MXPA04008370A - Formulaciones de aerosol para administracion pulmonar de medicamentos para producir un efecto sistemico. - Google Patents

Abstract

La invencion describe una composicion farmaceutica de aerosol que comprende un medicamento en solucion en una mezcla de un propelente de hidrofluoroalcano y uno o mas cosolventes en donde las gotitas de liquido de aerosol suministradas al accionar el inhalador tienen un tamano de particula comprendido entre 0.5 ¦m y 2.5 ¦m, con un diametro aerodinamico medio de masa de aproximadamente 1-2 ¦m y en donde la fraccion de particulas finas al menos 30%.

Description

FORMULACIONES DE AEROSOL PARA ADMINISTRACION PULMONAR DE MEDICAMENTOS PARA PRODUCIR UN EFECTO SISTEMICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formulaciones de solución de aerosol que comprenden un medicamento, un propelente, uno o más cosolventes y, de manera opcional, otros aditivos comúnmente usados en este tipo de formulaciones . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos compuestos farmacéuticamente activos usados actualmente en la práctica clínica y que presentan problemas de administración y/o absorción mediante la administración oral, parenteral o transdérmica podrían tomar ventaja de un suministro pulmonar, dirigido a obtener un efecto sistémico. Compuestos farmacéuticamente activos se podrían administrar al tracto respiratorio mediante el uso de inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDIs) . Los pMDIs usan un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio como un aerosol. La formulación puede ser una solución o una suspensión. Las formulaciones de solución, en comparación con las suspensiones, no presentan problemas de estabilidad física de las partículas suspendidas y, por consiguiente, podrían garantizar una uniformidad y capacidad de Ref . 157891 reproducción de dosis más alta. En cuanto al propelente, los hidrofluoroalcanos [ (HFAs ) conocidos también como hidrofluorocarbonos (HFCs) ] serían propelentes obligatorios como clorofluorocarbonos (conocidos también como freones o CFCs) , los cuales fueron durante muchos años los propelentes de aerosol preferidos para uso farmacéutico, han sido prohibidos n vista de su impacto en el medio ambiente. En particular, 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1, 1, 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los mejores candidatos para propelentes no GFC y se han descrito muchas formulaciones de aerosol farmacéutico que usan tales propelentes de HFA. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objetivo de proveer formulaciones de solución en un propelente HFA para suministro en aerosol de medicamentos es dar una dosis sistemáticamente activa rápida de tal medicamento vía el tracto respiratorio. En adelante, el término medicamento se usa para definir cualquier compuesto activo farmacéutico que podría tomar ventaja de un suministro pulmonar para producir un efecto terapéutico sistémico. A fin de proveer niveles en plasma terapéuticamente útiles, se deben lograr una concentración terapéutica de medicamento y un suministro de aerosol eficiente.

Un parámetro importante para un suministro de aerosol eficiente para producir un efecto terapéutico sistémico es la distribución del' tamaño de partícula en la nube de aerosol. Cuando la formulación está en forma de suspensión, el tamaño de partícula de la nube es dominado por el tamaño de partícula del fármaco suspendido, definido por el proceso de molienda/micronización. Cuando la formulación está en forma de solución, la contribución volumétrica de partículas de fármaco suspendido está ausente y se generan nubes de gotitas de líquido mucho más finas, definidas en gran parte por la concentración de fármaco en la solución. El tamaño de las partículas provistas por el pMDI , es normalmente expresado como diámetro aerodinámico medio; de masa (MMAD) . El tamaño de partícula de elección de medicamentos en aerosol para el tratamiento de enfermedades broncopulmonares es usualmente de aproximadamente 3 µ?t?. El diámetro preferido de las partículas o gotitas de aerosol está comprendido entre 0.5 y 5 µt . Cuando el medicamento es suministrado a los pulmones a través de un inhalador de dosis medidas de aerosol para producir un efecto sistémico, las partículas deben ser lo suficientemente pequeñas para ser suministradas a los pulmones y para ser absorbidas en la corriente sanguínea en la inhalación, es decir, de un tamaño de manera favorable comprendido entre aproximadamente 0.5 µp? y 2.5 µp? (MMAD de aproximadamente 1-2 µ??) . En realidad las partículas menores a 0.5 µ?? no són útiles desde el punto de vista terapéutico ya que son exhaladas . Las formulaciones de solución de aerosol ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y con los excipientes los cuales están completamente disueltos en el vehículo de propelente o en las mezclas de los mismos con cosolventes adecuados tales como etanol . Las formulaciones de solución también previenen problemas de estabilidad física asociados con formulaciones de suspensión y se asegura así la dosificación reproducible . Además, cuando se requiere un efecto sistémico, como en el caso de la invención, las formulaciones de solución de aerosol ofrecen la ventaja de que se generan nubes mucho más finas, en gran parte definidas por la concentración de fármaco en la solución, y las nubes más finas proporcionan un depósito más extensivo en la periferia del pulmón. Cuando un. medicamento es ligeramente soluble en propelentes HFA tales como HFA 134a y HFA 227 o en su mezcla, es necesario el uso de un solvente, generalmente etanol. Cuando un medicamento es de manera muy ligera soluble en el propelente se requieren grandes cantidades de etanol. A su vez, una gran cantidad de etanol incrementa, de manera proporcional a su concentración, el tamaño de las gotitas de aerosol que salen del orificio del accionador. Las gotitas de tamaño más grande se depositan de manera extensiva en el tracto orofaríngeo en perjuicio de la fracción de dosis del fármaco la cual penetra en las vías aéreas inferiores (fracción respirable) . Es poco probable que una fracción de manera insatisfactoria respirable proporcione los niveles en suero de medicamento necesarios para producir un efecto terapéutico . Más aún, una cantidad incrementada de etanol en la formulación significa también una cantidad incrementada de agua residual. Mientras que una cantidad de agua de hasta 1.0% p/p, de preferencia comprendida entre 0.5 y 8% p/p y con mayor preferencia entre 0.5 y 6% puede ser en algunos casos útil para mejorar la solubilidad del medicamento en el sistema de propelente/cosolvente , en otros casos la presencia de agua podría aumentar la degradación del medicamento y podría ser dañina a la estabilidad física de la formulación y dar lugar así a un sistema no homogéneo. Sería favorable proveer una formulación para suministro pulmonar para ser usada con inhaladores de dosis medidas presurizadas , que sea química y físicamente estable y capaz de proveer, en el accionamiento, una dosis de partículas finas (FPD) adecuada y una fracción respirable fina (FPF) y proveer así niveles en plasma terapéuticos tempranos de un medicamento. La dosis de partículas finas o dosis respirable es la cantidad de partículas activas de tamaño menor a 4.7 µt? y la fracción de partículas finas o fracción respirable es la relación entre la dosis respirable y la dosis suministrada al accionar el inhalador. La fracción respirable debe ser al menos 30%, de preferencia más de 40%, con mayor preferencia superior a 50% de la dosis suministrada. Igualmente, sería sumamente favorable proveer una formulación cuya dosis suministrada sea altamente reproducible después de repetidas administraciones del pMDI'.. Puesto que una exposición sistémica alta de las partículas de aerosol sería, en este caso, benéfica, sería aún más favorable proveer una formulación en donde la composición del sistema de solvente completo haya srdo ajustada para permitir la generación de partículas de aerosol las cuales podrían después permitir una profunda penetración en el pulmón y al mismo tiempo reducir al mínimo la cantidad de partículas muy pequeñas (= 0.5 µ??) las cuales serían exhaladas . La invención provee una solución a estos problemas por medio de formulaciones de solución que comprenden un medicamento, un propelente HFA y, de manera opcional, uno o más cosolventes. Tales soluciones son químicamente estables durante un tiempo suficiente y capaces de proveer, en el accionamiento, una fracción respirable y dar lugar así a niveles en plasma terapéuticos acelerados en el inicio del medicamento. Los cosolventes preferidos son alcoholes de alquilo inferior (<- -04) , polioles, polialquilenglicoles y sus combinaciones. Se prefiere en particular etanol. Otros cosolventes adecuados son derivados de (poli)alcoxi entre los que se incluyen alcoholes polialcoxi, en particular 2 - (2 -etoxietoxi) etanol (disponible bajo la marca comercial Transcutol®) . Otros derivados de (pol )alcoxi incluyen polioxialquil éteres y ésteres, tales como polioxietilen éteres o ésteres. Los polioxietilen éteres y ésteres preferidos son polioxietilen alquil éteres, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán y estearatos de polioxietileno . Asimismo, como un cosolvente se puede utilizar un éster alquílico de ácido graso. Los ésteres alquílieos de ácido graso preferidos son oleato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. De acuerdo con una modalidad preferida, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un medicamento, un propelente HFA, una cantidad de etanol de hasta 30%, de preferencia hasta 20%, con mayor preferencia hasta 10% p/p y un cosolvente con una polaridad más alta que el etanol en cantidad de 0.2% a 10% p/p, de preferencia de 0.5 a 10% p/p, con mayor preferencia de 0.5 a 6% p/p, con preferencia superlativa de 1 a 2% p/p. La polaridad se puede cuantificar y por consiguiente comparar, en términos de una constante dieléctrica o mediante el uso de la ecuación de Maxwell para relacionar la constante dieléctrica con el cuadrado del índice de refracción - él índice de refracción de materiales se puede medir u obtener fácilmente a partir de la literatura. De manera alternativa, la polaridad de los cosolventes se puede medir con el uso del valor Kauri-butano1 para estimación de la potencia del solvente. El protocolo se describe en el estándar ASTM: Designación 1133-86. La adición de un cosolvente con una polaridad más alta que el etanol permite la reducción en la cantidad de etanol lo cual permite la modulación del tamaño de partícula de las gotitas de aerosol producidas. Los cosolventes con una polaridad más alta que el etanol se pueden seleccionar de preferencia de alcohol de alquilo inferior (Ci-C4) , polioles o polialquilenglicoles . Los polioles preferidos incluyen propilenglicol y glicerol y el polialquilenglicol preferido es polietilenglicol . Entre los cosolventes con una polaridad más alta que el etanol se debe considerar comprendida el agua. La cantidad de agua, cuando está presente, es hasta 10% p/p, de preferencia comprendida entre 0.5 y 8% p/p y con mayor preferencia entre 0.5 y 6%. De acuerdo con una modalidad aún más preferida, la invención provee una composición farmacéutica que consiste esencialmente de un medicamento, un propelente HFA, de manera opcional etanol en cantidades comprendidas entre 2 y 30% p/p, de preferencia entre 5% y 20% p/p, con mayor preferencia hasta 10% p/p y de manera opcional un cosolvente. De manera favorable, la cantidad del ingrediente activo es de al menos 0.01% p/v y de preferencia comprendida entre 0.1 y 1.0% p/v., Pequeñas cantidades de etanol y de un cosolvente son útiles también cuando el medicamento es completamente soluble en el propelente. En verdad, se ha encontrado que, aunque el solvente no es necesario para disolver el medicamento en el propelente, una pequeña cantidad de etanol (de preferencia comprendida entre aproximadamente 5-8% p/P/ con mayor preferencia aproximadamente 5% p/p) , que tiene influencia en las características de depósito, puede hacer el suministro sistémico más fácil, ya que el etanol ayuda a la reducción de la cantidad de partículas muy pequeñas (< 0.5 µ?t?) las cuales serían exhaladas debido a un corto tiempo de residencia en el pulmón. Más aún, el etanol reduce el depósito de material descargado en el orificio de accionador del inhalador y mejora así la capacidad de reproducción de la dosis después de administraciones repetidas al mantener 'limpio' el orificio del accionador. Debido a este efecto de "limpieza" del etanol generalmente el uso de agentes activos en la superficie o "agentes tensioactivos " como lubricantes de válvulas no es necesario. No obstante, en ciertos casos, la formulación puede contener de manera opcional pequeñas cantidades de componentes adicionales tales como agentes tensioactivos u otros aditivos que son conservadores, reguladores de pH, antioxidantes, extintores de radicales, edulcorantes y agentes de enmascaramiento de sabor. El agente tensioactivo orgánico preferido se selecciona de alcohol oleílico, trioleato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán, lecitina natural, éter oleílico de polioxietileno (2), éter estearílico de polioxietileno (2), éter laurílico de polioxietileno (4) , copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno, ácido oleico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol , oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, aceite de olivo, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de semilla de girasol. De acuerdo con otro aspecto, la invención provee un método para llenar un inhalador de aerosol con una composición de la invención, el método comprende: (a) pesar la cantidad requerida de ingrediente activo en la lata o vial; (b) agregar el volumen apropiado de etanol y de un cosolvente adicional, si se requiere; (c) fruncir con válvulas y gaseamiento; (d) agregar un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) . Cualquier medicamento que se pueda administrar mediante inhalación como aerosol, capaz de ser solubilizado en un sistema de HFA/etanol/cosolvente y de ser absorbido en la corriente sanguínea vía el pulmón, se puede usar en la composición de aerosol de la invención. Ejemplos de tales medicamentos son inhibidores de ciclcoxigenasa, mastocito, lipoxigenasa y enzima proteolítica, antagonistas de ácido araquidónico, leucotrieno, tromboxano, canales de sodio/potasio, neurocinina, taquicinina, bradicinina, muscarina, histamina, fosfodiesterasa y selectina, bloqueadores de los canales de potasio, agentes antiinfecciosos, antibióticos, pentamidina, citostáticos, fungistáticos, depuradores de radicales libres, vitaminas, hormonas, inmunoestimulantes, inmunosupresores, heparina, antidiabéticos, analgésicos, hipnóticos y similares, por ejemplo: - antagonistas de leucotrieno tales como iralukast, zafirlukast y pranlukast, - un inhibidor de lipoxigenasa tal como zileuton, - antagonistas de los canales del sodio tales como amilorida, antagonistas de los canales de potasio, bimakalim, - antagonistas del ácido araquidonico tales como 2-benzoxazolamina, - antagonistas del receptor de histamina tales como epinastina, azelastina, cinnarizina, cetrizina, mizolastina, mequitamio, clorfeniramina, astemizol, terfenadina y fenoxfenadina, agentes antimigraña tales como alcaloides del cornezuelo del centeno, metisergida, ergotamina, serotonina, sumatriptan, zolmitriptan, ciclandelato, etc., analgésicos tales como fentanil, morfina, buprenorfina, opio, heroína, nalbufina, pentazocina, oxicodona, tramadol, petidina, tilidina, metadona, nefopam, dextropropoxifeno, piritramida, etc., - antieméticos tales como bromoprida, domperidona, metoclopramida, trietilperazina, trifluoropromazina, meclozina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, etc., - antibióticos tales como penicilinas (por ejemplo, ázlocilina) , cefalosporinas (por ejemplo, cefotiam o ceftriaxona) , carbapeneraos , monobactamos , aminoglicósidos (por ejemplo, estreptomicina, neomicina, gentamicina, amicacina o tobramicina) , quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina) , macrolidas (por ejemplo, eritromicina) , nitroimidazoles (por ejemplo, tinidazol) , lincosamida (por ejemplo, clindamicina) , glicopéptidos (por ejemplo, vancomicina) , polipéptidos (por ejemplo, bacitracina) , mupirocina, etc., - vitaminas y depuradores de radicales libres tales como vitamina A, B, C, D o E, catalasa, superóxido dismutasa, glutatión reducido, etc., antidiabéticos tales como glibenclamida , glipizida, gliclazida, glimepirida, troglitazona , etc., hipnóticos tales como benzodiazepinas , piperidondionas , antihistamínicos, etc., - neurolépticos , antidepresivos y anticonvulsivos tales como benzodiazepinas, fenotiazinas , butirofenonas , sulpirida, hidantoínas, barbituratos , succinimidas , carbamazepina, etc., - fármacos sistémicamente activos tales como, por ejemplo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, apomorfina y cannabinoides , - agentes antiinflamatorios, - hormonas y sus análogos sintéticos tales como andrógenos (por ejemplo, testosterona) , antioestrógenos , LHRH, acetato de leuprolida, calcitonina, paratirina, somatotropina, oxitocina, prolactina, glucagón, eritropoyetina, . atriopeptina, melanotropina, tirotropina, gonadotropina, vasopresina, insulina, etc., - agentes de potencia tales como alprostadil, - citostáticos tales como derivados de mostaza de nitrógeno (tales como ifosfamida) , derivados de N-Nitrosourea (por ejemplo, lomustina) , antagonistas de bases de purina y pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo) , complejos de platino (por ejemplo, carboplatino) , antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina) , derivados de podofilina (por ejemplo, podofilotoxina) . Aunque los medicamentos preferidos de la invención son aquellos usualmente no administrados como un aerosol pulmonar, las formulaciones de solución de aerosol de la invención se pueden aplicar de manera favorable a compuestos ya utilizados en composiciones de inhalación, por ejemplo, un beta-mimético tal como salmeterol; un corticosteroide de preferencia seleccionado de triamcinolona, ciclesonida, fluticasona y mometasona; un anticolinérgico tal como bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio; un inhibidor de mastocito tal como ácido cromoglícico, nedocromil, etc. La generación de nube de alta eficiencia permite preparar formulaciones que contienen un medicamento con una dosis nominal reducida y un porcentaje mayor de depósito de medicamento clínicamente útil con respecto a la composición de referencia (FPF de al menos 30%, de preferencia superior a 40%, con mayor preferencia superior a 50% de la dosis suministrada) y con un tamaño de partícula definido que se dirige a áreas específicas de los pulmones. Tales medicamentos se pueden usar de manera opcional en forma de sus ásteres, isómeros, enantiómeros o racematos y, en el caso de ácidos o bases, como tales o en forma' de sus sales farmacéuticamente aceptables. De manera favorable, la concentración del ingrediente activo es al menos 0.01% p/v, de preferencia al menos 0.05% p/v, con mayor preferencia entre 0.1% p/v y 1.0% p/v, con preferencia superlativa al menos 1.0% p/v. Es preferible que la formulación sea adecuada para suministrar una cantidad terapéutica del ingrediente activo en uno o dos accionamientos. De manera favorable, la formulación será adecuada para suministrar una dosis terapéutica de al menos 25 µg/dosis, de preferencia entre 50 y 500 µg/dosis. Por "dosis terapéutica" se entiende la cantidad de ingrediente activo suministrado por medio de un solo accionamiento del inhalador capaz de producir un efecto farmacodinámico . Las formulaciones de la invención se podrían introducir en latas adecuadas para suministrar formulaciones de aerosol farmacéutico. Ciertos medicamentos están sujetos a degradación química aumentada cuando se almacenan en contacto con el contenedor de metal estándar hecho usualmente de aluminio . En estos casos las formulaciones serán introducidas de preferencia en latas que tienen parte de o todas las superf icies internas hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable o revestidas con una capa orgánica inerte. Ejemplos de revestimientos preferidos son resinas epóxicas-fenólicas, per'fluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter sulfona y un copolímero etileno-propileno fluorado poliéter sulfona . Otros revestimientos adecuados podrían ser poliamida, pol i imida , poliamidaimida , sulfuro de pol ifenileno o sus combinaciones'.. Para mej orar aún más estabilidad , se usan latas que tienen un borde enrollado y de preferencia un borde de inversión parcial o completo . La formulación es accionada mediante una válvula de medición capaz de suministrar un volumen de entre 25 µ? y 100 µ? . La elección de la válvula de medición y tipo de j unta se hará de acuerdo con el conocimiento del experto en la técnica . La j unta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como pol ietileno de baj a densidad, EPDM , cloropreno y TPE . Válvulas adecuadas se encuentran disponibles comercialmente de fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol , por ej emplo , de Valois , Francia , Bespak pie , RU y 3M , Neotechnic Ltd, RU .

Por razones de estabilidad química del medicamento en solución, "se prefiere en algunos casos que las superficies internas de los componentes de la válvula de metal que están en contacto con la formulación estén revestidas con un material inerte. Los accionadores de válvula usados actualmente con un diámetro de orificio de 0.20 a 0.50 mm (y en particular 0.22, 0.33, 0.42 y 0.45 mm) se pueden usar en general con las formulaciones de aerosol de la invención. Cuando se requieren grandes cantidades de etanol para disolver el medicamento, para obtener nubes de aerosol con una fracción respirable óptima, accionadores de válvula provistos de diámetros de orificio comprendidos entre 0.10-0.20 mm (y en particular 0.12, 0.14, 0.16, 0.18 mm) se utilizan de manera favorable.. Estos tipos de orificios se pueden preparar de acuerdo con la solicitud EP n. 01 130521.6 en nombre de la solicitante . En algunos casos, a fin de estabilizar el medicamento en solución, sería necesario proveer soluciones de aerosol con un pH aparente específico, el cual puede ser determinado por el experto en la técnica de acuerdo con WO 01/894080. El propelente de hidrofluorocarbono de preferencia se selecciona del grupo de HFA 134a, HFA 227 y mezclas de los mismos.

El cosolvente puede incluir uno o más solventes y en este caso su relación es un factor decisivo para una aerosolización eficiente. La selección de tales relaciones puede ser realizada de cualquier manera por el experto en la técnica sobre la base de las características químico físicas del medicamento considerado. Los cosolventes preferidos son usualmente alcoholes tales como etanol, propanol, propilenglicol , polietilenglicol , glicerol y su mezcla en una cantidad total de hasta 30% p/p, de preferencia hasta 25% p/p, con mayor preferencia hasta 20% p/p. Otro cosolvente útil en algunos tipos de formulaciones es agua. De manera favorable, el tamaño de gotitas es entre aproximadamente 0.5 µt? y 2.5 µt?, que corresponde a un MMAD' de aproximadamente 1-2 µ??. Preparación de pMDIs de solución HFA El ensamble de las latas de pMDI se llevó a cabo con el uso de equipo manual de fruncido y llenado. Las formulaciones fueron preparadas al pesar de manera precisa la cantidad requerida de fármaco en la lata o vial. El volumen apropiado de etanol y el otro cosolvente si se requiere en la formulación, se añadió después. La válvula fue fruncida en el vial/lata y el vial/lata ensamblado fue sometido a ultrasonido durante aproximadamente 10 minutos. El propelente HFA fue introducido a través de la válvula y el pMDI fue sometido a ultrasonido durante otros 10 minutos. En el caso de formulaciones que contenían fármaco y propelente solamente, el pMDI fue sometido a ultrasonido una sola vez, después de que el propelente había sido añadido. Las composiciones finales se calcularon como porcentaje de p/v para el ingrediente activo y como porcentaje de p/p para los cosolventes. Estudios de solubilidad Todas las investigaciones de solubilidad se realizaron en viales de pMDI de vidrio revestido de plástico equipados con válvulas de aspersión continua. Una vez producidos, los pMDIs de medicamento - solución HFA fueron almacenados en refrigerador a 4°C (± 0.1 °C) . Los viales de pMDI fueron retirados periódicamente y los viales fueron evaluados en forma visual con la ayuda de una unidad de luz polarizada para crecimiento de cristales. Estudios de impactación en cascada Todos los estudios de impactación se realizaron con formulaciones contenidas en latas de aluminio anodizado de orilla cortada equipadas con válvulas de 50 µ? o 100 µ? . Los estudios se llevaron a cabo con el uso de un Impactor en Cascada Andersen (ACI) equipado con un puerto de entrada de garganta de metal USP XXII. El ACI fue operado a una velocidad de flujo de 28.3 ± 2 1 min"1. Las formulaciones de solución HFA fueron descargadas en el ACI a través de accionadores que tienen un diámetro de orificio de 0 . 14 a 0 .45 mm . El depósito del fármaco en cada placa de ACI se determinó mediante cromatograf ía l íquida de alta presión (HPLC) . Los valores de MMAD y desviación estándar geométrica (GSD) correspondiente se calcularon a partir de gráficos del porcentaje de subtamaño acumulativo del fármaco recolectado en cada placa ACI (escala probit) , contra el diámetro de corte superior para cada placa de ACI respectiva ( escala loglO ) . Se determinaron los siguientes parámetros : la dosis medida , la cual es la suma de la dosis suministrada a través del aparato de Andersen más el residuo de ingrediente activo depositado en el accionador del disposit ivo ; la cantidad acumulativa de partículas activas depositadas en las diversas etapas del ACI ; la cantidad en el accionador; la cantidad em el adaptador y en la garganta (adp/garganta) ; la dosis de partículas finas o dosis respirable (FPD) la cual es la cantidad de partículas depositadas en las etapas 3 al filtro del ACI y corresponde a la cantidad de partículas de tamaño menor a 4 .7 µp?; la fracción de partículas finas o fracción respirable la cual es la relación entre la dosis respirable y la dosis suministrada ex- accionador . Ej emplos de formulaciones de acuerdo con la invención comprenden : ésteres de apomorf ina en un propelente HFA seleccionado de HFA 134a, HFA 227 y sus mezclas y un cosolvente seleccionado de un alcohol, un poliol y sus mezclas. En una modalidad particular la formulación comprende hasta 1% p/v diisobutiril apomorfina, hasta 5% p/p etanol, de 0 a 0.1% p/p glicerol y HFA 134a, - acetato de leuprolida en un propelente HFA seleccionado de HFA 134a, HFA 227 y sus mezclas y un cosolvente seleccionado de un alcohol, agua y sus mezclas. En una modalidad particular la formulación comprende hasta 0.26% p/v acetato de leuprolida, de 15 a 30% p/p etanol, de 2 a 5% p/p agua y HFA 134a. EJEMPLO 1 Estudios de solubilidad de diisobutiril apomorfina, características de si-ministro de aerosol y estabilidad de sus formulaciones de pMDI correspondientes Estudios de solubilidad La solubilidad de diisobutiril apomorfina se investigó al producir formulaciones de pMDI a diversos porcentajes de etanol en HFA 134a o en HFA 227. Los resultados mostraron que las formulaciones que contienen hasta 1% p/v diisobutiril apomorfina son solubles en HFA 134a o HFA 227. Estudios de características de suministro de aerosol Se produjeron 0.5% y 1% p/v (250 µg o 500 µg/50 µ? respectivamente) de formulaciones de diisobutiril apomorfina solución HFA 134a que contienen 5% p/p etanol y 0.1% p/p glicerol. Las latas estaban provistas de accionadores con un diámetro de orificio de 0.22 mm. Se realizaron dos determinaciones de depósito de ACI con cada formulación. Se descargaron veinte dosis en el ACI. Las formulaciones de diisobutiril apoorfina preparadas de acuerdo con la invención presentaron un MMAD de aproximadamente 2.0 um, una fracción de partículas finas (FPF) de al menos 70-75%, mientras que la cantidad de partículas activas de tamaños incluidos en el rango de 0.43 a 3.3 µp? fue de al menos 60%. Estudio de estabilidad Un estudio de estabilidad en una formulación preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se inició al almacenar latas de aluminio revestidas verticales e invertidas a 25°C. La recuperación de diisobutiril apomorfina se determinó mediante HPLC . En una evaluación de seis meses la recuperación del ingrediente activo fue excelente y ocurrió una degradación mínima. No hubo diferencia significativa entre las latas almacenadas verticales e invertidas. EJEMPLO 2 Estudios de solubilidad de acetato de leuprolida, características de suministro de aerosol y estabilidad de sus formulaciones de pMDI correspondientes Estudios de solubilidad La solubilidad del acetato de leuprolida se investigó al producir formulaciones de pMDI a diversos porcentajes de etanol y agua en HFA 134a o en HFA 227. Los resultados mostraron que las formulaciones que contenían hasta 0.26% p/v acetato de leuprolida son solubles en sistemas de etanol, agua, HFA 134a. Cuando se agregó agua se obtuvo un incremento significativo de la solubilidad del acetato de leuprolida dentro de sistemas de etanol/HFA 134a. Estudios de características de suministro de aerosol Se produjo 0.04% p/v (40 µg/l00 µ?) de formulación de acetato de leuprolida solución HFA 134a que contenia 15% p/p etanol y 2% p/p agua. Las latas estaban provistas de accionadores con un diámetro de orificio de 0.14 mm. Se realizaron dos determinaciones de depósito de ACI con la formulación. Diez dosis fueron descargadas en el ACI. La formulación de acetato de leuprolida preparada de acuerdo con la invención presentó un MAD de aproximadamente 1.0 µ?t?, una fracción de partículas finas (FPF) de al menos 72%, mientras que la cantidad de partículas activas de tamaños incluidos en el rango de 0.43 a 3.3 µ?t? fue de al menos 61%. Se produjo otra formulación de solución HFA 134a que contenía 0.08% p/v (80 µg/l00 µ?) acetato de leuprolida, 18% p/p etanol y 3% p/p agua. Las latas estaban provistas de accionadores con un diámetro de orificio de 0.14 mm.

Se realizaron dos determinaciones de depósito de ACI con la formulación. Diez dosis fueron descargadas en el ACI. La formulación de acetato de leuprolida preparada de acuerdo con la invención presentó un MMAD de aproximadamente 1.3 µ??, una fracción de partículas finas (FPF) de al menos 59%, mientras que la cantidad de partículas activas de tamaños incluidos en el rango de 0.43 a 3.3 fue de al menos 52%. Estudios de estabilidad Estudios de estabilidad en pMDIs de leuprolida 100 µg/50 µ? HFA 134a que contenían 30% p/p etanol y 5% p/p agua se iniciaron al almacenar latas de aluminio revestidas verticales e invertidas a 25°C. El contenido de acetato de leuprolida se determinó mediante HPLC. En el estudio de estabilidad de seis meses se observó una excelente estabilidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica de aerosol que comprende una solución de medicamento en una mezcla de un propelente de hidrofluoroalcano y uno o más cosolventes, caracterizada porque las gotitas de líquido de aerosol suministradas al accionar el inhalador tienen un tamaño de partícula comprendido entre 0.5 µ?t? y 2.5 µt?, con un diámetro aerodinámico medio de masa de aproximadamente 1-2 µ?? y en donde la fracción de partículas finas es al menos 30%. 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del medicamento es al menos 0.01 p/v.
3. 3. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la concentración del medicamento es al menos 0.05% p/p.
4. 4. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el propelente incluye uno o más HFAs seleccionados de HFA 134a y HFA 227.
5. 5. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el cosolvente es etanol en una cantidad de hasta 30% p/p .
6. 6. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el cosolvente se selecciona de etanol, un alcohol de alquilo inferior (Ci-C4) , un poliol o un polialquilenglicol y sus combinaciones.
7. 7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los polioles se seleccionan de glicerol y propilenglicol y el polialquilenglicol es polietilenglicol.
8. 8. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el cosolvente es un derivado de (poli)alcoxi seleccionado de alcoholes polialcoxi y polioxialquil éteres y ésteres.
9. 9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el alcohol polialcoxi es Transcutol®.
10. 10. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque los polioxialquil éteres y ésteres se seleccionan de polioxietilen alquil éteres, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán y estearatos de polioxietileno .
11. 11. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el cosolvente comprende un éster alquílico de ácido graso seleccionado de oleato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo.
12. 12. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el cosolvente comprende hasta 10% p/p de agua.
13. 13. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fracción de partículas finas es al menos 40%.
14. 14. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fracción de partículas finas es al menos 50%.
15. 15. Un inhalador de aerosol que contiene una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el accionador de válvula tierte un diámetro de orificio de 0.20 a 0.50 mm.
16. 16. Un inhalador de aerosol que contiene una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el accionador de válvula tiene un diámetro de orificio de 0.10 a 0.20 mm.