TW200304833A - Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments to produce a systemic effect - Google Patents

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200304833 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種霧劑溶液配方，其包含藥劑、推進劑、 一或多種共溶劑及視需要選用其他習用於此種配方之添加 劑。 【先前技術】 許多目前用於臨床實務之具醫藥活性的化合物，出現以 藉口服、非口服或經皮施藥之施藥及/或吸收問題，以肺部 傳送之優點爲可得到全身性效果之目的。 可藉加壓定劑量吸入器（pMDIs)使具醫藥活性的化合物 施藥至呼吸道。PMDIs使用推進劑噴出含有醫藥產物之微 滴作爲霧劑至呼吸道。 配方可爲溶液或懸浮液。相較於懸浮液，溶液配方不會 產生有關懸浮顆粒物理安定性之問題，因而可確保較高的 劑量均勻性及再現性。 就推進劑而言，氫氟烷類[(HFAs)，已知亦爲氫·氟-碳化 物（HFCs)]可爲作爲氯氟碳化物（已知爲氟氯昂（Freons)或 CFCs)之指定的推進劑，其多年來爲供醫藥使用之較佳推進 劑霧劑，鑒於其環境衝擊，因此已逐步淘汰。 特別地，1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134a)及 1，1，1，2,3,3,3-七 氟丙烷（HFA 227)已被承認爲非CFC推進劑之最佳候選 者，並且已揭示許多使用此等HFA推進劑之醫藥霧劑配方。 【發明內容】 本發明之目的係提供一種供傳送藥劑用之溶於HFA推 6 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 進劑中之溶液配方，俾經由呼吸道提供該藥劑迅速的全身 性活性劑量。 【實施方式】 以下”藥劑”一詞係用以定義任一享有肺部傳送優點之醫 藥活性化合物，俾產生全身治療效果。 爲了提供具療效之血漿含量，應可獲致具療效之藥劑濃 度及有效率的霧劑傳送。 有效率的霧劑傳送以產生全身治療效果之重要參數爲 霧劑雲中之粒徑分布。當配方呈懸浮液形式時，雲狀物之 粒徑主要由懸浮的藥物粒徑支配（受限於硏磨/微型化方 法）。 當配方呈溶液形式時，無懸浮藥物顆粒體積之貢獻存 在，且遠更小的液體微滴雲狀物（主要受限於溶液中之藥物 濃度）產生。 由pMDIs提供之粒徑名目上以質量中位空氣動力學直徑 (MMAD)表示。供治療支氣管肺病用之霧劑藥劑的選用粒徑 通常爲約3微米。霧劑顆粒或微滴之較佳直徑係介於0.5 與5微米間。 當藥劑經由定劑量吸收器傳送至肺部以產生全身性效 果時，顆粒應夠小以便當吸入時傳送至肺部及吸收於血流 中，即粒徑有利地介於約0.5微米與2.5微米間（MMAD爲 約1-2微米）。小於約0.5微米之顆粒當吸入時確實不具療 效。 霧劑溶液配方提供與活性組份及與賦形劑完全地溶於 7 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 推進劑媒介或其與其他適合共溶劑例如乙醇之混合物中均 勻分布之優點。溶液配方亦排除與懸浮液配方有關之物理 安定性問題，因而確保可再製的劑量形式。 再者，當需要全身性效果時，於本發明之例子中，霧劑 溶液配方提供之優點爲產生遠更細的雲狀物（主要受限於 溶液中之藥物濃度）且較細的雲狀物提供肺部周圍更廣泛 的沉積作用。 當藥劑稍溶於HFA推進劑例如HFA 134a及HFA 227或 其混合物中時，使用溶劑（通常爲乙醇）是必要的。 當藥劑極微溶於推進劑中時，大量乙醇是必要的。大量 乙醇亦成比例地提高離開驅動器孔口之霧劑溶劑的濃度及 大小。較大粒徑微滴廣泛地沉積於口咽道中，因而損失穿 透較低氣道之藥物劑量部分（可呼吸部分）。不足的可呼吸 部分不可能提供足以產生療效之藥劑血淸含量。 再者，於配方中增加的乙醇含量亦代表增加的殘餘水含 量。而至多10% w/w(較佳介於0.5與8.0% w/w間，更佳介 於0.5與6%間）之適量水在某些情形下可有效改良藥劑於 推進劑/共溶劑系統中之溶解度，在其他情形中，水之存在 將增加藥物降解且可能不利於配方之物理安定性，因而產 生不均勻的系統。 提供一種使用加壓定劑量吸入器供肺部傳送之配方是 有利的，其係化學上及物理上具安定性的且當驅動時可提 供適合的細顆粒劑量（FPD)及細的可呼吸部分（FPF)，俾提 供早期具療效之藥物血漿含量。細顆粒劑量或可呼吸劑量 8 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 係爲尺寸小於4.7微米之活性顆粒含量，且細顆粒部分或 可呼吸部分係爲可呼吸劑量與當驅動吸入器時所傳送劑量 間之比例。可吸收部分應爲傳送劑量之至少30%，較佳超 過4 0 %，甚至更佳高於5 0 %。 提供傳送劑量於自PMDI重複施藥後具高再現性之配方 亦是非常有利的。 由於高全身性曝露量之霧劑顆粒在此例子中是具有利 益的，因此提供已調整整個溶劑系統組成之配方將是更有 利的，俾使得霧劑顆粒產生，其霧劑顆粒接著可提供深肺 部穿透作用，同時使吸入之極細顆粒（^0.5微米）量減至最 少。 本發明提供一種藉由含有藥劑、HFA推進劑及視需要選 用一或多種共溶劑之溶液配方以解決此類問題。該溶液具 有一段適當時間之化學安定性且當驅動時可提供可呼吸部 分，因而提供開始加速之具療效藥劑血漿含量。 較佳的共溶劑爲較低碳烷基（Ci-Cd醇、多元醇、聚伸烷 基二醇及其組合。 乙醇爲最佳。 其他適合的共溶劑爲（聚）烷氧基衍生物，含聚烷氧基 醇，例如2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇（以商標Transcutol®出 售）。 其他（聚）烷氧基衍生物包含聚氧烷基醚及酯，例如聚氧 伸乙基醚或酯。較佳的聚氧伸乙基醚或酯爲聚氧伸乙基烷 基醚、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯及聚氧伸乙基硬脂酸 9 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 酯。 亦可使用脂肪酸烷基酯作爲共溶劑。較佳的脂肪酸烷基 酯爲油酸乙酯、宣蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯。 根據一較佳具體例，本發明提供一種醫藥組成物，其包 含一藥物、一 HFA推進劑、至多30%之適量乙醇（較佳爲 至多20%，更佳爲至多10% w/w)及含量爲0.2 %至10% w/w 具有較乙醇高極性之共溶劑（較佳爲0.5 %至10% w/w，更佳 爲0.5%至6%^//\^，甚至更佳爲1%至2%\^/\?〇。 極性可經定量，因而可互相比較（基於介電常數或使用馬 克思威爾（Max well)方程式使介電常數與折射率平方產生 關聯·材料折射率可容易地測量或得自文獻）。另外，可使 用供估計溶劑能量之Kauri-丁醇値測量共溶劑之極性。規 範係揭示於 ASTM 標準：Designation 1133-86。 添加具有較乙醇高極性之共溶劑使得乙醇量降低，俾調 整產生的霧劑微滴之粒徑。 具有較乙醇高極性之共溶劑較佳可選自較低碳烷基 (C^CN)醇、多元醇或聚伸烷基二醇。 較佳的多元醇包含丙二醇及甘油，且較佳的聚伸烷基二 醇爲聚伸乙基二醇。 於具有較乙醇高極性之共溶劑中，可考慮含有水。水當 存在時含量爲至多10% w/w，較佳爲介於〇·5與8% w/w間， 更佳爲介於0.5與6% w/w間。 根據一更佳的具體例，本發明提供一種醫藥組成物，其 大體上包含一藥物、一 HFA推進劑、視需要選用含量爲介 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 於2與30% w/w間，較佳爲介於5%與20% w/w間，更佳 爲至多10% w/w之乙醇及視需要選用之共溶劑。有利地， 活性組份含量爲至少0.0 1 % w / v，且較佳爲介於〇 . 1與1.0 % w / V 間。 當藥劑完全地溶於推進劑中時，少量的乙醇及共溶劑亦 是有效的。 已確實地發現，雖然溶劑不需溶解藥劑於推進劑中，但 少量影響沉積特性之乙醇（較佳佔約5-8% w/w，更佳約5% w/w)可使得全身性傳送更容易，因爲乙醇有助於極小顆粒 (<0.5微米）在肺部中之短滯留時間，而被呼出使含量減 少。再者，乙醇降低排放之材料在吸入器之驅動器孔口上 沉積，藉「淸潔」驅動器孔口改良重複施藥後之劑量再製 性。 由於此一乙醇「淸潔」效果，通常使用表面活性劑或「界 面活性劑」作爲閥潤滑劑不是必要的。 然而，在某些情形中，配方可視情況含少量額外的成 分，例如界面活性劑或其他添加劑（爲防腐劑、緩衝劑、抗 氧化劑、自由劑抑制劑、甜味劑及味道掩蔽劑）。 較佳的有機界面活性劑係選自油烯基醇、山梨聚糖三油 酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、聚氧伸 乙基（20)山梨聚糖單月桂酸酯、聚氧伸乙基（2〇)山梨聚糖單 油酸酯、天然卵磷脂、油烯基聚氧伸乙基（2)醚、硬脂醯基 聚氧伸乙基（2)醚、月桂基聚氧伸乙基（4)醚、氧乙烯與氧丙 烯之嵌段共聚合物、油酸、合成卵磷脂、一縮二乙二醇二 11 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 油酸酯、四氫呋喃甲基油酸酯、油酸乙酯、宣蔻酸異丙酯、 單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻醇酸甘油酯、十 六烷基吡啶氯、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉花 子油或葵花子油。 根據另一態樣，本發明提供一種將本發明組成物裝入霧 劑吸入器之方法，該方法包含： (a) 秤取所需用量之活性組份於罐子或玻璃瓶中； (b) 添加適量乙醇及額外的共溶劑（必要時）； (c) 安裝閥及充氣； (d) 添加含有氫氟烷（HFA)之推進劑。 任一可藉吸入霧劑施藥、可溶於HFA/乙醇/共溶劑系統 及經由肺部吸入血流之藥劑可用於本發明之霧劑組成物 中。該藥劑之實施例爲環氧合成酶（cyclooxigenase)抑制 劑、肥大細胞（mast cell)抑制劑、脂氧合成酶（lipoxigenase) 抑制劑及蛋白分解酵素（proteolytic enzyme)抑制劑、花生 四嫌酸（arachidonic acid)拮抗劑、白三嫌（leukotriene)拮抗 劑、血栓素（thromboxane)拮抗劑、鉀/鈉通道拮抗劑、神經 激素（neurokinin)捨抗劑、呼吸激素（tachykinin)捨抗劑、緩 動素（bradykinin)捨抗劑、毒蕈素鹼（muscarine)捨抗劑、組 織胺捨抗劑、磷二醋酶及選擇素（selectin)拮抗劑、紳通道 阻斷劑、抗傳染劑、抗生素、戊咪啶（pentamidine)、經細 胞穩定劑（cytostatics)、真菌穩定劑（fungistatics)、自由基 淸除劑、維生素、荷爾蒙、免疫興奮劑、免疫抑制劑、肝 素、抗糖尿劑、止痛劑、安眠藥及類似物，例如： 12 312/發明說明書(補件>/92-05/92104190 200304833 -白三烯拮抗劑，例如依拉魯司特（iralukast)、扎魯司特 (zafirlukast)及普朗魯司特（pranlukast)， -脂氧合成酶抑制劑，例如齊留通（z i 1 e u t ο η)， •鈉通道拮抗劑，例如阿米洛利（amiloride)、鉀通道拮抗 劑、賓馬卡林（bimakalim)， •花生四烯酸拮抗劑，例如2-苯并噁唑胺， -組織胺受器拮抗劑，例如依匹期汀（e p i n a s t i n e)、氮卓斯 汀（azelastine)、希腦立寧（cinnarizine)、西替利井 (cetrizine)、咪 D坐斯汀（mizolastine)、美誇塔咪 (mequitamium)、氯菲安明（chlorpheniramine)、阿司咪口坐 (astemizole)、特芬那定（terfenadine)及芬諾芬那定 (fenoxfenadine)， -抗偏韻痛劑（antimigrain agent)，例如麥角生物鹼美西麥 角（ergot alkaloids methisergide)、麥角胺（ergotamine)、血 淸素（serotonin)、舒馬曲坦（sumatriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、環扁桃醋（cyclandelate)等， -止痛劑，例如吩坦尼（fentanyl)、嗎啡、丁丙諾啡 (buprenorphine)、鴉片、海洛因、納布芬（nalbuphine)、潘 他唑新（pentazocine)、羥二氫可待因酮（oxycodone)、特拉 嗎竇（tramadol)、配西汀（pethidine)、痛立定（tilidine)、 美沙酮（methadone)、奈福泮（nefopam)、右旋普帕西芬 (dextropropoxyphene)、匹立屈密特（piritramide)等， -止吐劑（antiemetic)，例如溴必利（bromopride)、多潘立 酮（domperidone)、甲氧氯普胺（metoclopramide)、三乙基普 13 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 拉井（triethylperazine)、三氟普嗎井（trifluoropromazine)、 敏可靜（meclozine)、氯苯氧胺、茶苯海明（dimenhydrinate) 等， -抗生素，例如盤尼西林（例如苯咪唑青黴素 (azlocillin))、頭孢菌素（cephalosporins)(例如頭孢替安 (cefotiam)或頭孢曲松鈉（ceftriaxone))、碳青黴儲 (carbapenems)、單內醯胺環類（monobactams)、胺基配糖（例 如鏈黴素、新黴素、慶大黴素（gentamycin)、阿米卡星 (amikacin)或妥布黴素（tobramycin))、諾酮（例如環丙沙星 (ciprofloxacin))、巨環類（macrolides)(例如紅黴素 (erythromycin))、硝基咪唑（例如替硝唑（tinidazol))、林可 胺類（lincosamide)(例如克林達黴素（clindamycin))、糖肽 類（glycopeptide)(例如萬古黴素（vancomycin))、多肽（例如 枯草桿菌素（bacitracin))、莫匹羅星（mupirocin)等， -維生素及自由基淸除劑，例如維生素A、B、C、D或E、 催化酶、過氧化歧化酶、還原麩氨基硫等， -抗糖尿劑，例如糖必鎭（glibenclamide)、泌樂得 (glipizide)、格列齊特（gliclazide)、格利美必利 (glimepiride)、胰島素增敏劑（troglitazone)等， -安眠藥，例如苯二氮平類（benzodiazepines)、吼Π定酮二 酮類（piper idonediones)、抗組織胺等， -精神安定劑（neuroleptics)、抗抑鬱劑及抗痙攣劑，例如 苯并二氮平（benzodiazepine)、吩噻嗪（phenothiazine)、丁苯 酮、舒必利（sulpiride)、海因（hydantoins)、巴比妥鹽 14 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 (barbiturates)、號 ί白亞胺（succinimides)、卡巴氮平 (carbamazepine)等， -全身性活性藥物，例如二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨 酯、阿撲嗎啡（apomorphine)及大麻酌（cannabinoids)， -抗發炎劑， -荷爾蒙及其類似物，例如雄性激素（例如睪九素）、抗動 情素（antioestrogens)、LHRH、亮丙瑞林醋酸酯（leuprolide acetate)、降 I丐素（calcitonin)、甲狀旁腺激素（parathyrin)、 生長激素（somatotropin)、催產素（oxytocin)、催乳素 (prolactin)、升糖素 （glucagon)、紅血球生成素、心房肽 (atriopeptin)、促黑激素（melanotropin)、親甲狀腺素 (t h y 1· 〇 t r 〇 p i η)、性腺激素（g ο n a d 〇 t r 〇 p i η)、血管收縮素 (vasopressin)、胰島素等， -強力藥劑（p o t e n c y a g e n t)，例如前列腺素（a 1 ρ ι· o s t a d i 1)， •細胞穩定劑（cytostatics)，例如氮芥衍生物（例如異環磷 醯胺（ifosphamide))、N-亞硝酸基尿素（N-Nitrosourea)衍生 物（例如洛莫司汀（lomustin))、嘌呤及嘧啶鹼基拮抗劑（例如 氟尿嘧啶（fluorouracil))、鉑絡合物（例如卡鉑 (carboplatin))、蒽環黴素（anthracyclines)(例如阿黴素 (doxorubicin))、鬼臼樹脂（podophylline)衍生物（例如鬼臼毒 素（podophyllotoxin)) 〇 雖然本發明較佳藥劑爲通常非以肺部霧劑施藥者，但本 發明之霧劑溶液配方亦可有利地應用於已用於吸入組成物 之化合物，例如β-仿體（β-mimetic)，例如沙美特羅 15 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 (salmeterol);較佳選自曲安奈德（triamcinolone)、西克樂奈 德（ciclesonide)、氟替卡松（fluticasone)及莫美他松 (mometasone)之皮脂類固醇；抗膽鹼激素，例如溴化歐西 托品（oxitropium bromide)及溴化替托品（tiotropium b r 〇 m i d e);肥大細胞抑制劑，例如鉻甘醇酸（c r 〇 m 〇 g 1 y c i c acid)、奈多羅米（nedocromil)等。 高效率雲狀物之產生容許製備含有具減少象徵性的劑 量之藥劑及較大百分率之臨床有效的藥劑沉積量相對於參 考組成物（FPF爲傳送劑量之至少30%，較佳高於40%，甚 至高佳爲高於50%)，及受限之粒徑對準肺部特定區域。 該藥物可視情況以其酯類、異構物、鏡像異構物或外消 旋異構物形式使用，並且在酸或鹼之例子中，係以如是或 其醫藥上可接受鹽之形式使用。 有利地，活性組份之濃度爲至少0.01% w/v，較佳至少 0.05% w/v，更佳介於0.1% w/v與1.0% w/v間，甚至更佳 爲至少1.0% w/v。 較佳地，配方適用於在一或二次驅動傳送具療效之活性 組份量。有利地，配方將適用於傳送具療效量爲至少25 微克/劑，較佳介於50與5 00微克/劑間。「具療效劑量」 一詞代表藉吸入器單次驅動傳送可產生藥物動力效果之活 性組份量。 本發明之配方將裝入適用於傳送醫藥霧劑配方之容 器。當貯存於與標準金屬罐（通常由鋁製得）接觸時，某些 藥劑容易受到增加的化學降解作用。在這些例子中，本配 16 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 方較佳可裝入內金屬表面之一部分或全部係由經氧極處理 之鋁、不銹鋼、製得或襯有惰性有機塗層之容器中。較佳 塗層之實施例爲環氧-酚樹脂、全氟化之聚合物（例如全氟 院氧基院類、全氟院氧基燃類）、全戴燦類（例如聚四贏乙 烯（鐵氟龍））、氟化之乙烯-丙烯、聚醚硕及氟化之乙烯-丙 烯與聚醚砸之共聚合物。其他適合的塗層可爲聚醯胺、聚 醯亞胺、聚醯胺醯亞胺、聚伸苯基硫或其組合。 爲了進一步改良安定性，可使用具圓邊且較佳具部分或 完全翻轉邊緣之容器。 配方係藉一可傳送體積介於25微升與100微升間之計量 閥驅動。 可根據熟習本技藝人士之認知選擇計量閥及襯墊類 型。襯墊可含有任一適合的彈性體材料，例如低密度聚乙 烯、EPDM、氯丁烯及TPE。 適合的閥係市售自霧劑工業中之熟知的製造商，例如 Valois，France、Bespak pic，UK 及 3Μ，Neotechnic Ltd， UK。 基於藥劑在溶劑中之化學安定性，在某些情形中，金屬 閥成分與配方接觸之內表面係塗佈惰性金屬。 目前常用之具孔口直徑爲0.20至0.50毫米（尤其是 0.22、0.33、0.42及0.45毫米）之閥驅動器通常可用於本發 明之霧劑配方。當需要大量乙醇溶解藥劑以得到具最佳可 呼吸部分之霧劑雲狀物時，有利地使用具有孔口直徑介於 0.10-0.20毫米間（尤其是0.12、0.M、0.16、0.18毫米）之閥 17 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 驅動器。 這些類型之孔口可根據歐洲專利申請案第0 1 1 3052 1.6 (以本案申請人名義）製得。 於某些例子中，爲了使藥劑安定於溶劑中，提供具有特 殊表觀pH(此可由熟習本技藝之人士根據WO 01/894080決 定）之霧劑溶液是必要的。 氫氟碳化物推進劑較佳選自由HFA 134a、HFA 227及其 混合物組成之群。 共溶劑可包含一或多種溶劑，並且在某些例子中，其比 例係爲有效霧劑化之重要因素。該比例之選擇無論如何可 由熟習本技藝之人士以考慮的藥劑之化學-物理特性爲基 礎決定。 較佳的共溶劑通常爲醇類，例如乙醇、丙醇、丙二醇、 聚乙二醇、甘油及其混合物（總含量爲至多30% w/w，較佳 爲至多25% w/w，更佳爲至多20% w/w)。 在某些配方中之另一種有效的共溶劑爲水。 有利地，微滴大小係介於約0.5微米與2.5微米間（對應 於MMAD爲約1·2微米）。 (HFA溶液pMDIs之製備） 使用手動操作之安裝及塡充設備進行pMDI罐之組裝。

藉正確地秤取所需量藥物於罐子或玻璃瓶中以製備配方。 必要時接著添加適量乙醇及其他共溶劑於配方中。將閥安 裝於玻璃瓶/罐子上，並且使經組裝的玻璃瓶/罐子進行超 音波振盪約10分鐘。經由閥裝入HFA推進劑，並且使pMDI 18 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 進行超音波振盪額外的1 〇分鐘。於含有藥物及推進劑之配 方之例子中，pMDI僅超音波振盪一次（於推進劑添加後）。 計算最終濃度，針對活性組份爲百分率w/v，且針對共溶 劑爲百分率w/w。 (溶解度硏究） 所有溶解度硏究係在設有連續噴霧閥之塗塑料的pMDI 玻璃瓶中進行。一旦藥劑-HFA-溶液製得後，將pMDIs貯 存於4°C (±0.1 °C )冰箱中。定期地移走pMDI瓶，並且在偏 振光單元輔助下目視評估晶體成長。 (級串衝擊硏究） 所有級串硏究係以含於切邊陽極處理的鋁罐（設有50微 升或100微升之閥）中之配方進行。硏究係使用設有USP XXII金屬喉入口之Andersen級串衝擊器（ACI)進行。 在28.3 ±2.1升/分鐘之流率操作ACI。經由具孔口直徑爲 0.14至0.45毫米之驅動器，將HFA溶液配方排放至ACI。 藥物於每一 ACI板上之沉積量係藉高壓液體層析法（HPLC) 測定。 MMAD値及對應之幾何標準差（GSD)係自收集於每一 ACI板上藥物的以下累積百分率（槪率尺度）對每一個別 ACI板之上切斷直徑（log 10尺度）之圖計算而得。 決定以下參數：定劑量（其爲經Andersen裝置傳送之劑 量加上通過沉積於裝置驅動器上之活性組份殘餘物之總 量）、沉積於不同ACI階段上之活性顆粒累積量、驅動器上 之量、轉接器中及喉部中之量（轉接器/喉部）、細顆粒劑量 19 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 或可呼吸劑量（FPD)(其爲沉積於ACI濾器第3階段之顆粒 量，且相當於尺寸小於4 · 7微米之顆粒量）、細顆粒部分或 可呼吸部分（爲可呼吸劑量與經驅動器傳送之劑量間之比 例）。 根據本發明配方之實施例包含： -阿撲嗎啡（apomorphine)醋，係溶於選自HFA134a、HFA 227及其混合物之HFA推進劑及選自乙醇、多元醇及其混 合物中。於一特殊具體例中，該配方包含至多1 % w/v之二 異丁基阿撲嗎啡、至多5% w/w之乙醇、〇至〇. 1 % w/w之 甘油及HFA 134a。 -亮两瑞林醋酸醋（leuprolide acetate)，係溶於選自HFA 134a、HFA 227及其混合物之HFA推進劑及選自乙醇、多 元醇及其混合物中。於一特殊具體例中，該配方包含至多 0.26% w/v之亮丙瑞林醋酸酯、15至30% w/w之乙醇、2 至5% w/w之甘油及HFA 134a。 (實施例1) (二異丁基阿撲嗎啡之溶解度硏究、霧劑傳送特性及其對應 pMDI配方之安定性） (溶解度硏究） 藉著在不同百分率之乙醇中（於HFA134a或HFA227中） 製造pMDI配方，俾硏究二異丁基阿撲嗎啡。 結果顯示含有至多1 % w / v二異丁基阿撲嗎啡之配方可 溶於 HFA 134a 或 HFA 227 中。 (霧劑傳送特性硏究） 20 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 製備含有5% w/w乙醇及0.1% w/w甘油之0.5%及1% w/v (25 0微克或500微克/50微升）二異丁基阿撲嗎啡HFA 134a溶液配方。於罐子上安裝設有孔口直徑爲0.22毫米之 驅動器。 使用每一配方進行ACI沉積測定。 根據本發明製備之二異丁基阿撲嗎啡配方呈現MMAD爲 約2.0微米、細顆粒部分（FPF)爲至少70-75 %，而在0.43 至3.3微米範圍內之活性顆粒量爲至少60%。 (安定性硏究） 對於根據實施例1製得配方之安定性硏究係由貯存正立 鋁塗層罐開始且在25t倒轉。 藉H PLC測定二異丁基阿撲嗎啡之回收率。 在六個月評估中，活性組份之回收率極佳且最少降解現 象出現。於正立及倒轉貯存之罐子間沒有明顯的差異。 (實施例2) (亮丙瑞林醋酸酯之溶解度硏究、霧劑傳送特性及其對應 PMDI配方之安定性） (溶解度硏究） 藉著在不同百分率之乙醇及水中（於HFA 1 34a或H FA 227中）製造pMDI配方，俾硏究二異丁基阿撲嗎啡。 結果顯示含有至多0.26% w/v亮丙瑞林醋酸酯之配方可 溶於 HFA 134a。 當加入水後，將獲得亮丙瑞林醋酸酯於乙醇/HFA 134a 系統之溶解度之顯著增加。 21 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 (霧劑傳送特性硏究） 製備含有15% w/w乙醇及2% w/w水之0.04% w/v(40微 克/100微升）亮丙瑞林醋酸酯HF A 134a溶液配方。於罐子 上安裝設有孔口直徑爲0.14毫米之驅動器。 使用每一配方進行ACI沉積測定。 根據本發明製備之亮丙瑞林醋酸酯配方呈現MMAD爲約 1.0微米、細顆粒部分（FPF)爲至少72%，而在0.43至3.3 微米範圍內之活性顆粒量爲至少6 1 %。 製備另一含有0.08% w/v (80微克/100微升）亮丙瑞林醋 酸酯、18% w/w乙醇及3% w/w水之HF A 134a溶液配方。 於罐子上安裝設有孔口直徑爲0.14毫米之驅動器。 使用配方進行二次ACI沉積測定。將1 0次噴射量排放 至 A CI。 根據本發明製備之亮丙瑞林醋酸酯配方呈現MMAD爲約 1.3微米、細顆粒部分（FPF)爲至少59%，而在0.43至3,3 微米範圍內之活性顆粒量爲至少52%。 (安定性硏究） 對於含有30% w/w乙醇及5% w/w水之亮丙瑞林100微 克/50微升HFA 13 4a pMDIs之安定性硏究係由貯存正立的 鋁罐開始且在25 °C倒轉。 藉HPLC測定亮丙瑞林醋酸酯含量。 在六個月安定性硏究中可觀測到極佳的安定性。 22 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190

Claims (1)

1. 200304833 拾、申請專利範圍 1 · 一種霧劑醫藥配方，其係包含溶於氫氟烷推進劑與一 或多種共溶劑混合物中之藥劑溶液，其中當驅動吸入器時 所傳送之霧劑液態微滴具粒徑爲介於0.5微米與2.5微米 間’其質量中位空氣動力學直徑爲約丨-2微米，且其中細 顆粒部分爲至少3 0 %。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥配方，其特徵在於該藥 劑之濃度爲至少〇 . 〇 1 % w / w。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之醫藥配方，其特徵在於 該藥劑之濃度爲至少0.05% w/w。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥配方，其 中該推進劑包含一或多種選自由HF A 134 a及HF A 2 27組 成之群之HFAs。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥配方，其 中該共溶劑爲含量至多30% w/w之乙醇。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥配方，其 中該共溶劑係選自乙醇、較低碳烷基（已-CO醇、多元醇或 聚伸烷基二醇及其組合。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥配方，其中多元醇係選 自甘油及丙二醇，且聚伸烷基二醇爲聚伸乙基二醇。 8 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥配方，其 中該共溶劑係爲選自聚烷氧基醇及聚氧烷基醚及酯之（聚） 烷氧基衍生物。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥配方，其中該聚烷氧基 23 W發明說明書(補件)/92-05/92104190 200304833 醇係爲 Transcutol®。 10.如申請專利範圍第8項之醫藥配方，其中該聚氧烷基 醚及酯係選自聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基山梨聚糖脂 肪酸酯及聚氧伸乙基硬脂酸酯。 1 1.如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥配方，其 中該共溶劑包含選自油酸乙酯、竟蔻酸異丙酯及棕櫚酸異 丙酯之脂肪酸烷基酯。 1 2 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥配方，其 中該共溶劑含有至多10% w/w之水。 1 3 ·如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之醫藥配方， 其中該細顆粒部分爲至少40%。 1 4 ·如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之醫藥配方， 其中該細顆粒部分爲至少50%。 1 5. —種含有如申請專利範圍第1至丨4項中任一項之配 方之霧劑吸入器，其中閥驅動器具孔口直徑爲〇.2〇至〇. 5 〇 毫米。 1 6 · —種含有如申g靑專利範圍第1至1 4項中任一 I旨之配 方之霧劑吸入器，其中閥驅動器具孔口直徑爲〇.1〇至〇.2〇 毫米。 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 24 200304833 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 並 J V \N 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： mi? J \ 312/發明說明書(補件)/92-05/92104190 4