KR20040091050A - 폐질환에 대한 약물치료에 있어 침투효과를 거두기 위한 에어로졸 조성물 - Google Patents
폐질환에 대한 약물치료에 있어 침투효과를 거두기 위한 에어로졸 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040091050A KR20040091050A KR10-2004-7012649A KR20047012649A KR20040091050A KR 20040091050 A KR20040091050 A KR 20040091050A KR 20047012649 A KR20047012649 A KR 20047012649A KR 20040091050 A KR20040091050 A KR 20040091050A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aerosol
- composition according
- hfa
- drug
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 27
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 13
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 13
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- VNUZLUGZUNVCTB-LJQANCHMSA-N [(6ar)-6-methyl-11-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound CN1CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C13 VNUZLUGZUNVCTB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHZGVSONLULIX-UHFFFAOYSA-N 10-[(1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)methyl]phenothiazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC(C1)C2CC[N+]1(C)CC2 LRHZGVSONLULIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- GTAKOUPXIUWZIA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCOCCOCCOCCOCCO GTAKOUPXIUWZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025102 Lung infiltration Diseases 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127505 Sodium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005453 bimakalim Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001034 bromopride Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N oxolan-2-ylmethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1CCCO1 GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229940058401 polytetrafluoroethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229940072958 tetrahydrofurfuryl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane group Chemical group CCCCCCC[C@H]1CCCO[C@@H]1CCCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Abstract
본 발명은 하이드로플루오로알캐인 촉진제와 하나 이상의 코솔벤트와의 혼합물에서의 용액에서의 약물로 구성되는 에어로졸 약제 조성물로 되고, 여기에서 에어로졸 액체 방울은 흡입기의 액츄에어션상에 이송되는 것으로 0.5 ㎛ ~ 2.5 ㎛ 의 입자크기를 가지며, 아울러 질량 중앙에어로다이나믹 직경 약 1 ~ 2 ㎛ 을 가지며, 여기에서 미세입자 분설은 적어도 30 % 이상으로 되는 에어로졸 약제 조성물을 제공한다.
Description
임상치료에서 현재 사용되고 있는 많은 활성화합물(active compounds) 약학적으로 활성을 갖고 경구(oral), 비경구(parenteral), 또는 경피적(transdermal) 약물복용에 있어 투여 및 또는 흡수상 나타나는 약제화합물의 폐로의 약물 이송으로부터 침투효과를 얻는 데에 그 목적을 두고 있다.
약학적으로 활성을 갖는 화합물은 압축화되고 계량된 도스흡입기 (pressurised metered dose inhalers : pMDIs라 함)를 사용하여 호흡기관(respiratory tract)에 투여하게 된다. 이 압축화된 도스흡입기는 에어로졸로 호흡기관에 약품을 함유하는 작은 물방울(droplet)형태로 방출투여하기 위하여 촉진제(propellent)를 사용한다.
약제조성물(formulation)은 용액이나 현탁액으로 만들어진다. 용액조성물은 현탁액에 비하여, 현탁되어 있는 입자의 물리적 안정성에 문제를 일으키지 않으므로 보다 높은 도스 균일성(dose uniformity)과 재생성(reproducibility)을 보증해준다.
촉진제가 관련되는 한, [하이드로플루오로카본(hydro-fluoro-carbons)(HFCs)으로도 알려져 있는 하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkanes)(HFAs)]은 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbons ; 프레온 또는 CFCs 로도 알려져 있음)으로서의 필수촉진제로서, 다년간 제약용 에어로졸 촉진제로 선호되어 사용되어 왔지만 그 주위 환경에 충격을 준다는 점에서 사용금지되어 왔다.
특히, 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄(tetrafluoroethane : HFA 134 a)과 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로프로판(HFA 227)은 CFC없는 촉진제로서는 더없이 적합한 것으로 알려져 있고 또한 HFA 촉진제(propellant)와 같은 다수의 약학적 에어로졸로 사용되는 조성물로서도 널리 알려져 있다.
본 발명은 약물(medicament), 촉진제(propellant), 하나 이상의 코솔벤트(co-solvents), 그리고 이러한 조성물 종류에 통상 선택적으로 첨가사용하는 첨가제(additives)로 구성되는 에어로졸조성물(aerosol formalations)에 관한 것이다
약물의 에어로졸용 HFA 촉진제에 있어 용액조성물을 제공하는 목적은 호흡기관을 통하여 상기 약물의 신속하고 침투가 활성적인 도스(systemically active dose)를 부여하기 위함이다.
이제부터 "약물(medicament)"이란 용어는 침투 치료효과를 만들어주기 위한 폐기관으로의 약물이송에 유효한 약학적 활성화합물(pharmaceutical activecompound)로 정의하여 사용한다.
치료에 유용한 플라스마레벨(plasma level)을 제공하기 위해서는, 약물의 치료농도(therapeutic concentration)와 유효한 에어로졸 이송(aerosol delivery)이 달성되어야 한다.
침투 치료효과(systemic therapeutic effect)를 제공하기 위한 효과적인 에어로졸 이송에 있어 중요한 인자로는 에어로졸 운무(aerosol cloud)에서의 입자크기 분배를 들 수 있다. 조성물이 현탁액형으로 있게 되면, 이 운무의 입자크기는 현탁된 약물의 입자크기에 의해 정해지는데, 이는 분쇄/세립화 공정으로 수행된다.
조성물이 용액으로 있게 되면, 현탁 약물 입자의 체적기여도는 없어지고 보다 미세화된 액체물방울 운무(finer liquid droplets clouds)로 되며, 용액에서의 약물농도에 크게 한정되는 일이 생기게 된다.
pMDI로 부여되는 입자의 크기는 정상적으로 표현하면 질량중앙공기역학적직경(mass median aerodynamic diameter : MMAD)으로 가름한다. 기관지폐 질환(bronchopulmonary diseases)의 치료용 에어로졸 약품의 입자크기를 일례로 선택한다면 통상 약 3㎛이다. 이 에어로졸 또는 액체방울의 선호 직경은 0.5 ~ 5㎛사이에 있다.
약물이 계량된 에어로졸 도스흡입기(dose inhaler)를 경유하여 폐속으로 들어가게 되면, 침투 효과가 생기는데, 이 때 입자는 폐속에 들어가기에 충분할 정도로 크기가 작아야 하며, 흡입에 의해 피의 흐름속으로 흡수되기 충분할 정도로 크기가 되어야 하는데, 예컨데, 비교적 약 0.5㎛ ~ 2.5㎛(MMAD 약 1 ~ 2㎛)의 크기를가진 입자가 좋다. 0.5㎛보다 작은 입자는 날려 방출되기 쉬우므로 치료상 유용하지 못하다.
에어로졸 용액 조성물은 활성적인 요소(active ingredient)와 부형제(excipients)로 균일히 되게 하는 잇점을 부여한다. 이들 활성요소와 부형제는 에타놀과 같은 적절한 코솔벤트(co-solvent)로 촉진제 부형약(propellent vehicle)에 또는 그 혼합물에 완전히 용해된다. 용액조성물은 또한 현탁조성물과 관련된 물리적 안정성 문제를 해결해 주므로써 재생산 가능한 도스를 보장해 준다.
더욱이, 본 발명에서와 같이 침투 효과가 필요하게 되면, 에어로졸 용액 조성물은 매우 미세한 운무(final clouds)가 용액내의 약물농도에 따라 크게 좌우되는 것이지만, 발생되고, 미세한 운무는 폐 주변에 보다 광범위한 침투를 가능케 하여주는 장점이 있다. 약제가 HFA 134a 및 HFA 227 또는 이들의 혼합물과 같은 HFA 촉진제에 약간이라도 용해되면, 솔벤트, 그 중에서도 통상 에타놀의 사용이 필요하다.
약제가 촉진제에 매우 적게 용해될 경우에는 다량의 에타놀을 사용해야 한다. 에타놀의 사용은 약제의 농도에 비례하여, 그리고 액츄에이터 오리피스(actuator orifice)를 떠나 떨어지는 에어로졸 방울의 크기에 비례하여 증가된다. 크기가 큰 에어로졸 방울은 낮은 공기통로(호흡가능 분설)속으로 침투되는 약제도스분량의 손실에 대하여 구강인두 기도속으로 광범위하게 들어가게 된다. 빈약한 호흡기능 분설은 폐질환에 대한 효과를 가져올 수 있을 정도의 약제 혈청을 공급해 주지 못한다.
더더욱, 조성물에서의 에타놀의 증가량은 잔류수(residual water)의 증가량이기도 하다. 그 반면 물의 량이 10% w/w 로 올라가면 경우에 따라 0.5 ~ 8% w/w 가 바람직하고, 0.5 ~ 6% w/w 이면 보다 바람직한 것인데, 이는 촉진제/코솔벤트 시스템에서의 약제의 용해성을 향상시키는데 유용하다.
다른 케이스의 경우, 물의 존재는 약품의 질저하를 가져올 수 있고 불균일 시스템을 일으킬 정도로 조성물의 물리적 안정성을 해칠 수 있다.
조성물의 기관지 도달을 위하여 압축화되고 계량된 도스 흡입기(pressurised metered dose inhalers)로 사용하는 것도 잇점을 가진 특징을 부여하는데, 이는 화학적으로 그리고 물리적으로 안정되고, 액츄에이션(actuation)상에서 적절한 미세입자 도스(Fine particle Dose: FPD)와 미세호흡가능분설(Fine Respirable Fraction:FPF)을 제공가능하다. 이들은 약제의 빠른 치료플라스마 레벨(early therapeutic plasma level)을 제공해준다. 미세입자 도스 또는 호흡가능 도스(respirable dose)는 4.7㎛ 이하의 크기를 가진 활성입자의 량이다. 그리고 미세입자 분설 또는 호흡가능 분설은 흡입기의 액츄에이션 상 호흡가능도스와 도달되는 도스의 사이의 비율이다. 이 호흡가능 분설은 적어도 30% 이상, 가급적 40% 이상 되어야 하고, 보다 바람직하게는 도달 도스량(dilivered dose)의 50% 보다 높아야 한다.
또한 배당 도스량은 pMDI 로부터 반복된 투여 후 효율높은 재생산을 가능하게 된다.
에어로졸 입자의 높은 침투성 노출이 이 경우 이롭기 때문에, 총 솔벤트시스템의 성분을 조정하므로써 깊은 폐 침투가 될 수 있도록 에어로졸 입자의 생성을 도모하는것은 더욱 중요하며, 아울러 배출되는 매우 작은 입자(≤0.5㎛)의 량을 최소화하는 것 또한 중요한 일이다.
본 발명은 약제, HFA 촉진제 및 선택적으로 되는 하나 이상의 코솔벤트로 이루어지는 용액조성물에 의해 상기 문제점을 해결하기 위해 용액 조성물에 의해 상기 문제점 해결책을 제공하고 있다. 상기 용액은 적절한 시간과 엑츄에이션상에 약제의 치료적 플라스마 레벨로 올려주는 호흡가능 분설을 제공가능하여 화학적으로 안정적이다.
바람직한 코솔벤트로는 낮은 알킬(C1-C4)알콜, 폴리올(polyols), 폴리알킬렌클리콜(polyalklene glycol)및 이들의 조합을 들 수 있다.
에타놀은 특히 바람직하다.
다른 적절한 코솔벤트는 (폴리)알콕시 추출물이 있는데 이는 폴리알콕시 알콜(polyalkoxy alcohls)를 함유하며, 특히 2 - (2-에톡시에톡시 ethoxyethoxy)에타놀(상표 Transcutol 부착된)을 함유한다.
또한 (폴리)알콕시 추출물은 폴리옥시알킬에테르 및 에스테르 예컨데, 폴리옥시에틸렌 에테르(polyoxyethylene ethers) 또는 에스테르를 함유한다. 바람직한 폴리옥시에틸렌에테르 및 에스테르로서는 폴라옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아린산염(polyoxyethylene stearates)이 있다.
코솔벤트 지방산 알킬에스테르도 역시 유용하다. 이 지방산 알킬에스테르로서는 에틸올레잇트(oleate), 즉, 에틸올레인산염, 이소프로필 미리스테이트(isoproply myristate) 즉 이소프로필 미리스틴산염 및 이소프로필 팔미테이트(isoproply palmitate) 즉, 이소프로필팔미틴산염을 들 수 있다.
실시예에 따르면, 본 원 발명은 약물(medicament), HFA 촉진제, 30%까지의 에타놀, 그 중 가급적 20%이하, 특히 10%이하의 에타놀, 그리고 에타놀보다 0.2% ~ 10% w/w 더 심지어 1 ~ 2% w/w 더 높은 극성을 가진 코솔벤트(co-solvent)로 구성되는 약학적 성분을 제공한다.
극성은 이를 계량화하고 비교가능하다. 이는 유전정수(dielectric constant)라는 조건하에서 계량화하고 비교하거나, 문헌으로부터 측정가능하거나 얻어질 수 있는 재료의 굴절지수-굴절율의 이승(square)에 대한 유전정수에 관하여 맥스웰 방정식(Maxwell's equation)을 사용하므로써 계량하고 비교한다. 또한, 코솔벤트의 극성은 솔벤트 영향에 대한 추정치로서의 카우리부타놀 값(Kauri-butanol value)을 써서 측정한다. 프로토콜은 ASTM 표준 : 1133-86 쪽에 기재되어 있다.
에타놀보다 높은 극성을 가진 코솔벤트를 첨가하면 제조된 에어로졸 액체 방울의 입자크기의 조정을 행하는 에타놀량을 줄일 수 있다.
에타놀보다 높은 극성을 가진 코솔벤트는 낮은 알킬(C1-C4)알콜, 폴리올 또는 폴리알킬렌글리콜로부터 선택가능하다. 바람직한 폴리올은 프로필렌글리콜과 글리세롤(glycerol) 그리고 바람직한 폴리알킬렌글리콜(polyalkylene glycol)은 폴리에틸렌 글리콜(polyethlene glycol)이다.
에타놀수(ethanol water)보다 높은 극성을 가진 코솔벤트 중에는 구성을 고려해야 할 것이 있다. 물의 량은 존재할 경우, 10% w/w 까지, 가급적 0.5 ~ 8% w/w 사이로 구성되도록, 특히 그 중에서도 0.5 ~ 6% w/w 사이에서 구성되도록 할 것이 권장된다.
보다 바람직한 실시예로 비추어보면, 본 발명은 약물 HFA 촉진제, 2 ~ 30% w/w 사이로 구성되고, 가급적 5 ~ 20% w/w 특히 그 중에서도 최대 10% w/w 까지로 구성되는 선택적으로 되는 에타놀, 그리고 선택적으로 되는 코솔벤트로 구성되는 에타놀(optionally ethanol)로 필수적으로 구성되는 약제성분(pharmaceutical composition)을 제공한다.
에타놀은 소량으로도 그리고 코솔벤트 역시 소량을 사용하더라도 약물이 충분히 촉진제에서 용해가능하기만 하면 역시 유용하다.
본 발명자들이 알게된 것은 솔벤트가 촉진제에서 약물을 용해하는데 필요하지 않을지라도, 에타놀은 소량만으로도 (가급적 5 ~ 8% w/w , 보다 바람직하게는 5% w/w 전후) 침착 또는 퇴적(deposition)특성에 영향을 주므로, 침투 이송 (systemic delivery)을 용이하게하여 준다는 것이다.
이는 에타놀이 매우 작은 입자(＜0.5㎛)량 감소를 도와주기 때문인데, 입자가 너무 작으면 폐에서의 짧은 체류시간중에 바깥으로 흡출되기 쉽다. 더욱이, 에타놀은 흡입기 액츄에이터 오리피스상에 배출물질의 축적을 감소시켜주므로, 액츄에이터를 깨끗한 상태(clean)로 유지하여 주므로써 반복투여후에도 도스재생산성(dose reproducibility)을 향상시켜 준다.
이러한 에타놀의 세척효과(cleaning effect) 때문에, 밸브 윤활제(valve lubricants)로서의 표면 활성제(surface active agents 또는 surfactants)의 사용은 필요하지 않다.
어떤 경우, 그러나, 조성물은 표면활성제나 보존제(preservatives), 완충제(buffer), 산화방지제(antioxidants), 급속냉각제(radical quenchers),감미료(sweeteners), 미각차폐제(taste masking agents)와 같은 첨가성분 등 기타 다른 첨가제를 선택적으로 첨가한 것을 소량 함유한다.
바람직한 유기 표면 활성제로는 올레일 알콜(oleyl alcohl), 소르비탄 트리올레이트(sorbitan triolreate), 소르비탄 모노-올레이트(sorbitan mono-olreate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan mono laurate), 폴리옥시에틸렌(20), 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20), 소르비탄 모노-올레이트, 자연산 레시틴(lecithin), 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2)에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 공중합체(block copolymers of oxyethylene and oxypropylene), 올레인산, 합성레시틴, 디에틸렌 글리콜 다이오레이트(diethylene glycol dioleate), 테트라하이드로푸르푸릴 올레이트(tetrahydrofurfuryl oleate), 에틸올레이트, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시노리에이트(glyceryl monoricinoleate), 세틸알콜(cetyl alcohl), 스테아릴 알콜, 세틸 피리디니움 클로라이드(cetyl pyridiniumchloride), 올리브유, 글리세릴 모노라우레이트, 옥수수유, 목화씨유(cotton seed oil) 또는 해바라기씨유등을 들 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 발명의 성분으로 에어로졸 흡입기를 채우는 방법을 제공한다. 이 방법은
a)활성제의 필요량을 계량하여 캔(can)이나 비알(vial)병으로 넣는 방법 ;
b)필요시 추가적인 코솔벤트의 에타놀의 적절한 체적을 첨가하는 방법 ;
c)밸브(valves)로 수축시키고 가-스 처리하는 방법 ;
d)하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane : HFA)을 함유하는 촉진제를 부가하는 방법으로 구성된다.
어떠한 약물이든 에어로졸로 흡입하여 투여하게되는 약물은 HFA/에타놀/코-솔벤트 시스템에서 용해화될 수 있으며, 또한 폐를 거쳐 혈류(blood stream)속으로 흡입되는데, 이는 본 발명상의 에어로졸 성분에 이용된다. 이 약물의 예를 들면, 사이클로옥시기나세(cyclooxigenase-), 마스트 셀(mast cell-), 리폭시기나세-및 프로테올리딕 효소-억제제(lipoxigenase-and proteolytic enzyme-inhibitors), 아라키돈산(arachidonic acid)-류코트리엔(leukotriene-), 트롬복산(thromboxane-),나트륨/칼륨 찬넬(sodium / potassium channel-), 뉴로키닌(neurokinin-), 타키키닌(tachykinin)-,브라디키닌(bradykinin)-, 뮤스카린(muscarine)-,하스타민(histamine-), 포스포디에스테라세- 및 셀렉틴 - 길항근(phosphodiesterase - and selectin - antagonists), 포타시움 찬넬 블록커스(potassium channel blockers), 항감염제(anti-infective agents),항생제(antibiotics), 펜타미딘(pentamidine), 세포증식제(cytostatistics), 균류증식제(fungistatics), 유리기 포착제(free radical scavengers), 비타민제(vitamins), 홀몬제(hormones), 면역자극제(immunostimulants), 면역억제제(immunosuppressants), 헤파린(heparin), 항당료병제(antidiabetics), 진통제(analgesics), 저긴장성제(hypnotics)와 같은 약물. 예를 들면,
- 이랄루카스트(iralukast), 쟈필루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)와 같은 류코트리엔 길항근(leukotriene antagonists)
- 질류톤(zileuton)과 같은 리폭시기나세 억제제(lipoxygenase inhibitor)
- 아밀로라이드(amiloride), 포타슘찬넬 길항근, 비마칼림(bimakalim)과 같은 소디움 찬넬 길항근(sodium channel antagonists)
- 2-벤족사졸라민(benzoxazolamin)과 같은 아라키돈산 길항근(arachidonic acid antagonists)
- 에피나스틴(epinastine), 아젤라스틴(azelastine), 신나리진(cinnarizine), 세트리진(cetrizine), 미조라스틴(mizolastine), 메키타미움(mequitamium), 클로드페니라민(chlorpheniramine), 아스테미졸(astemizole), 테페나딘(terfenadine), 및 페녹스페나딘(fenoxfenadine)
- 에르곳트 알칼로이드 메티세르기데(ergot alkaloids methisergide), 에르고타민(ergotamin), 세로토닌(serotonin), 수마스트립탄(sumatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 시클란델레이트(cyclandelate) 등
- 펜타닐(fentanyl), 몰핀(morphine), 부프레노르핀(buprenorphine),아편(opium), 헤로인(heroin), 날부핀(nalbuphine), 펜타초신(pentazocine), 옥시코돈(oxycodone), 트라마돌(tramadol), 페시딘(pethidine), 틸리딘(tilidine), 메타돈(methadone), 네포팜(nefopam), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 피리트라마드(piritramide) 등과 같은 진통제(analgesics)
- 브로모프라이드(bromopride), 돔페리돈(domperidone), 메토클로프라미이드(metoclopramide), 트리에틸페라진(triethylperazine), 트리플로오로프로마진(trifluoropromazine), 메클로진(meclozine), 클로르페녹사민(chlorphenoxamine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate) 등과 같은 구토진정제(antiemetics)
-페니실린(예로서 아즐로실린 azlocillin) ), 세팔로스포린(cephalosporins예컨데, 세포티암 cefotiam 또는 세프트리악손 ceftriaxone), 카라바페넴스(carbapenems), 모노박탐스(monobactams), 아미노글리코사이드(aminoglycosides) 예컨데, 스트렙토마이신(streptomycin), 네오마이신(neomycin), 젠타마이싱(gentamycine), 아미카신(amikacine) 또는 토브라마이신(tobramycin), 키놀로네스(quinolones) 예컨데 시프로플록사신(ciprofloxacin), 마크로라이드(macrolides), 예컨데 에리드로마이신(erythromycin), 니트로이미다졸(nitroimidazoles, 예컨데, 티니다졸 tinidazol), 린코사마이드(lincosamide 예컨데, 클린다마이신 clindamycin), 글리코펩티드(glycopeptides, 예컨데, 반코마이신 vancomycin), 폴리펩티드(glycopeptides 예컨데, 바시트라신 bacitracin), 무피로신(mupirocin)등과 같은 항생제(antibiotics)
- 비타민 A,B,C,D,E와 같은 자유기 식세포(free radical scavengers), 카탈라세(catalase), 슈퍼록사이드 디스뮤타세(superoxide dismutase), 감소된 글루타시온(reduced glutathione) 등과 같은 비타민(vitamin)과 자유기를 가진 식세포(free - radical scavengers)
- 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피라이드(glimepiride), 트로글리타존(troglitazone) 등과 같은 항당료제(antidiabetics)
- 벤조디아제핀(benzodiazepines), 피페리도네디온(piperidonediones), 안티히스타미닉스(antihistaminics) 등과 같은 최면제(hypnotics)
벤조디아젭핀스(benzodiazepines), 페노시아진스(phenothiazines), 부티로페논스(butyrophenones), 설피라이드(sulpiride), 하이단토인스(hydantoins), 바라비투래이트(barbiturates), 석시니마이드(succinimides), 카바마젭틴(carbamazeptine) 등과 같은 신경이완제(neuroleptics), 항울제(antidepressants) 및 항경련제(anticonvulsants)
- 예컨데 이소소르바이드 이질산염(isosorbide dinitrate), 이소소르바이드 일질산염(isosorbide mononitrate), 아포모르핀(apomorphine) 및 카나비노이드(cannabinoids) 등과 같은 침투성 활성약제(systemically active drugs)
- 소염제(antiinflammatory agents)
- 안드로겐스(androgens, 예컨데 테스토니테론 testosterone), 안티오에스토겐(antioestrogen), LHRH, 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 칼시토닌(calcitonin), 파라시린(prathyrin), 소마토트로핀(somatotropin), 옥시토신(oxytocin), 프롤락틴(prolactin), 글루카곤(glucagon), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 아트리오펩틴(atriopeptin), 멜라노트로핀(melanotropin), 시로드로핀(thyrotropin), 고나도트로핀(gonadotropin), 바소프레신(vasopressin), 인슐린(insulin) 등의 홀몬 및 이들의 합성유사물(synthetic analogues)
- 알프로스타딜(alprostadil)과 같은 효능을 가진 정력제(potency agent)
- 질소머스타드 추출물(nitrogen mustard derivatives, 예컨데 이포스타마이드 ifosphamide), N-니토로소우레아 추출물(N-Nitrosourea derivatives 예컨데 로무스틴 lomustin), 푸린(purine) 및 피리미딘 기 길항약(pyrimidine bases antagonists, 예컨데 플루오로라실 fluorouracil), 백금 복합체(예컨데, 카르보폴라틴), 안시라사이클린(anthracyclines 예컨데, 플루오로라실), 안트라사이클린(anthracyclines , 예컨데 독소루비신 doxorubicin), 포도필라인 추출물(podophylline derivatives 예컨데 podophyllotoxin) 등과 같은 세포증식억제제(cypostatics)
본 발명상의 바람직한 약물이 기관지용 에어로졸로 통상 치료되지 않더라도, 본 발명상의 에어로졸 용액조성물(derosol solution formulations)은 흡입조성성분에 이미 이용하고 있는 화합물에도 적용가능하다. 예를 들면,살미테롤(salmeterol)과 같은 베타-미메틱(beta - mimetic) ; 트리암시놀론(triam cinolone), 시클레소나이드(ciclesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone)으로부터 바람직스럽게 선택되는 코르티코스테로이드 (corticosteroid) ; 옥시트로피움 브로마이드(oxytropium bromide) 및 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)와 같은 콜린억제제(anticholinergic) ; 크로모글리신산(cromoglycic acid), 네도크로밀(nedocromil) 등과 같은 마스트 셀 억제제(mast cell inhibitor) 등을 들 수 있다.
높은 효율을 가진 운무 발생은 감소된 공칭 도스량(reduced nominnal dose)참고성분(도달도스량의 FPF 30%이상, 가급적 40% 이상, 특히 그 중에서도 50% 이상)에 관하여, 임상적으로 유용한 약물의 축적이 큰 퍼센테이지의 범위로, 그리고 폐의 특수부위를 겨냥한 제한된 입자크기를 가진 조성물을 제조할 수 있도록 하여 준다.
상기 약물들은 그들의 에스테르 형태로 아이소머(isomers)의 형태로, 에난티오머(enantiomers) 또는 라세매이트(racemates)의 형태로 선택적으로 사용되며,
산 또는 염기의 경우, 이들의 약학적으로 받아들여질 수 있는 염의 형태로 사용가능하다.
활성제의 농도는 적어도 0.01% w/v, 가급적 0.05% w/v 이상, 보다 바람직하게는 0.1% w/v ~ 1.0% w/v 그 중에서 가장 바람직하게는 적어도 1.0% w/v의 농도로 이용되는 것이 유익하다.
하나 또는 두가지 액츄에이션에서 활성제의 치료량(therapeutic amount ofthe active ingredient)을 이송하기 위해 조성물이 적합하다.
이 경우, 이송해야할 치료량은 적어도 25 ㎍/도스, 가급적 50 ~ 500 ㎍/도스(dose)가 조성물에 적합하다. 이러한 "치료량 도스(therapeutic dose)"에 의해 흡입기의 단순액츄에이션에 의해 이송되는 활성제의 량은 약력학 효과(pharmacodynamic effect)를 만들어 줄 수 있다.
본 발명상의 조성물은 약학적인 에어로졸 조성물을 이송시켜주는데 적합한 캔 속에 채워넣을 수 있다. 어떤 약물은 통상 알루미늄제의 표준 금속용기로 접촉하여 보관 저장하면 화학적 열화를 가져오기 쉽다. 이들 경우, 조성물은 양극화된 알루미늄, 스테인레스강 또는 불활성 유기코팅으로 한 소재의 내부표면의 일부 또는 전부를 갖는 캔속에 가급적 채우도록 한다. 바람직한 코팅의 예로서는 에폭시-페놀수지(epoxy-phenol resin), 퍼플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시 알킬렌(perfluoroalkoxy alkylene), 퍼플루오로알킬렌스(perfluoroalkylenes) 예컨데 폴리테트라플루오로-에틸렌, 플루오리네이티드(fluorinated)-에틸렌-프로필렌, 폴리에테르 설폰(polyther sulfone ), 그리고 공중합체 플루오리 네이티드-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 설폰과 같은 것을 들 수 있다. 다른 적절한 코팅제로는 폴리아미드(polyamide), 폴리이미드(polyimide), 폴리아미드이미드(polyamideimide), 폴리페닐렌설파이드 (polyphenylene sulfide) 또는 이들의 조합을 들수 있다.
보다 안정성을 향상시키기 위해, 롤드인림(roll-in rim) 그리고 롤오버림(rollover rim)의 일부 또는 전부가 사용된다.
체적 25㎕ ~ 100㎕ 사이에서 몸체를 이송할 수 있는 계량 밸브(metering valve)에 의해 조성물이 활성화된다.
계량 밸브와 가스켓 타입을 선택하는 것은 이 분야의 지식을 가진 사람이라면 누구든 가능하다. 가스켓은 저밀도폴리에틸렌, EPDM, 클로로프렌(chloroprene), 그리고 TPE 와 같이 적절한 탄성재로 만들어진다.
적절한 밸브는 에어로졸업계에서 잘 알려져 있는 산업체 메이커, 예컨데, 발로이스, 프랑스, 베스팍 피일시(영국) 그리고 3M, 네오테크닉리미티드(영국) 등의 회사제를 들 수 있다.
용액내의 약물의 화학적 안정성을 도모한다는 이유에서, 경우에 따라 조성물과 접촉하고 있는 금속밸브 구성품의 내부표면은 비활성물질로 피복된다.
현재 사용되고 있는 오리피스구경 0.20~0.50 ㎜(특히, 0.22, 0.33, 0.42, 0.45 ㎜)을 가진 것으로 본 발명상의 에어로졸 조성물을 통상 사용한다.
다량의 에타놀이 약물을 용해하는데 필요하게 되면, 최적 호흡가능한 분설(optimal respirable fraction)을 가진 에어로졸 운무(clouds)를 얻기 위해, 밸브액츄에이터에 구경 0.10 ~ 0.20 ㎜(특히 0.12, 0.14, 0.16, 0.18 ㎜)을 가진 오리피스를 구비사용하는 것이 바람직하다.
이러한 종류의 오리피스는 본 출원인 명의로 된 EP 특허출원 제 01 130521.6 호에 구비되어 있다.
경우에 따라, 용액내의 약물의 안정성을 위해, 특정 명료한 PH 를 가진 에어로졸 용액을 공급할 필요가 있다. 이는 WO 01/894080 에 따라 통상의 지식으로 결정가능하다.
하이드로플루오로카본 촉진제(hydrofluorocarbon propellent)는 HFA 134a, HFA 227 및 이들의 혼합물로 된 그룹으로부터 선택된다.
코-솔벤트는 하나 이상의 솔벤트는 갖는다. 이 경우 이들의 배합율은 효과적인 에어로졸화를 위해서는 임계적이다.
상기 비율을 결정하는 것은 상당한 약물의 화학-물리적 특성이라는 기초하에 통상의 지식에 의해 이루어진다.
바람직한 코솔벤트는 예컨데 에타놀, 프로파놀, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤과 같은 물질 및 이들의 혼합물이 총 30% w/w 까지, 가급적 25% w/w까지, 보다 바람직스럽게는 20% w/w 까지의 비율로 이루어지는 통상 알콜로 구성되어 있다.
일부 조성물 중 다른 유용한 코솔벤트는 물이다.
물방울의 사이즈는 약 0.5㎛ ~ 2.5㎛ 의 크기를 가지는데 이는 MMAD 약 1 ~ 2㎛ 에 해당되는 크기이다.
HFA 용액 pMDIs의 제조
pMDI 캔의 앗셈블리는 손으로 작업되는 크림핑(crimping) 및 충전(filling)장비를 사용하여 수행하였다. 조성물을 준비하여 정확히 평량하고 캔 또는 비알(vial) 속으로 넣었다. 에타놀 및 기타 다른 코솔벤트의 적절한 체적의 것을 조성물에 필요한 경우 추가하였다. 밸브는 비알/캔에 집어넣고, 조립된 비알/캔은 약 10분간 초음파 처리하였다.
HFA 촉진제는 밸브를 통해 충전되고, pMDI 는 약 10분간 추가로 초음파 처리하였다. 약제와 촉진제를 포함한 조성물의 경우 촉진제가 첨가된 후에 pMDI 만이 한번 초음파 처리되었다. 최후의 성분은 활성제에 대한 퍼센테이지 w/v 로 계산하고 코솔벤트에 대한 퍼센테이지 w/w로 계산하였다.
용해도 연구
모든 용해도 조사는 연속적인 스프레이 밸브로 맞추어진 플라스틱 피복된 유리 pMDI 비알에 유도되어 행해졌다. 일단, 약물-HFA 용액을 제조한 후, pMDIs 를 냉장고에 4℃(±0.1℃)의 온도하에 저장하였다. 이 pMDI 비알은 정기적으로 제거하여 크리스탈 결정성장용 극성광선의 도움으로 가시적으로 보일수 있도록 하였다.
카스케이드 충전(cascade impaction) 연구
모든 충전연구소는 50㎕ 또는 100㎕밸브 끼워진 가장자리절단되고 약극화된 알루미늄캔에 포함되어 있는 조성물로 인도하였다. 이 연구는 USP XXⅡ금속인후입구(metal throat entry port)로 끼워지는 안데르센 카스케이드 충격장치(Andersen Cascade Impactor ; ACI)를 사용하여 수행하였다.
ACI는 28.3 ± 2.1 min-1의 흐름비율로 운전하였다. 이 HFA 용액조성물은 오리피스경 0.14 ~ 0.45 mm 를 갖는 액츄에어터를 통해 ACI 속으로 배출되었다. 각 ACI 플래이트 상에서의 약물의 축적은 고압액체 크로마토그라피(chromatography)(HPLC)에 의해 결정되었다.
MMAD 값과 대응되는 기하학적 표준편차(GSD)는 각 ACI 플래이트(프로비트 스케일 probit scale)상에서 모여진 약물의 축적 % 이하사이즈를 각 ACI 플래이트(log 10 스케일)에 대한 상부절단직경에 대해 플롯트해서 계산하였다.
다음의 계수는 계량된 도스로 결정되었다. 이는 안데르센 장치와 장치 액츄에이터상에 퇴적한 활성제 잔류물을 통해 이송된 도스량의 합계와 ; 여러가지 ACI단계상에 퇴적한 활성입자의 누적량과 : 액츄에이터상의 량과 ; 어댑터와 목구멍인후(adp/throat)에서 량과 ; 미세입자도스 또는 호흡가능 도스(respirable dose ; FPD)로서 4.7 ㎛미만의 입자크기 량에 대응하고 ACI 의 필터에 대해 단계3상에서 축적된 입자량과 ; 호흡가능한 도스와 도스 이송된 엑스-엑스에이터(ex-actuator) 사이에서의 비율로 되는 미세입자 분설(fine particle faction) 또는 호흡가능한 분설등의 인자(계수)에 의해 결정된다.
본 발명을 구성하는 조성물의 예는 다음과 같다.
- HFA 134a, HFA 227 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 HFA 촉진제에서의 아포모르핀 에스테르(apomorphine esters) 그리고 알콜로부터 선택되는 코솔벤트(co-solvent), 폴리올과 그 혼합물 특히 조성물의 구체적인 실시예를 들면, 1% w/v 까지의 디이소부티릴아포모르핀(diisobutyryl apomorphine), 5% w/w 까지의 에타놀, 0 ~ 0.1 % w/w 글리세롤 및 HFA 134a 로부터 선택구성되는 조성물로 구성된다.
- HFA 134a, HFA 227 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 HFA 촉진제에서의 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 알콜로부터 선택되는 코솔벤트, 물 및 이들의 혼합물, 특히 구체적인 조성물의 예로서는 0.26 % w/v 까지의 류프롤라이드 아세테이트, 15 ~ 30% w/w 에타놀, 2 ~ 5% w/w 물 및 HFA 134a 로 구성되는조성물.
(실시예1)
디이소부티릴 아포모르핀(diisobutyryl apomorphine)의 용해도 연구, 에어로졸 이송특성 및 그 대응되는 pMDI 조성물의 안정성 연구
용해도 연구
디이소부티릴 아포모르핀의 용해도는 HFA 134a 또는 HFA 227에서의 에타놀의 여러가지 퍼센테이지에서의 pMDI조성물을 제조하여 조사하였다.
그 결과 1%w/v 까지의 디이소부티릴 아포모르핀을 함유하는 조성물에서 나타난 결과는 HFA 134a 또는 HFA 227에서 용해가능한 것으로 나타났다.
에어졸 이송특성연구(Aerosol delivery characteristics studies)
0.5% 및 1%w/v(250㎍ 또는 500㎍/50㎕ 각각) 이소부티릴 아포모르핀 HFA 134a 용액조성물은 5%w/w 에타놀 및 0.1%w/w 글리세롤을 함유하는 용액으로 제조하였다. 이 캔은 오리피스직경 0.2mm를 가진 액츄에이터(actuators)로 구비하였다.
두개의 ACI 침착정량(deposition determinations)은 각 조성물과 같이 이루어진다. 20개의 숏트(shots)는 ACI속으로 배출된다.
본 발명에 따라 제조된 디이소부티릴 아포모르핀 조성물은 약 2.0㎛을 가진 MMAD에 나타나 있다. 이는 적어도 70 ~ 75%의 미세입자분설(FDF)을 나타낸다. 그 반면 0.43 ~ 3.3㎛의 범위안에 포함되는 활성입자의 량은 적어도 60% 이상이었다.
안정성연구
실시예 1에 따라 제조된 조성물의 안정성연구는 저장된 피복 알루미늄캔에서시작하여 온도를 그대로 올리고 또한 25℃로 변환했다.
디이소부티릴 아포로모르핀의 회수율은 HPLC로 결정되었다.
6개월에 걸친 활성제의 회복은 현저했고, 질저하도 현저히 억제되어 일어났다. 이들 저장된 캔·그대로와 변화된 온도의 캔과의 사이에서 큰 차이가 생긴 것은 없었다.
(실시예2)
류프롤라이드 아세테이트의 용해도 연구, 에어로졸이송특성 및 그에 대응되는 pMDI 조성물의 안정성
용해도 연구
류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate)의 용해도는 HFA 134a 또는 HFA 227에 있는 여러가지 퍼센테이지의 에타놀과 물에서의 pMDI조성물을 제조하여 조사하였다.
그 결과는 0.26%w/v까지의 류프롤라이드 아세테이트를 함유한 조성물은 에타놀, 물, HFA 134a 시스템에 용해가능함을 보여주었다.
물을 현저히 증가된 류프롤라이드 아세테이트에 가했을 때 에타놀/HFA134a시스템내에서의 용해도가 얻어졌다.
에어로졸 이송특성연구
0.04%w/v(40㎍/100㎕)류프롤라이드 아세테이트 HFA 134a 용액조성물을 15%w/w 에타놀과 2%w/w물을 함유한 것으로 제조하였다.
이 캔은 오리피스직경 0.14mm를 가진 액츄에이터가 여기에 구비되었다.
2개의 ACI 침착정량(deposition determinations)은 조성물과 같이 수행되었다. 10개의 숏트(shots)는 ACI속으로 배출되었다.
본 발명으로 제조된 류프롤라이드 아세테이트조성물은 약 1.0㎛의 MMAD를 나타냈다. 그리고 적어도 72%의 미세입자분설(FPF)을 나타내었다. 그 반면 0.43~3.3㎛의 범위에 포함된 크기를 갖는 활성입자의 량은 적어도 61% 이상이었다.
0.08%w/v(80㎍/100㎕)류프롤라이드아세테이트, 18%w/w 에타놀 및 3%w/w 물을 함유한 다른 HFA134a 용액조성물이 제조되었다. 이 캔은 0.14mm의 오리피스직경을 가진 액츄에이터로 구비되었다.
두가지 ACI침착정량(deposition determination)이 조성물과 같이 수행되었다. 열가지 숏트(ten shots)는 ACI속으로 배출되었다.
본 발명으로 제조된 류프롤라이드아세테이트조성물은 약 1.3㎛의 MMAD를 나타내고, 적어도 59%이상의 미세입자분설(FPF)을 나타내었다. 그 반면 0.43~3.3㎛의 범위에 포함된 크기를 가진 활성입자의 량은 적어도 52% 이상이었다.
안정성 연구
30%w/w에타놀과 5%w/w 류프롤라이드 100㎍/50㎕, HFA134a pMDIS에 대한 안정성연구가 저장중인 피복알루미늄캔에서 개시되었으며 이 들 캔은 그대로 승온 또는 25℃로 변환하였다.
류프롤라이드아세테이트 함량은 HPLC에 의해 결정된다.
우수한 안정성은 6개월 이상의 안정성 연구로 관측되었다.
Claims (16)
- 하이드로플로오로알캐인 촉진제(hydrofluoroalkane propellent)와 하나 이상의 코솔벤트(co-solvents)의 혼합물 약물용액(medicament solution)으로 이루어지고, 여기에서 흡입기(inhaler)의 액츄에이션(actuation)상에 도달된 에어로졸액적(aerosol liquid droplets)은 0.5㎛ ~ 2.5㎛사이의 입자크기를 가지며, 또한 질량중앙 에어로다이나믹 직경(mass median aerodynamic diameter) 약 1 ~ 2㎛을 가지며, 여기에서 미세입자분설은 30% 이상으로 되는 에어로졸 약제조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약물의 농도는 적어도 0.01w/v 인 것을 특징으로 하는 약제조성물(A pharmaceutical formulation).
- 제 1 항에 또는 제 2 항에 있어서, 상기 약물의 농도는 적어도 0.05%w/w 인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항에 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 촉진제는 HFA 134a 및 HFA 227로부터 선택된 하나이상의 HFAs를 포함 구성하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항내지 제 4 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트(co-solvent)는 30% w/w까지의 량으로 되는 에타놀(ethanol)로 되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에타놀, 낮은 알킬(C1-C4)알콜, 폴리올(polyol) 또는 폴리알킬렌 글리콜(polyalkylene glycol) 그리고 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤(glycerol) 및 프로필렌글리콜(propyleneglycol)로부터 선택되고, 폴리알킬렌글리콜(polyalkylene glycol)은 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol)로 되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 폴리알콕시 알콜(polyalkoxy alcohols)와 폴리옥시알킬에테르(polyoxyalkyl ethers) 및 에스테르(esters)로부터 선택되는 (폴리)알콕시 추출물(derivative)로 되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 폴리알콕시 알콜은 트란스쿠톨(Transcutol)의 알콜인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 폴리옥시알킬에테르 및 에스테르는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르(polyexyethylene alkyl ethers), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) 및 폴리옥시에틸렌 스테아린산염(polyoxyethylene stearates)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에틸 올레인산염(ethyle oleate), 이소프로필 미리스틴산염(isopropyl myristate) 및 이소프로필 팔미틴산염(isoproryl palmitate)로부터 선택되는 지방산 알킬에스테르(fatty acid alkyl ester)로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트는 10% w/w까지의 물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 상기 전 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세입자분설(fine particle fraction)은 적어도 40%인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 상기 전 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세입자분설은 적어도 50%인것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 상기 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항으로 청구된 약제조성물을 함유하는 에어로졸 흡입기는, 상기 밸브 액츄에이터(valve actuator)가 0.20 ~ 0.50mm의 오리피스직경(orifice diameter)을 갖는 것을 특징으로 하는 에어로졸 흡입기(An aerosol inhaler).
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항으로 청구된 약제조성물을 함유하는 에어로졸 흡입기는, 상기 밸브 액츄에이터가 0.10 ~ 0.20mm 의 오리피스직경을 갖는 것을 특징으로 하는 에어로졸 흡입기.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02004786.6 | 2002-03-01 | ||
| EP02004786A EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| PCT/EP2003/001962 WO2003074023A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments to produce a systemic effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040091050A true KR20040091050A (ko) | 2004-10-27 |
Family
ID=27675679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7012649A KR20040091050A (ko) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | 폐질환에 대한 약물치료에 있어 침투효과를 거두기 위한 에어로졸 조성물 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050129621A1 (ko) |
| EP (2) | EP1340492A1 (ko) |
| JP (1) | JP2005519094A (ko) |
| KR (1) | KR20040091050A (ko) |
| CN (2) | CN1638731A (ko) |
| AR (2) | AR038643A1 (ko) |
| AT (1) | ATE488224T1 (ko) |
| AU (1) | AU2003215597B2 (ko) |
| BR (1) | BR0303348A (ko) |
| CA (1) | CA2477879C (ko) |
| DE (1) | DE60334973D1 (ko) |
| EA (1) | EA008571B1 (ko) |
| ES (1) | ES2358293T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20063985B (ko) |
| HR (1) | HRP20040751A2 (ko) |
| IL (1) | IL163842A0 (ko) |
| MA (1) | MA27107A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA04008370A (ko) |
| NO (1) | NO20034874L (ko) |
| NZ (1) | NZ535019A (ko) |
| PE (1) | PE20030949A1 (ko) |
| PL (1) | PL372261A1 (ko) |
| TN (1) | TNSN04148A1 (ko) |
| TW (1) | TW200304833A (ko) |
| UA (2) | UA81238C2 (ko) |
| WO (1) | WO2003074023A1 (ko) |
| ZA (3) | ZA200406918B (ko) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CA2411047C (en) * | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| IL163843A0 (en) * | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Chiesi Farma Spa | Formoterol superfine formulation |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| BRPI0414428A (pt) * | 2003-09-15 | 2006-11-14 | Vectura Ltd | composições farmacêuticas |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| KR101297061B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2013-08-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 추진제로서 ｔｇ ２２７ ｅａ 또는 ｔｇ １３４ ａ를함유하는 에어로졸 현탁액 제형 |
| RU2457832C2 (ru) * | 2005-09-25 | 2012-08-10 | Сипла Лимитед | Состав на основе тровентола |
| AU2006330943A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Stable S-nitrosothiol formulations |
| DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| EP2011534A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Metered dose inhaler actuator |
| UY31235A1 (es) * | 2007-07-21 | 2009-03-02 | Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente | |
| CA2702094C (en) | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
| WO2010074753A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| AU2011278693B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-02-19 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation |
| US20140023590A1 (en) | 2010-09-22 | 2014-01-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel block copolymer and micelle compositions and methods of use thereof |
| AU2012267938B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-05-04 | Parion Sciences, Inc. | Methods of treatment |
| US8945605B2 (en) * | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| WO2013096560A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Excipient-free aerosol formulation |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| US10610512B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-04-07 | Island Breeze Systems Ca, Llc | MDI related products and methods of use |
| WO2016187156A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators |
| US11129848B2 (en) | 2017-08-08 | 2021-09-28 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Medication enhancement using hydrogen |
| GB201912686D0 (en) * | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
| US11123365B2 (en) | 2019-11-18 | 2021-09-21 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Compositions comprising palmitoylethanolamide and hydrogen water, and methods thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1011646T3 (da) * | 1996-12-04 | 2005-09-19 | Link Products Ltd | Farmaceutiske præparater og indretninger til administration heraf |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| DE60031504T2 (de) * | 1999-09-11 | 2007-04-05 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Fluticasonpropionat arzneizubereitung |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| DK1280515T3 (da) * | 2000-03-09 | 2007-06-11 | Gw Pharma Ltd | Farmaceutiske sammensætninger omfattende cannabis |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| CA2411047C (en) * | 2000-05-22 | 2009-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| IL163843A0 (en) * | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Chiesi Farma Spa | Formoterol superfine formulation |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2002
- 2002-03-01 EP EP02004786A patent/EP1340492A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-26 EP EP03743339A patent/EP1480616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 US US10/505,679 patent/US20050129621A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 IL IL16384203A patent/IL163842A0/xx unknown
- 2003-02-26 AU AU2003215597A patent/AU2003215597B2/en not_active Ceased
- 2003-02-26 CN CNA038049775A patent/CN1638731A/zh active Pending
- 2003-02-26 ES ES03743339T patent/ES2358293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 NZ NZ535019A patent/NZ535019A/en unknown
- 2003-02-26 PL PL03372261A patent/PL372261A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 JP JP2003572543A patent/JP2005519094A/ja active Pending
- 2003-02-26 AT AT03743339T patent/ATE488224T1/de active
- 2003-02-26 GE GEAP8390A patent/GEP20063985B/en unknown
- 2003-02-26 BR BR0303348-1A patent/BR0303348A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 UA UA20040806744A patent/UA81238C2/uk unknown
- 2003-02-26 DE DE60334973T patent/DE60334973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001962 patent/WO2003074023A1/en active Application Filing
- 2003-02-26 CA CA2477879A patent/CA2477879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 MX MXPA04008370A patent/MXPA04008370A/es unknown
- 2003-02-26 KR KR10-2004-7012649A patent/KR20040091050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 EA EA200401006A patent/EA008571B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 UA UA20040806968A patent/UA80695C2/uk unknown
- 2003-02-27 CN CNA2009100074339A patent/CN101502500A/zh active Pending
- 2003-02-27 TW TW092104190A patent/TW200304833A/zh unknown
- 2003-02-28 AR ARP030100686A patent/AR038643A1/es unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000200A patent/PE20030949A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-31 NO NO20034874A patent/NO20034874L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-06 TN TNP2004000148A patent/TNSN04148A1/en unknown
- 2004-08-09 MA MA27816A patent/MA27107A1/fr unknown
- 2004-08-20 HR HRP20040751 patent/HRP20040751A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 ZA ZA200406918A patent/ZA200406918B/xx unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406917A patent/ZA200406917B/xx unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406919A patent/ZA200406919B/en unknown
-
2015
- 2015-08-19 AR ARP150102671A patent/AR101593A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040091050A (ko) | 폐질환에 대한 약물치료에 있어 침투효과를 거두기 위한 에어로졸 조성물 | |
| KR100961603B1 (ko) | 베타2 효능제의 용액을 함유하는 압축화 계량화된 도스흡입기 | |
| US6461591B1 (en) | Medical aerosol formulations | |
| US6585958B1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| KR101311662B1 (ko) | 압축계량된 도스흡입기용 약제용액제제 | |
| KR100794060B1 (ko) | 에어로졸 약제 조성물 | |
| EP0817611A1 (en) | Butixocort aerosol formulations | |
| KR20060106823A (ko) | 약제학적 에어로졸 조성물 | |
| EP1480651B1 (en) | Aerosol formulations containing esters of 3,17-dihydroxy oestratriene derivatives for pulmonary delivery | |
| JPH1067655A (ja) | 喘息治療用エアゾール剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |