EA008571B1 - Аэрозольные препараты для внутрилегочного введения лекарств с получением системного действия - Google Patents
Аэрозольные препараты для внутрилегочного введения лекарств с получением системного действия Download PDFInfo
- Publication number
- EA008571B1 EA008571B1 EA200401006A EA200401006A EA008571B1 EA 008571 B1 EA008571 B1 EA 008571B1 EA 200401006 A EA200401006 A EA 200401006A EA 200401006 A EA200401006 A EA 200401006A EA 008571 B1 EA008571 B1 EA 008571B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aerosol inhaler
- inhaler according
- aerosol
- drug
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 53
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 32
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 13
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 13
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 241000769223 Thenea Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHZGVSONLULIX-UHFFFAOYSA-N 10-[(1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)methyl]phenothiazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC(C1)C2CC[N+]1(C)CC2 LRHZGVSONLULIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229940127316 Potassium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127505 Sodium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229960001034 bromopride Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- DKQVJMREABFYNT-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C.C=C DKQVJMREABFYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940068582 podophyllin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
В данном изобретении раскрыта аэрозольная фармацевтическая композиция, содержащая лекарство в растворе смеси гидрофторалканового пропеллента и одного или более чем одного сорастворителя, где капельки жидкости аэрозоля, выпускаемые при приведении в действие ингалятора, имеют размер частиц между 0,5 и 2,5 мкм со средним массовым аэродинамическим диаметром приблизительно 1-2 мкм и где фракция мелких частиц составляет по меньшей мере 30%.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к препаратам в виде растворов для аэрозолей, содержащих лекарство, пропеллент, один или более чем один сорастворитель и возможно другие добавочные вещества, обычно используемые в препаратах такого вида.
Предшествующий уровень техники
Многие фармацевтически активные соединения, применяемые в настоящее время в клинической практике и имеющие проблемы введения и/или абсорбции при пероральном, парентеральном или чрескожном введении, могли бы получить преимущество при внутрилегочном введении, направленном на получение системного действия.
Фармацевтически активные соединения можно вводить в дыхательные пути, используя дозированные ингаляторы под давлением (ρΜΌΙ). В ρΜΌΙ используют пропеллент, выталкивающий капельки, содержащие лекарственный продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Данный препарат может представлять собой раствор или суспензию. Препараты в виде раствора по сравнению с суспензиями не имеют проблем физической стабильности суспендированных частиц и, следовательно, могут обеспечить большее постоянство и воспроизводимость дозировки.
Что касается пропеллента, обязательными пропеллентами будут гидрофторалканы [(НРА), известные также как гидрофторуглероды (НРС)], так как хлорфторуглероды (также известные как фреоны или СРС), которые в течение многих лет являлись предпочтительными аэрозольными пропеллентами для фармацевтического применения, были запрещены из-за их влияния на окружающую среду.
В частности, признано, что 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227) являются наилучшими кандидатами на не-СРС пропелленты, и описан ряд фармацевтических аэрозольных препаратов, использующих такие НРА пропелленты.
Описание изобретения
Целью изготовления препаратов в виде растворов в НРА пропелленте для аэрозольной подачи лекарств является немедленная доставка системно активной дозы указанного лекарства через дыхательные пути.
Ниже в данном описании термин лекарство используют для определения любого фармацевтически активного соединения, которое могло бы иметь преимущество при внутрилегочной доставке таким образом, чтобы обеспечить системное терапевтическое действие.
Для обеспечения терапевтически полезных уровней в плазме следует достичь терапевтической концентрации лекарства и эффективной подачи аэрозоля.
Важным параметром эффективной подачи аэрозоля для получения системного терапевтического действия является распределение частиц по размеру в облаке аэрозоля. Когда препарат находится в форме суспензии, размер частиц в облаке подчинен размеру частиц суспендированного лекарственного средства, определяемому процессами помола/микронизации.
Когда препарат находится в форме раствора, объемное распределение суспендированных частиц лекарственного вещества отсутствует, и образуются облака значительно более мелких капелек жидкости, в большой степени определяемых концентрацией лекарственного средства в растворе.
Размер частиц, получаемых при помощи ρΜΌΙ, обычно выражают в виде среднего массового аэродинамического диаметра (ΜΜΑΌ). Предпочтительный размер частиц аэрозольных лекарственных средств для лечения бронхолегочных заболеваний обычно составляет приблизительно 3 мкм. Предпочтигельный диаметр аэрозольных частиц или капелек составляет 0,5-5 мкм.
Когда лекарственное средство доставляют в легкие при помощи аэрозольного ингалятора с дозированием так, чтобы обеспечить системное действие, частицы должны быть достаточно маленькими, чтобы при ингаляции доставляться в легкие и абсорбироваться в кровоток, то есть предпочтительный размер составляет между приблизительно 0,5 и 2,5 мкм (ΜΜΑΌ приблизительно 1-2 мкм). Действительно, частицы менее 0,5 мкм не являются терапевтически полезными, так как их выдыхают.
Препараты в виде аэрозольных растворов обладают преимуществом, будучи однородными по активному ингредиенту и по эксципиентам, которые полностью растворены в основе - пропелленте или в его смесях с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Препараты в виде раствора также избавлены от проблем физической стабильности, связанных с суспензионными препаратами, обеспечивая, таким образом, воспроизводимое дозирование.
Кроме того, когда требуется системное действие, как в случае данного изобретения, препараты в виде аэрозольного раствора обладают тем преимуществом, что образуют более мелкодисперсные облака, в значительной степени определяемые концентрацией лекарственного средства в растворе, и более мелкодисперсные облака обеспечивают более обширное осаждение по периметру легких.
Когда лекарство мало растворимо в НРА пропеллентах, таких как НРА 134а и НРА 227, или в их смеси, необходимо использовать растворитель, в общем случае этанол.
Когда лекарство очень мало растворимо в пропелленте, требуются большие количества этанола. Большое количество этанола, в свою очередь, увеличивает, пропорционально его концентрации, размер капелек аэрозоля, покидающих отверстие исполнительного механизма. Капельки большего размера в значительной степени откладываются в ротоглоточном тракте в ущерб той фракции дозы лекарственного
- 1 008571 средства, которая проникает в нижние дыхательные пути (вдыхаемой фракции). Слабо вдыхаемая фракция вряд ли обеспечит уровни лекарств в сыворотке, необходимые для обеспечения терапевтического действия.
Кроме того, увеличивающееся количество этанола в препарате означает также увеличивающееся количество остаточной воды. Несмотря на то, что в некоторых случаях количество воды до 10% мас./мас., предпочтительно между 0,5 и 8% мас./мас. и более предпочтительно между 0,5 до 6% мас./мас. может быть полезно для улучшения растворимости лекарства в системе пропеллент/сорастворитель, в других случаях присутствие воды может усиливать разложение лекарства и может вредить физической стабильности препарата, приводя к негомогенной системе.
Было бы полезно предложить препарат для внутрилегочной доставки для применения в дозированных ингаляторах под давлением, который химически и физически стабилен и способен обеспечить, при приведении в действие, соответствующую дозу мелкодисперсных частиц (ΕΡΌ) и мелкодисперсную вдыхаемую фракцию (ЕРЕ), обеспечивающие быстрые терапевтические уровни лекарства в плазме. Доза мелкодисперсных частиц или вдыхаемая доза представляет собой количество активных частиц с размером менее 4,7 мкм, а фракция мелкодисперсных частиц или вдыхаемая фракция представляет собой отношение вдыхаемой дозы и дозы, выпускаемой при приведении в действие ингалятора. Вдыхаемая фракция должна составлять по меньшей мере 30%, предпочтительно более 40%, еще более предпочтительно более 50% выпускаемой дозы.
Также было бы очень предпочтительно предложить препарат, выпускаемая доза которого хорошо воспроизводится при повторных введениях из ρΜΌΙ.
Так как в этом случае будет полезным интенсивное системное воздействие аэрозольных частиц, еще более предпочтительно предложить препарат, в котором композиция всей системы растворителей скорректирована с целью возможности образования частиц аэрозоля, которые могут затем обеспечить глубокое проникновение в легкие, в то же время минимизируя количество очень маленьких частиц (<0,5 мкм), которые будут выдохнуты.
В данном изобретении предложено решение этих проблем при помощи препаратов в виде растворов, содержащих лекарство, НЕЛ пропеллент и возможно один или более чем один сорастворитель. Указанные растворы химически стабильны в течение достаточного времени и способны обеспечить, при приведении в действие, вдыхаемую фракцию, приводящую к ускоренному возникновению терапевтических уровней лекарства в плазме.
Предпочтительными сорастворителями являются низшие алкиловые (С1-С4)спирты, полиолы, полиалкиленгликоли и их комбинации.
Особенно предпочтительным является этанол.
Другими подходящими сорастворителями являются (поли)алкоксипроизводные, включая полиалкоксиспирты, в частности 2-(2-этоксиэтокси)этанол (продающийся под товарным знаком Тгап8си!о1®).
Дополнительные (поли)алкоксипроизводные включают в себя полиоксиалкиловые эфиры и сложные эфиры, такие как полиоксиэтиленовые эфиры или сложные эфиры. Предпочтительными полиоксиэтиленовыми эфирами и сложными эфирами являются полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленстеараты.
В качестве сорастворителя также можно использовать алкиловый сложный эфир жирных кислот. Предпочтительными алкиловыми эфирами жирных кислот являются этилолеат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат.
В соответствии с предпочтительным воплощением в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая лекарство, НЕА пропеллент, этанол в количестве до 30%, предпочтительно до 20%, более предпочтительно до 10% мас./мас., и сорастворитель с большей полярностью, чем этанол, в количестве от 0,2 до 10% мас./мас., предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас., более предпочтительно от 0,5 до 6% мас./мас., еще более предпочтительно от 1 до 2% мас./мас.
Полярность можно количественно определить и, таким образом, сравнить по диэлектрической постоянной или используя уравнение Максвелла для соотнесения диэлектрической постоянной с квадратом показателя преломления, показатель преломления веществ легко определить или найти в литературе. Альтернативно, полярность сорастворителей можно определить, используя каури-бутаноловый показатель для определения силы растворителя. Протокол описан в А8ТМ (Американское общество по испытаниям и материалам) 8!апбатб: ΩοδφηαΙίοη 1133-86.
Добавление сорастворителя с более высокой полярностью, чем у этанола, дает возможность уменьшить количество этанола, позволяя изменять размер частиц получаемых капелек аэрозоля.
Сорастворители с большей полярностью, чем у этанола, можно предпочтительно выбирать из низшиго алкилового (С1-С4)спирта, полиолов или полиалкиленгликолей.
Предпочтительные полиолы включают в себя пропиленгликоль и глицерин, и предпочтительным полиалкиленгликолем является полиэтиленгликоль.
В составе среди сорастворителей с более высокой полярностью, чем у этанола, следует рассматривать воду. Количество воды, в случае ее присутствия, составляет до 10% мас./мас., предпочтительно 0,58% мас./мас. и более предпочтительно находится между 0,5 и 6% мас./мас.
- 2 008571
В соответствии с еще более предпочтительным воплощением в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, состоящая, по существу, из лекарства, НРА пропеллента, возможно этанола в количествах, находящихся между 2 и 30% мас./мас., предпочтительно между 5% и 20% мас./мас., более предпочтительно до 10% мас./мас., и возможно сорастворителя. Преимущественно количество активного ингредиента составляет по меньшей мере 0,01% мас./об. и предпочтительно находится между 0,1 и 1,0% мас./об.
Небольшие количества этанола и сорастворителя также используют, когда лекарство полностью растворимо в пропелленте.
Действительно, было обнаружено, что, хотя для растворения лекарства в пропелленте растворитель не требуется, небольшое количество этанола (предпочтительно составляющее приблизительно 5-8% мас./мас., более предпочтительно приблизительно 5% мас./мас.), оказывающее влияние на показатели отложения, может облегчить системную доставку, так как этанол способствует уменьшению количества очень маленьких частиц (<0,5 мкм), которые могут быть выдохнуты из-за короткого времени удерживания в легком. Кроме того, этанол уменьшает отложение выпускаемого вещества на отверстии исполнительного механизма ингалятора, таким образом улучшая воспроизводимость дозы при повторных введениях, поддерживая чистоту отверстия исполнительного механизма.
Благодаря очищающему действию этанола, в общем случае применение поверхностно-активных агентов или сурфактантов в качестве смазывающих веществ не является необходимым.
В некоторых случаях, однако, препарат возможно может содержать небольшие количества дополнительных компонентов, таких как поверхностно-активные вещества или другие добавочные вещества, которые представляют собой консерванты, буферы, антиоксиданты, гасители радикалов, подсластители и вкусомаскирующие агенты.
Предпочтительные органические поверхностно-активные вещества выбирают из олеилового спирта, сорбитантриолеата, сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата, натурального лецитина, олеилполиоксиэтилен(2)ового эфира, стеарилполиоксиэтилен(2)ового эфира, лаурилполиоксиэтилен(4)ового эфира, блок-сополимеров оксиэтилена и оксипропилена, олеиновой кислоты, синтетического лецитина, диэтиленгликольдиолеата, тетрагидрофуфурилолеата, этилолеата, изопропилмиристата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата, глицерилмонорицинолеата, метилового спирта, стеарилового спирта, цетилпиридиния хлорида, оливкового масла, глицерилмонолаурата, кукурузного масла, хлопкового масла или подсолнечного масла.
В соответствии еще с одним аспектом в данном изобретении предложен способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению, способ, при котором:
(а) взвешивают требуемое количество активного ингредиента в сосуд или флакон;
(б) добавляют подходящий объем этанола и дополнительного сорастворителя, если требуется;
(в) обжимают клапанами и заполняют газом;
(г) добавляют пропеллент, содержащий гидрофторалкан (НРЛ).
Любое лекарство, которое можно вводить путем ингаляции в виде аэрозоля, которое можно растворить в системе НРА/этанол/сорастворитель и абсорбировать в кровоток через легкое, можно использовать в аэрозольной композиции по изобретению. Примерами указанных лекарств являются ингибиторы циклооксигеназы, тучных клеток, липоксигеназы и протеолитического фермента, антагонисты арахидоновой кислоты, лейкотриена, тромбоксана, натрий/калиевого канала, нейрокинина, тахикинина, брадикинина, мускарина, гистамина, фосфодиэстеразы и селектина, блокаторы калиевых каналов, противоинфекционные агенты, антибиотики, пентамидин, цитостатики, фунгистатики, поглотители свободных радикалов, витамины, гормоны, иммуностимуляторы, иммуносупрессоры, гепарин, антидиабетические средства, анальгетики, снотворные средства и подобные, например:
антагонисты лейкотриена, такие как иралукаст, зафирлукаст и пранлукаст, ингибитор липогеназы, такой как зилейтон, антагонисты натриевых каналов, такие как амилорид, антагонисты калиевых каналов, бимакалим, антагонисты арахидоновой кислоты, такие как 2-бензоксазоламин, антагонисты гистаминовых рецепторов, такие как эпинастин, азеластин, циннаризин, цетризин, мизоластин, меквитамиум, хлорфенирамин, астемизол, терфенадин и феноксфенадин, противомигреневые агенты, такие как алкалоиды спорыньи: метисергид, эрготамин, серотонин, суматрипан, золмитрипан, цикланделат и т.д., анальгетические средства, такие как фентанил, морфин, бупренорфин, опиум, героин, налбуфин, пентазоцин, оксикодон, трамадол, петидин, тилидин, метадон, нефопам, декстропропоксифен, пиритрамид и т. д., противорвотные средства, такие как бромоприд, домперидон, метоклопрамид, триэтилперазин, трифторпромазин, меклозин, хлорфеноксамин, дименгидринат и т.д., антибиотики, такие как пенициллины (например, азлоцилин), цефалоспорины (например, сефотиам или сефтриаксон), карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды (например, стрептомицин, неомицин, гентамицин, амикацин или тобрамицин), хинолоны (например, ципрофлоксацин), макролиды (например, эритромицин), нитроимидазолы (например, тинидазол), линкозамид (например, клиндамицин), глико
- 3 008571 пептиды (например, ванкомицин), полипептиды (например, бацитрацин), мупироцин и т.д., витамины и поглотители свободных радикалов, такие как витамин А, В, С, Ό или Е, каталаза, супероксиддисмутаза, восстановленный глутатион и т.д., антидиабетические средства, такие как глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, троглитазон и т.д., снотворные средства, такие как бензодиазепины, пиперидондионы, антигистаминные средства и т.д., нейролептические средства, антидепрессанты и противосудорожные средства, такие как бензодиазепины, фенотиазины, бутирофеноны, сулпирид, гидантоины, барбитураты, сукцинимиды, карбамазепин и т. д., системно действующие лекарственные средства, такие как, например, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, апоморфин и каннабиноиды, противовоспалительные агенты, гормоны и их синтетические аналоги, такие как андрогены (например, тестостерон), антиэстрогены, ΕΗΚΗ (лютеотропный гонадотропинвысвобождающий гормон), лейпролида ацетат, кальцитонин, паратирин, соматотропин, окситоцин, пролактин, глюкагон, эритропоэтин, атриопептин, меланотропин, тиротропин, гонадотропин, вазопрессин, инсулин и т. д., сильнодействующее средство, такое как алпростадил, цитостатические средства, такие как азотные производные горчичного газа (такие, как ифосфамид), производные Ν-нитрозомочевины (например, ломустин), антагонисты пуриновых и пиримидиновых оснований (например, фторурацил), комплексы платины (например, карбоплатин), антрациклины (например, доксорубицин), производные подофиллина (например, подофиллотоксин).
Хотя предпочтительными лекарствами по данному изобретению являются лекарства, которые обычно не вводят в виде внутрилегочного аэрозоля, препараты в виде аэрозольного раствора по данному изобретению можно преимущественно использовать также с соединениями, уже используемыми в композициях для ингаляции, например бета-миметическим средством, таким как сальметерол; кортикостероидом, предпочтительно выбранным из триамцинолона, циклесонида, флутиказона и мометазона; антихолинергическим средством, таким как бромид окситропия и бромид тиотропия; ингибитором тучных клеток, таким как кромоглициновая кислота, недокромил и т. д.
Образование высокоэффективного облака позволяет изготавливать препараты, содержащие лекарство с уменьшенной номинальной дозой и увеличенным процентом отложения клинически полезного лекарства по сравнению с композицией сравнения (ЕРЕ по меньшей мере 30%, предпочтительно выше 40%, еще более предпочтительно значительно выше 50% выпускаемой дозы) и с определенным размером частиц, нацеленных на конкретные области легких.
Указанные лекарства можно применять в форме их сложных эфиров, изомеров, энантиомеров или рацематов и, в случае кислот или оснований, как таковые или в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Преимущественно концентрация активного ингредиента составляет по меньшей мере 0,01% мас./об., предпочтительно по меньшей мере 0,05% мас./об., более предпочтительно между 0,1 и 1,0% мас./об., еще более предпочтительно по меньшей мере 1,0% мас./об.
Предпочтительно, чтобы этот препарат годился для выпускания терапевтического количества активного ингредиента при однократном или двукратном приведении в действие. Преимущественно данный препарат годится для выпускания терапевтической дозы по меньшей мере 25 мкг/дозу, предпочтительно от 50 и 500 мкг/дозу. Терапевтическая доза означает количество активного ингредиента, выпускаемое при однократном приведении в действие ингалятора, способное осуществить фармакодинамическое действие.
Препаратами по данному изобретению можно наполнять сосуды, пригодные для выпускания фармацевтических аэрозольных препаратов. Некоторые лекарства, когда их помещают в контакт со стандартным металлическим контейнером, обычно сделанным из алюминия, подвержены усиленному химическому расщеплению. В этих случаях препараты предпочтительно помещают в сосуды, часть или вся внутренняя поверхность которых выполнена из анодированного алюминия, нержавеющей стали или облицована инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и сополимер фторированного этилен-пропилена и полиэфирсульфона. Другими подходящими покрытиями могут являться полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации.
Для дополнительного улучшения стабильности используют сосуды, имеющие завальцованный ободок и предпочтительно частично или полностью закрученный ободок.
Препарат приводят в действие при помощи мерного клапана, способного выпускать объем от 25 до 100 мкл.
Выбор мерного клапана и типа уплотнения осуществляют в соответствии со знаниями специалиста в данной области техники. Уплотнение может содержать любой подходящий эластомерный материал, такой как полиэтилен низкой плотности, ΕΡΌΜ (этиленпропилендиеновый каучук), хлоропрен и ТРЕ
- 4 008571 (термоэластопласт).
Подходящие клапаны имеются в продаже у производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например у Уа1ок, Егапсе, Векрак р1с, ИК апб 3М, №о1есйшс Ыб., ик.
Из соображений химической стабильности лекарства в растворе, в некоторых случаях предпочтительно, чтобы внутренние поверхности компонентов металлического клапана, находящихся в контакте с препаратом, были покрыты инертным веществом.
В общем случае для аэрозольных препаратов по изобретению можно использовать применяемые в настоящее время клапанные исполнительные механизмы с диаметром отверстия от 0,20 до 0,50 мм (и в частности, 0,22, 0,33, 0,42 и 0,45 мм). Когда для растворения лекарства требуются большие количества этанола, для получения облака аэрозоля с оптимальной вдыхаемой фракцией преимущественно используют клапанные исполнительные механизмы с диаметрами отверстий между 0,10-0,20 мм (и в частности, 0,12, 0,14, 0,16, 0,18 мм).
Отверстия таких видов можно получить в соответствии с заявкой на европейский патент № 01 130521.6 от имени настоящего заявителя.
В некоторых случаях для стабилизации лекарства в растворе необходимо получить аэрозольные растворы с конкретным наблюдаемым рН, которое специалист в данной области техники может определить в соответствии с \¥О 01/894080.
Гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбирают из группы НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей.
Сорастворитель может включать в себя один или более чем один растворитель, и в этом случае их соотношение является критическим фактором для эффективной аэрозолизации. Выбор указанных соотношений может так или иначе осуществить специалист в данной области техники на основании химикофизических характеристик рассматриваемого лекарства.
Предпочтительными сорастворителями обычно являются спирты, такие как этанол, пропанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и их смесь в общем количестве до 30% мас./мас., предпочтительно до 25% мас./мас., более предпочтительно до 20% мас./мас.
Другим пригодным сорастворителем в некоторых видах препаратов является вода.
Преимущественно размер капелек находится между приблизительно 0,5 и 2,5 мкм, что соответствует ММАБ, приблизительно равному 1-2 мкм.
Получение рМБ1 с НЕА раствором
Сборку рМБ1 сосудов осуществляли, используя обжимающее и заполняющее оборудование с ручным управлением. Препараты готовили путем аккуратного отвешивания требуемого количества лекарственного средства в сосуд или флакон. Затем добавляли подходящий объем этанола и другого сорастворителя, если он требуется в препарате. Клапан обжимали на флаконе/сосуде и собранный флакон/сосуд обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 10 мин. НЕА пропеллент вводили через клапан и рМБ1 обрабатывали ультразвуком в течение еще 10 мин. В случае препаратов, которые содержали лекарственное средство и пропеллент, ультразвуком обрабатывали 1 раз только рМБ1 после добавления пропеллента. Окончательные составы рассчитывали в виде процентного содержания мас./об. для активного ингредиента и в виде процентного содержания мас./мас. для сорастворителей.
Исследования растворимости
Все исследования растворимости осуществляли в стеклянных, покрытых пластмассой рМБ1 сосудах, снабженных клапанами для непрерывного распыления. Полученные 1 раз рМБ1к со смесью лекарство-НЕА помещали в холодильник при 4°С (±0,1°С). рМБ1 сосуды периодически извлекали и в этих сосудах визуально, с помощью прибора с поляризованным светом оценивали рост кристаллов.
Исследования каскадной импакции
Все исследования импакции осуществляли с препаратами, содержащимися в сосудах из анодированного алюминия с обрезанным краем, снабженных 50 или 100 мкл клапанами. Исследования осуществляли, используя каскадный импактор Андерсена (АС1, Апбегкеп Саксабе 1шрас1ог), снабженный входным отверстием с металлической горловиной по И8Р XXII.
АС1 работал со скоростью потока 28,3±2 л· мин-1. Препараты НЕА раствора вводили в АС1 через исполнительные механизмы, имеющие диаметр отверстий от 0,14 до 0,45 мм. Отложение лекарственного средства на каждой подложке АС1 определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС).
Значения ММАБ и соответствующее геометрическое среднее квадратичное отклонение (С8Б) рассчитывали из графиков зависимости суммарного процентного содержания лекарственного средства размером менее номинального на каждой подложке АС1 (пробит-масштаб) от наибольшего отсекаемого диаметра для каждой соответствующей АС1 подложки (масштаб 1од10).
Определяли следующие параметры: отмеряемую дозу, которая является суммой дозы, выпускаемой через аппарат Андерсена, и остатка активного ингредиента, осажденного на исполнительном механизме устройства; суммарное количество активных частиц, отложившихся на различных ступенях АС1; количество на исполнительном механизме; количество в переходнике и в горловине (переходн./горловина); фракцию мелкодисперсных частиц или вдыхаемую фракцию (ЕРБ), которая представляет собой количе
- 5 008571 ство частиц, осаждаемых от ступени 3 до фильтра АС1, и соответствует количеству частиц размером менее 4,7 мкм; фракцию мелкодисперсных частиц или вдыхаемую фракцию, которая является отношением вдыхаемой дозы и дозы, выпускаемой вне исполнительного механизма.
Примеры препаратов в соответствии с изобретением включают в себя:
сложные эфиры апоморфина в НЕА пропелленте, выбранном из НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей, и сорастворителе, выбранном из спирта, полиола и их смесей. В конкретном воплощении препарат содержит до 1% мас./об. диизобутирилапоморфина, до 5% мас./мас. этанола, от 0 до 0,1% мас./мас. глицерина и НЕА 134а, лейпролида ацетат в НЕА пропелленте, выбранном из НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей, и сорастворитель, выбранный из спирта, воды и их смесей. В конкретном воплощении препарат содержит до 0,26% мас./об. лейпролида ацетата, от 15 до 30% мас./мас. этанола, от 2 до 5% мас./мас. воды и НЕА 134а.
Пример 1. Исследования растворимости диизобутирилапоморфина, характеристик подачи аэрозоля и стабильности соответствующих его ρΜΌΙ препаратов.
Исследования растворимости
Растворимость диизобутирилапоморфина исследовали посредством изготовления ρΜΌΙ препаратов с различными процентными содержаниями этанола в НЕА 134а или в НЕА 227.
Результаты показали, что препараты, содержащие до 1% мас./об. диизобутирилапоморфина, растворимы в НЕА 134а или НЕА 227.
Исследования характеристик подачи аэрозоля
Готовили 0,5% и 1% мас./об. (250 мкг или 500 мкг/50 мкл, соответственно) препараты диизобутирилапоморфина в растворе НЕА 134а, содержащем 5% мас./мас. этанола и 0,1% мас./мас. глицерина. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,22 мм.
Для каждого препарата осуществляли два определения отложения в АС1. В АС1 загружали 20 доз впрыска.
Препараты диизобутирилапоморфина, полученные в соответствии с изобретением, имели ММАИ приблизительно 2,0 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (ЕРЕ) по меньшей мере 70-75%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 60%.
Исследование стабильности
Исследование стабильности препарата, полученного в соответствии с примером 1, начинали, помещая на хранение покрытые оболочкой алюминиевые банки вертикально и вверх дном при 25°С.
Извлечение диизобутирилапоморфина определяли при помощи НРЬС.
При шестимесячной оценке извлечение активного ингредиента было прекрасным и имело место минимальное расщепление. Не было значительной разницы между сосудами, стоящими вертикально и вверх дном.
Пример 2. Исследования растворимости лейпролида ацетата, характеристик подачи аэрозоля и стабильности его соответствующих ρΜΌΙ препаратов.
Исследования растворимости
Растворимость лейпролида ацетата исследовали, получая ρΜΌΙ препараты с различными процентными содержаниями этанола и воды в НЕА 134а или в НЕА 227.
Результаты показали, что препараты, содержащие до 0,26% мас./об. лейпролида ацетата, растворимы в системах этанол, вода, НЕА 134а.
При добавлении воды получали значительное увеличение растворимости лейпролида ацетата в системах этанол/НЕА 134а.
Исследования характеристик подачи аэрозоля
Получали 0,04% мас./об. (40 мкг/100 мкл) препарат лейпролида ацетата в НЕА 134а растворе, содержащем 15% мас./мас. этанола и 2% мас./мас. воды. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,14 мм.
С этим препаратом осуществляли два определения отложений в АС1. В АС1 загружали 10 доз впрыска.
Препарат лейпролида ацетата, полученный в соответствии с изобретением, имел ΜΜΛΩ приблизительно 1,0 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (ЕРЕ) по меньшей мере 72%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 61%.
Получали еще один препарат НЕА 134а раствора, содержащий 0,08% мас./об. (80 мкг/100 мкл) лейпролида ацетата, 18% мас./мас. этанола и 3% мас./мас. воды. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,14 мм.
С этим препаратом осуществляли два определения отложений в АС1. В АС1 загружали 10 доз впрыска.
Препарат лейпролида ацетата, полученный в соответствии с изобретением, имел ΜΜΛ^ приблизительно 1,3 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (ЕРЕ) по меньшей мере 59%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 52%.
Исследования стабильности
Исследования стабильности ρΜΌΙδ лейпролида 100 мкг/50 мкл в НЕА 134а, содержащем 30% мас./мас. этанола и 5% мас./мас. воды, начинали, помещая на хранение покрытые оболочкой алюминие
- 6 008571 вые банки вертикально и вверх дном при 25°С.
Содержание лейпролида ацетата определяли при помощи НРЬС.
В течение шестимесячных исследований стабильности наблюдалась исключительная стабильность.
Claims (18)
1. Аэрозольный ингалятор, заполненный фармацевтической композицией, содержащей лекарство, предназначенное для системного терапевтического действия, полностью растворенное в растворе гидрофторалканового пропеллента, этанола в количестве от 2 до 30% мас./мас. и возможно сорастворителя с полярностью более высокой, чем у этанола, в количестве от 0,2 до 10% мас./мас., причем клапанный исполнительный механизм ингалятора имеет диаметр отверстия, при котором образуются при приведении в действие ингалятора капельки жидкости аэрозоля, имеющие размер частиц от 0,5 до 2,5 мкм, со средним массовым аэродинамическим диаметром более 1 мкм и менее 2 мкм.
2. Аэрозольный ингалятор по п.1, отличающийся тем, что концентрация лекарства составляет по меньшей мере 0,05% мас./об.
3. Аэрозольный ингалятор по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация лекарства составляет по меньшей мере 0,1% мас./мас.
4. Аэрозольный ингалятор по пп.1-3, где пропеллент включает в себя один или более чем один НЕА (гидрофторалкан), выбранный из НЕА 134а и НЕА 227.
5. Аэрозольный ингалятор по пп.1-4, где количество этанола составляет от 5 до 20% мас./мас.
6. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель выбран из низшего алкилового (С1-С4) спирта, полиола или полиалкиленгликоля и их комбинаций.
7. Аэрозольный ингалятор по п.6, где полиол выбран из глицерина и пропиленгликоля и полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль.
8. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель представляет собой (поли)алкоксипроизводное, выбранное из полиалкоксиспиртов и полиоксиалкиловых эфиров и сложных эфиров.
9. Аэрозольный ингалятор по п.8, где полиалкоксиспирт представляет собой Тгапксиф!8.
10. Аэрозольный ингалятор по п.8, где полиоксиалкиловые эфиры и сложные эфиры выбраны из полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полиоксиэтиленсорбитан сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленстеаратов.
11. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель включает в себя алкиловый сложный эфир жирной кислоты, выбранный из этилолеата, изопропилмиристата и изопропилпальмитата.
12. Аэрозольный ингалятор по пп.1-6, где сорастворитель содержит до 10% мас./мас. воды.
13. Аэрозольный ингалятор по п.6, где количество сорастворителя составляет от 0,5 до 6% мас./мас.
14. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-13, где фракция мелкодисперсных частиц лекарства, доставляемых при приведении в действие ингалятора, составляет по меньшей мере 30%.
15. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-14, где фракция мелкодисперсных частиц составляет по меньшей мере 40%.
16. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-15, где фракция мелкодисперсных частиц составляет по меньшей мере 50%.
17. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-16, где клапанный исполнительный механизм имеет диаметр отверстия от 0,20 до 0,50 мм.
18. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-16, где клапанный исполнительный механизм имеет диаметр отверстия от 0,10 до 0,20 мм.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02004786A EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
PCT/EP2003/001962 WO2003074023A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments to produce a systemic effect |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200401006A1 EA200401006A1 (ru) | 2005-04-28 |
EA008571B1 true EA008571B1 (ru) | 2007-06-29 |
Family
ID=27675679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200401006A EA008571B1 (ru) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Аэрозольные препараты для внутрилегочного введения лекарств с получением системного действия |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050129621A1 (ru) |
EP (2) | EP1340492A1 (ru) |
JP (1) | JP2005519094A (ru) |
KR (1) | KR20040091050A (ru) |
CN (2) | CN1638731A (ru) |
AR (2) | AR038643A1 (ru) |
AT (1) | ATE488224T1 (ru) |
AU (1) | AU2003215597B2 (ru) |
BR (1) | BR0303348A (ru) |
CA (1) | CA2477879C (ru) |
DE (1) | DE60334973D1 (ru) |
EA (1) | EA008571B1 (ru) |
ES (1) | ES2358293T3 (ru) |
GE (1) | GEP20063985B (ru) |
HR (1) | HRP20040751A2 (ru) |
IL (1) | IL163842A0 (ru) |
MA (1) | MA27107A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04008370A (ru) |
NO (1) | NO20034874L (ru) |
NZ (1) | NZ535019A (ru) |
PE (1) | PE20030949A1 (ru) |
PL (1) | PL372261A1 (ru) |
TN (1) | TNSN04148A1 (ru) |
TW (1) | TW200304833A (ru) |
UA (2) | UA81238C2 (ru) |
WO (1) | WO2003074023A1 (ru) |
ZA (3) | ZA200406917B (ru) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
ME00220B (me) * | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
ATE465712T1 (de) * | 2002-03-01 | 2010-05-15 | Chiesi Farma Spa | Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol |
EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
NZ545484A (en) * | 2003-09-15 | 2009-09-25 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
PL1809243T5 (pl) * | 2004-07-02 | 2022-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Preparaty aerozolowe w postaci zawiesin z tg 227 ea jako propelent aerozolowy |
WO2007034207A2 (en) * | 2005-09-25 | 2007-03-29 | Cipla Limited | Troventol formulation |
JP2009521481A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | ナイトロックス, エルエルシー | 安定なs−ニトロソチオール製剤 |
DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
EP2011534A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Metered dose inhaler actuator |
UY31235A1 (es) * | 2007-07-21 | 2009-03-02 | Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente | |
CA2702094C (en) | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
AU2011278693B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-02-19 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation |
AU2011306076B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-05-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel block copolymer and micelle compositions and methods of use thereof |
US8945605B2 (en) * | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
JP6219271B2 (ja) | 2011-06-07 | 2017-10-25 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 治療の方法 |
US20130156823A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-20 | MAP Pharmacauticals, Inc. | Excipient-free Aerosol Formulation |
GB201402513D0 (en) * | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
WO2015200049A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
WO2016187156A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators |
US11129848B2 (en) | 2017-08-08 | 2021-09-28 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Medication enhancement using hydrogen |
GB201912686D0 (en) * | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
US11123365B2 (en) | 2019-11-18 | 2021-09-21 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Compositions comprising palmitoylethanolamide and hydrogen water, and methods thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998024420A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
WO2000030608A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurised metered dose inhalers (mdi) |
GB2354007A (en) * | 1999-09-11 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | A Fluticasone Propionate-Aerosol Composition |
WO2001049350A1 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhaler |
WO2001062227A2 (en) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Anticholinergic drug formulations for treatment of chronic obstr uctive pulmonary disease |
WO2001066089A2 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical compositions comprising cannabis |
WO2001074358A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-11 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
ME00220B (me) * | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
ATE465712T1 (de) * | 2002-03-01 | 2010-05-15 | Chiesi Farma Spa | Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2002
- 2002-03-01 EP EP02004786A patent/EP1340492A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-26 NZ NZ535019A patent/NZ535019A/en unknown
- 2003-02-26 EA EA200401006A patent/EA008571B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001962 patent/WO2003074023A1/en active Application Filing
- 2003-02-26 DE DE60334973T patent/DE60334973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 AT AT03743339T patent/ATE488224T1/de active
- 2003-02-26 BR BR0303348-1A patent/BR0303348A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 GE GEAP8390A patent/GEP20063985B/en unknown
- 2003-02-26 US US10/505,679 patent/US20050129621A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 PL PL03372261A patent/PL372261A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 CA CA2477879A patent/CA2477879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 IL IL16384203A patent/IL163842A0/xx unknown
- 2003-02-26 KR KR10-2004-7012649A patent/KR20040091050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 UA UA20040806744A patent/UA81238C2/uk unknown
- 2003-02-26 ES ES03743339T patent/ES2358293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 EP EP03743339A patent/EP1480616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 CN CNA038049775A patent/CN1638731A/zh active Pending
- 2003-02-26 JP JP2003572543A patent/JP2005519094A/ja active Pending
- 2003-02-26 MX MXPA04008370A patent/MXPA04008370A/es unknown
- 2003-02-26 AU AU2003215597A patent/AU2003215597B2/en not_active Ceased
- 2003-02-27 UA UA20040806968A patent/UA80695C2/uk unknown
- 2003-02-27 TW TW092104190A patent/TW200304833A/zh unknown
- 2003-02-27 CN CNA2009100074339A patent/CN101502500A/zh active Pending
- 2003-02-28 PE PE2003000200A patent/PE20030949A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 AR ARP030100686A patent/AR038643A1/es unknown
- 2003-10-31 NO NO20034874A patent/NO20034874L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-06 TN TNP2004000148A patent/TNSN04148A1/en unknown
- 2004-08-09 MA MA27816A patent/MA27107A1/fr unknown
- 2004-08-20 HR HRP20040751 patent/HRP20040751A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 ZA ZA200406917A patent/ZA200406917B/xx unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406919A patent/ZA200406919B/en unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406918A patent/ZA200406918B/xx unknown
-
2015
- 2015-08-19 AR ARP150102671A patent/AR101593A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998024420A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
WO2000030608A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurised metered dose inhalers (mdi) |
GB2354007A (en) * | 1999-09-11 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | A Fluticasone Propionate-Aerosol Composition |
WO2001049350A1 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhaler |
WO2001062227A2 (en) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Anticholinergic drug formulations for treatment of chronic obstr uctive pulmonary disease |
WO2001066089A2 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical compositions comprising cannabis |
WO2001074358A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-11 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2477879C (en) | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments to produce a systemic effect | |
US6461591B1 (en) | Medical aerosol formulations | |
US6585958B1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
EP2223682B1 (en) | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers | |
US20060257324A1 (en) | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers | |
KR20040093080A (ko) | 베타2 동근의 용액을 함유하는 압축화 계량화된 도스흡입기 | |
EA010311B1 (ru) | Состав аэрозоля, дозированный ингалятор под давлением и способ его заполнения | |
ITRM20000491A1 (it) | Formulazione farmaceutica di propionato di fluticasone. | |
CA2437746A1 (en) | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein | |
KR20120100901A (ko) | 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제 | |
EP1369113B1 (en) | Solubilisation of drugs in HFA propellant by means of emulsions | |
MXPA04001748A (es) | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, conteniendo cromoglicato de sodio. | |
KR20060136446A (ko) | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |