UA80695C2 - Pharmaceutical formulation containing 2(1h)-quinolinone derivative long-acting -agonists administered by pressurised metered dose inhalers and method for the preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical formulation containing 2(1h)-quinolinone derivative long-acting -agonists administered by pressurised metered dose inhalers and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA80695C2 UA80695C2 UA20040806968A UA20040806968A UA80695C2 UA 80695 C2 UA80695 C2 UA 80695C2 UA 20040806968 A UA20040806968 A UA 20040806968A UA 20040806968 A UA20040806968 A UA 20040806968A UA 80695 C2 UA80695 C2 UA 80695C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- differs
- particles
- fact
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 19
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 18
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 abstract description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 13
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 22
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100434851 Mus musculus Lap3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000769223 Thenea Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940085239 selective calcium channel blockers with direct cardiac effects phenylalkylamine derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Description
Опис винаходу
Астма є хворобою, яка стає частішою і є найбільш поширеною дитячою хворобою. Її можна розпізнати за 2 рецидивною задишкою і перемежованими утрудненням проходження повітря. Незважаючи на певний прогрес у її розумінні, ця патологія залишається малозрозумілою і часто погано лікованою. Раніше контракцію гладких м'язів дихальних шляхів розглядали як найважливіший прояв астми. Зараз погляд на астму змінили, виходячи з того факту, що астма є хронічною запальною хворобою. Неконтрольоване запалення дихальних шляхів веде до пошкодження слизової і до структурних змін, наслідком яких є незворотне звуження дихальних шляхів і фіброз 70 тканини легенів. Тому терапія має бути спрямована на контроль симптомів для забезпечення, наскільки можливо, нормального життя і створення основи для лікування запалення, що є причиною хвороби.
Іншою респіраторною хворобою, що постійно частішає у всьому світі, є хронічно обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ). Більшість пацієнтів з ХОЛХ захворюють через куріння сигарет. Згідно з тенденціями куріння у світі, можна чекати що у 2020 році воно стане п'ятою за важливістю причиною інвалідності (І ескіе М еї а! Ехр 72. Оріп Іпумеві Огидз 2000, 9, 3-23).
ХОЛХ визначають як хворобливий стан, що характеризується наявністю обструкції дихальних шляхів, викликаної хронічним бронхітом або емфіземою.
Хронічний бронхіт характеризується надмірною секрецією бронхіального слизу, а емфізема - ненормальним постійним збільшенням повітряних проміжків, віддалених від термінальної бронхіоли, яке супроводжується руйнуванням їх стінок без помітного фіброзу. (Атегісап Тогасіс Зосієїу). Кожний з станів розглядають як окрему хворобу.
Хронічний обструктивний бронхіоліт викликається обструкцією периферійних дихальних шляхів внаслідок запалення у бронхіолах.
Агоністи Во-адренорецептора були основою лікування астми протягом багатьох років завдяки їх прямій с бронхорозширювальній дії. Попередні дослідження також показали, що В о-агоністи мають потужний (39 антизапальний потенціал, який проявляється, наприклад, через інгібування вивільнення викликаючих запалення цитокінів.
Ліки першого покоління, наприклад, сальбутамол або фенотерол, характеризуються порівняно малою тривалістю дії, що розглядалось як вада, особливо для пацієнтів з нічною астмою. Крим того, їх дія на ХОЛХ є о обмеженою, оскільки ця хвороба пов'язана з незворотною обструкцією дихальних шляхів. Поява В »-агоністів Ге»! більш тривалої дії, наприклад, формотеролу, сальметеролу і ТА 2005, була проголошена як значне нове досягнення у лікуванні астми. Згідно з деякими авторами, В о5-агоністи тривалої дії (АТД) можуть мати сильну ее, антизапальну активність іп мімо Шойпвоп М Сіїп Ехр АйПегду 1992, 22, 177-181; БЗівІтаси | ес ан Апп АМПегдуу с
Авіпта Іттипої! 2002, 89, 67-73). Ці ліки є новим цікавим варіантом також для пацієнтів з ХОЛХ, оскільки, як 3о було показано, вони значно поліпшують функцію легенів і контроль симптомів. со
Во-адренергічні агоністи можуть також стимулювати прозорість альвеолярної рідини у деяких тварин і у ех мімо щурів і легенях людини. З огляду на ці відкриття, терапія за допомогою бета-адренергічного агоніста була запропонована як можливий засіб прискорення розсмоктування легеневого набряку при ри!топагу оедета у « пацієнтів з гострим набряком легенів |Засита Т еї аі Ат ./ Кезріг Стії Саге Мей 1997, 155, 506-512). Лікування З 50 Во-агоністами може також підвищити секрецію сурфактанту і, можливо, давати антизапальну дію, допомагаючи с цим відновити проникність легеневих судин |ММаге І еї а! Мем Епа. У Меса 2000, 342, 1334-1349).
Із» Ліки, призначені для лікування легеневих хвороб, наприклад, астми і ХОЛХ вводять у легені інгаляцією аерозолю через рот і горло, завдяки чому лікувальна речовина досягає легенів. Вони можуть бути введені як водна або водоспиртова композиція розпилювачем у вигляді сухого порошку за допомогою інгалятора сухого порошку або у галогенованому гідрокарбоновому пропеленті. Базовані на пропелентах системи вимагають бо застосування придатних герметизованих під тиском інгаляторів з мірним дозуванням (ПМД), які після ав | активування вивільняють відмірену дозу ліків. Відповідні композиції можуть мати форму розчинів або суспензій.
Композиції-розчини на відміну від суспензій не створюють проблем, пов'язаних з фізичною стабільністю б суспендованих частинок, і тому забезпечують більшу однорідність і повторюваність доз. Щодо пропелентів, (Те) 20 гідрофлуоралкани (НЕА), відомі також як гідрофлуоркарбони (НЕС) (відомі також як фреони, СЕС), які протягом років вважались найкращими аерозольними про-пелентами для фармацевтичного застосування, беруть участь у сл руйнуванні озонового шару, і тому їх використання було заборонено. Зокрема, 1,1,1,2-тетрафлуоретан (НЕА 134а) і 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан (НЕА 227) розглядаються як найкращі кандидати для не-СЕС пропелентів, і були описані численні фармацевтичні аерозольні композиції, з якими використовуються такі НЕА-пропелентні 25 системи.
ГФ) При розробці терапевтичного аерозолю розподіл аеродинамічних розмірів вдихнутих частинок є найважливішою змінною для визначення розміру краплинок або частинок, що осаджуються у легенях пацієнта; о тобто цим визначається успіх або неуспіх введення ліків |див. Р. Вугоп, "Аегозо! Рогтшиїайоп, Сепегайоп апа
Оеїїмегу Овіпд Моптегїегеа Зузіетв", Кезрігагу Огид Оеїїмегу, 144-151,144 (СКС Ргезз, 1989)|. 60 Отже, передумовою створення терапевтичного аерозолю є визначення бажаного розміру частинок.
Коли композиція має форму суспензії, розмір частинок хмарки визначається, головним чином, розміром частинок суспендованих ліків, який визначається процесом перемелювання/подрібнення. Коли композиція має форму розчину, волюметричний внесок суспендованих частинок ліків є нульовим і тому створюються хмарки значно тонших краплинок рідини згідно з концентрацією ліків у розчині. бо Частинки твердої речовини і/або краплинки у аерозольній композиції можуть характеризуватись як їх аеродинамічний діаметр медіани мас (АДМС), тобто діаметр, навколо якого аеродинамічні діаметри мас розподіляються рівномірно.
Осадження частинок у легенях залежить у значній мірі від трьох фізичних механізмів. ї) ударності, функції інертності; ії) осадження, зумовленого гравітацією; і ії) дифузії, зумовленої броунівським рухом тонких субмікронних («1мкм) частинок. Маса частинок визначає, який з цих механізмів домінує.
Для аерозольної терапії ліками, які локально діють на гладкий м'яз дихальних шляхів, зокрема 7/0 Вг-агоністами, як було виявлено у минулому, бажано, щоб частинки, що осаджуються у проміжку між верхнім і середнім пульмонарними регіонами (у зоні бронхіол), мали АДМС від приблизно 1,5(2) до 5,О0мкм, бажано, приблизно Змкм (Лапеп Р еї аї пі.) РНагт 1994, 107, 211-217; ІП) Ріагт 1995, 114, 111-115; Трогах, 1996, 51, 977-980).
Фактично частинки, що мають аеродинамічні діаметри більше 5мкм, звичайно не досягають легенів, оскільки 7/5 Вони потрапляють на задню стінку горла, проковтуються і абсорбуються орально, а частинки, менші 1,5 (2,0)мкм, тобто приблизно від 0,5 до приблизно 2мкм, можуть досягати альвеолярної зони і тому вважаються небажаними, оскільки можуть бути абсорбовані у кров і спричинити небажані системні ускладнення від ліків. Частинки діаметром менше приблизно 0,5мкм взагалі вважаються терапевтично марними, оскільки вони можуть бути видихнуті.
Відповідно, композиції для ГІМД з В»-агоністом традиційно є композиціями, здатними доставляти частинки, більша фракція яких включає частинки розміром 2-5мкм, а кількість частинок, менших 1їмкм є дуже обмеженою, оскільки перші є достатньо малими, щоб досягти зони між верхнім і середнім пульмонарними регіонами, але занадто великі, щоб досягти альвеол. Такими є також розміри частинок композицій у формі суспензій, оскільки звичайне подрібнення (повітряним струмом) чистих ліків може знизити розмір частинок до приблизно 2-Змкм. сч
З іншого боку, відомо, що густина бета-адренергічних рецепторів є вищою у віддаленому каналі бронхіол
ІВатез Р еї аі Ат Кем Кевгріг Оіз 1983, 127, 758-762), зони, якої краще досягають менші частинки. Крім того, (8) запалення при астмі не обмежується великими центральними дихальними шляхами, але розповсюджується до малих периферійних дихальних шляхів. Процес еозинофільного запалення, як було показано, має зв'язок з астмою ю зо бронхіальної і альвеолярної зон (М/апд 5 У Іттипої! 2001, 166, 2741-2749). Нещодавно Магійп К |у У АПегоу Сіїп
Іттипо!ї 2002, 109 (Зиррі 2) 447-460| доповів, що хвороби периферії легенів, можливо, підвищують ризик Ме загострення рецидивної астми, а викликані хворобою анатомічні зміни у малих дихальних шляхах периферії Ге легенів є помітними при фатальній астмі. Тому, на його думку, введення ліків з частинками діаметром приблизно 1мкм ("надтонкі" аерозолі) може бути корисним. Клінічна важливість хвороби периферії легенів робить цю зону о зв5 важливим терапевтичним об'єктом, і тому частинки, здатні досягти цієї зони і залишитись у ній, можуть зробити со кращий внесок у лікування хвороби. Було показано також, що серед частинок, менших 0,5мкм, ті, що мають діаметр не більше 0,Змкм, бажано, 5-З30Онм, можуть відкладатись у альвеолярній зоні осадженням. Частинки таких розмірів називають "ультратонкими".
Були повідомлення, що "ультратонкі" частинки, одержані з ди-2-етилгексилсебацинату (ДЕГС) як моделі, « показали високе проникнення у дихальні шляхи (Ападеггоп Р еї а! Спеві 1990, 97, 1115-1120). з с Отже, частинки медичного аерозолю діаметром менше 0,1мкм можуть бути особливо ефективними у випадку обструкції дихальних шляхів у пацієнтів-астматиків, коли патологія пов'язана з гіперсекрецією слизу, яка ;» заважає дифузії ліків, або у пацієнтів, уражених, ХОЛХ. Інтуїтивно можна сподіватись на зниження слизу у порожнинах дихальних шляхів, а постійний стеноз вимагатиме для перфузії більш тонких хмарок.
Існуючі субмікронні аерозольні композиції (включаючи НЕА-композиції) є лише мікроемульсіями, що містять
Го! поверхнево-активні агенти, наприклад, лецитин (МУО 01/78689, МО 00/27363; РісКіпвоп Р еї а! У Огод Тагдеї 2001, 9, 295-302. о Завдяки природним антизапальним властивостям АТД відповідні композиції, здатні доставляти суттєву б фракцію тонких частинок, можуть, як можна сподіватись, принести значну допомогу пацієнтам, що страждають
Від бронхопульмонарних обструктивних захворювань. ік 2(1Н)-хінолінові похідні В»-агоніста були описані як потужні сполуки тривалої дії (ЕР 147 719; УМО 00/751141. сп Зокрема, згідно з повідомленнями, потужним В о-агоністом швидкої (після введення) дії є 8-гідрокси-5-(1К)-1-гідрокси-2-(І(1К)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетилі|-аміно|-етил|-2(1Н)-хінолінон, який завдяки значній тривалості дії можна вводити один раз на день. Його гідрохлоридна сіль є відомою під дв експериментальним позначенням ТА 2005.
Відомо, що для розчинних у НЕА композицій В»-агоніста для аерозольного введення можна використовувати іФ) гІМД. ка ГУ УМО 94/13262| описано розчинні аерозольні композиції, які містять медикамент, пропелент НЕС, співрозчинник і неорганічну або органічну кислоту як стабілізатор для запобігання хімічному розкладанню бо активного інгредієнта. У більшості прикладів використовуються бромід іпратропію, антихолінергічні ліки. Щодо
Во-агоністів, наведено лише одну композицію, що містить фенотерол, короткочасно діючу похідну, не пов'язану з сполуками винаходу. Окрім броміду іпратропію (у УУО 94/132621 не згадано про кількість кислоти, яка мають бути додана для стабілізації медикаментів без порушення стабільності всієї композиції у контейнері. Єдиний натяк можна знайти на стор.5, рядки 15-16, де сказано, що неорганічна кислота має бути додана для одержання б5 Значення рНІ-7, що є дуже широким діапазоном. Щодо води, то у заявці сказано, що у системі пропелент/співрозчинник припустимою є наявність невеликої кількості води (приблизно до 595 за масою). У випадку броміду іпратропію, відзначено, що додання 195 води знижує розкладання внаслідок дегідратації.
ГУ УМО 98/34596) описано розчинну композицію, яка містить пропелент і фізіологічно прийнятний полімер, який може сприяти солюбілізації і стабільності активних інгредієнтів.
ІУ заявці УМО 98/56349) описано розчинну композицію для використання з інгалятором аерозолю, яка включає активний матеріал, пропелент, що містить гідрофлуоралкан (НЕА), співрозчинник і низьколеткий компонент для збільшення АДМС частинок аерозолю після активування інгалятора. У деяких випадках до композиції може бути додана невелика кількість води для поліпшення розчинності активного матеріалу і/або низьколеткого компонента у співрозчиннику. 70 ЇІУ заявці ЕР 1157689) описано аерозольні фармацевтичні композиції, які включають Зг-агоніст, що належить до класу похідних фенілалкіламіну, у розчині у пропеленті НЕА, і співрозчинник з вираженим рН, доведеним до 2,5-5,0 для гарантування належної тривалості зберігання. В одному з втілень винаходу ізопропілміристат (ІПМ) як низьколеткий компонент додають для збільшення АДМС частинок аерозолю і додаткового підвищення стабільності композиції. Про воду зазначено лише взагалі, а саме, що вологість може бути шкідливою для деяких /5 активних інгредієнтів і може погіршити (хімічну) стабільність протягом зберігання. ГУ ЕР 1157689) стверджується, що композиції ТА 2005 є зручними для введення 2-10мкг/доза, бажано, 3-5мкг/доза. Композиція з
НЕА 134а, яка містить 1295 (за масою) етанолу і 1,095 ІПМ у кількості З,5мкг/доза збільшує АДМС введених частинок і поліпшує стабільність композиції, як це показано у Прикладі 7.
У зв'язку з наведеними міркуваннями дуже бажаним є використання високоефективних 2(1Н)-хінолінових похідних Во-агоніста тривалої дії у композиціях, призначених для введення за допомогою ПМД з глибоким проникненням у легені і низькою системною експозицією.
Об'єктом винаходу є фармацевтична аерозольна розчинна композиція, призначена для введення за допомогою ПМД, яка має придатну тривалість зберігання, достатню для фармацевтичного використання, і містить: сч - активний інгредієнт, вибраний серед 2(1Н)-хінолінових похідних В»-агоністів тривалої дії, формули (І) о () з " ю но М Хо й Ф
МЕ (Се) о | «в) й он г) () у якій К. - метил і К» - гідроген або К. і Ко» утворюють метиленовий місток (СНо)р; « п дорівнює 1 або 2; - с Кз, К/., Кь і Ке є кожна незалежно гідрогеном, гідроксилом, лінійно-ланцюговим або розгалуженим а С.-С.алкілом, лінійно-ланцюговим або розгалуженим С.-С;.алкілом, заміщеним одним або більше галогеном ,» і/або гідроксилом, галогеном, лінійно-ланцюговим або розгалуженим С.-С,алкоксилом, їх енантіомерами, солями і сольватами; - пропелент НЕА і (ее) - належну кількість співрозчинника, о причому активний інгредієнт є повністю розчиненим у системі пропелент-співрозчинник.
Зазначені розчини при активування дають композиційні фракції частинок розміром не більше 1,1мкм, які (о) становлять щонайменше 3095, при визначенні у ступенях вмісту 56-АЕ Апдегзеп Сазсаде Ітптрасіога, відносно со 50 повної дози тонких частинок, зібраних у ступенях 53-АЕ імпактора.
Композиція винаходу забезпечує введення значної фракції частинок діаметром не більше 1,1мкм, яка сл включає як екстратонкі частинки, згідно з визначенням Магійп К Гу У АйПегоду Сіїп Іттипої 2002, 109 (Зиррі 2), 447-460), так і частинки діаметром не більше 0,Змкм (ультратонкі частинки, згідно з визначенням інших авторів). Згідно з цими характеристиками, композицію винаходу далі називатимемо надтонкою композицією.
Згідно з бажаним аспектом винаходу, фармацевтична аерозольна композиція включає 0,005-0,01690 (маса/об'єм) о 8-гідрокси-5-(1К)-1-гідрокси-2-(І(1К)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетилі|-аміно|етил|-2(1Н)-хінолінону або його іме) фармацевтично прийнятну сіль або сольвати у розчині у зрідженому пропеленті НЕА і співрозчиннику, бажано, вибраному з фармацевтично прийнятних спиртів, і відрізняється тим, що у ній фракція частинок розміром не 60 більше 1,1мкм становить не менше 3095, при визначені ступенями вмісту 56-АЕ Апдегзеп Сазсаде Ітрасюога, відносно повної дози тонких частинок, зібраних у ступенях 53-АЕ імпактора. Бажаним активним інгредієнтом є гідрохлорид 8-гідрокси-5-(1К)-1-гідрокси-2-(І(1К)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетилі|-аміно|етил|-2(1Н)-хінолінону (далі -
ТА 2005). У деяких композиціях може бути додана вода у кількості до 595 (за масою). Бажане рН композиції 65 становить 2,5-5,0, з визначенням у системній носійній моделі, описаній (У ЕР 1157689).
Композиції винаходу можуть також включати додаткові активні інгредієнти. Зокрема, додання кортикостероїду до Во-агоніста тривалої дії дає оптимальний контроль астми у більшості пацієнтів, і відповідні фіксовані комбінації знаходять все ширше застосування для звичайного контролю стійкої астми. Було також виявлено, що кожний клас ліків сприятливо впливає на дію інших. Наприклад, кортикостероїди підвищують експресію
Во-рецепторів і захищають їх від інгібування, викликаного експозицією В»-агоністу тривалої дії, а Во-агоніст може підсилити антизапальну дію кортикостероїду |Вагпез Р еї а). ЄигКегзріг 92002, 19, 182-1911.
Отже, іншим об'єктом винаходу є високоефективні композиції, які містять 2(1 Н)-хінолінонову похідну
Во-агоніста і, крім того, містять стероїд. Висока фракція надтонких частинок композиції винаходу може забезпечити таке досягнення обома ліками зони малих периферійних дихальних шляхів, яке забезпечує кращу 7/о бинергічну дію при хворобах віддалених зон легенів. Крім того, з огляду на згадані вище характеристики можна створити композиції, які включають фіксовані комбінації В о-агоніста і стероїду, причому останній може бути у нижчих дозах з забезпеченням того ж терапевтичного ефекту.
Ще одним об'єктом винаходу є високоефективні композиції з 2(1Н)-хіноліноновими похідними В»-агоніста тривалої дії у комбінації з антихолінергічноою атропіноподібною похідною, наприклад, бромідом іпраторію, бромідом окситропію і бромідом тіотропію, для одержання медикаменту, особливо ефективного для лікування хОЛлХ.
Винахід включає також спосіб заповнення аерозольного інгалятора композицією, який включає: (а) приготування розчину одного або більше активних інгредієнтів в одному або більше співрозчинниках; (Б) як варіант, додання заздалегідь визначеної кількості води і/або коригування рН розчину; (с) заповнення пристрою зазначеним розчином (а) опресовування клапанів і газування (е) додання пропелента, що містить гідрофлуоралкан (НЕА)
Ще один аспект винаходу включає використання В »-агоніста, повністю розчиненого у системі пропелент/співрозчинник і здатного після активування забезпечити емісію фракції щонайменше 30905 частинок з с ов Ваеродинамічним діаметром, що не перевищує 1, мкм, для лікування респіраторних розладів, наприклад, астми і
ХОЛ. о
З огляду на технічну можливість створювати після активування фракцію частинок з аеродинамічним діаметром менше 1,їмкм, яка становить щонайменше 3095, композиції винаходу можуть бути особливо ефективними для лікування астми, ХОЛХ і, взагалі, обструктивних станів дихальних шляхів, коли патологія ю
Зо пов'язана з гіперсекрецією слизу, яка заважає дифузії ліків.
Крім того, вони можуть бути клінічно корисними як засіб прискорення розсмоктування альвеолярного набряку б» і лікування хвороб, пов'язаних з дефіцитом поверхневої активності, наприклад, гострої травми легенів (ГЛ) і Ге синдрому гострого утруднення дихання (СГУД).
Аерозольні композиції винаходу включають 2(1Н)-хінолінонову похідну Во-агоніста тривалої дії як активний о інгредієнт, пропелент НЕА і співрозчинник, причому активний інгредієнт повністю розчинений таким чином, що со композиції при активуванні здатні забезпечувати емісію фракції частинок розміром не більше 1,1мкм, яка є не меншою З309о (з визначененням у ступенях визначення вмісту у З6-АЕ Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог) відносно повної дози тонких частинок, зібраних у ступенях 53-АЕ імпактора, переважно більше 4095, бажано, вище 50905, більш бажано, вище 6095, найкраще вище 7095. Сприятливим є те, що, окрім солюбілізатора, пропелента і, як « варіант, води, композиції винаходу не містять інших наповнювачів, наприклад, ПАР. з с Приклади пропелентів НЕА включають 1,1,1,2-тетрафлуоретан (НЕА134а) і 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-п-пропан (НЕА227) і їх суміші. Бажаним пропелентом є 1,1,1,2-тетрафлуоретан (НЕА134а). Іншим бажаним пропелентом є з 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-п-пропан (НЕА227).
Співрозчинник вибирають з групи, яку утворюють нижчі алкіл(С 4-С/)-спирти, поліоли, поліалкіленгліколі і
Їх комбінації Іншими придатними співрозчинниками є похідні (полі)далкоксилу, включаючи поліалкоксильні спирти,
Го! Інаприклад, 2-(2-етоксиетокси)етанол (Тгапзсшіокв)|.
Бажано, щоб співрозчинником був спирт, найкраще етанол. Концентрація співрозчинника (наприклад, о етанолу) може бути різною, залежно від кінцевої концентрації активних інгредієнтів у композиції і від
Ф пропелента. Кількість етанолу не повинна перевищувати 4095 повної маси композиції. Бажано, щоб його вміст 5ор становив 5-3095 (за масою), більш бажано, 10-2095 (за масою), найкраще 12-1595 (за масою). ік Активними інгредієнтами, які можуть бути використані у аерозольних композиціях винаходу, є сп 2(1Н)-хінолінонові похідні адренергічного Во-агоніста тривалої дії і їх стереоізомери, фізіологічно прийнятні солі і сольвати.
Бажаним активним інгредієнтом є дв 8-гідрокси-5-К1К)-1-гідрокси-2-((12к)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил)-аміно|етил)-2(1Н)-хінолінон у формі гідрохлоридної солі (ТА 2005)
Ф) Зазначені активні інгредієнти можна використовувати індивідуально або у комбінації з стероїдами, ка наприклад, дипропіонатом беклометазону (ДПМ), флунісолідом, фуроатом мометазону, пропіопатом флутиказону, циклесонідом, будесонідом і його 22К-епімером, з антихолінергічними атропіноподібними во похідними, наприклад, бромідом іпратропію, бромідом окситропію, бромідом тіотропію або ліками, придатними для лікування респіраторних хвороб, наприклад, метилксантинами, антилейкотрієнами і інгібіторами фосфодіестерази.
Концентрація активного інгредієнту у НЕА-композиції залежить від бажаної терапевтичної кількості, що має бути введена одним або двома активуваннями. 65 Концентрації ліків наведено у відношенні маса/об'єм. Відповідні концентрації за масою можуть бути обчислені через визначення щільності носія.
Композицією винаходу можна заповнювати каністри, обладнані належним калібрувальним клапаном. Бажано, щоб активування композиції здійснювалось калібрувальним клапаном, здатним надавати об'єм 25-100мкл, наприклад, 50-6З3мкл. Об'єм 100мкл також є припустимим.
Концентрація ТА 2005 становить 0,0005-0,02495 (маса/об'єм) для введення 0,5-бмкг, бажано, 0,001-0,01695 (маса/об'єм), для введення 1-4мкг, бажано, 0,001-0,008 для введення 6-12мкг при кожному активуванні. Якщо потрібно, можна створювати надлишок ліків. Наприклад, для дози 1 і 2мкг при використанні каліброваного об'єму бЗмкл, кінцева концентрація гідрохлориду ТА 2005, введеного одним активуванням, становитиме 0,01690 і 0,03295 (маса/об'єм), відповідно. 70 Дозу вводять 1 або 2 рази на день, бажано, одноразово, якщо денна доза становить до мкг, переважно, 0,5-бмкг, бажано, 1-бмкг, найкраще 2-4мкг.
Бажане значення рН становить 2,5-5,0, більш бажано, 2,8-4. Для коригування рН можна використовувати сильні неорганічні кислоти, бажано, вибрані серед гідрохлорної, нітрогенної і фосфорної кислот. Бажаною є гідрохлорна кислота.
Кількість кислоти, що має бути додана для досягнення бажаного вираженого рН, може бути визначена заздалегідь у моделі носія, описаного у ЕР 1157689, і залежить від типу і концентрації активного інгредієнта і кількості співрозчинника.
Для 0,001-0,008 (маса/об'єм) ТА 2005 у 1596 (за масою) етанолу і НЕА 134а бажано додавати 0,01-0,05965 (за масою), бажано, 0,01-0,0395 (за масою) 0,1М гідрохлорної кислоти.
Наявність води може бути корисною, коли композиція додатково містить інший активний інгредієнт, наприклад, стероїд.
У цих випадках вода може бути присутня у кількості до 5,095 (за масою), бажано, 0,05-395 (за масою), найкраще 1-296 (за масою).
Фармацевтичними аерозольними композиціями винаходу заповнюють придатні для введення композицій с каністри, наприклад, пластмасові або покриті пластмасою скляні пляшки, або металеві, бажано, алюмінієві банки. Композиціями можна також заповнювати каністри, в яких частинка внутрішньої поверхні виготовлена з і) анодованого алюмінію, нержавіючої сталі або має інертне органічне покриття. Прикладами бажаних покриттів є епоксифенольні смоли, перфлуоровані полімери, наприклад, перфлуоралкоксіалкан, перфлуоралкоксіалкілен, перфлуоралкілени, наприклад, політетрафлуоретилен (Тейоп), флуорований етилен-пропілен, поліетерсульфон ю
Зо | співполімер флуорованого етиленпропілен-поліетерсульфону. Іншими придатними покриттями можуть бути поліамід, поліїмід, поліамідімід, поліфеніленсульфід або їх комбінації. Ме)
Для композицій з ТА 2005 бажаними є каністри з внутрішньою поверхнею, покритою тефлоном. Ге
Для додаткового підвищення стабільності можна використовувати контейнери з округленими кромками, з загорнутою горловиною або кромкою або з кромкою з повним загортанням, як це (описано у заявці УМО 02/724481І. о
Каністру закриває калібрувальний клапан. Конструкція калібрувальних клапанів забезпечує подачу відміряної со кількості композиції на одне активування і має ущільнення для запобігання витоку пропелента через клапан.
Ущільнення може включати будь-який еластомерний матеріал, наприклад, поліетилен низької щільності, хлорбутил, чорну і білу бутадіен-акрилонітрильні гуми, бутилову гуму, неопрен, ЕРОМ (полімер з етиленпропілендіенового мономеру) і ТРЕ (термопластичний еластомер). Гуми ЕРОМ і ТРЕ є бажаними, « особливо ЕРОМ. Придатні клапани можна придбати від виробників, добре відомих у галузі, наприклад, від Маоів, пт») с Егапсе (наприклад, ОЕ10, ОЕЗО, ОРб60), Везрак ріс, ОК (наприклад, ВКЗО0, ВКЗ56, ВКЗ57) і ЗМ-Меоїеснпіс Ца, Ок . (наприклад, Зргаутізег). Придатним є також клапан ОЕЗ1 від Маїоіз, Ргапсе. Елементи герметизації клапану, а зокрема ущільнення, а також ущільнення навколо калібрувальної камери бажано виготовляти з інертного матеріалу, стійкого до екстрагування у компоненти композиції, особливо коли вони включають етанол.
Матеріал клапану, особливо матеріал для виготовлення калібрувальної камери, бажано, має бути інертним і
Го! стійким до впливу компонентів композиції, особливо коли вони включають етанол. Найкращими матеріалами для виготовлення калібрувальної камери є поліестери, наприклад, полібутилентерфталат (ПБТ) і ацеталі, зокрема, ші пБТт.
Ге» Матеріалами для виготовлення калібрувальної камери і/або штоку клапану можуть бути флуоровані, во частково флуоровані або насичені флуоровмісними сполуками матеріали для забезпечення стійкості до се) осаджень ліків. сп Для комерційного виготовлення великих партій заповнених каністр можуть бути застосовані добре відомі способи обробки. Наприклад, один з методів виготовлення корпусу передбачає закатування калібрувального клапану в алюмінієву порожню каністру. Медикамент вводять у заряджальний резервуар, і суміш етанолу і, як
Варіант, води і зрідженого пропелента під тиском через заряджальний резервуар вводять у робочий резервуар.
Аліквоту композиції потім вводять через калібрувальний клапан.
Ф) У іншому варіанті аліквоту зрідженої композиції додають у відкриту каністру в достатньо холодному ка оточенні, щоб відвернути випаровування композиції, після чого калібрувальний клапан закатують у каністру.
У ще одному варіанті аліквоту медикаменту розчиняють у солюбілізаторі і вносять у порожню каністру, бо Закатують калібрувальний клапан і через клапан вводять пропелент у каністру. Бажано проводити процес в інертній атмосфері, наприклад, з нагнітанням нітрогену, щоб запобігти проникненню вологи з повітря.
Кожну заповнену каністру можна перед використанням з'єднати з придатним каналізуючим пристроєм і створити цим інгалятор з мірним дозуванням для введення медикаменту у легені пацієнта. Таким каналізуючим пристроєм може бути, наприклад, активатор клапану і циліндрична або конічна трубка, через яку медикамент б5 Може бути поданий з заповненої каністри через калібрувальний клапан у рот пацієнта, наприклад, мундштучний активатор.
У типовому варіанті шток клапану сидить у форсунковому блоці, який має вихідній отвір, що веде у камеру розширення. Ця камера має вихідний отвір, що простягається у мундштук. Діаметр (вихідного) отвору активатора може становити 0,15-0,45мм, зокрема, 0,2-0,45мм, наприклад, 0,25, 0,30, 0,33 або 0,42мм. Придатним є також діаметр 0,22мм. Для певних композицій використовують отвори активатора, виготовлені лазерним свердленням, з діаметром 0,10-0,22мм, зокрема, 0,12-0,18мм, як це (описано у заявці ЕР 11305216).
Використання таких тонких отворів підвищує тривалість генерування хмарки і знижує її швидкість. Це сприяє узгодженню генерування хмарки з повільним вдихом пацієнта.
Розподілення аеродинамічного розміру частинок у кожній тестовій композиції винаходу можна визначити, 70 використовуючи Миїйівіаде Сазсаде Ітрасіог згідно з процедурою, (описаною у Еигореап РІагтасороеїа, гла едйіоп, 1995, частинка М.5.9.1, стор.15-17). У даному випадку був використаний Апдегзеп Сазсаде Ітрасіог (АСІ) з низькою швидкістю потоку (28,Зл/хвил). Відкладення ліків на кожній платі АСІ визначали за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ). Середню дозу обчислювали вали з кумулятивного відкладення у
АСІ. Середню вдихнуту дозу (тонких частинок) одержували з відкладень у ступенях З (53) до фільтру (АК), що відповідає частинкам «4,7мкм, поділених на кількість активувань в експерименті, а середню "надтонку" дозу, що відповідає частинкам «1,1мкм, одержували з відкладень у ступенях 6 до фільтру.
Введення композицій винаходу може бути показане для лікування слабких, помірних або сильних, гострих або хронічних симптомів або для профілактики респіраторних хвороб, наприклад, астми і ХОЛХ. Такі композиції можуть бути корисними при лікування респіраторних розладів, що характеризуються обструкцією периферійних 2о дихальних шляхів в результаті запалення і наявністю слизу, наприклад, хронічного обструктивного бронхіоліту і хронічного бронхіту.
Наведені далі приклади ілюструють винахід.
Приклад 1. Надтонкі НЕА-композиції з ТА 2005
Композицію для введення одним активуванням номінальної дози 1мкг активного інгредієнта приготовляють, сч ов Як це описано далі: о (0000 Наодиницю 0/0 (Номінальна доза ю з те 11111 6во всамюю Ф васимо 11111 20 орівсамаюю | Ф
НА доюен дозлвмлрзитя: 00001 пр чнншш й еквівалент 2,О0мкл со
Композицією (120 активувань/каністра, надлишок - 40 активувань) заповнювали стандартні алюмінієві каністри (двостадійне заповнення під тиском) і встановлювали калібрувальний клапан з калібрувальною камерою на бЗ3мкл. Був використаний активатор з отвором діаметром 0,22мм. Були одержані результати як « середнє для двох каністр. -
Подібним чином були приготовлені, композиції, придатні для введення номінальної дози 2, З або 4мкг с активного інгредієнта на одне активування. Розподілення аеродинамічного розміру частинок виміряли за з» допомогою |див. стор.11, р.31-37) і характеристики введення визначали за такими параметрами: Її) номінальна доза: теоретична доза одного активування; ії) введена доза: кількість активних частинок, відкладених у всіх ступенях АСІ; ії) вдихувана доза (доза тонких частинок): кількість активних частинок розміром не більше 4,7мкм (53-АК); ім) вдихувана фракція (фракція тонких частинок): відношення між вдихуваною дозою і "введеною бо дозою; М) "надтонка" доза: кількість активних частинок розміром не більше 1,1мкм (56-АР); ім) "надтонка" ав! фракція: відношення між "надтонкою" дозою і вдихуваною дозою.
Композиція винаходу після активування дає дуже високий процент частинок діаметром менше 1,1мкм. Для
Фо певних композицій, залежно від вмісту активного інгредієнта і кількості співрозчинника, можна одержати (се) 20 надтонку фракцію більше 8090.
Незважаючи на таку високу фракцію частинок діаметром не більше 1,1мкм у композиції, толерантність до сл терапевтичних доз ліків є високою.
Стабільність композиції, здатною давати 4мкг на кожне активування, перевіряли зберіганням банок у нормальному положенні при 520. 59 Мере 9 місяців вміст ТА 2005 перевищував 9595, що відповідає вимогам ІСН О1ЛА стосовно "Перевірок
ГФ) стабільності нових активних речовин (і медичних продуктів)". т Приклад 2. Надтонкі НЕА-композиці з ТА 2005 і 22К-будесонідом
Композицію для введення, відповідно, номінальної дози 1Омкг ТА 2005 і вОмкг 22К-будесоніду на одне во активування приготовляють, як це описано далі. бо 22к-будесонід 12,00 0,127 (маса/об'єм) во об 1 ею всамаюю васимо 111 | я оозсамаюю
Ве 00000000 роовзосамюю
НЕАозиадоловн доздеми ня 0000010
Композицією (120 активувань/каністра, надлишок 30 активувань) заповнюють алюмінієву каністру з тефлоновим покриттям на внутрішній поверхні (двостадійне заповнення під тиском) і з калібрувальною камерою 70 на вЗмкл.
Claims (20)
1. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), її стереоізомер, фармацевтично прийнятну сіль або сольват Бз (о, е Е в. Й Х но їй сна ге І | о о М о Н он де Ку - метил і К» - гідроген або К. і Ко» утворюють метиленовий місток (СНо)и; п дорівнює 1 або 2; юю Кз, К/., Кь і Ке; є кожен незалежно гідрогеном, гідроксилом лінійно-ланцюговим або розгалуженим (с)
С.і-Слалкілом, лінійно-ланцюговим або розгалуженим С-4-С.алкілом, заміщеним одним або більше галогеном та/або гідроксилом, галогеном, лінійно-ланцюговим або розгалуженим С.-С,алкоксилом, іш причому згадана композиція міститься у інгаляторі під тиском з мірним дозуванням, в розчині, який ав) складається із зрідженого пропеленту НЕА, співрозчинника і, необов'язково, води у кількості до 5 95 від 30 загальної маси згаданої композиції, і де фракція частинок розміром не більше 1,1 мкм, що вводяться при со активуванні зазначеного інгалятора з мірним дозуванням, становить щонайменше 30 95, як це визначено за допомогою каскадного імпактора Андерсена за їх вмістом на стадіях 56-АЕ відносно вмісту на стадіях 53-АЕ.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фракція частинок розміром не більше 1,1 « мкм, що вводяться при активуванні інгалятора, становить щонайменше 40 965. -о 70 З.
Фармацевтична композиція за п. 71 або 2, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є с 8-гідрокси-5-К1К)-1-гідрокси-2-|(1К)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетиліаміно|етилІ|-2(1Н)-хінолінон, його з фізіологічно прийнятна сіль або сольват.
4. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є гідрохлорид 8-гідрокси-5-(1К)-1-гідрокси-2-І(1К)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетиліаміно|етил|-2(1Н)-хінолінону. со 75 5.
Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що концентрація активного інгредієнта становить від 0,0005 95 до 0,024 95 (маса/об'єм). (ав) б.
Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що концентрація активного інгредієнта б» становить від 0,001 95 до 0,008 95 (маса/об'єм).
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її виражене рн (се) 20 становить від 2,5 до 5,0. сп
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що її виражене рн становить від 2,8 до 4,0.
9. Фармацевтична композиція за п. 7 або 8, яка відрізняється тим, що її виражене рН коригують доданням неорганічної кислоти. 59
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що неорганічну кислоту вибирають з групи, ГФ) яку утворюють гідрохлорна, нітрогенна і фосфорна кислоти. т
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що пропелент включає один або більше гідрофлуоралканів (НЕА), вибраних з групи, яку складають НЕА 134а і НЕА 227.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що співрозчинник 60 вибирають з групи, яку складають нижчий алкіл(С 4-С,.)-спирти, поліоли, поліалкіленгліколі, похідні (полі)алкоксилу і їх комбінації.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що співрозчинником є етанол.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вміст етанолу становить від 5 95 до ЗО 90 (за масою). бо 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що вміст етанолу становить від 10 95 до 20 90
(за масою).
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що нею заповнюють каністру, у якій вся внутрішня металева поверхня або її частина має інертне органічне покриття.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що покриття каністри вибране з групи, яку складають епоксифенольні смоли, перфлуоралкоксіалкан, перфлуоралкоксіалкілен, перфлуоралкілени, наприклад, політетрафлуоретилен, флуорований етилен-пропілен, поліетерсульфон і співполімер флуорованого етилен-пропілен-поліетерсульфону.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що інертним органічним покриттям є 7/0 політетрафлуоретилен.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить додатковий активний інгредієнт, вибраний з класу стероїдів, який містить дипропіонат беклометазону, флунісолід, фуроат мометазону, пропіопат флутиказону, циклесонід, будесонід і його 22К-епімер або такі антихолінергічні атропіноподібні похідні, як бромід іпратропію, бромід окситропію, бромід тіотропію 7/5 або інгібітор фосфодіестерази.
20. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-18, який включає: а) приготування розчину одного або більше активних інгредієнтів в одному або більше співрозчинниках; р) як варіант, додання заздалегідь визначеної кількості води та/або коригування рН розчину; с) заповнення пристрою зазначеним розчином; а) опресовування клапанів і газування; е) додання пропеленту, що містить гідрофлуоралкан (НЕА). Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч ов науки України. о ІФ) (о) (Се) «в) г)
- . и? (ее) («в) (о) се) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02004786A EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| PCT/EP2003/002004 WO2003074025A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Pressurised metered dose inhalers containing solutions of beta-2 agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80695C2 true UA80695C2 (en) | 2007-10-25 |
Family
ID=27675679
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040806744A UA81238C2 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Formoterol superfine formulation |
| UA20040806968A UA80695C2 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Pharmaceutical formulation containing 2(1h)-quinolinone derivative long-acting -agonists administered by pressurised metered dose inhalers and method for the preparation thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040806744A UA81238C2 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Formoterol superfine formulation |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050129621A1 (uk) |
| EP (2) | EP1340492A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005519094A (uk) |
| KR (1) | KR20040091050A (uk) |
| CN (2) | CN1638731A (uk) |
| AR (2) | AR038643A1 (uk) |
| AT (1) | ATE488224T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003215597B2 (uk) |
| BR (1) | BR0303348A (uk) |
| CA (1) | CA2477879C (uk) |
| DE (1) | DE60334973D1 (uk) |
| EA (1) | EA008571B1 (uk) |
| ES (1) | ES2358293T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20063985B (uk) |
| HR (1) | HRP20040751A2 (uk) |
| IL (1) | IL163842A0 (uk) |
| MA (1) | MA27107A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04008370A (uk) |
| NO (1) | NO20034874L (uk) |
| NZ (1) | NZ535019A (uk) |
| PE (1) | PE20030949A1 (uk) |
| PL (1) | PL372261A1 (uk) |
| TN (1) | TNSN04148A1 (uk) |
| TW (1) | TW200304833A (uk) |
| UA (2) | UA81238C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003074023A1 (uk) |
| ZA (3) | ZA200406918B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| HU230804B1 (hu) * | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
| ATE267591T1 (de) * | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
| JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| JP2007505831A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-03-15 | ベクトゥラ・リミテッド | 肺吸入による、早漏を治療するための医薬品組成物 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| AU2005259523B2 (en) * | 2004-07-02 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea or TG 134 a as a propellant |
| RU2457832C2 (ru) * | 2005-09-25 | 2012-08-10 | Сипла Лимитед | Состав на основе тровентола |
| US20070243262A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-10-18 | Hurley Kevin P | Stable S-nitrosothiol formulations |
| DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| EP2011534A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Metered dose inhaler actuator |
| PE20090907A1 (es) * | 2007-07-21 | 2009-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente |
| WO2009049159A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
| US8555875B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN103052392A (zh) * | 2010-07-12 | 2013-04-17 | 赛利亚医药公司 | 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染 |
| EP3170846A1 (en) | 2010-09-22 | 2017-05-24 | The Board of Regents of The University of Texas System | Novel block copolymer and micelle compositions and methods of use thereof |
| US8945605B2 (en) * | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| WO2012170677A1 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Parion Sciences, Inc. | Methods of treatment |
| EP2794577A4 (en) * | 2011-12-20 | 2015-05-20 | Map Pharmaceuticals Inc | AUXILIARY AEROSOL FORMULATION |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| CA3111682A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
| WO2016187156A1 (en) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Propellant based metered dose inhaler and food applicators and applicators |
| US11129848B2 (en) | 2017-08-08 | 2021-09-28 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Medication enhancement using hydrogen |
| GB201912686D0 (en) * | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
| US11123365B2 (en) | 2019-11-18 | 2021-09-21 | Perricone Hydrogen Water Company, Llc | Compositions comprising palmitoylethanolamide and hydrogen water, and methods thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273835A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| EP1143930B8 (en) * | 1999-09-11 | 2008-03-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| CA2402020C (en) * | 2000-03-09 | 2006-08-29 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical compositions |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| HU230804B1 (hu) * | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
| JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2002
- 2002-03-01 EP EP02004786A patent/EP1340492A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-26 NZ NZ535019A patent/NZ535019A/en unknown
- 2003-02-26 UA UA20040806744A patent/UA81238C2/uk unknown
- 2003-02-26 DE DE60334973T patent/DE60334973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ES ES03743339T patent/ES2358293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 KR KR10-2004-7012649A patent/KR20040091050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 EA EA200401006A patent/EA008571B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 AU AU2003215597A patent/AU2003215597B2/en not_active Ceased
- 2003-02-26 PL PL03372261A patent/PL372261A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 EP EP03743339A patent/EP1480616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001962 patent/WO2003074023A1/en active Application Filing
- 2003-02-26 CA CA2477879A patent/CA2477879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-26 JP JP2003572543A patent/JP2005519094A/ja active Pending
- 2003-02-26 MX MXPA04008370A patent/MXPA04008370A/es unknown
- 2003-02-26 CN CNA038049775A patent/CN1638731A/zh active Pending
- 2003-02-26 AT AT03743339T patent/ATE488224T1/de active
- 2003-02-26 GE GEAP8390A patent/GEP20063985B/en unknown
- 2003-02-26 IL IL16384203A patent/IL163842A0/xx unknown
- 2003-02-26 US US10/505,679 patent/US20050129621A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 BR BR0303348-1A patent/BR0303348A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 TW TW092104190A patent/TW200304833A/zh unknown
- 2003-02-27 CN CNA2009100074339A patent/CN101502500A/zh active Pending
- 2003-02-27 UA UA20040806968A patent/UA80695C2/uk unknown
- 2003-02-28 AR ARP030100686A patent/AR038643A1/es unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000200A patent/PE20030949A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-31 NO NO20034874A patent/NO20034874L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-06 TN TNP2004000148A patent/TNSN04148A1/en unknown
- 2004-08-09 MA MA27816A patent/MA27107A1/fr unknown
- 2004-08-20 HR HRP20040751 patent/HRP20040751A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 ZA ZA200406918A patent/ZA200406918B/xx unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406917A patent/ZA200406917B/xx unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200406919A patent/ZA200406919B/en unknown
-
2015
- 2015-08-19 AR ARP150102671A patent/AR101593A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80695C2 (en) | Pharmaceutical formulation containing 2(1h)-quinolinone derivative long-acting -agonists administered by pressurised metered dose inhalers and method for the preparation thereof | |
| AU2003210370C1 (en) | Pressurised metered dose inhalers containing solutions of beta-2 agonists | |
| US20040157815A1 (en) | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate | |
| CA2503183C (en) | Salmeterol superfine formulation | |
| TWI449523B (zh) | 福莫特羅（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）及二丙酸倍氯米松（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）之醫藥噴霧劑配方 |