantes (Kontogiorgis et al., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2003, 18, 63-69); inhibidores de peroxidación de lípidos y agentes vasorelajantes (Hoult et al., Gen. Pharmac. 1996, 27, 713-22); agentes anti-inflamatorios (Khan et al., Indian J. Chem., 1993, 32, 817); y depuradores de radical libre (Mora et al., J. Biochem. Pharmacol., 1990, 40, 793-97). Además, dos cumarinas que se presentan naturalmente se ha encontrado que exhiben citotoxicidad a través de una selección de líneas celulares de cáncer de mamífero (Reutrakul et al., Planta Med., 2003, 69, 1048-51 ). Ciertas cumarin-3-carboxamídas se han reportado como inhibidores de proteasas, incluyendo a-quimiotripsina (Pochet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 8, 1489-501 ; Wouters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1990, 12, 1109-12; y Mor et al., Biochim. Biophys. Acta, 1990, 1038, 119-24) y leucocito elastasa humana (HLE)(Doucet et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4161-71 ; Egan et al., Drug Metab. Rev., 1990, 22, 503-29; y Nicolaides et al., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 967).
B. Cumarin-3-sulfonamidas Hoogenboom et al. (J. Org. Chem. (1975), 40(7), 880-3) describe el compuesto 2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-carboxamida. Ismail et al. (Afinidad (2002), 59, 211-15) describe derivados de 2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-carboxamida en donde el anillo de fenilo se sustituye por acilsulfonamido. Mandour et al. (Egyptian J. Pharm. Sci (1995), 36(1-6), 71 -85) describe la síntesis, actividad antimicrobiana y actividad antiaflatoxigénica de los derivados de 2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-carboxamida en donde el sistema de anillo de cumarina se sustituye por nitro. Abd-EI-Hafez et al. (Egyptian J. Pharm. Sci. (1994), 35(1-6) describe la preparación y actividad antimicrobiana de la actividad de derivados de 2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-carboxamida en donde el sistema de anillo de cumarina es sustituido por nitro. Abd El-Aleem et al. (Modelling, Measurement & Control, C: Energetics, Chemistry, Earth, Environmental & Biomedical Problems (1995), 47(1 ), 49-54) y El-Maghraby et al. (Egyptian Journal of Chemistry (1985), 27(4), 459-69) describe ciertas cumarin 3,6-disulfonamidas. Silvio et al. (Gazz. Chim. Ital., (1967), 97(12), 1749-61 ) describe derivados de 2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-carboxamida en donde el sistema de anillo de cumarina es sustituido en la posición 4 por un grupo arilamino. Merchant et al. (J. Org. Chem., (1957), 22, 884-7) describe el compuesto 7-etil-6-metoxi-4-metil-2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-sulfonamida. Merchan et al. (J. Indian. Chem. Soc. (1957), 34, 35-41 ) describe el compuesto 6-nitro-2-oxo-N-fenil-2H-cromen-3-sulfonamida y el compuesto 2-oxo-N3,N6-difenil-2H-cromen-3,6-disulfonamida.
C. Trastornos proliferativos Las señales extracelulares recibidas en los receptores de transmembrana son reguladas en las células vía las trayectorias de transducción de señal (Pelech et al., Science 257:1335) (19992)). Tal señalización se ha implicado en la inducción de proliferación, diferenciación o apoptosis celular (Davis et al., J. Biol. Chem. 268:14553 (1993)). Una trayectoria de transducción de señal es la cascada de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK). Véase, Nishida et al., Trends Biochem. Sci. 18:128 (1993) y Blumer et al., Trends Biochem. Sci. 19:236 (1994). Mucha de la trayectoria de MAPK se conserva sobre diferentes especies. La más ampliamente estudiada de las MAPKs son las cinasas reguladas por señal extracelular (ERKs)(Posada et al., Science 255:212 (1992); Biggs III et al., PNAS. USA 89:6295 (1992); y Garner et al, Genes Dev. 6:1280 (1992)) y cinasas c-Jun NH2 terminales (JNKs) (Hibi et al, Genes Dev. 7:2135 (1993)). Las JNKs son miembros de una clase de proteína cinasas activadas por tensión (SAPK) y se muestran que son activas por el trataminto de células con radiación UV, citocinas pro-inflamatorias y tensión ambiental (Derijard et al., Cell 1025 (1994)). La activación de ERK se ha mostrado que involucra la fosforilación mediada por cinasa de treonina y residuos de tirosina, la cual señala la proliferación celular. En contraste, la activación de JNKs conduce a la apoptosis e inhibición de crecimiento celular. Las proteínas tirosina cinasas son enzimas las cuales catalizan una reacción química bien definida: la fosforilación de un residuo de tirosina (Hunter et al, Ann. Rev. Biochem. 54:897 (1985)). Los receptores tirosina cinasas en particular son objetivos atrayentes para el diseño de fármaco puesto que los bloqueadores para el dominio de sustrato de estas cinasas es probablemente para producir un agente antiproliferativo selectivo y efectivo. El uso potencial de bloqueadores de proteína tirosina cinasa como agentes antiproliferativos se reconoce tan temprano como 1981 , cuando la quercetina se sugirió como un bloqueador de PTK (Graziani et al, Eur. J. Biochem. 135:583-589 (1983)). La mejor trayectoria de MAPK entendida involucra las cinasas reguladas por señal las cuales constituyen la cascada de cinasa Ras/Raf/MEK/ERK (Boudewijn et al, Trends Biochem. Sci. 20, 18 (1995)). Una vez que esta trayectoria es activada por diferentes estímulos, la MAPK fosforila una variedad de proteínas incluyendo diversos factores de transcripción los cuales se translocan en el núcleo y activan la transcripción de gen. La regulación negativa de esta trayectoria podrá detener la cascada de estos eventos. El cáncer y otros trastornos proliferativos permanecen en una necesidad médica principal no cumplida. Los tratamientos de cáncer frecuentemente comprenden cirugía, tratamientos quimioterapéuticos, tratamiento por radiación o combinaciones de los mismos. Los tratamientos quimioterapéuticos para la mayoría de los cánceres solamente retardan la progresión de la enfermedad antes que proporcionar una cura. Los cánceres frecuentemente llegan a ser refractarios a la quimioterapia vía el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. Los cánceres particulares son inherentemente resistentes a algunas clases de agentes quimioterapéuticos. Véase DeVita et al, Principies of Cáncer Management: Chemotherapy. In: Cáncer. Principies and Practice of Oncology, 5a edición, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347. Aunque el progreso se hecho en el intervalo de tratamiento de trastornos proliferativos tal como cáncer, permanece una necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos, particularmente agentes que se dirijan al receptor tirosina cinasa y detengan la cascada de cinasa Ras/Raf/MEK/ERK. Las oncoproteínas en general, y las proteínas de transducción de señal en particular, igualmente serán objetivos más selectivos para la quimioterapia debido a que representan una subclase de proteínas cuyas actividades son esenciales para la proliferación celular, y debido a que sus actividades son grandemente amplificadas en enfermedades proliferativas.
Definiciones General El término "individuo" incluye seres humanos y animales no humanos. La expresión "cantidad efectiva" cuando se usa para describir terapia para un individuo que sufre de un cáncer u otro trastorno el cual manifiesta proliferación celular anormal, se refiere a la cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que inhibe el crecimiento o proliferación de células de tumor, o alternativamente induce la apoptosis de células de cáncer, preferiblemente células de tumor, resultando en un efecto citotóxico terapéuticamente útil y preferiblemente selectivo en las células proliferativas. El término "trastorno proliferativo" significa un trastorno en donde las células se producen por el cuerpo a una velocidad atípicamente acelerada.
Química El término "alquilo", por si mismo, o como parte de otro sustituyente, por ejemplo, haloalquilo o aminoalquilo, significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical hidrocarburo saturado que tiene el número designado de átomos de carbono (es decir C C6 significa que el grupo contiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis carbonos) e incluye grupos cíclicos y policíclicos de cadena recta, ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclohexilo, norbornilo y cioclopropilmetilo. Los grupos alquilo preferidos comprenden alquilo de (C C6). Más preferido es alquilo de (C1-C3), particularmente etilo, metilo e isopropilo. "Alquilo sustituido" significa alquilo, como se definió anteriormente, sustituido por uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes son preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O (C C4)alquilo, -NH2, -N(CH3)2, -CO2H, -CO2(CrC4)alquilo, -CF3, -CONH2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, -CN y -NO2. Más preferiblemente, el alquilo sustituido contiene uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N(CH3)2, trifluorometilo y -CO2H; más preferiblemente halógeno y -OH. Los ejemplos de alquilos sustituidos incluyen, pero no se limitan a 2,2-difluoropropilo, 2-carboxiciclopentilo y 3-cloropropilo. El término "alquileno", por si mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica divalente que tiene el número designado de carbonos. Por ejemplo, la expresión "-C(=O)(d-C4)alquilen-R" incluye grupos alquileno de uno, dos, tres y cuatro carbonos. Una sustitución de un grupo tal como R en alquileno puede ser en cualquier carbono sustituible. Por ejemplo, el grupo -C(=O)(C4 alquileno)R, incluye por ejemplo (a), (b), y (c), en el esquema 1 , posterior: ESQUEMA 1 El término "amina" o "amino" se refiere a radicales de la fórmula general NRR', en donde R y R' son independientemente hidrógeno o un radical hidrocarbilo, o en donde R y R' combinados forman un heterociclo. Los ejemplos de grupos amino incluyen -NH2, metil amino, dietil amino, anilino, bencil amino, piperidinilo, piperazinilo e indolinilo. El término "aromático" se refiere a carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (4n + 2)(electrones p (pi) deslocalizados). El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos significa, a menos que se establezca de otra forma, un grupo aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos). Múltiples anillos se pueden unir conjuntamente de una manera pendiente, tal como un bifenilo, o se pueden fusionar, tal como naftaleno. Los ejemplos incluyen fenilo, antracilo y naftilo. Son preferidos fenilo y naftilo, es más preferido fenilo. El término "aril-(C1-C3)alquilo" significa un radical en donde una cadena de alquileno de uno a tres carbonos se une a un grupo arilo, por ejemplo, -CH2CH2-fenilo. Son preferidos aril(CH2)- y aril(CH(CH3))-. El término aril-(CrC3)alquilo sustituido" significa un radical aril-(CrC3)alquilo en el cual el grupo arilo es sustituido. Es preferido aril(CH2)- sustituido. De manera similar, el término "heteroaril(C C3)alqu¡lo" significa un radical en donde una cadena de alquileno de uno a tres carbonos se une a un grupo heteroarilo, por ejemplo, -CH2CH2-piridilo. Es preferido heteroaril(CH2)-. El término "heteroaril-(C C3)alquilo sustituido" significa un radical heteroaril-(CrC3)alquilo en el cual el grupo heteroarilo es sustituido. Es preferido heteroaril(CH2)- sustituido. El término "arileno", por si mismo o como parte de otro sustituyentes significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical arilo divalente. Son preferidos radicales fenilo divalentes, particularmente radicales fenilo 1 ,4-divalentes. El término "cumarina", por si mismo o como parte de un nombre químico más largo, significa, a menos que se establezca de otra forma, un sistema de anillo heteroarilo bicíclico de la fórmula: en donde la numeración de las posiciones en el anillo heteroarilo bicíclico es como se muestra. El nombramiento alternativo de compuestos de cumarina incluye nomenclatura tal como "2H-cromen-2-ona" y "2H-benzopiran-2-ona". Los compuestos específicos se nombran como 2H-cromen-2-onas. El término "tiocromen-2-ona", por si mismo, o como parte de un nombre químico más largo, como se emplea significa, a menos que se establezca de otra forma, un sistema de anillo heteroarilo bicíclico de la fórmula: en donde la numeración de las posiciones en el anillo heteroarilo bicíclico es como se muestra. El término "2-quinolona", por si mismo, o como parte de un nombre químico más largo, como se emplea significa, a menos que se establezca de otra forma, un sistema de anillo heteroaplo bicíc co de la fórmula en donde la numeración de las posiciones en el anillo heteroaplo bicichco es como se muestra La 2-qu?nolona existe en una pluralidad de forma tautoméricas todas las cuales se entiende que sean incluidas dentro del término "2-quinolona" El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo que contiene radicales alquilo Los ejemplos incluyen ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropil metilo y norbomilo El término "hidrocarbilo" se refiere a cualquier porción que comprende solamente átomos de hidrógeno y carbono Los grupos hidrocarbilo preferidos son hidrocarbilo de (CT-C^), mas preferiblemente hidrocarbilo de (C C8), más preferiblemente bencilo y alquilo de (C C6) El término "hidrocarbileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, una porción divalente que comprende solamente átomos de hidrógeno y carbono Una sustitución de un grupo -R en hidrocarbileno puede ser en cualquier carbono sustituible, es decir, la expresión -(hidrocarbileno de C C6)R incluye, por ejemplo, las estructuras mostradas en el esquema 2: ESQUEMA 2 El término "heteroalquilo" por si mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical de cadena recta o ramificada estable del número de átomos de carbono establecido y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S, en donde los heteroátomos azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroátomos nitrógeno se pueden opcionalmente cuatemizar u oxidar. Los oxígenos enlazados a nitrógeno o azufre oxidado pueden estar presentes además de uno o dos heteroátomos en el grupo heteroalquilo. Los heteroátomos pueden ocupar cualquier posición en el grupo heteroalquilo, incluyendo la posición de unión del grupo heteroalquilo y un átomo terminal del grupo heteroalquilo. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen: -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-SO2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 y -CH2-CH2-S(=O)-CH3. Dos heteroátomos se pueden enlazar entre si, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3, o -CH2-CH2- El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un sistema de anillo heterocíclico mono- o multicíclico, estable, insustituido o sustituido el cual consiste de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O, y S, y en donde los heteroátomos nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el átomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El heterociclo se puede unir al compuesto del cual es un componente, a menos que se establezca de otra forma, en cualquier heteroátomo o átomo de carbono en el heterociclo el cual proporciona una estructura estable. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático. Un grupo heteroarilo monocíclico es preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, los ejemplos de los cuales son pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender múltiples anillos aromáticos o pueden incluir uno o más anillos los cuales son parcialmente saturados. Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo parcialmente saturado incluyen tetrahidroquinolilo y 2,3-dihidrobenzofurilo. Para compuestos de acuerdo con la fórmula I, posterior, el punto de unión en el grupo aromático R2 se entiende que está en un átomo el cual es parte de un anillo monocíclico aromático o un componente de anillo de un aromático policíclico el cual es por si mismo un anillo aromático. Por ejemplo, en el anillo heteroarilo parcialmente saturado, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, los puntos de unión son átomos del anillo en las posiciones 5, 6, 7 y 8. El punto de unión en el grupo aromático R2 puede ser un carbono del anillo o un nitrógeno del anillo e incluye la unión para formar sales de amonio cuaternario tal como piridinio. Los ejemplos de heterociclos no aromáticos incluyen grupos monocíclicos tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, 1 ,3-dioxepinilo, 4,7-dihidro-1 ,3-dioxepinilo y hexametilenóxido. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, anillos aromáticos monocíclicos de seis miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; y anillos aromáticos monocíclicos de cinco miembros tales como, por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo. Los ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen: indolilo, indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, cromen-2-ona-ilo (cumarinilo), dihidrocumarina, cromen-4-ona-ilo, benzofurilo, 1 ,5-naftiridinilo, 2,3- dihidrobenzofurilo, 1 ,2-benzisoxazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, benzazepinilo, benzodiazepinílo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo y quinolizidinilo. El término "heteroarileno", por si mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical heteroarilo divalente. Son preferidos heteroarileno monocíclico de cinco o seis miembros. Son más preferidas las porciones de heteroarileno que comprenden anillos heteroarilo divalente seleccionados del grupo que consiste de piridina, piperazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, imidazol y oxazol. El listado mencionado anteriormente de porciones de heterociclilo y heteroarilo se propone para ser representativo, no limitativo. Los términos "halo" o "halógeno" por si mismos o como parte de otro sustituyente, por ejemplo, "haloalquilo", significan, a menos que se establezca de otra forma, un átomo de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Son preferidos fluoro, cloro y bromo. Son más preferidos fluoro y cloro. El término "haloalquilo" significa, a menos que se establezca de otra forma, un grupo alquilo como se define aquí conteniendo al menos un sustituyente halógeno y ningún sustituyente que sea diferente de halógeno. Múltiples sustituyentes de halógeno, hasta la sustitución de todos los hidrógenos sustituibles en el grupo alquilo son posibles. Los sustituyentes halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos haloalquilo preferidos incluyen, por ejemplo, perfluoro(C C6)alquilo, trifluoro(C?-C6)alquilo, gem-difluoro(C C4)alquilo y cloro(C C )alquilo. Los grupos haloalquilo más preferidos incluyen, por ejemplo, -CF3, -C2F5, -CH2CF3, -CHF2, CF2CH3 y -CH2CI. El término "(Cx-Cy)perfluoroalquilo", en donde x<y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplaza por átomos de fluoro. Es preferido -(C C6)perfluoroalquilo, es más preferido -(CrC3)perfluoroalquilo, es muy preferido -CF3. El término "trifluoro(Cx-Cy)alquilo" significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde los tres átomos de hidrógeno en un carbono terminal (-CH3) se reemplazan por átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen -CH2CF3, -(CH2)2-CF3 y -CH(CH3)-CF3. El término "gem-difluoro(Cx-Cy)alquilo" significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es germinalmente sustituido con dos átomos de fluoro. El carbono sustituido por fluoro puede ser cualquier carbono en la cadena que tiene al menos dos hidrógenos sustituibles, incluyendo el grupo -CH3 terminal y el carbono próximo a través del cual el difluoro(Cx-Cy) se enlaza al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2CF2H, -(CH2)2-CF2H y -CF2-CH3 y 3,3-difluorociclohexilo. El término "sustituido", con respecto a una molécula o un grupo químico, significa que un átomo o grupo ha reemplazado el hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo. Para grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido" se refiere a cualquier nivel de sustitución, principalmente mono-, di-, tri-, tetra-, o penta-sustitución, donde tal sustitución se permite. Los sustituyentes son independientemente seleccionados, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. El nombramiento de los compuestos descritos aquí se da empleando los programas de nombramiento de estructura incluidos CHEMDRAW ULTRA Versión 8.0 (© 1985-2003, CambridgeSoft Corporation, 100 Cambridgepark Drive, Cambridge, MA 02140 USA). Los compuestos sulfonamida se nombran por analogía a la estructura de carboxamida correspondiente nombrada usando CHEMDRAW.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proporcionar compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos. Los compuestos biológicamente activos están en la forma de cumarin-3-sulfona y cumarin-3-sulfonamidas, tiocromen-2-on-3-sulfonas y tiocromen-2-on-3-sulfonamidas, y 2-quinolon-3-sulfonas y 2-quinolon-3-sulfonamidas.
I. Compuestos de acuerdo con la invención De acuerdo con una modalidad de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula I: en donde: cada Q es independientemente O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (CrC8), -C(=O)Ry, -NRW2, - N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(CrC4)alquileno- CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C?-C6) y heteroalquilo; Rw es -H o hidrocarbilo de (C C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (C^Ca) o -C(=O)(CrC8)h¡drocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C?-C8), -O(CrC8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C C3)alquilo sustituido, heteroaril(C?-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C-?0), haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-CsJalquilenoNHz, -(d- C3)alqu¡lenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C-?-C3)alquilenoN+ (alquilo de (C^C3)3), -(C?-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(d-C3)alquileno- ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(C C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, -(CrCeíalquilo, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); cada n es independientemente seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4; preferiblemente 1 , 2, 3 y 4; más preferiblemente 1 , 2 y 3; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y (a). (b), (c), (d) y (e): (b) (c) (d) (ß) R2 es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente arilo sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente heteroarilo monocíclico, más preferiblemente heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo de (C-i-Cß), preferiblemente -H y -CH3, más preferiblemente -H; m es 0 ó 1 ; y A es -SO2- o -C(=O)-, preferiblemente -SO2-; siempre que: (i) cuando Q es O y M es: (a) . entonces R1 es diferente de -NO2 o -SO2NHRw; (ii) cuando M es un enlace sencillo; entonces R2 es: R1 es diferente de -NRW2; (iii) cuando m es 0; entonces R2 es: (iv) cuando n es 0, entonces R2 es diferente de fenilo no sustituido; o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. De acuerdo con algunas modalidades, Q es O. De acuerdo con otras modalidades, Q es S. De acuerdo con aún otras modalidades, Q es NH. De acuerdo con otras modalidades, Q es independientemente S o O. De acuerdo con aún otras modalidades, Q es independientemente O o NH. De acuerdo con algunas modalidades de la invención, R es -H. De acuerdo con otras modalidades de la invención, Rw es -hidrocarbilo de (C C8). De acuerdo con algunas modalidades, los grupos arilo y heteroarilo que comprenden R2 son sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes que son preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo. De acuerdo con otras modalidades, los grupos arilo y heteroarilo que comprenden R2 son sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que son preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -NHC(=O)Ry, - NHC(Rz)C(=O)Ry, -NHSO2Ry, -NH(C C4)alquileno-CO2Rx, -NO2, -CN, -ORw, - OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-C02Rw, -OP(=O)(ORW)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2NHRx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo. De acuerdo con otras modalidades, los grupos arilo y heteroarilo que comprenden R2 son sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que son preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -NHC(=O)Ry, -NHC(Rz)C(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OC(=O)Ry, -NH(C C4)alquileno-CO2Rx, -NO2, -CN, -ORw, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -CF3 y -OCF3. De acuerdo con aún otras modalidades, los grupos arilo y heteroarilo que comprenden R2 son sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que son preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, hidrocarbilo de (CrCs), -C(=O)Ry, -NH2, -OC(=O)Ry y -ORw. De acuerdo con aún otras modalidades, los grupos arilo y heteroarilo que comprenden R2 son sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que son -ORw. De acuerdo con algunas modalidades, los sustituyentes en los grupos R2 heteroarilo de seis miembros o fenilo están en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo. De acuerdo con otras modalidades, los sustituyentes en los grupos R2 heteroarilo de seis miembros o fenilo están en las posiciones 2 y 4 del anillo. De acuerdo con aún otras modalidades, los sustituyentes en los grupos R2 heteroarilo de seis miembros o fenilo están en las posiciones 2 y 6 del anillo. De acuerdo con aún otras modalidades, un sustituyente único en un grupo R2 heteroarilo de seis miembros o fenilo está en la posición 2 ó 4 del anillo. Los sustituyentes en el fenilo sustituido Ry son preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de -NH2, -NO2, N-metilpiperazinil y -ORx. Los sustituyentes en los grupos Ry heterociclil(CrC3)alquilo sustituido son preferiblemente hidrocarbilo de (C C7) o -C(=O)(Cr C7)hidrocarbilo, más preferiblemente alquilo de (C C6) o -C(=O)(C C6)alquilo. De acuerdo con algunas modalidades de la invención, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)alquileno-C02Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -0(C?-C6)haloalqu¡lo, P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C?-C6) y heteroalquilo. De acuerdo con otras modalidades de la invención, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8) diferente de alquilo de (C C6), -C(=O)Ry, -NHRW, -NHC(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -NHSO2Ry, -NH(C1-C4)alquileno-CO2RX, -CN, -ORw, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OC(=O)Ry, -O(CrC6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo. De acuerdo con aún otras modalidades de la invención, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NHRW, -NHC(=O)Ry, -NHC(Rz)C(=O)Ry, -NH(C C4)alquileno-CO2Rx, -CN, -ORw, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OC(=O)Ry, -O(C C6)haloalquilo, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -OP(=O)(ORw)2 y haloalquilo de (CrC6). De acuerdo con aún otras modalidades de la invención, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fluoro, cloro y bromo, alquilo de (C?-Cß), -C(=O)Ry, -NHC(=O)Ry, -NHSO2Ry, -CN, -OC(=O)Ry, -0(C?-C6)alquilo, -OP(=O)(ORw)2 y haloalquilo de (C C6). Se entenderá que dos sustituyentes R1 hidrocarbilo de (C C8) en átomos de carbono adyacentes de un compuesto de la fórmula I (es decir, en las posiciones 5 y 6, en las posiciones 6 y 7, o en las posiciones 7 y 8) pueden combinarse para formar un anillo arilo. Un ejemplo de tal compuesto es [(2-oxobenzo[g]cromen-3-il)sulfonil]-benzo[g]cromen-2-ona. De acuerdo con algunas modalidades, Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (CrC8), -O(C?-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C?-C3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(CrC3)alqu¡leno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno- CO2N(Rw)Rx, halo(C C3)alquilo y -(C C4)perfluoroalquileno-CO2Rx.
De acuerdo con otras modalidades, Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (C C6), -O(CrC6)alquilo, fenilo sustituido, heterociclil(CrC3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C6), haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -NHRX, -(C C3)alquilenoNH2, -(C C3)alqu¡lenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2NHRx, halo(C C3)alquilo y -(C?-C )perfluoroalquileno-CO2R . De acuerdo con aún otras modalidades, Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (C C6), -O(C-?-C6)alqu¡lo, fenilo sustituido, heterociclil(CrC3)alquilo sustituido, heteroaril(C C3)alquilo, haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -NHRX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2NHRx y halo(C?-C3)alquilo. De acuerdo con algunas modalidades de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, el enlace doble carbono-carbono, el cual puede ser una característica estructural de M cuando M es (b), (d) o (e), está en la conformación E. De acuerdo con otras modalidades de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, el enlace doble carbono-carbono, el cual puede ser una característica estructural de M cuando M es (b), (d) o (e), está en la conformación Z.
A. Compuestos de acuerdo con la fórmula IA De acuerdo con una primera sub-modalidad de los compuestos de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula IA: en donde R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, R3, R4, M, A y n son como se definen aquí para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con una primera modalidad de los compuestos de la fórmula IA, se proporciona un compuesto en donde M es (a): R3 (a) . , y cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (CrC8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(R2)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquílo de (d-C6) y heteroalquilo; o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la primera modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA incluyen: 6-bromo-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-cloro-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-bromo-2-oxo-2H-cromen-3 -sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una segunda modalidad de los compuestos de la fórmula IA, se proporciona un compuesto en donde M es (b): o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la segunda modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA incluyen: 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloro-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4- cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril- sulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una tercera modalidad de los compuestos de la fórmula IA, se proporciona un compuesto en donde M es (c): (c) • o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la tercera modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA incluyen: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6,8-dinitro- 2H-cromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitro-bencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencil-sulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una cuarta modalidad de los compuestos de la fórmula IA, se proporciona un compuesto en donde M es un enlace sencillo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(d-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo; y R^ es: una sal de tal compuesto.
De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de la fórmula IA, R2 es: Los compuestos preferidos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA incluyen: 6-bromo-3-[(6-bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-cloro-3-[(6-cloro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; [(2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona (o bis-(2H-cromen-2-ona-3-il)-sulfona); [(2-oxocromen-3-il)sulfonil]quinolin-2-ona; [(2-oxocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxicromen-2-ona; 7-metoxi-3-[(7-metox¡-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-cromen-2-ona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-metoxi-3-[(8-metoxi-6-nitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-6-nitrocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidrox¡-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-di-nitro-3-[(6,8-dinitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-metoxi-3-[(6-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-metil-3-[(8-metil-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 5-metil-3-[(5-metil-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; [(2- oxobenzo[g]cromen-3-il)-sulfonil]benzo[g]cromen-2-ona; 6-trifluorometox¡-3-[(6-trifluorometoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromo-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluoro-2-oxo-cromen-3-¡l)sulfonil]cromen-2-ona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8-bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-oxocromen-3-il)su!fonil]cromen-2-ona; 6-amino-3-[(6-amino-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una quinta modalidad de los compuestos de la fórmula IA, se proporciona un compuesto en donde M es (d) o (e): (d) (e) o una sal de tal compuesto. De acuerdo con algunas sub-modalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA, m es 0 y R2 es: De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA, R2 es: De acuerdo con otras sub-modalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA, m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente arilo sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente heteroarilo monocíclico, más preferiblemente heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IA incluyen: 6-cloro-3-({[(6-cloro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 6-bromo-3-({[(6-bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]rnetil}-sulfonil)cromen-2-ona; 6-yodo-3-({[(6-yodo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)cromen-2-ona; 8-etoxi-3-({[(8-etoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)cromen-2-ona; 3-({[(5,7-dimetoxi-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-5,7-dimetoxicromen-2-ona; 7-metoxi-3-({[(7-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 5-metoxi-3-({[(5-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 3-({[(6,8-dinitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-6,8-dinitro-cromen-2-ona; 3-(E)-((4- metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfoni])metilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3- (E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxi-estirilsulfonil)metilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestiril-sulfonil)metilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirílsulfonil)-metilsulfonil)-7-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metiisulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-5-metox¡-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona, 3-((E)-4-(4-metoxi-fenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil )-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E}-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enil-sulfonil)-5,7- dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona, 3-((Z)-4-(4-metoxi-feni -2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((2)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil)-5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
B. Compuestos de acuerdo con la fórmula IB De acuerdo con una segunda sub-modalidad de los compuestos de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula IB: en donde R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, R3, R4, M, A y n son como se definen aquí para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con una primera modalidad de los compuestos de la fórmula IB, se proporciona un compuesto en donde M es (a): (a) ; y cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(CrC4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la primera modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB incluyen: 1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-quinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluoro-fenil)-2-oxoquinolin-3-carboxamida; 1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxo-quinolin-3-sulfonxamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una segunda modalidad de los compuestos de la fórmula IB, se proporciona un compuesto en donde M es (b): (b) o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la segunda modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB incluyen: 7-cloro-3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(E)-(A-metoxi-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(E)-(4-metoxi-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-quinolin- 2(1 H)-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(-5)-(4-cloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 3- (Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(4-cloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(2,4-dícloro-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una tercera modalidad de los compuestos de la fórmula IB, se proporciona un compuesto en donde M es (c): I (c) . o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la tercera modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB incluyen: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona; 3-(4-clorobencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-clorobencil-sulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metox¡-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxi-3-n¡tro-bencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3 -(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-quinolin-2(1 H)-ona; 3 -(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencil-sulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-amino-bencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una cuarta modalidad de los compuestos de la fórmula IB, se proporciona un compuesto en donde M es un enlace sencillo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; y R2 es: o una sal de tal compuesto. De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de la fórmula IB, R2 es: Los compuestos preferidos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB incluyen: 7-cloro-3-[(7-cloro-2-quinolon-3-il)-sulfonil]-2-quinolona; 5,7-dibromo-3-[(5,7-dibromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 3-[(2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-bromo-3- [(6-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-cloro-3-[(6-cloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; [(2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona (o bis-(2H-2-quinolon-3-il)sulfona); [(2-quinolon-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxi-2-quinolona; 7-metoxi-3-[(7-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfoníl]-2-quinolona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-quinolon-3-il)-sulfonil]-2-quinolona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-metoxi-3-[(8-metoxi-6-nitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-6-nitro-2-quinolona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dinitro-3-[(6,8-dinitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-metoxi-3-[(6-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-metil-3-[(8-metil-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 5-metil-3-[(5-metil-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; [(benzo[g]quinolin-2-ona-3-il)sulfonil]benzo[g]quinolin-2-ona; 6- trifluorometoxi-3-[(6-trifluorometoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluoro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-amino-3-[(6-amino-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una quinta modalidad de los compuestos de la fórmula IB, se proporciona un compuesto en donde M es (d) o (e): o una sal de tal compuesto. De acuerdo con algunas sub-modalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB, m es 0 y R2 es: De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB, R2 es: De acuerdo con otras sub-modalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB, m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente arilo sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente heteroarilo monocíclico, más preferiblemente heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IB incluyen: 7-cloro-3-({[(7-cloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-2-quinolona; 3-({[(2-quinolon-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)-2-quinolona; 5,7-dibromo-3-({[(5,7-dibromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-2-quinolona; 3-((4-metoxistiril-sulfonil)- metilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((4-metoxiestirilsulfonil)-metilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-but-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-cloro-3-aminofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)qu¡nolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(2,4-diclorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3 -((Z)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-cloro-3-aminofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-cloro-fenil)-2-oxobut-3-enílsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
C. Compuestos de acuerdo con la fórmula IC De acuerdo con una primera sub-modalidad de los compuestos de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula IC: en donde R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, R3, R4, M, A y n son como se definen aquí para los compuestos de la fórmula I.
De acuerdo con una primera modalidad de los compuestos de la fórmula IC, se proporciona un compuesto en donde M es (a): I R3 (a) - y cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, - N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(R2)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d- C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la primera modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IC incluyen: N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3- hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(4-bromo-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-bromo-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-8-cloro-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-bromo-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una segunda modalidad de los compuestos de la fórmula IC, se proporciona un compuesto en donde M es (b): (b) o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la segunda modalidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula IC incluyen: 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-diclorostirilsulfoníl)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiest¡rilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-di-cloro-estirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxi-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2)-(4-cloroestirilsulfoni])-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-5,7-dimetoxí-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas. De acuerdo con una tercera modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, se proporciona un compuesto en donde M es (c): (O o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la tercera modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC incluyen: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-bencil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)-6,8-dinitro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-cloro-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencílsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-5,7-di-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-di-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfopi])-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7- dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencil-sulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-6-cloro-2H-tio-cromen-2-ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos. De acuerdo con una cuarta modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, se proporciona un compuesto en donde: M es un enlace sencillo: cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbílo de (d-C8), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(d-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C C6) y heteroalquilo; y R2 is: una sal de un compuesto.
De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IB, R2 es: Los compuestos preferidos de acuerdo con la cuarta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC incluyen: 6-bromo-3-[(6-bromo-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-cloro-3-[(6-cloro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; (2-oxotiocromen-3-il)sulfon¡l]tiocromen-2-ona (o bis-(2H-cromen-2-on-3-il)sulfona); (2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]quinolin-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxitio-cromen-2-ona; 7-metoxi-3-[(7-metox¡-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-oxotio-cromen-3-il)sulfonil]tio-cromen-2-ona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tio-cromen-2-ona; 8-metoxi-3-[(8-metoxi-6-nitro-2-oxotiocromen-3-il)-sulfonil]-6-nitrotiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 7-cloro-3-[(7-clorotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 5,7-dibromo-3-[(5,7-dibromotio-cromen-2-on-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 3-[(tiocromen-2-on-3-il)-sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dinitro- 3-[(6,8-dinitrotiocromen-2-ona-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-metoxi-3-[(6-metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-metil-3-[(8-metiltiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 5-metil-3-[(5-metiltiocromen-2-on-3-il)-sulfonil]tiocromen-2-ona; [(benzo[g]tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]-benzo[g]tiocromen-2-ona; 6-trifluorometoxi-3-[(6-trifluorometoxitio-cromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluorotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8-metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8-bromo-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-amino-3-[(6-amino-tiocromen-2-on-3-il)sulfoni!]tíocromen-2-ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos. De acuerdo con una quinta modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, se proporciona un compuesto en donde M es (d) o (e): (d) (e) o una sal de tal compuesto.
De acuerdo con algunas submodalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC, m es 0 y R2 es: De acuerdo con algunas modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC, R2 es: De acuerdo con otras submodalidades de la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC, m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente, arilo sustituido, en forma más preferible fenilo sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente heteroarilo monocíclico, en forma más preferible heteroarilo monocíclico de anillo con 5 ó 6 miembros. Los compuestos preferidos de acuerdo con la quinta modalidad de los compuestos de acuerdo con la Fórmula IC incluyen: 6-cloro-3 -( { [(6-cloro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-tiocromen-2-ona; 6-bromo-3-({[(6-bromo-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)tiocromen-2-ona; 6-yodo-3-({[(6-yodo-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-({[(8-etoxi-2-oxotiocromen-3- il)sulfonil]metil}-sulfonil)tiocromen-2-ona; 3-({[(5,7-dimetoxi-2-oxotiocromen-3-il)-sulfonil]metil}sulfonil)-5,7-dimetoxitiocromen-2-ona; 7-metoxi-3-({[(7-metox¡-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)tiocromen-2-ona; 5-metoxi-3-({[(5-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-metil}-sulfonil)tiocromen-2-ona; 3-({[(6,8-dinitro-2-oxotio-cromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-6,8-dinitrotiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-bromo-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestiril-sulfonil)metil-sulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-7-yodo-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona, 3-((E)-4- (4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifeni])-2-oxobut-3-en¡lsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enílsulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona, 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-but-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; mezclas de las mismas y sales de las mismas. La presente invención además incluye compuestos aislados de acuerdo con la Fórmula I. La expresión "compuesto aislado" se refiere a un compuesto de la Fórmula I, o una mezcla de compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto aislado contiene el compuesto nombrado o mezcla de compuestos de acuerdo con la Fórmula I en una cantidad de al menos 10 por ciento en peso del peso total. Preferiblemente, el compuesto aislado contiene el compuesto nombrado o mezcla de compuestos en una cantidad de al menos 50 por ciento en peso del peso total; en forma más preferible al menos 80 por ciento en peso del peso total; y en forma más preferible al menos 90 por ciento o al menos 95 por ciento en peso del peso total. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: en donde: cada Q es independientemente O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW , -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es -H; R es -H, hidrocarbilo de (C?-C8) o -C(=O)(C C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C C8), -O(C C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C C3)alquilo sustituido, heteroaril(C C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C?0), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d- C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (d-C3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(R )Rx, - (C?-C )alquileno-C(=O)halógeno, halo(d-C3)alquilo y -(C C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, -(C C6)alquilo, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S- CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y (b), (c), (d) y (e): R4 -<;- -s- -CH-^- ( ) (c) (d) (e) R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y A es -SO2- o -C(=O)-; siempre que: (i) cuando M es un enlace sencillo; entonces R2 es: R1 es diferente de -NRW2; (ii) cuando m es 0; entonces R2 es: (iii) cuando n es 0, entonces R2 es diferente de fenilo no sustituido; o una sal de tal compuesto. Los compuestos preferidos de acuerdo con la Fórmula I en donde R es -H incluyen, por ejemplo, 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-oxocromen-3- ¡l)sulfonil]cromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil] cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6- hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 3-(4-metoxi-bencil-sulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitro-bencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-h¡droxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-metil}-sulfonil)tiocromen-2- ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos.
II. Intermediarios en la preparación de los Compuestos de la Fórmula I De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan intermediarios sintéticos dé la Fórmula II: útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d); R1, R4, Q y A son como se definieron aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (d-C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (C C6), en forma más preferible alquilo de (C C3), en forma más preferible metilo o etilo. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula II, en donde A es -SO2- se puede preparar, por ejemplo, (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, Q y n son como se definieron aquí; con un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIB: en donde R y R4 son como se definen aquí; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II a partir de los productos de reacción. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IIB, en donde R es hidrocarbilo de (d-C7), se pueden preparar, por ejemplo: (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIB, en donde R es -H, con un alcohol hidrocarbilo y una cantidad catalítica de un reactivo ácido; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIB, en donde R es hidrocarbilo de (d-C7), de los productos de reacción. Los reactivos ácidos preferidos incluyen, por ejemplo ácido toluen sulfónico y ácido clorhídrico. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IIB se pueden preparar, por ejemplo: (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIC: en donde R y R4 son como se definen aquí, con un agente de oxidación capaz de oxidar un sulfuro a una sulfona; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula 110 de los productos de reacción. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IIC se pueden preparar, por ejemplo: (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IID: en donde R es como se define aquí, con un compuesto de la Fórmula ME: en donde R4 es como se define aquí; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIC de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan intermediarios sintéticos de acuerdo con la Fórmula III: útil en la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde: M es (e); R1, R3, Q y A son como se definen aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (C C6), en forma más preferible alquilo de (d-C3), en forma más preferible metilo o etilo. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula III, en donde A es -SO2- se pueden preparar, por ejemplo, (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula NA: en donde R1, Q y n son como se definen aquí; con un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIIA: 9 O O O O O en donde R y R3 son como se definen aquí; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula III de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan intermediarios sintéticos de acuerdo con la Fórmula IV: útil en la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde M es (e); R2, R3 y A son como se definen aquí; y R es -H o hidrocarbilo de (C?-C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-C6), en forma más preferible alquilo de (C1-C3), en forma más preferible metilo o etilo. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IV, en donde A es -SO2- se pueden preparar, por ejemplo, (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IVA: con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I NA: en donde R2, R3 y R son como se definen aquí; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IV de los productos de reacción. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IIIA, se pueden preparar, por ejemplo: (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIIB: en donde R es hidrocarbilo de (d-C7) y LG es un grupo saliente, preferiblemente un alquilsulfonato, un haloalquil sulfonato, un aralquil sulfonato o un halógeno, en forma más preferible un halógeno, en forma más preferible Cl: con un compuesto de la Fórmula IIIC: R3-NH2 MIC; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIIA de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan intermediarios sintéticos de acuerdo con la Fórmula V: V útil en la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d); R2, R4 y A son como se definen aquí; y R es -H o hidrocarbilo de (d-C ), preferiblemente bencilo o alquilo de (C-?-C6), en forma más preferible alquilo de (d-C3), en forma más preferible metilo o etilo. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula V, en donde A es -SO2- se pueden preparar, por ejemplo (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula IVA: con un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIB: y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula V de los productos de reacción.
III. Procedimientos de Preparación de Compuestos de Acuerdo con la Fórmula I De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan procedimientos para preparar compuestos de acuerdo con la Fórmula I. De acuerdo con una modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: en donde M, R >1 , D R2 , Q y n son como se definen aquí, se pueden preparar: (a) haciendo reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula VI: en donde R2 y M son como se definieron aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C?-C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-Cd), en forma más preferible alquilo de (C C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con una primera submodalidad del anterior método de preparación de un compuesto de la Fórmula I, se proporciona además un método para preparar un compuesto de la Fórmula I en donde M es (a): I R3 (a) . y R1, R2, R3, Q y n son como se definieron aquí; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula VIA: en donde R2 y R3 son como se definen aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C?-C ), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-C6), en forma más preferible alquilo de (d-C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción.
De acuerdo con una segunda submodalidad del método anterior para preparar un compuesto de la Fórmula I, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula I en donde M es (b): (b) . y R1, R2, Q y n son como se definen aquí; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula VIB: en donde R2 es como se definen aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C C ), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-C6), en forma más preferible alquilo de (C?-C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con una tercera submodalidad del anterior método para preparar un compuesto de la Fórmula I, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula I en donde M es (c): (c) ; y R1, R2 R4, Q y n son como se definen aquí; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula VIC: en donde R2 es como se define aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (CrC7), preferiblemente bencilo o alquilo de (C C6), en forma más preferible alquilo de (d-C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en donde M es un enlace sencillo; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con dicarboximetilsulfona: (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d): (d) R4 y A son como se definen aquí; y m es 1 ; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula NA: en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula V: en donde R2, R4 y A son como se definen aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-C6), en forma más preferible alquilo de (C C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d): (d) R4 y A son como se definen aquí; y m es 0; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula IIB: en donde R4 es como se define aquí y R es -H o hidrocarbilo de (CrC7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-Cß), en forma más preferible alquilo de (C C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (e): (e) R3 y A son como se definen aquí; y m es 1 ; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula IV: en donde R2, R3 y A son como se definen aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (C?-C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-Cß), en forma más preferible alquilo de (C C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (e): R3 y A son como se definen aquí; y m es 0; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, n y Q son como se definen aquí; con un compuesto de la Fórmula IIIA: en donde R3 es como se define aquí, y R es -H o hidrocarbilo de (d-C7), preferiblemente bencilo o alquilo de (d-C6), en forma más preferible alquilo de (C1-C3), en forma más preferible metilo o etilo; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d): R4 y A son como se definen aquí; y m es 1 ; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II: en donde cada uno de R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q y n son como se definen aquí; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la Fórmula IVA: en donde R es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; siempre que el compuesto de acuerdo con la Fórmula IVA sea diferente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (e): (e) R3 y A son como se definieron aquí; y m es 1 ; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula III en donde cada uno de R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q y n son como se definen aquí; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la Fórmula IVA: en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; siempre que el compuesto de acuerdo con la Fórmula IVA sea diferente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (d): (d) R3 y A son como se definieron aquí; y m es 0; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II: en donde cada uno de R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q y n son como se definen aquí; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la Fórmula HA: en donde R1 , Q y n son como se definieron anteriormente; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde M es (e): (e) R y A son como se definieron aquí; y m es 0; el método comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula en donde cada uno de R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q y n son como se definen aquí; o una sal de tal compuesto; siempre que R1 sea diferente a -NRW2; con un compuesto de acuerdo con la Fórmula HA: en donde R1, Q y n son como se definieron anteriormente; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de los productos de reacción. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula I. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un individuo que padece de un trastorno proliferativo, particularmente cáncer, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, solo, o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un método para inhibir el crecimiento de células de tumor en un individuo que padece de un trastorno proliferativo, particularmente cáncer, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, solo, o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un método para inducir apóptosis de células de cáncer, preferiblemente células de tumor, en un individuo afligido con cáncer, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otras modalidades de la invención, se proporciona el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, ya sea solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para: (a) tratar un trastorno proliferativo en un individuo que padece un trastorno proliferativo; (b) inhibir el crecimiento de células de tumor en un individuo que padece un trastorno proliferativo; o (c) inducir la apoptosis de células de cáncer en un individuo que padece cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un autoradiograma de una separación de electroforesis de gel de GST-c-Jun fosforilada el cual demuestra la activación de JNK-1 por cumarin-3-sulfonamídas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i. Tratamiento de trastornos proliferativos De acuerdo con la presente invención, ciertas cumarin-3-sulfonas y cumarin-3-sulfonamidas, 2-quinolon-3-sulfonas y 2-quinolon-3-sulfonamidas y tiocromen-2-on-3-sulfonas y tiocromen-2-on-3-sulfonamidas selectivamente eliminan varios tipos de células de tumor sin eliminar células normales. Sin desear que se una por cualquier teoría, los compuestos de acuerdo con la presente invención se cree que activan la trayectoria de JNK, ya sea interactuando con JNK1 o interactuando con una cinasa corriente arriba que es una parte de la trayectoria de JNK.
A. Tratamiento de cáncer Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar a individuos (mamíferos, incluyendo animales y humanos) que padecen un trastorno proliferativo tal como cáncer. Se ha mostrado que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la proliferación de células de tumor induciendo la muerte celular. La actividad de eliminación de células de los compuestos de acuerdo con la invención es selectiva para células de tumor sobre células normales. Se cree que la muerte celular resulta de la inducción de apoptosis. Se cree que los compuestos son efectivos contra un amplio intervalo de tipos de tumor, incluyendo, pero no limitado a los siguientes: cáncer de ovarios; cáncer cervical; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular; cáncer de pulmón; cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de la piel; cáncer del cerebro; y leucemia, incluyendo leucemia mieloide agua, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide agua, y leucemia linfoide crónica. Más particularmente, los cánceres que se pueden tratar por los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a los siguientes: cánceres cardiacos, incluyendo, por ejemplo sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma: cánceres de pulmón, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncogénica, por ejemplo, células escamosa, células pequeña no diferenciad, célula grande no diferenciada, y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatosa; y mesotelioma; cáncer gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, cánceres del esófago, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y linfoma; cánceres del estómago, por ejemplo, carcinoma, Infoma, y leiomiosarcoma; cánceres del páncreas, por ejemplo adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangíoma, lipoma, neurofibroma, y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villoso, hamartoma, y leiomioma; cánceres del tracto genitourinario, incluyendo, por ejemplo, cánceres del riñon, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, y leucemia; cánceres de la vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, y adenocarcinoma; cánceres de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma, y sarcoma; cáncer de la testis, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, y lipoma; cánceres del hígado incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma; cáncer de los huestos incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor celular gigante maligno, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; cánceres de sistema nervioso incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo incluyendo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteítis deformante; cánceres de los meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma, y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma; cánceres ginecológicos incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma endometrial; cánceres de la cerviz, por ejemplo, carcinoma cervical, y displasia cervical pre-tumor; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma de ovarios, incluyendo cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, y melanoma; cánceres de la vagina, por ejempo, carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botiroide, y rabdomiosarcoma embrional; y cánceres de los tubos falopianos, por ejemplo, carcinoma; cánceres hematológicos incluyendo por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrdm. cánceres de la piel incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de karposi, nevos displásicos hepáticos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y cánceres de glándula adrenal incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma. Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden o no pueden ser metastáticos. Los cánceres también pueden ocurrir, como en leucemia, como un tejido difuso. Por consiguiente, el término "célula de tumor" como se proporciona aquí, incluye una célula aflijida por alguno de los trastornos identificados anteriormente.
B. Tratamiento de trastornos proliferativas no-cancerígenos También se cree que los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos no cancerígenos, es decir, trastornos proliferativos los cuales se caracterizan por indicaciones benignas. Tales trastornos también se pueden conocer como "citoproliferativo" o "hiperproliferativo" en estas células que se producen por el cuerpo a una velocidad atípicamente elevada. Se cree que los trastornos proliferativos no cancerígenos tratables por los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo: hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple progresiva secundaria, aterosclerosis, enfermedad mielodegenerativa progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación queloide, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibroids uterina, fibrosis de Peronia y Duputren, restenosis, enfermedad de mama proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno linfoproliferativo X-enlazado (enfermedad de Dunca), trastorno linfoproliferativo post-transplante (PTLD), degeneración macular, y retinopatías, tales como retinopatías diabéticas y vitreoretinopatía proliferativa (PVR). Se cree que otros trastornos proliferativos no cancerígenos tratables por los compuestos de acuerdo con la invención incluyen la presencia de células linfoproliferativas pre-cancerosas asociadas con un riesgo elevado de progresión a un trastorno canceroso. Muchos trastornos linfoproliferativos no cancerosos son asociados con infecciones virales latentes tales como virus de Epstein-Barr (EBV) y Hepatitis C. Estos trastornos frecuentemente comienzan como una patología benigna y progresan en neoplasia linfoide como una función de tiempo. El tratamiento de células de tumor con los compuestos de acuerdo con la invención se cree que conduce a la inhibición de proliferación celular e inducción de muerte celular apoptótica. ii. isomerismo en los compuestos de la invención A. Isomerismo geométrico Algunos compuestos de acuerdo con la fórmula I se caracterizan por isomerismo resultante de la presencia de un doble enlace carbono-carbono. Este isomerismo es comúnmente referido como isomerismo cis- trans, pero la convención de nombramiento más comprehensivo emplea designaciones E- y Z-. Los compuestos se nombran de acuerdo con el sistema Cahn.lngold-Prelog, las IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4a ed., 1992, p. 127-138, los contenidos completos de la cual se incorporan aquí para referencia. Usando este sistema de nomenclatura, los cuatro grupos alrededor de un enlace doble se prioridad de acuerdo con una serie de reglas. Luego, este isómero con los dos grupos de mayor clasificación en el mismo lado del enlace doble se designa Z (por la palabra Alemana "zusammen", que significa junto). El otro isómero, en el cual los dos grupos de mayor clasificación están en lados opuestos del enlace doble, se designa E (por la palabra Alemana "entgegen", la cual significa "opuesto"). Por consiguiente, si los grupos en un enlace doble carbono-carbono se clasifican, A es el grado menor y D es el mayor, A > B > C > D, los isómeros podrían ser nombrados como en el esquema 3.
ESQUEMA 3 configuración Z configuración E A menos que se indique de otra forma, ambas configuraciones como se representan posteriormente en el esquema 4, y mezclas de las mismas, se incluyen en el alcance de los compuestos de acuerdo con la fórmula I.
ESQUEMA 4 (Z)-lsómeros (E)-lsómeros C. Isomerismo óptico La presente invención también se dirige a is+omeros ópticos aislados de los compuestos de acuerdo con la fórmula I. Los isómeros que resultan de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no-superimponibles que se llaman "enantiómeros". Los enantiómeros únicos de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de girar en el plano del plano de luz polarizada. Los enantiómeros únicos se designan de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Véase March, Advanced Organic Cemistri, 4a Ed., (1992), p. 109. Una vez que la clasificación de prioridad de los cuatro grupos se determina, la molécula se orienta de modo que el grupo de clasificación menor se apunta lejos del visor. Entonces, si el orden de clasificación descendente de los otros grupos procede en el sentido de las manecillas del reloj, la molécula se designa (R) y si la clasificación descendente de los otros grupos procede en el sentido contrario de las manecillas del reloj, la molécula se designa (S). En el ejemplo en el esquema 7, la clasificación del sistema Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación menor, D se orienta lejos del visor.
ESQUEMA 5 configuración (R) configuración (S) La presente invención se entiende que incluye diastereómeros así como sus formas diastereoméricamente y enantioméricamente puras, resueltas y racémicas y sales de las mismas. Los pares diastereoméricos se pueden resolver por técnicas de separación conocidas incluyendo cromatografía de fase inversa y normal, y cristalización. Por "isómero óptico Aislado" se entiende un compuesto el cual se ha sustancialmente purificado de los isómeros ópticos correspondientes de la misma fórmula. Preferiblemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, más preferiblemente al menos 90% puro, aún más preferiblemente al menos 98% puro, muy preferiblemente al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
Los isómeros ópticos aislados se pueden purificar de mezclas racémicas por técnicas de separación quirales conocidas. De acuerdo con tal método, una mezcla racémica de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I, o un intermediario quiral del mismo, se separa en 99% en % en peso de isómeros ópticos puros por CLAR usando una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de la familia DAICEL CHIRALPAK de columnas (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón). La columna se opera de acuerdo con las instrucciones del fabricante. iii. Preparación de compuestos de acuerdo con la invención Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden preparar vía métodos de química orgánica sintéticos como sigue.
A. Preparación de sulfona y sulfonamidas de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I en donde M es (a): I R3 (a) se pueden preparar de acuerdo con los métodos representados en el esquema 6 haciendo reaccionar un benzaldehído intermediara 4, ya sea con el intermediara 2 o intermediario 3.
ESQUEMA 6 5 (un compuesto de fórmula I en donde es -N(R3)-) De acuerdo con el esquema 6, un derivado de ácido 2-sulfonilacético, en donde el grupo carboxilo se deriva como éster adecuado (R = hidrocarbilo de (d-C7) y la porción de ácido sulfónico se deriva con un grupo saliente adecuado (LG = halógeno, sulfonato de alquilo, sulfonato de aralquilo o sulfonato de haloalquilo) se puede hacer reaccionar, preferiblemente en la presencia de un depurador de ácido adecuado, con una amina aromática 1 para producir el acetato de sulfonilo metil aromático 2 correspondiente. Los esteres preferidos incluyen, por ejemplo, esteres de bencilo y alquilo de (C?-C6). Los grupos salientes preferidos LG son halógeno, tosilo, mesilo, y trifilo; más preferiblemente Cl. Los depuradores de ácido adecuados incluyen aminas terciarias tales como, por ejemplo, trietilamina (TEA) o diisopropiletil amina (DIPEA). La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares tales como, por ejemplo tetrahidrofurano (THF) o dioxano.
El intermediario éster de sulfonilacetato aromático 2 se puede hidrolizar por la reacción con un reactivo básico adecuado, para producir el ácido sulfonilacético aromático 3. Los reactivos básicos adecuados incluyen hidróxidos o carbonatos de metales álcali o metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, K2C?3 y Na2CO2. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente acuoso adecuado. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con uno o más solventes orgánicos miscibles en agua tales como, por ejemplo, acetona, metano, etanol o THF. Ya sea del ácido sulfonilacético aromático 3 o el sulfonilacetato éster aromático 2 se puede hacer reaccionar con un 2-hidrox¡ (0 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído sustituido 4 en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir el compuesto 5. Los compuestos de la Fórmula I en donde M es (b): __ _=__;:_ (b) I y el enlace doble de (b) está en la (Z)-conformación se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 7 haciendo reaccionar un intermediario benzaldehído 4, con ya sea intermediario 8a o intermediario 8b.
ESQUEMA 7 R2 C02R -CO,R HS" "C02R R2' hidrólisis ß2 r '-*- R2 ácido 2-mercaptoa ? ro cét?co 2a; R --H 8a: R - -H O - R= -H o hidrocarbilo de (C,-C7) 7b; R- hidrocarbilo 8b; R- hidrocarbilo 4 9 (un compuesto de fórmula I en donde M es (Z)-CH=CH-) De acuerdo con el Esquema 7, el ácido 2-mercaptoacético (CAS [68-11-1], Aldrich catálogo # 47,434-3), o un éster adecuado del mismo, se puede hacer reaccionar, preferiblemente en la presencia de un reactivo de base adecuada, con un acetileno 6 aromático para producir el sulfuro (Z) a,ß-insaturado 7 correspondiente. Los esteres adecuados del ácido 2-mercaptoacético incluyen, por ejemplo, esteres de alquilo de (d-Cß) y bencilo. Los reactivos básicos adecuados incluyen hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, K2CO3 y Na2CO3. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes polares tales como, por ejemplo metanol o etanol. El intermediario sulfuro a,ß-insaturado 7 se puede oxidar por reacción con un reactivo capaz de oxidar un sulfuro a una sulfona, para producir la sulfona (Z)-a,ß-insaturada 8. Los reactivos de oxidación adecuados incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, perecidos tales como ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA) o persulfatos tales como peroximonosulfato de potasio. La reacción se realizó preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético o solventes no polares tales como diclorometano (DCM). Ya sea sulfonas a,ß-insaturadas, 8a u 8b se pueden hacer reaccionar con un 2-hidroxi sustituido (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído 4 en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir el compuesto 9. Los compuestos de la Fórmula I en donde M es un enlace sencillo se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 8 haciendo reaccionar un intermediario benzaldehído 4, con el intermediario 12.
ESQUEMA 8 De acuerdo con el Esquema 8, un derivado de ácido acético que tiene un grupo saliente LG (preferiblemente seleccionado de halógeno, sulfonato de alquilo, sulfonato de aralquilo o sulfonato de haloalquilo) en la posición 2 (preferiblemente, ácido 2-cloroacético (CASO [79-11 -8], ACROS catálogo # AC10851 ) se puede hacer reaccionar con sulfuro de sodio para producir el dicarboximetilsulfuro correspondiente, H (CASO [123-93-3], ACROS catálogo # AC13874). La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes polares tales como, por ejemplo, metanol o etanol. El intermediario dicarboximetilsulfuro, H se pueden oxidar por reacción con un reactivo capaz de oxidar un sulfuro a una sulfona, para producir una dicarboximetiisulfona, 12 (CASO [123-45-5]). Los reactivos de oxidación adecuados incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, perácidos tales como MCPBA o persulfatos tales como peroximonosulfato de potasio. La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua y ácido acético. Dicarboximetiisulfona, 12 se puede hacer reaccionar con un 2-hidroxi (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído sustituido 4 en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir bis- sulfona 13. El compuesto 13 se muestra en el Esquema 8 como un compuesto simétrico, sin embargo, los sustituyentes R1 en los anillos heteroarilo no se requiere que sean idénticos. La reacción se puede modificar para producir productos asimétricos, es decir, en donde los dos sustituyentes R1 no son idénticos, empleando dos reactivos de aldehido 4 diferentemente sustituidos. El producto de reacción comprenderá una mezcla de compuestos simétricamente sustituidos y asimétricamente sustituidos. La mezcla de producto se puede separar por un procedimiento de separación adecuado.
Los procedimientos de separación adecuados incluyen cristalización, cromatografía de columna y cromatografía líquida de alta resolución preparativa (CLAR). Los compuestos de la Fórmula I en donde M es (c): (o) se pueden preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 9 haciendo reaccionar un intermediario benzaldehído 4, con ya sea el intermediario 16a o intermediario 16b.
ESQUEMA 9 16b. R- hidrocarbilo 17 (un compuesto de fórmula I en donde M es -CH(R4)-) De acuerdo con el Esquema 9, el ácido 2-mercaptoacético, o un éster adecuado del mismo, se puede hacer reaccionar, preferiblemente en la presencia de un reactivo de base adecuado, con un compuesto aromático 14, en donde X es un grupo saliente adecuado y R2 y R4 son como se definen aquí, para producir el sulfuro 15a o 15b, correspondiente. Los esteres adecuados de ácido 2-mercaptoacético incluyen, por ejemplo, esteres de alquilo de (C?-C6) y bencilo. Los reactivos básicos adecuados incluyen hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, K2CO3 y Na2CO3. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes polares tales como, por ejemplo, metanol o etanol. El intermediario sulfuro 15a o 15b se pueden oxidar por la reacción con un reactivo capaz de oxidar un sulfuro a una sulfona, para producir la sulfona 16a o 16b. Los reactivos de oxidación adecuados incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, perácidos tales como MCPBA o persulfatos tales como peroximonosulfato de potasio. La reacción de oxidación se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua y ácido acético. Ya sea las sulfonas, 16a o 16b se pueden hacer reaccionar con un 2-hidroxi (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído 4 sustituido en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir el compuesto 17. Los compuestos de la Fórmula I en donde M es (d): se pueden preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 10 haciendo reaccionar un intermediario benzaldehído 4, con ya sea el intermediario 20 o el intermediario 21.
ESQUEMA 10 De acuerdo con el Esquema 10, se puede hacer reaccionar el ácido 2-mercaptoacético, preferiblemente en la presencia de un catalizador ácido adecuado, con un aldehido, 18, en donde R4 es como se define aquí, para producir el disulfuro 19. Los catalizadores ácido adecuados incluyen ácido clorhídrico y ácido toluensulfónico. La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen agua. El intermediario disulfuro 19 se puede oxidar a la disulfona correspondiente 20 por reacción con un reactivo capaz de oxidar un sulfuro a una sulfona, para producir la disulfona 20. Los reactivos de oxidación adecuados incluyen peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, perácidos tales como MCPBA o persulfatos tales como peroximonosulfato de potasio. La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, ácido acético y solventes no polares tales como DCM. La disulfona 20_ se pueden hacer reaccionar opcionalmente con un alcohol hidrocarbílico adecuado, preferiblemente en la presencia de un catalizador ácido, para formar el diéster, 21, en donde R es un grupo hidrocarbílico. Los alcoholes hidrocarbílicos adecuados incluyen alcoholes bencílicos y alcoholes alquílicos de (d-Cß). Los catalizadores de ácido adecuados para la reacción de esterificación incluyen, por ejemplo, ácidos sulfúrico, metan sulfónico, toluen sulfónico y clorhídrico. Ya sea las disulfonas, 20 o 21 se pueden hacer reaccionar con un 2-hidroxi (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído 4 sustituido en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir el compuesto bis-disulfona 22a. El compuesto 22a se muestra en el Esquema 10_ como un compuesto simétrico, sin embargo, los sustituyentes R1 en los dos anillos heteroarilo no se requiere que sean idénticos. La reacción se puede modificar para producir productos asimétricos, es decir, en donde los dos sustituyentes de R1 no son equivalentes, empleando dos reactivos de aldehido 4 diferentemente sustituidos en la reacción para formar una mezcla de compuestos simétricamente sustituidos y asimétricamente sustituidos, 22a. La mezcla del producto se puede separar por un procedimiento de separación adecuado. Los procedimientos de separación adecuados incluyen cristalización, cromatografía de columna y CLAR preparativa (CLAR). También, como se muestra en el Esquema 10, el compuesto de disulfona asimétrico 22b se puede preparar haciendo reaccionar cualquiera de las disulfonas, 20 o 21 con una combinación de 2-hidroxi (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído sustituido 4 y un segundo aldehido aromático 23. Esta reacción formará una mezcla de compuestos de disulfona simétricos y asimétricos, de los cuales, el compuesto asimétrico, 22b, es el producto deseado. La mezcla del producto se puede separar por un procedimiento de separación adecuado. Los procedimientos de separación adecuados para aislar los compuestos 22b incluyen cristalización, cromatografía de columna y cromatografía líquida de alta resolución preparativa (CLAR). Los compuestos de la Fórmula I en donde M es (b): (b) y el enlace doble de (b) están en la (E)-conformación se puede preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 11 haciendo reaccionar un benzaldehído intermediario 4, con intermediario 26.
ESQUEMA 11 (un compuesto de fórmula I en donde M es (E)-CH=CH-) De acuerdo con el Esquema 11 B, el compuesto 23 se hace reaccionar con cloruro de sulfurilo (CASO [7791-25-5], Aldrich catálogo # 15,776-7) para producir el cloruro de sulfonilo (E)-a,ß-ínsaturado 24 correspondiente. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares tales como, por ejemplo dimetil formamida (DMF) o THF. La reacción se realiza preferiblemente bajo condiciones anhidras en una atmósfera inerte tal como, por ejemplo nitrógeno o argón. La reacción preferiblemente se realiza a baja temperatura, tal como, por ejemplo desde aproximadamente - 20°C a aproximadamente 10°C, en forma más preferible a aproximadamente 0°C. El intermediario cloruro de sulfonilo (E)-a.ß-insaturado 24 se hace reaccionar con bicarbonato de sodio y sulfito de sodio para producir la sal de sulfato (E)-a.ß-insaturado correspondiente, 25. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua o mezclas de agua con un solvente miscible en agua tal como metanol, etanol o acetonitrilo. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura elevada, tal como, por ejemplo desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, en forma más preferible a aproximadamente 90°C. El intermediario sal de sulfato (E)-a,ß-insaturado, 25 se hace reaccionar con ácido cloroacético o un éster de ácido de cloro acético para producir el sulfonil acetato (E)-a,ß-insaturado, 26. La reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, solventes polares tales como metanol, etanol o acetonitrilo. El sulfonil acetato (E)-a,ß-insaturado, 26, ya sea como el ácido carboxílico o como un éster se puede hacer reaccionar con un 2-hidroxi (o 2-amino o 2-mercapto) benzaldehído 4 sustituido en ácido acético glacial en la presencia de una cantidad catalítica de bencilamina para producir el compuesto 27, en donde el enlace doble está en la (E)-conformación. iv. Sales de compuestos de acuerdo con la invención Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales", abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales las cuales poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que produce utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente inaceptables, sin embargo, pueden poseer propiedades tales como alta cristalinidad, las cuales tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tal como por ejemplo utilidad en procedimiento de síntesis, purificación o formulación de compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromídrico, yodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de clases de ácidos orgánicos, alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartático, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, salicíclico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, trifluorometansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, ?-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y de metal de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas hechas de aminas básicas tales como, por ejemplo, N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamína, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo con la Fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o ácido apropiado con el compuesto de acuerdo con la Fórmula I. v. Administración de compuestos de la invención Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía, incluyendo administración oral y parenteral. La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intranasal, rectal, intravaginal, intravesicular (por ejemplo, para la vejiga), intradérmica, tópica o subcutánea. También se contempla dentro del alcance de la invención la instalación del fármaco en el cuerpo del paciente en una formulación controlada, con liberación sístémica o local del fármaco para que ocurra en un periodo posterior. Por ejemplo, el fármaco se puede localizar en un depósito para liberación controlada a la circulación, o para liberación a un sitio local de crecimiento de tumor. Uno o más compuestos útiles en la práctica de las presentes invenciones se pueden administrar de manera simultánea, por la misma o diferente vía, o a diferentes tiempos durante el tratamiento. vi. Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de una composición farmacéutica, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El ingrediente activo en tales formulaciones puede comprender desde 0.1 a 99.99 por ciento en peso. Por "portador farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier portador, diluyente o excipiente el cual es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es perjudicial para el receptor. El agente activo se administra preferiblemente con un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado de la base de la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. El agente activo se puede formular en formas de dosificación de acuerdo con las prácticas estándares en el campo de preparaciones farmacéuticas. Ver Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA. Las formas de dosificación adecuadas pueden comprender, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pastillas, supositorios, o suspensiones. Para administración parenteral, el agente activo se puede mezclar con un portador o diluyente adecuado tal como agua, un aceite (particularmente un aceite vegetal), etanol, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionada, glicerol, o un glicol tal como propilenglicol o polietilenglicol. Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen una sal soluble en agua del agente activo. Los agentes estabilizadores, agentes antioxidantes y conservadores también se pueden adicionar. Los agentes antioxidantes adecuados incluyen sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Los preservativos adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil- o propil-paraben, y clorbutanol. La composición para administración parenteral puede tomar la forma de una solución acuosa o no acuosa, dispersión, suspensión o emulsión. Para la administración oral, el agente activo se puede combinar con uno o más ingredientes inactivos sólidos para la preparación de tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos u otras formas de dosificación oral adecuadas. Por ejemplo, el agente activo se puede combinar con al menos un excipiente tal como rellenadores, aglomerantes, humectantes, agentes desintegrantes, retardadores de solución, aceleradores de absorción, agentes de humedad, agentes absorbentes o lubricantes. De acuerdo con una modalidad de tableta, el agente activo se puede combinar con calcio de carboximetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y fécula, y luego se forma en tabletas por métodos de formación de tabletas convencionales. La dosis especificada de un compuesto de acuerdo con la invención para obtener beneficio terapéutico para el tratamiento de un trastorno proliferativo, se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares del paciente individual incluyendo, el tamaño, peso, edad y sexo del paciente, la naturaleza y etapa del trastorno proliferativo, la agresividad del trastorno proliferativo, y la vía de administración del compuesto. Por ejemplo, se puede utilizar una dosificación diaria de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg/día. También se contemplan dosis superiores o inferiores. La práctica de la invención se ilustra por los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS EJEMPLOS 1-10 A. Procedimiento General 1 : Síntesis de compuestos de Cumarin-3- sulfonamida de acuerdo con la Fórmula I.
Método A: A un matraz de fondo redondo se adicionó un ácido acético de anilinosulfonilo sustituido (1 mmol), un salicilaldehído sustituido (1 mmol), ácido acético (10 ml) y bencil amina (0.001 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por aproximadamente 8-12 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un producto sólido se precipitó de la mezcla enfriada. El precipitado se separó por filtración y lavado con isopropanol y éter dietílico para producir el producto deseado.
Método B: Un salicilaldehído sustituido (10 mmol) se disolvió en etanol absoluto (20 ml) caliente (40-50°C). A esta solución se adicionó un acetato de metil anilinosulfonilo (11 mmol) sustituido y tres gotas de piperidina. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por 5 min. La mezcla caliente luego se dejó enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un precipitado se forma en la mezcla enfriada. El precipitado se separa por filtración y se lava tres veces con etanol absoluto para obtener la cumarin sulfonamida pura. En cada uno de los ejemplos1-10, la cumarin-3-sulfonamida se produce de acuerdo con el Método B del Procedimiento General 1.
EJEMPLO 1 6-Bromo-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfoiiamida Una solución de 5-bromosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 4-metoxianilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 182-184°C. 1H-RMN (500 MHz, DMSO): 10.24(br s, 1 H), 8.71(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.87(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 9.0 Hz, 2H) y 6.79(d, J= 7.0 Hz, 2H).
C, H, N análisis: Calculado C 46.84%; H 2.95%; N 3.41 %. Encontrado C 46.67%; H 2.74%; N 3.36%.
EJEMPLO 2 6-Cloro-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 5-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 4-metoxianilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 175-177°C. 1H-RMN (500 MHz, DMSO): 10.24(br s, 1 H), 8.72(s, 1 H), 8.06(s, IH), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 7.0 Hz, 2H) y 6.79(d, J= 7.0 Hz, 2H). C, H, N análisis: calculado C 52.54%; H 3.30%; N 3.83%. Encontrado C 52.33%; H 3.26%; N 3.77%.
EJEMPLO 3 8-Etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3- sulfonamida Una solución de 3-etoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 4-metoxianilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 196-198°C. 1H-RMN (500 MHz, DMSO): 10.18(br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05(d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.79(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61(s, 3H) y 1.36(t, J= 6.9 Hz, 3H). C, H, N análisis: calculado C 57.59%; H 4.56%; N 3.73%. Encontrado C 57.33%; H 4.38%; N 3.65%.
EJEMPLO 4 6-Cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H- cromen-3-sulfonamida Una solución de 5-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 3-hidroxi-4-metoxianilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 225-226°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.16(br s, 1 H), 9.14(s, 1 H), 8.76(s, 1 H), 8.12(s, 1 H) 7.81 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.55(dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H) y 3.67(s, 3H). C, H, N análisis: calculado C 50.33%; H 3.17%; N 3.67%. Encontrado C 50.18%; H 2.95%; N 3.61 %.
EJEMPLO 5 N-(3-Amino-4-fluorofenil)-8-etoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 3-etoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 3-amino-4-fluoro-anilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 160-162°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.80(br s, 1 H), 8.71(s, 1 H), 7.54(d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.50(d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.42(d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.84(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.60(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.3 l(m, 1 H), 5.10 (br s, 2H), 4.28(q, J = 7.0 Hz, 2H) y 1.51(t, J= 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 6 N-(3-Amino-4-fluorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 5-metoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 3-amino-4-fluoro-anilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 255-260°C. 1H-RMN (500 MHz, DMSO): 10.18(br s, 1 H), 8.53(s, 1 H), 7.52(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33(dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.20(m, 1 H), 4.79(br s, 2H) y 3.89(s, 3H).
EJEMPLO 7 N-(4-Bromofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 5-metoxisalicilaldehído (1 mmol) y 4-bromoanilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 166-168°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.88(br s, 1 H), 9.02(s, 1 H), 7.73(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.60-7.50(m, 4H), 7.27(d, J - 7.0 Hz, 2H) y 3.95(s, 3H); C, H, N análisis: calculado C 46.84%; H 2.95%; N 3.41 %.
Encontrado C 46.70%; H 2.94%; N 3.12%.
EJEMPLO 8 8-Etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 3-etoxisalicilaldehído (1 mmol) y 4-metoxianilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 206-209°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.75(br s, 1 H), 8.91(s, 1 H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.36(t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.13(d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.17(q, J= 7.0 Hz, 2H) y 1.39(t, J= 6.9 Hz, 3H); C, H, N análisis: calculado C 48.13%; H 3.32%; N 3.30%.
Encontrado C 47.60%; H 3.19%; N 3.21 %.
EJEMPLO 9 N-(4-Bromofenil)-8-cloro-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 3-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 4-bromoanilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 202-204°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.80(br s, 1 H), 8.89(s, 1 H), 8.13(s, 1 H), 7.81(dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.51(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.13(q, J = 7.0 Hz, 2H) y 1 .36(t, J = 6.9 Hz, 3H); C, H, N análisis: calculado C 43.45%; H 2.19%; N 3.38%. Encontrado C 43.39%; H 2.09%; N 3.21 %.
EJEMPLO 10 N-(4-Bromofenil)-8-bromo-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida Una solución de 3-bromosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 4-bromoanilinosulfonil acético (1 mmol) en ácido acético (10 ml) se somete al procedimiento general 1 , método A para producir el compuesto del título; p.f. 206-208°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.80(br s, 1 H), 8.90(s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 7.93(d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.45(d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05(d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.79(d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.0 Hz, 2H) y 1.36(t, J= 6.9 Hz, 3H). C, H, N análisis: calculado C 39.24%; H 1.97%; N 3.05%.
Encontrado C 38.87%; H 1.89%; N 2.96%.
EJEMPLOS 11-24 B. Procedimiento general 2: síntesis de compuestos metansulfonil cumarina 2-aromáticos de acuerdo con la fórmula I Método A: A un matraz de fondo redondo se adicionaron un ácido bencilsulfonil acético sustituido (1 mmol), un salicilaldehído sustituido (1 mmol), ácido acético (10 ml) y bencil amina (0.001 mmol). La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo por aproximadamente 8-12 horas. Cuando la reacción se completa, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un producto sólido se precipita de la mezcla enfriada. El precipitado se separa por filtración y se lava con isopropanol y éter dietílico para proporcionar el producto deseado.
Método B: Un salicilaldehído sustituido (10 ml) se disuelve en etanol absoluto caliente (40-50°C) (20 ml). A esta solución se adiciona un acetato de metil bencilsulfonilo (20 ml). A esta soluión se adiciona un acetato de metil bencilsulfonil sustituido (11 mmol) y tres gotas de piperidina. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo por aproximadamente 5 min. La mezcla caliente luego se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un precipitado se forma en la mezcla fría. El precipitado se separa por filtración y se lava tres veces con etanol absoluto para obtener la cumarin sulfonamida pura. En cada uno de los ejemplos 11-24, la cumarin-3-sulfona se produce de acuerdo con el método B del procedimiento general 1.
EJEMPLO 11 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona Una solución de salicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 87.5% del compuesto del título; p.f. 194-195°C.
EJEMPLO 12 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4,6-dimetoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 58% del compuesto del título; p.f. 183-185°C.
EJEMPLO 13 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-6,8-dinitro-2H-cromen-2-ona Una solución de 3,5-dinitrosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 14 3-(4-Clorobencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona Una solución de salicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-clorobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 99% del compuesto del título; p.f. 195-196°C.
EJEMPLO 15 3-(2,4-Diclorobencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona Una solución de salicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(2,4-diclorobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 86% del compuesto del título; p.f. 228-229°C.
EJEMPLO 16 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona Una solución de 5-bromosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 78% del compuesto del título; p.f. 231 -232°C.
EJEMPLO 17 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona Una solución de 5-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 66% del compuesto del título; p.f. 224-226°C.
EJEMPLO 18 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4-metoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 43% del compuesto del título; p.f. 179-180°C.
EJEMPLO 19 3-(4-Metoxibencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4-hidroxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxibencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 30% del compuesto del título; p.f. 231 -232°C.
EJEMPLO 20 3-(4-Metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4,6-dimetoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2- (4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 47% del compuesto del título; p.f. 224-225°C.
EJEMPLO 21 3-(4-Metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4-metoxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 75% del compuesto del título; p.f. 250-252°C.
EJEMPLO 22 3-(4-Metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 4-hidroxisalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 62% del compuesto del título; p.f. 126-128°C.
EJEMPLO 23 3-(4-Cloro-3-nitrobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona Una solución de 5-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(4-cloro-3-nitro-bencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 93% del compuesto del título; p.f. 272-275°C.
EJEMPLO 24 3-(4-Cloro-3-aminobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona Una solución de 5-clorosalicilaldehído (1 mmol) y ácido 2-(3-amino-4-clorobencilsulfonil)acético (1 mmol) en ácido acético (10 mL) se somete al procedimiento general 2, método A para generar un rendimiento de 91 % del compuesto del título.
EJEMPLOS 25-51 C. Procedimiento general 3: síntesis de compuestos bis-cumarin sulfona de acuerdo con la fórmula I Un salicilaldehído sustituido (22 mmol) se disuelve en etanol absoluto (20 ml) caliente (40-50°C). A esta solución se adiciona éster metílico del ácido sulfonildiacético (11 mmol) y tres gotas de piperidina. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo por aproximadamente 5 min. La mezcla caliente luego se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un precipitado se forma en la mezcla fría. El precipitado se separa por filtración y se lava tres veces con etanol absoluto para obtener la bis-cumarin sulfona pura. El cuadro 1 enlista los rendimientos de reacción y el punto de fusión medido (P.F.), para los compuestos de los ejemplos 25-51 producidos de acuerdo con el procedimiento general 3.
CUADRO 1 EJEMPLOS 52-61 D. Procedimiento general 4: síntesis de compuestos bis-cumarin sulfon metileno de acuerdo con la fórmula I Un salicilaldehído sustituido (22 mmol) se disuelve en etanol absoluto (20 ml) caliente (40-50°C). A esta solución se adiciona metilen bis(éster metílico del ácido sulfonilacético) (11 mmol) y tres gotas de piperidina. La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo por aproximadamente 5 min. La mezcla caliente luego se deja enfriar a temperatura ambiente (22-25°C). Un precipitado se forma en la mezcla fría. El precipitado se separa por filtración y se lava tres veces con etanol absoluto para obtener el compuesto bis-cumarin sulfon metileno. El cuadro 2 enlista los rendimientos de reacción y el punto de fusión medido (P.F.), para los compuestos de los ejemplos 52-61 producidos de acuerdo con el procedimiento general 4.
CUADRO 2 A. Células El efecto de los compuestos de acuerdo con la fórmula I sobre el crecimiento de células de tumor humanas en cultivo se evalúa usando líneas celulares de próstata negativo de receptor andrógeno (DU145), colo-rectal (DLD-1 ), carcinoma de pulmón de célula no pequeña (H157), receptor estrógeno/mama genativa (BT20) y leucemia mieloide crónica (K562). Todos los cultivos celulares se mantienen a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% CO2.
B. Tratamiento de células con compuestos de acuerdo con la fórmula I Las células se tratan con compuestos de acuerdo con la fórmula I a cinco diferentes concentraciones (intervalo de 1-10 µM) para cada compuesto. La respuesta de dosis de cada línea celular se establece determinando el número de células viables después de 96 h de tratamiento continuo contra cada una de las diferentes concentraciones de prueba de cada compuesto. La determinación de las células viables se da por el método de exclusión de azul de tripano. La actividad para cada compuesto a cada concentración se reporta como un porcentaje de las células que permanecen viables. El cuadro 3 muestra los valores Gl50, es decir, la concentración de cada compuesto requerida para inhibir el crecimiento de cada línea de célula de tumor por 50%, determinada para cada compuesto probado.
CUADRO 3 EJEMPO 63 Efecto de los compuestos de la fórmula I en la activación de Jun Cinasa Los compuestos de los ejemplos 1 , 2, 7, 8 y 9 del cuadro 1 se analizan para la activación de la trayectoria de señalización de Jun cinasa. Los compuestos seleccionados se adicionan a células BT-20 a concentraciones de 50 y 100 µM en dimetil sulfóxido (DMSO) y se incuban por 12 horas a 37°C. Las células se colectan y se someten a lisis después de 12 horas de tratamiento. Los usados de célula luego se analizan para actividad de c-Jun cinasa por inmunoprecipitación de JNK1 y valoración de la capacidad de estos inmunoprecipitados para fosforilar la c-Jun enlazada a GST. La lisis de las células se realiza después de la incubación con la siguiente incubación con el compuesto, usando el agente regulador de pH de lisis [25 mM de ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES)dpH 7.6), 0.1 % de Tritón, 300 mM de NaCI, 20 mM de ß-glicerofosfato, 1.5 mM de MgCI2, 0.2 mM de ácido etilendiamintetraacético (EDTA), 0.5 mM de ditiotreitol (DTT), 0.2 mM de Na3VO4, 100 µM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 1 mM de benzamidina, 2 µg/ml de leupeptina y 4 µg/ml de aprotinina]. Las concentraciones de proteína se miden usando reactivo de ensayo de proteína Bio-Rad. JNK1 en 100 µg de lisado de célula se ¡nmunoprecipita incubando 100 mg de proteína de lisado con 1 mg del anticuerpo policlonal JNK1 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) por 1 h seguido por una incubación adicional con 20 ml de proteína A-Sefarosa (Pharmacia) por 1 h. Las perlas de complejo inmune unido a proteína A-Sefarosa se lavan dos veces con el agente regulador de pH de lisis y dos veces con agente regulador de pH de JNK (20 mM Hepes, pH 7.6, 20 mM ß-glicerofosfato, 10 mM MgCI2 y 100 mM de Na3VO4. La reacción de cinasa se realiza resuspendiendo las perlas de complejo unido a proteína A-Sefarosa en 40 ml de agente regulador de pH de JNK que contiene 20 mM [?-32P]ATP (5000 CPM/pmol) e incubándolas por 20 min a 30°C usando 5 mg de GST-c-Jun como sustrato. La reacción se finaliza por la adición de agente regulador d pH de Laemmli. Las muestras luego se ebullen por 30 min. L GST-c-Jun fosforilada luego se separa en 12% de SDS-PAGE. Después de la separación, el gel se seca y un autoradiograma se desarrolla el cual se reproduce en la figura 1. Los resultados de estos estudios, como se muestra en la figura 1 , demuestran que la GST-c-Jun es hiperfosforilada en todas las células que se tratan con compuestos de acuerdo con la fórmula I comparada con los controles los cuales se tratan con DMSO solo. Todas las referencias citadas con respecto a los procedimientos sintéticos, preparativos y analíticos se incorporan aquí para referencia. La presente invención se puede incluir en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma, y en consecuencia, se deberá hacer referencia a las reivindicaciones anexas, antes que a la especificación anterior, como indicación del alcance de la invención.

Claims (70)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula caracterizado porque: cada Q es independientemente O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2l -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C C6) y heteroalquilo; en donde dos grupos hidrocarbilo R1 en átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo de I pueden combinarse para formar un anillo de fenilo fusionado al compuesto de la fórmula I en el enlace 5-6, 6-7, ó 7-8; Rw es hidrocarbilo de (d-Cß); Rx es -H, hidrocarbilo de (Cr j) o -C(=O)(C C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (CrCs), -O(C?-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C?-C3)alquilo sustituido, heteroaril(C?-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C?-C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquilenoN+(alquilo de (C?-C3))3, -(C C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C?-C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C )alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(C C )perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (CrC6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2l -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); cada n es independientemente seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y (a), (b), (c), (d) y (e): (a) (b) (C) (d) (e) R2 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo de (C C?); y A es -SO2- o -C(=O)-; siempre que: (i) cuando Q es O y M es: (a) . entonces R1 es diferente de -NO2 o -SO2NHRw; (ii) cuando M es un enlace sencillo; entonces R2 es: y R1 es diferente de -NR 2; (iii) cuando m es 0; entonces R es: ; y (iv) cuando n es 0, entonces R2 es diferente de fenilo no sustituido; o una sal de tal compuesto.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto aislado.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es arilo sustituido o no sustituido.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es fenilo sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque Q es O.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es fenilo sustituido o no sustituido.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal del mismo, caracterizado además porque M es (a): „ R3 (a) y cac'a R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C?-C8), -C(=O)Ry, -NR 2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(Cr C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6-bromo-N-(4-metoxifen¡l)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamída; 6-cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-cloro-2-oxo-2H-cromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-bromo-2-oxo-2H-cromen-3 -sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque M es (b): (b) o una sal de tal compuesto.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloro-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H- cromen-2-ona; 3-(EH2,4-dicloro-estirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril- sulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque M es (c): (c) o una sal de tal compuesto.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)-5,7- dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6,8-dinitro-2H-cromen-2- ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-2H-cromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)- 2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-n¡tro-bencilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-metox¡-3- nitrobencil-sulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 3-(4-cloro-3- nitrobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque M es un enlace sencillo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, - N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, - OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2- C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, SO2N(Rw)Rx, - NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C C6) y heteroalquilo; y R2 es: R2 is: o una sal de tal compuesto.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6-bromo-3-[(6-bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6- cloro-3-[(6-cloro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; [(2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona (o bis-(2H-cromen-2-ona-3-il)-sulfona); [(2-oxocromen-3-il)sulfonil]quinolin-2-ona; [(2-oxocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxicromen-2-ona; 7-metoxi-3-[(7-metox¡-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-oxocromen-3-il)-sulfonil]cromen-2-ona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-cromen-2-ona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-metoxi-3-[(8-metoxi-6-nitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-6-nitrocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-di-nitro-3-[(6,8-dinitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-metoxi-3-[(6-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-metil-3-[(8-metil-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 5-metil-3-[(5-metil-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; [(2-oxobenzo[g]cromen-3-il)-sulfonil]benzo[g]cromen-2-ona; 6-trifluorometoxi-3-[(6-trifluorometoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromo-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluoro-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8- bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2- oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-oxocromen-3- il)su!fonil]cromen-2-ona; 6-amino-3-[(6-amino-2-oxocromen-3- il)sulfonil]cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque M es (d) o (e): W) (e) o una sal de tal compuesto.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque m es 0 y R2 es: o una sa de tal compuesto.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o unsa sal del mismo, caracterizado además porque m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6- cloro-3-({[(6-cloro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 6- bromo-3-({[(6-bromo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}- sulfonil)cromen-2-ona; 6- yodo-3-({[(6-yodo-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)cromen-2-ona; 8-etoxi-3-({[(8-etoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)cromen-2-ona; 3- ({[(5,7-dimetoxi-2-oxo-cromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-5,7-dimetoxicromen-2-ona; 7-metoxi-3-({[(7-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 5-metoxi-3-({[(5-metoxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfon¡l)-cromen-2-ona; 3-({[(6,8-dinitro-2-oxocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-6,8-dinitro-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiest¡rilsulfoni])metilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metox¡estirilsulfonil)metilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3- (E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiest¡rilsulfonil)metilsulfonil)-5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-5,7-dimetox¡-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-7-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metox¡-estirilsulfonil)metilsulfonil)-6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestiril-sulfonil)metilsulfonil)-6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metilsulfonil)-7-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metiisulfonil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metilsulfonil)-5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7- cloro-2H-cromen-2-ona, 3-((E)-4-(4-metoxi-fenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil 2-oxobut-3-enilsulfonil 8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil 2-oxobut-3-enilsulfonil 7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil 2-oxobut-3-enilsulfonil 5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((E}-4-(4-metoxifenil)-2 oxobut-3-eníl-sulfonil)-5,7 dimetoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -7-cloro-2H-cromen-2-ona, 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-cloro-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-bromo-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -6-yodo-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil -2-oxobut-3-enilsulfonil -8-etoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil 2-oxobut-3-enilsulfonil -7-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((2)-4-(4-metoxifenil 2-oxobut-3-enilsulfonil 5-metoxi-2H-cromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-cromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque Q es NH.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , o una sal del mismo, caracterizado además porque M es (a): (a) y cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (CrC8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -0(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2) -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-((3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-quinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(3-amino-4-fluoro-fenil)-2-oxoqu¡nolin-3-carboxamida; 1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; 7-cloro-1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxo-quinolin-3-sulfonxamida; 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-N-(4-bromofenil)-2-oxoquinolin-3-sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque M es (b): (b) o una sal de tal compuesto.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 7-cloro-3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(E)-(A- metoxi-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(E)-(4-metoxi-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(-5)-(4-cloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(4-cloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 7-cloro-3-(Z)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestiril-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 5,7-dibromo-3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-quinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque M es (c): (c) o una sal de tal compuesto.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-clorobencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-clorobencil-sulfonil)-5,7-dibromoquinolin- 2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencil-sulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxi-3-nitro- bencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7- dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3 -(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-quinolin-2(1 H)-ona; 3 -(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencílsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencil-sulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-amino-bencilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque M es un enlace sencillo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(d-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C C6) y heteroalquilo; y R2 es: o una sal de tal compuesto.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 7-cloro-3-[(7-cloro-2-quinolon-3-il)-sulfonil]-2-quinolona; 5,7-dibromo-3-[(5,7-dibromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 3-[(2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-bromo-3-[(6-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-cloro-3-[(6-cloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; [(2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona (o bis-(2H-2-quinolon-3-il)sulfona); [(2-quinolon-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-quinolon-3-íl)sulfonil]-2-quinolona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxi-2-quinolona; 7-metoxi-3-[(7-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-quinolon-3-il)-sulfonil]-2-quinolona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-metoxi-3-[(8-rnetoxi-6- nitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-6-nitro-2-quinolona; 7-hidroxi-3-[(7-hidrox¡-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dinitro-3-[(6,8-dinitro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-metoxi-3-[(6-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-metil-3-[(8-metil-2-quinolon-3- il)sulfonil]-2-quinolona; 5-metil-3-[(5-metil-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; [(benzo[g]quinolin-2-ona-3-il)sulfonil]benzo[g]quinolin-2-ona; 6- tr¡fluorometoxi-3-[(6-trifluorometoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluoro-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8-metoxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8-bromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-amino-3-[(6-amino-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque M es (d) o (e): (d) (e) o una sal de tal compuesto.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 0 y R 2 es: o una sal de tal compuesto
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, o una sal del mismo, caracterizado además porque m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 7-cloro-3-({[(7-cloro-2-quinolon-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-2-quinolona; 3-({[(2-quinolon-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)-2-quinolona; 5,7-dibromo-3-({[(5,7-dibromo-2-quinolon-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-2-quinolona; 3-((4-metoxistiril-sulfonil)- metilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((4-metoxiestirilsulfonil)-metilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5,7-dibromoquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-but-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-cloro-3-aminofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((E)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)- 7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-clorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(2,4-diclorofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3 -((Z)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-cloro-3-aminofenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloroquinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; 3-((Z)-4-(4-cloro- fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)quinolin-2(1 H)-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque Q es S.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, o una sal del mismo, caracterizado además porque M es (a): i R3 (a) ; y cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(CrC4)alquileno-CO2Rw, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alqu¡leno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2- oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 7-cloro-N-(4-bromo-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-bromo-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 6-cloro-N-(3-hidroxi-4-metox¡fenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(3-amino-4-fluorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-6-metoxi-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; 8-etoxi-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromo-fenil)-8-cloro-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; N-(4-bromofenil)-8-bromo-2-oxo-2H-tiocromen-3-sulfonamida; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque M es (b): o una sal de tal compuesto.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-(E)- (4-metoxiestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloro-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-dicloroestirilsulfon¡l)-6-cloro-2H-t¡ocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-d¡metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-diclorostirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-metoxiestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-(2,4-di-cloro-estirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxi-estirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2)-(4-cloroestirilsulfoni])-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloro-estir¡lsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-metoxiestiril-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(4-cloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-(2,4-dicloroestirilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; mezclas de las mismas; y sales de las mismas.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque M es (c): (c) o una sal de tal compuesto.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-(4-metoxibencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi- bencil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencil-sulfonil)-6,8-dinitro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-6-cloro-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxibencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-clorobencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)-5,7-di-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-di-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfopi])-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-6-cloro-2H- tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-nitrobencil-sulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-5,7-dibromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-cloro-3-aminobencilsulfonil)-6-cloro-2H-tio-cromen-2-ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque M es un enlace sencillo: cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d. Cß), -C(=O)Ry, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(R )SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo; y R2 is: o una sal de un compuesto.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6-bromo-3-[(6-bromo-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2- ona; 6-cloro-3-[(6-cloro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; (2-oxotiocromen-3- il)sulfonil]tiocromen-2-ona (o bis-(2H-cromen-2-on-3-il)sulfona); (2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]quinolin-2-ona; 8-etoxi-3-[(8-etoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 3-[(5,7-dimetoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-5,7-dimetoxitio-cromen-2-ona; 7-metoxí-3-[(7-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 5-metoxi-3-[(5-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-fluoro-3-[(6-fluoro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 6-yodo-3-[(6-yodo-2-oxotio-cromen-3-il)sulfonil]tio-cromen-2-ona; 6-nitro-3-[(6-nitro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tio-cromen-2-ona; 8-metoxi-3-[(8-metoxi-6-nitro-2-oxotiocromen-3-il)- sulfonil]-6-nitrotiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 7-cloro-3-[(7-clorotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 5,7-dibromo-3-[(5,7-dibromotio-cromen-2-on-3-il)sulfonil]-tiocromen-2-ona; 3-[(tiocromen-2-on-3-il)-sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dinitro-3-[(6,8-d¡nitrotiocromen-2-ona-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-metoxi-3-[(6-metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-metil-3-[(8-metiltiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 5-metil-3-[(5-metiltiocromen-2-on-3-il)-sulfonil]tiocromen-2-ona; [(benzo[g]tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]-benzo[g]tiocromen-2-ona; 6-trifluorometoxi-3-[(6-trifluorometoxitio-cromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dicloro-3-[(6,8-dicloro-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-dibromo-3-[(6,8-bromotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6,8-fluoro-3-[(6,8-fluorotiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 5-bromo-8-metoxi-3-[(5-bromo-8-metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-bromo-8-metoxi-3-[(6-bromo-8- metoxitiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-cloro-8-bromo-3-[(6-cloro-8-bromo-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-amino-3-[(6-amino-tiocromen-2-on-3-il)sulfoni!]tiocromen-2-ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque M es (d) o (e): (d) (e) o una sal de tal compuesto.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque m es 0 y R2 es: o una sal de tal compuesto.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, o una sal del mismo, caracterizado además porque m es 1 , y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6-cloro-3-({[(6-cloro-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)-tiocromen-2-ona; 6-bromo-3-({[(6-bromo-2-oxot¡ocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)tiocromen-2-ona; 6-yodo-3-({[(6-yodo-2-oxot¡ocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)tiocromen-2-ona; 8-etoxi-3-({[(8-etoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)t¡ocromen-2-ona; 3-({[(5,7-dimetoxi-2-oxotiocromen-3-il)-sulfonil]metil}sulfonil)-5,7-dimetoxitiocromen-2-ona; 7-metoxi-3-({[(7-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}sulfonil)tiocromen-2-ona; 5-metoxi-3-({[(5-metoxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-metil}-sulfonil)tiocromen-2-ona; 3-({[(6,8-dinitro-2-oxotío-cromen-3-il)sulfonil]metil}-sulfonil)-6,8-dinitrotiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-cloro-2H-t¡ocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-bromo-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(E)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfon¡l)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metíl-sulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metil-sulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestíril-sulfonil)metil-sulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4- metoxiestirilsulfon¡l)-met¡l-sulfonil)-7-yodo-2H-tio-cromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)metíl-sulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfonil)-metil-sulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(Z)-((4-metoxiestirilsulfon¡l)-metil-sulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona, 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifeni])-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((E)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-cloro-2H-tiocromen-2-ona, 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-cloro-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-6-bromo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-but-3-enilsulfonil)-6-yodo-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxi-fenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-8-etoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-7-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5-metoxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-((Z)-4-(4-metoxifenil)-2-oxobut-3-enilsulfonil)-5,7-dimetoxi-2H-tiocromen-2-ona; mezclas de las mismas y sales de las mismas. 47. Un compuesto de conformidad con la fórmula II: caracterizado porque: Q es O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=0)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es -H o hidrocarbilo de (d-C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(CrC8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(C C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(CrC3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C?o), haloalquilo de (C C6), -C(R2)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(CrC3)alquilenoN(CH3)2, -(d-d^erfluoroalquilenoNÍCHs);?, -(d-C3)alquilenoN+(alquilo de (C C3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(d- C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, -(d-C6)alquilo, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, - CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y - CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (d-C7); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4;
R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y A es -SO2- o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto.
48. Un compuesto de conformidad con la fórmula III: caracterizado porque: Q es O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C?-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo; Rw es -H o hidrocarbilo de (C C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (C C8) o -C^OXd-CsJhidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C C8), -O(CrC8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(CrC3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C?o), haloalquilo de (d-Ce), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquilenoN+(alquilo de (d-C3))3, -(C C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C )alquileno-C(=O)halógeno, halo(C C3)alquilo y -(d- C )perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, -(d-C6)alquilo, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (CrC7); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (CrC6); y A es -SO2- o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto.
49. Un compuesto de conformidad con la fórmula IV: caracterizado porque: R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (CrC6); A es -SO2- o -C(=O)-; y R es -H o hidrocarbilo de (C C ); o una sal de tal compuesto.
50. Un compuesto de conformidad con la fórmula V: caracterizado porque: R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); A es -SO2- o -C(=O)-; y R es -H o hidrocarbilo de (d-C7); o una sal de tal compuesto.
51. Un compuesto de conformidad con la fórmula I: caracterizado porque: cada Q es independientemente O, S, o NH; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C?-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORW)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (CrC6) y heteroalquilo; en donde dos grupos hidrocarbilo R1 en átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo de I pueden combinarse para formar un anillo de fenilo fusionado al compuesto de la fórmula I en el enlace 5-6, 6-7, ó 7-8; Rw es -H; Rx es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(d-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C C8), -O(d-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C C3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-Cß), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(d-C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d-C3)alquilenoN+(alquilo de (CrC3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-OR , -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)R , -(C C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(d-C3)alquilo y -(CrC4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; M se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y (b), (c), (d) y (e): (d) (e) R2 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y A es -SO2- o -C(=O)-; siempre que: (i) cuando M es un enlace sencillo, entonces R2 es: y R1 es diferente de -NRW2; (ii) cuando m es 0; entonces R 2 es: . y (iii) cuando n es 0, entonces R2 es diferente de fenilo no sustituido; o una sal de tal compuesto.
52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de 3-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-h¡droxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidrox¡-2-oxocromen-3-il)sulfonil]cromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil] cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxocromen-3-il)sulfonil]-metil}sulfonil)-cromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-2-quinolon-3-il)sulfonil]-2-quinolona; 3-(4-metoxi-bencil-sulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 3-(4-metoxi-3-nitro-bencilsulfonil)-7-hidroxi-2H-tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 8-hidroxi-3-[(8-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 6-hidroxi-3-[(6-hidroxi-tiocromen-2-on-3-il)sulfonil]tiocromen-2-ona; 7-hidroxi-3-({[(7-hidroxi-2-oxotiocromen-3-il)sulfonil]-metil}-sulfonil)tiocromen-2- ona; mezclas de los mismos, y sales de los mismos.
53. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1 .
54. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 51 .
55. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 51 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.
56. El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde el trastorno proliferativo se selecciona del grupo que consiste de hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple progresiva secundaria, aterosclerosis, enfermedad mielodegenerativa progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación queloide, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibroids uterina, fibrosis de Peyronies, fibrosis de Duputren, restenosis, enfermedad de mama proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno linfoproliferativo X-enlazado, trastorno linfoproliferativo post-transplante, degeneración macular, y retinopatías, vitreoretinopatía proliferativa y trastornos linfoproliferativos no cancerosos.
57. El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
58. El uso que se reclama en la reivindicación 57, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de ovarios; cáncer cervical; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular; cáncer de pulmón; cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de la piel; cáncer del cerebro; y leucemia, incluyendo leucemia mieloide agua, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide agua, y leucemia linfoide crónica.
59. El uso que se reclama en la reivindicación 1 o reivindicación 51 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para inducir apoptosis de células de tumor en un individuo que padece cáncer.
60. El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde las células de tumor se seleccionan del grupo que consiste de células de tumor de ovarios, cervical, mama, próstata, testicular, pulmón, renal, colorrectal, piel y cerebro.
61. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , el procedimiento que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula HA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-Cß), -C(=O)Ry, -NRW2) -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(CrC4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORW)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(CrC6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C Cß) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (Ci-Cß); Rx es -H, hidrocarbilo de (C C8) o -C(=O)(C?-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(C-?-C8)hidrocarb¡lo, fenilo sustituido, heterociclil(d- C3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-Cß), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquilenoN+(alquilo de (C?-C3))3, -(C C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, - (d-C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(d- C4)perfluoroalquileno-CO2R ; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, - CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, - (CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y - CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con un compuesto de la Fórmula VI: en donde M se selecciona del grupo que consiste de un enlace sensillo y (a), (b), (c), (d) y (e): -CH-*- R3 (a) (b) 00 (d) (e) R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); A es -SO2- o -C(=O)-; y R es -H o hidrocarbilo de (C d) y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de los los productos de reacción.
62. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es un enlace sencillo, el procedimiento se caracteriza además comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula NA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-Cß) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (d-C8); R es -H, hidrocarbilo de (C C8) o -C(=O)(C?-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(CrC8)h¡drocarbilo, fenilo sustituido, heterocicl¡l(d-C3)alquilo sustituido, heteroar¡l(d-C3)alqu¡lo, heteroalquilo de (C2-C?0), haloalquilo de (C?-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (CrC3))3, -(CrC3)alquileno-N+(CH2CH2?H)3, -(d-C3)alquileno-OR , -(CrC4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(d-C )alquileno-C(=O)halógeno, halo(C C3)alquilo y -(d- C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-Cß), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con dicarboximetiisulfona: y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es un enlace sencillo, de los productos de reacción.
63. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d): (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (C C6); A es -SO2-o -C(=O)-; y m es 1 ; el procedimiento se caracteriza además comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula HA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (d-C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (C?-C8) o -C(=O)(C?-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (CrC8), -O(CrC8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(d-C3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alqu¡lo, heteroalquilo de (C2-C?0), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(C?-C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (C C3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(d-C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C?-C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(d-C )perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y - CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con un compuesto de la fórmula V: en donde: R4 y A son como se definieron anteriormente; R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R es -H o hidrocarbilo de (d-d); y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d) y m es 1 , de los productos de reacción.
64.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d): (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (C C6); A es -SO2-o -C(=O)-; R2 es: ; y m es 0; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula HA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-Cß)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalqu¡lo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (C C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (d-C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (C C8) o -C(=O)(C C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(CrCß)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(Cr C3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d-C3)alquilenoN+(alquilo de (d-C3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(d-C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C1-C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(d-C3)alquilo y -(d- C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) -CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con un compuesto de la fórmula l IB: en donde: R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6) y R es -H o hidrocarbilo de (C C7); y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d); R2 es: . y m es 1 , de los productos de reacción.
65.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (e): (e) R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); A es -SO2- o -C(=O)-; y m es 1 ; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula NA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (C C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(C?-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(C-?-C8)h¡drocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C?-C3)alquilo sustituido, heteroaril(C?-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (C?-C3))3, -(C C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(d-C3)alquileno-OR , -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(CrC4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(C C3)alquilo y -(d- C4)perfluoroalquíleno-CO2R ; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con un compuesto de la fórmula IV: en donde: R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R3 y A son como se definieron anteriormente; y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde M es (e) y m es 1 , de los productos de reacción.
66.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (e): fe) R2 es: R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (C C6); A es - SO2- o -C(=O)-; y m es 0; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula HA: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (d-C8); R es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(CrC8)hidrocarb¡lo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(C?-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(d-C3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(Ci-C3)alquilenoN(CH3)2, -(C C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(C C3)alquilenoN+(alquilo de (d-C3))3, -(C C3)alqu¡leno-N+(CH2CH2OH)3, -(Cr C3)alquileno-ORx, -(d-C4)alquileno-CO2Rx, -(d-C4)alquileno-C?2N(Rw)Rx, -(d-C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(d-C3)alquilo y -(d- C )perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) -CH2-(4-hidroxifenil); y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con un compuesto de la fórmula IIIA: IIIA en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y R es -H o hidrocarbilo de (d-C7); y (b) aislar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 es: M es (e) y m es 0, de los productos de reacción.
67.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d): (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (CrC6); A es - S02- o -C(=O)-; y m es 1 ; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula II: en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (C C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (C C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(CrC8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (CrC8), -O(C?-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heteroc¡cl¡l(C?-C3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(CrC3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (C C3))3, -(CrC3)alquileno-N+(CH2CH2?H)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(CrC4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(C?-C3)alquilo y -(C C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (d-C7). n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y A es -SO2-o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la fórmula IVA: H en donde R es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d) y m es 1 , de los productos de reacción.
68.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (e): (e) R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); A es -SO2- o -C(=O)-; y m es 1 ; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(d-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORW)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(d-C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHR?, haloalquilo de (d-Cß) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (d-C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (CrC8) o -C(=O)(CrC8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C?-C8), -O(C?-C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterocicl¡l(d-C3)alquilo sustituido, heteroar¡l(C C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C?0), haloalquilo de (C C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(d-C3)alquílenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(C?-C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (C C3))3, -(d-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(CrC4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(CrC4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(CrC3)alquilo y -(Ci- C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (C -C ). n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (C?-C6); y A es -SO2-o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la fórmula IVA: en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (e) y m es 1 , de los productos de reacción.
69.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (d): (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (CrC6); A es -SO2- o -C(=O)-; y m es 0; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(d-C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (CrC8); R es -H, hidrocarbilo de (C?-C8) o -C(=O)(CrC8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (d-C8), -O(C?-C8)hidrocarb¡lo, fenilo sustituido, heteroc¡clil(d-C3)alquilo sustituido, heteroaril(CrC3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C10), haloalquilo de (C?-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(d-C3)alquilenoN(CH3)2, -(C?-C3)perfluoroalquilenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (d-C3))3, -(C C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(d-C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2R , -(d-C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(d-C4)alquileno-C(=O)halógeno, halo(C C3)alquilo y -(d-C )perfluoroalquileno-CO2R ; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (d-d). n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-C6); y A es -SO2-o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de la fórmula HA: en donde R1, Q y n son como se definieron anteriormente; y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es: M es (d) y m es O, de los productos de reacción.
70.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es (e): (e) R¿ es: R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (d-Cß); A es - SO2- o -C(=O)-; y m es 0; el método se caracteriza porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la Fórmula en donde: cada Q es independientemente O, NH o S; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo de (d-C8), -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry, N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C C4)alquileno-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(d-C4)alquileno-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)alquileno-N(CH3)2, -O(C C6)haloalquilo, P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, haloalquilo de (d-C6) y heteroalquilo; Rw es hidrocarbilo de (C C8); Rx es -H, hidrocarbilo de (d-C8) o -C(=O)(C?-C8)hidrocarbilo; Ry se selecciona del grupo que consiste de -H, hidrocarbilo de (C?-C8), -O(C C8)hidrocarbilo, fenilo sustituido, heterociclil(C?-C3)alquilo sustituido, heteroaril(d-C3)alquilo, heteroalquilo de (C2-C?0), haloalquilo de (d-C6), -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(C C3)alquilenoNH2, -(C C3)alquilenoN(CH3)2, -(d-C3)perfluoroalqu¡lenoN(CH3)2, -(d- C3)alquilenoN+(alquilo de (CrC3))3, -(C?-C3)alquileno-N+(CH2CH2OH)3, -(C C3)alquileno-ORx, -(C C4)alquileno-CO2Rx, -(C C4)alquileno-CO2N(Rw)Rx, -(C C )alquileno-C(=O)halógeno, halo(d-C3)alqu¡lo y -(d- C4)perfluoroalquileno-CO2Rx; Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (d-C6), -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2SH, -(CH2)2C(=O)-NH2, -(CH2)2CO2H, -CH2-(2-imidazolil), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-(3-indolil) y -CH2-(4-hidroxifenil); R es -H o hidrocarbilo de (d-C7). n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo de (C C6); y A es -SO2-o -C(=O)-; o una sal de tal compuesto; con un compuesto de conformidad con la fórmula HA: en donde R1, Q y n son como se definieron anteriormente; y (b) aislar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es: M es (e) y m es 0, de los productos de reacción. -± _§ _± -= d _> .± : -± := c o =1 o n. o _± o =-. o zL o o o o o o o o o o o o LO LO — LO LO z* LO Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 FIG. 1
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