EA008252B1 - Антитело или антигенсвязывающий домен, специфически связывающиеся с полипептидом потенциалзависимого воротного ионного канала - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к антителу или антигенсвязывающему домену, специфически связывающимся с полипептидом потенциалзависимого воротного ионного канала, к их применению для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, к набору антисмысловых последовательностей, ингибирующих экспрессию ионного канала, к соединению, которое активирует или ингибирует экспрессию или активность ионного канала указанного полипептида, к фармацевтической композиции, содержащей антитело или антигенсвязывающий фрагмент, набор антисмысловых последовательноей или такое соединение, и к диагностическому набору для диагностики шизофрении или биполярного расстройства.

Description

Настоящее изобретение относится к антителу или антигенсвязывающему домену, специфически связывающимся с полипептидом потенциалзависимого воротного ионного канала, к их применению для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, к набору антисмысловых последовательностей, ингибирующих экспрессию ионного канала, к соединению, которое активирует или ингибирует экспрессию или активность ионного канала указанного полипептида, к фармацевтической композиции, содержащей антитело или антигенсвязывающий фрагмент, набор антисмысловых последовательностей или такое соединение и к диагностическому набору для диагностики шизофрении или биполярного расстройства.

Уровень техники

Достижения в техническом оснащении лабораторий, занятых фундаментальными и клиническими исследованиями, в огромной мере способствовали более глубокому изучению влияния головного мозга и нервной системы на здоровье и болезни. Выдвинут ряд нейробиологических и фармакологических гипотез в отношении нейрохимических и генетических механизмов, имеющих место при нарушениях центральной нервной системы (ЦНС), включающих психические нарушения и нейродегенеративные заболевания. Однако нарушения ЦНС характеризуются сложным и недостаточным пониманием этиологии, а также симптомы, которые перекрываются, плохо описаны, и трудны для измерения. В итоге, будущие схемы лечения и усилия по созданию лекарств нуждаются в усовершенствовании и сосредоточении внимания на мультигенных причинах, а это требует проведения новых демографических исследований заболеваний и получения более точной диагностической и прогностической информации о пациентах, страдающих нарушениями ЦНС.

Нарушения ЦНС охватывают широкий ряд расстройств и соответствующую широкую группу генетических факторов. Примеры расстройств ЦНС включают нейродегенеративные нарушения, психотические расстройства, расстройства в эмоциональном состоянии, аутизм, зависимость от химических веществ и алкоголизм, нарушения болевых ощущений, эпилепсию, задержку психического развития и другие психические заболевания, включая когнитивную функцию, страх, нарушение функции приема пищи, нарушение функции мотивации и аномалии характера. Нарушения можно определить, используя классификацию Ωίαβηοδίδ апб 81аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Меи1а1 Э^огбсге ίοιιΠίι ебйюи (Диагностический и Статистический Справочник Психических Нарушений) (Ό8Μ-ΐν).

Даже при рассмотрении всего лишь небольшой подгруппы нарушений ЦНС очевидно, что из-за недостатка адекватного лечения и для понимания молекулярной основы нарушений при шизофрении и биполярном расстройстве, нужны новые цели для создания лекарств и усовершенствования способов лечения. Что касается шизофрении и биполярного расстройства, все ныне известные молекулы, используемые для их лечения, обладают побочными эффектами и действуют только против симптомов данного заболевания. Существует, таким образом, очень большая потребность в новых молекулах, не вызывающих побочных эффектов и направленных против мишеней, которые вовлечены в причинные механизмы шизофрении и биполярного расстройства. Поэтому, инструментальные средства, облегчающие открытие и характеристику данных целей, необходимы и полезны.

Потенциалзависимые воротные ионные каналы

Потенциалзависимые воротные ионные каналы являются частью большого семейства макромолекул, функции которых включают контроль и поддержание электрического потенциала клеточных мембран, выделение и трансдукцию сигнала. Эти белки-каналы участвуют в контроле высвобождения нейромедиаторов из нейронов и играют существенную роль в регуляции разнообразных клеточных функций, включая мембранную возбудимость, мышечное сокращение и синаптическую передачу. Основные альфа-субъединицы На'-каналов и альфа-1-субъединицы Са⁺-каналов состоят, приблизительно, из 2000 аминокислот и составляют путь протекания ионов. Биохимический анализ показал, что физиологически активный ионный канал составлен из нескольких разных субъединиц. Существует две вспомогательные субъединицы, бета-1- и бета-2-субъединица, которые очищаются совместно с альфа-субъединицей На'каналов. Что касается Са^'-каналов, для них идентифицированы дополнительные субъединицы (альфа-2, бета, гамма и сигма) с модуляторным действием. Субъединицы альфа-2 и бета, похоже, усиливают функциональную активность альфа-1-субъединицы Са⁺-каналов. Альфа-субъединицы К⁺-каналов ассоциируются с бета-субъединицами в соотношении 1:1, что приводит к усложнению К⁺-каналов, проявляющих (альфа)₄(бета)₄ стехиометрию (Тег1аи и соавт., №Ш1г\у155еп5с11аПеп 85:437-444 (1998)). Базовая структура и примеры кальциевых и натриевых ионных каналов рассматриваются, кроме того, например, у ^1Шаш8, и соавт., 8с1еисе 257:389-395 (1992); Мой, и соавт., НаШге 350:398-402 (1991); и Косй, и соавт., 1. Вю1. Сйет. 265 (29):17786-17791 (1990). Нуклеотидная последовательность Са⁺- и На'-ионного канала крысы обладает высоким уровнем гомологии с последовательностью Саи1ои-канала, впоследствии описанного у Ьее и соавт., БЕВ8 Ьей. 445:231-236 (1999) .

Альфа-субъединица обладает последовательностью, характерной для всех потенциалзависимых катионных каналов, и использует один и тот же структурный мотив, включающий пучок из 6 спиралей в доменах, предположительно пронизывающих мембрану. И в натриевых, и в кальциевых каналах данный мотив повторяется в указанной последовательности 4 раза, образуя пучок из 24 спиралей. Данные аминокислотные последовательности высококонсервативны у видов (например, человека и Эго5орЫ1а). а также у разных ионных каналов.

- 1 008252

Существует несколько тканеспецифичных фармакологически и электрофизиологически различимых изоформ кальциевых каналов, кодируемых отдельными генами мультигенного семейства. В скелетной мышце каждая группа из плотно связанных альфа-, бета- и гамма-субъединиц ассоциирована с 4 другими с образованием пятичленной макромолекулы. Например, альфа-1-субъединицы кальциевого канала нейрона являются продуктом, по меньшей мере, семи разных генов, именуемых от А до Н. В иммуноцитохимических исследованиях показано разное распределение альфа-1-субъединиц кальциевого канала. Альфа-1А и альфа-1В экспрессируются главным образом в дендритах и пресинаптических окончаниях, и альфа-1А обычно концентрируется в большем числе нервных окончаний, в альфа-1В. В нервномышечном соединении крысы и человека альфа-1 А локализуется пресинаптически, тогда как альфа-1В, так и альфа-1А представлены в ассоциированных с аксоном швановских клетках. Альфа-1Е локализуется главным образом в клеточных телах, в некоторых случаях - в проксимальных дендритах, а также в дистальных ответвлениях клеток Пуркинье. Альфа-1С и альфа-Ю локализуются в клеточных телах и в проксимальных дендритах центральных нейронов.

Нативные кальциевые каналы классифицируются на основе их фармакологических и/или электрофизиологических свойств.

Классификация потенциалзависимых кальциевых каналов разделяет их на каналы, активируемые высоким потенциалом (НУА), включающие типы Е, Ν, Р и О; промежуточным (1УА,К-тип); и активируемые низким потенциалом (ЕУЛ, Т-тип). (Могепа и соавт., Аппа1§ ΝΥ Асаб. 8съ 102-117 (1999)).

Основные субъединицы (альфа-1) относятся к генному семейству, члены которого могут сами образовывать функциональные каналы при экспрессии в гетерологичных экспрессионных системах. (/Ьапд и соавт., №игорйагшасо1о§у 32 (11):1075-1088 (1993), включенный в данное описание путем ссылки). В нативных клетках альфа-1-субъединицы экспрессируются в виде мультисубъединичных комплексов вместе с вспомогательными субъединицами, которые модифицируют функциональные характеристики альфа-1-субъединицы. Во многих случаях коэкспрессия вспомогательных субъединиц влияет на биофизические свойства данных каналов. Бета-субъединицы, в частности, имеют тенденцию к существенному влиянию на альфа-1-субъединицы; было показано, что бета-субъединицы изменяют активационные свойства, стационарную инактивацию, кинетику инактивации и максимальное протекание тока.

Большое молекулярное разнообразие каналов получают благодаря существованию множественных форм альфа-1-субъединиц. Например, было показано, что по-разному сплайсированные формы кальциевых каналов и экспрессируются по-разному и обладают разной чувствительностью к фосфорилированию серин-треониновыми киназами. (Не11 и соавт., ЛппаЕ ΝΥ Асаб. 8съ 747:282-293 (1994)). Установлено, что мутации генов ионных каналов вовлечены в целый ряд заболеваний, включая некоторые заболевания центральной нервной системы. Примеры мутаций ионных каналов, вызывающих ряд эпизодических нарушений, включая периодический паралич, эпизодическую атаксию, гемикранию, синдром удлинения от интервала рТ, пароксизмальную дискинезию, рассматриваются в обзоре Ви1тап и соавт., Нит. Мо1. Сеп. 6(10):1679-1685 (1997). Некоторые нарушения, связанные с мутацией Са⁺-канала, представлены, например, в табл. А (из Могепо, выше).

Таблица А

I Заболевание	Субъединица кальциевого канала	Модель
Семейная гемиплегическая мигрень	Альфа-1А	Человек
Эпизодическая атаксия, тип 2	Альфа-1А	Человек
Спинальноцеребеллярная атаксия, тип 6	Альфа-1А	Человек
Фенотипы пьяного и беспомощного	Альфа-1А	Мышь
Синдром Ламберт- Итона	Альфа-1А, а-1В	Человек
Гипокалиемический периодический паралич	Альфа-13	Человек
Мышиная дисплазия	Альфа-13	Мышь
Диабетические жировые фенотипы Цукер	а-1С; а-Ю	Крыса
Летаргический фенотип	Бета-4	Мышь
Злокачественна гипотермия	Альфа-2/δ	Человек
Сзерцание	Гамма	Мышь

Модуляторы кальциевых и натриевых каналов обычно используются для лечения различных заболеваний и состояний. Например, было показано, что блокаторы кальциевого и/или натриевого канала могут использоваться для лечения или профилактики одного или нескольких симптомов, связанных с различными заболеваниями или состояниями, такими как различные заболевания и состояния сердца (например, стенокардия, аритмия), гипертензия, мигрени, неврологические эффекты нарушений мозгово

- 2 008252 го кровообращения, мания, нейролептически индуцированная поздняя дискинезия стенок миокарда, биполярное расстройство, боль, эпилепсия и другие.

Было показано, что между разными ионными каналами нервной системы имеются существенные функциональные различия. Кроме того, существенные различия имеются между разными мутациями в одном и том же гене ионного канала, а также между вариантами сплайсинга одного и того же ионного канала. Таким образом, несмотря на причастность ионных каналов к заболеваниям ЦНС, то, что касается конкретного заболевания, трудно определить какой ионный канал может представлять собой эффективную мишень для терапевтического вмешательства. Первоочередная задача состоит в том, чтобы предоставить ген ионного канала, причастный к шизофрении, биполярному расстройству или заболеваниям, связанными с ними.

Настоящее изобретение направлено на решение этих и других задач.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к антителу или антигенсвязывающему домену, специфически связывающемуся с полипептидом с последовательностью БЕР ΙΌ Νο 5. Антитело или антигенсвязывающий домен может быть химерным, гуманизированным антителом или антигенсвязывающим доменом, или моноклональным или поликлональным антителом или антигенсвязывающим доменом человека. В одном из вариантов осуществления антитело или антигенсвязывающий домен имеет одну цепь. В другом варианте осущетвления антитело или антигенсвязывающий домен является моноспецифичным, биспецифичным, триспецифичным или мультиспецифичным антителом или антигенсвязывающим доменом.

Настоящее изобретение также относится к применению антитела или антигенсвязывающего домена для диагностики шизофрении или биполярного расстройства.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к набору антисмысловых последовательностей, ингибирующих экспрессию ионного канала, кодируемого полинуклеотидом с БЕр ΙΌ Νο 1, 2, 3 или 4, содержащим фрагмент поликулеотида с последовательностью БЕр ΙΌ Νο 1, 2, 3 или 4, для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или биполярного расстройства. В одном из вариантов осуществления такой набор антисмысловых последовательностей представляет собой набор рибозимов.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, которое активирует или ингибирует экспрессию или активность ионного канала полипептида, содержащего полипептид с последовательностью БЕР ΙΟ Νο 5 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или биполярного расстройства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вышеуказанный набор антисмысловых последовательностей или вышеупомянутое соединение, которое активирует или ингибирует экспрессию или активность ионного канала полипептида, содержащего полипептид с последовательностью БЕр ΙΌ Νο 5, и подходящий носитель или эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к применению по крайней мере одного двуаллельного маркера (ДМ), связанного с ионным каналом, выбранного из группы двуаллельных маркеров, показанных в табл. 1' ниже, для определения подвержен ли индивидуум риску или страдает ли больной шизофренией или биполярным расстройством.

Таблица 1'

да	Название маркер	Полиморфизм	Положение ДМ в ЗЕ<2 Ю
		Аллель 1	Аллель 2	ΝΟ: 1	N0 : 2	N0:3	N0:4	N0:06
А1	99-62626-168	А	Т	12642
А2	99-62632-275	А	С	14088
АЗ А4 АЗ Аб А7 А8 А9 А10 АН А12 А13 А14	99-62633-409 99-62611-51 99-62605-56 99-62635-443 99-79335-60 99-79336-369 99-79338-332 99-79314-201 99-79314-225 99-79316-158 99-79322-224 99-79322-473	А А А А С А С С А С С А	т с с с т с т т с т т с	24981 69248 73428 80250	51090 61293 80602 100485 100509 106725 166087 166336		1658
А15	99-79306-182	С	т		235894
А16	99-79310-29	А	с			31646	4481
А17	99-79311-50	С	с			42373
А18	99-62617-105	С	с					105

- 3 008252

Настоящее изобретение относится к способу генотипирования, включающему стадии:

a) выделения нуклеиновой кислоты из биологического образца;

b) обнаружения наличия нуклеотида в одном или нескольких зависимых двуаллельных маркерах, связанных с ионным каналом, А1-А18, перечисленных в п.13.

В одном из вариантов осуществления такой способ генотипирования осуществляют с использованием анализа микросеквенирования.

Настоящее изобретение относится к диагностическому набору для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, содержащему полинуклеотид, который является фрагментом полинуклеотида с последовательностью 8ЕО ΙΌ N0: 1, 2, 3 или 4, содержащего один или несколько биаллельных маркеров А1-А18. В одном из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения диагностический набор для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, содержит

a) поликлональное или моноклональное антитело, которое специфически связывается с полипептидом ионного канала, содержащим аминокислотную последовательность 8Е0 ΙΌ Νο 5, или с фрагментом пептида или его вариантом, необязательно меченным;

b) реагент, с помощью которого осуществляется определение образовавшегося комплекса антигенантитела, указанный реагент либо необязательно содержит метку, либо который может быть распознан меченным реагентом.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 изображена диаграмма, представляющая ВАС-карту области хромосомы 13ς. содержащей Сап1оп-ген.

На фиг. 2 изображен блок диаграмм типовой компьютерной системы.

На фиг. 3 изображена структурная схема, иллюстрирующая один из вариантов осуществления процесса 200 по сравнению новой нуклеотидной или белковой последовательности с базой данных последовательностей с целью установления уровней гомологии между новой последовательностью и соответствующей последовательностью базы данных.

На фиг. 4 изображена схема последовательности операций, иллюстрирующая один из вариантов осуществления процесса 250 в компьютере, чтобы определить действительно ли две последовательности гомологичны.

На фиг. 5 изображена схема последовательности операций, иллюстрирующая один из вариантов процесса-идентификатора 300 для выявления в последовательности наличия характерной особенности.

Краткое описание последовательностей, представленных в списке последовательностей

8ЕО ΙΌ Νο 1 содержит геномную последовательность Сап1оп, включающую 5'-регуляторную область (левая нетранскрибируемая область) и экзоны 1-7.

8ЕО ΙΌ N0 2 содержит геномную последовательность Сап!оп, включающую экзоны 8-27.

8Е0 ΙΌ Νο 3 содержит геномную последовательность Сап1оп, включающую экзоны 28-44, а также 3'-регуляторную область (правая нетранскрибируемая область).

8Е0 ΙΌ Νο 4 содержит кДНК-последовательность Сап1оп.

8Е0 ΙΌ Νο 5 содержит аминокислотную последовательность, кодируемую кДНК 8Е0 ΙΌ Νο 4.

8Е0 ΙΌ Νο 6 содержит нуклеотидную последовательность ампликона, который включает двуаллельный маркер А18.

8Е0 ΙΌ Νο 7 содержит праймер, включающий дополнительную 5'-последовательность РИ, ниже описанную в примере 2.

8Е0 ΙΌ Νο 8 содержит праймер, содержащий дополнительную 5'-последовательность ВР, ниже описанную в примере 2.

В соответствии с правилами, относящимися к Спискам Последовательностей, в данном Списке Последовательностей используются коды, которые указывают расположение двуаллельных маркеров в данных последовательностях и которые идентифицируют каждый из аллелей, представленный по полиморфному основанию. Код г для данной последовательности свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой гуанин, а другой аллель представляет собой аденин. Код у для данных последовательностей свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой тимин, тогда как другой аллель представляет собой цитозин. Код т для данных последовательностей свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой аденин, а другой аллель представляет собой цитозин. Код к для данных последовательностей свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой гуанин, а другой аллель представляет собой тимин. Код δ для данных последовательностей свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой гуанин, а другой аллель представляет собой цитозин. Код ν для данных последовательностей свидетельствует о том, что один аллель по данному полиморфному основанию представляет собой аденин, а другой аллель представляет собой тимин. Нуклеотидный код исходного аллеля для каждого двуаллельного маркера следующий:

Двуаллельный маркер Исходный аллель

5-124-273 А (например)

- 4 008252

В некоторых случаях полиморфные основания двуаллельных маркеров изменяют идентичность аминокислот в кодируемом полипептиде. Это указано в прилагаемом Списке Последовательностей с использованием элемента νΑΚΙΑΝΤ, размещения Хаа в положении данной полиморфной аминокислоты и определения Хаа в виде двух альтернативных аминокислот. Например, если один аллель двуаллельного маркера представляет собой кодон САС, который кодирует гистидин, а другой аллель двуаллельного маркера представляет собой САА, который кодирует глутамин, то Список Последовательностей для кодируемого полипептида будет содержать Хаа в положении полиморфной аминокислоты. В данном случае Хаа должен определяться в виде гистидина или глутамина.

В других случаях Хаа может обозначать аминокислоту, идентичность которой неизвестна, вследствие неопределенности нуклеотидной последовательности. В данном случае использование элемента ϋΝ8ИКЕ размещает Хаа в положение неизвестной аминокислоты и значение Хаа считается любым из 20 аминокислот или ограниченным числом аминокислот, подсказанных генетическим кодом.

Подробное описание изобретения

Ассоциация шизофрении и биполярного расстройства в семьях, доказанная при изучении близнецов и усыновления, хотя изменчивость по всему миру отсутствует, свидетельствует о том, что шизофрения и биполярное расстройство в первую очередь представляют собой генетические состояния, хотя факторы риска окружающей среды также до некоторой степени рассматриваются в качестве необходимых, достаточных или воздействующих друг на друга причин. Например, шизофрения встречается у 1% от общей численности населения. Но при наличии шизофрении у одного из дедушек или бабушек риск возникновения данной болезни возрастает до примерно 3%; если же шизофренией страдает один из родителей, этот риск возрастает до примерно 10%. Если оба родителя больны шизофренией, тогда риск возрастает приблизительно до 40%.

Идентификация генов, связанных с характерным признаком, таким как специфическое нарушение центральной нервной системы, подобное шизофрении, может быть осуществлена с помощью двух основных подходов, используемых в настоящее время для генетического картирования: анализа сцепления и ассоциативные исследования (исследование сообществ). Анализ сцепления требует изучения семей, в которых заболеванием поражены многие их члены, и в настоящее время пригоден для выявления моно- и олигогенных наследственных признаков. И наоборот, в ассоциативных исследованиях анализируют частоту маркерных аллелей признака (Т+) у несвязанных родством индивидов, сравниваемых с негативным по данному признаку контролем (Т-) и обычно используемых для выявления полигенного наследования.

Генетическая связь или сцепление базируется на анализе, в котором две соседствующие последовательности на хромосоме содержат, по меньшей мере, рекомбинации в результате кроссинговера во время мейоза. Чтобы осуществить это хромосомные маркеры, подобные микросателлитным маркерам, тщательно локализуют в данном геноме. В анализе генетического сцепления рассчитывают вероятность рекомбинаций в данном гене-мишени с использованием хромосомных маркеров, в соответствии с генеалогическим древом, передачей данного заболевания и передачей данных маркеров. Таким образом, если отдельный аллель данного маркера передается вместе с заболеванием более часто, а не случайно (уровень рекомбинации находится между 0 и 0,5), то можно сделать вывод о том, что ген-мишень, о котором идет речь, обнаруживается поблизости от данного маркера. При использовании этого метода можно локализовать несколько генов, демонстрирующих генетическую предрасположенность семейных злокачественных опухолей. Для того чтобы иметь возможность включиться в изучение генетического сцепления, семьи, пораженные наследственной формой данного заболевания, должны удовлетворять критерию информативности: несколько человек (конституциональная ДНК которых доступна) на поколение, должны быть поражены данным заболеванием, и в лучшем случае, обладать большим числом сибсов.

Результаты исследований по сцеплению подтверждают гипотезу о том, что хромосома 13, повидимому, содержит локус предрасположенности к шизофрении на 13с.|32 (В1ошп ЕЬ. и соавт., 1998, ΝαЦце Сепейск, 20:70-73; Ып Μ.ν. и соавт., Нит. СепеЕ, 99(3) (1997):417-420; Вг/и51о\\тс/ и соавт., Ат. I. Нит. Сепе1. 65:1096-1103 (1999)). Однако, несмотря на то, что анализ сцепления представляет собой мощный метод выявления генов и связанного с ними признака, решение часто невозможно без уровня данной мегабазы данных, а соответствующие исследования часто нуждаются в уточнении анализа участков, первоначально идентифицированных с помощью данного способа.

ВАС-контиг, покрывающий предполагаемую геномную область локуса хромосомы 13ц-31-ц33. конструированы с использованием общедоступных 8Τ8, расположенных в данной области хромосомного локуса 13с.|31-с]33, для скринирования запатентованной отдельной ВАС-библиотеки, эквивалентной 7геномам. По данным материалам получали новые 8Τ8, позволяющие конструировать компактную физическую карту данной области. Определяли размер всех ВАС и картировали с помощью хромосомной гибридизации ш δίΐιι для верификации. Идентифицировали минимальную группу ВАС и полностью секвенировали по нескольким контигам, что приводило к получению конечного контига, превышающего 4 млн.п.н. Создание данной карты позволяет идентифицировать Сап1оп-ген, который локализуется в геномной области, демонстрирующей существенное сцепление с шизофренией.

Аминокислотная последовательность Сап1оп характерна для САСНАИЖЬ, 7-элементного фингерпринта, который характеризует альфа-1-субъединицы кальциевых каналов (РеГ. РК.00167, ВЬОСК+база

- 5 008252 данных). Данный фингерпринт получали, исходя из первичного выравнивания 6 последовательностей: мотивы извлекали из консервативных областей петли, поддающихся различению между этими и другими катионными каналами; мотивы 1 и 2 кодируют последовательности между трансмембранными сегментами 4 и 5, а также 5 и 6 (первый внутренний повтор); мотив 3 соответствует последовательности между сегментом 6 повтора 1 и сегментом 1 повтора 2; мотив 4 кодирует последовательность между сегментами 5 и 6 повтора 2; мотив 5 соответствует последовательности между сегментом 6 повтора 3 и сегментом 1 повтора 4; а мотивы 6 и 7 кодируют последовательности между сегментами 4 и 5, а также между сегментами 5 и 6 повтора 4.

На фиг. 1 представлены ВАС-контиги, покрывающие представляющую интерес область хромосомы 13, которая включает Сап1оп-ген, и показано геномное расположение Сап1оп-гена относительно генетических маркеров, демонстрирующих наивысшую значимость в исследованиях по сцеплению. В частности, В1ошп и соавт. (1998) осуществили широкое исследование генома на предмет выявления локусов предрасположенности к шизофрении, в 54 комплексных родословных, с использованием 452 микросателлитных маркеров. Наиболее значимое сцепление между шизофренией в семьях обнаруживалось на хромосоме 13с.|32 вблизи маркера Ό138174. ΒΓζι.ΐ5ΐο\νίοζ и соавт. (1999) дали оценку микросателлитным маркерам, охватывающим хромосомы 8 и 13 в 21 обширных Канадских семьях. Маркеры для хромосомной области 13ц дают позитивные оценки ЬОЭ в каждой используемой аналитической модели: аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной, с узким или широким определением шизофрении. Максимальные трехточечные ЬОИ-оценки были получены с маркером Ό138793 в рецессивно-широкой модели: 3,92 в рекомбинантной фракции (θ) 0,1 при гомогенности и 4,42 с α=0,65 и θ=θ при гетерогенности. На указанной фиг. 1 Сап1оп-ген локализован частично в контиге, помеченном Тсщоп Е' и частично в контиге, помеченном С0001А10. Данный Сап1оп-ген фланкирован двумя маркерами, демонстрирующими наивысшую значимость в исследованиях по сцеплению. Маркер Ό138174 также находится в контиге С0001А10, а маркер Ό138793 локализован, приблизительно 3,5 млн.п.н. центромернее к Сап1оп-гену.

Существует очень большая потребность в идентификации генов, связанных с шизофренией, биполярным расстройством и другими ЦНС, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями и состояниями. Существует также необходимость в идентификации новых ионных каналов, связанных с заболеваниями. Такие гены и белки могут открыть новые перспективы в лечении шизофрении, биполярного расстройства или иных ЦНС-состояний, а также иных состояний, таких как, например, состояния сердца и гипертензия, и позволяют, кроме того, изучать и характеризовать Сап1оп-ген и связанные с ним биологические пути. Познание таких генов и связанных с ними биологических путей, вовлеченных в данные заболевания и состояния, позволит исследователям понять этиологию, например, шизофрении и биполярного расстройства, и приведет к разработке лекарственных средств и лекарственных препаратов, нацеленных против причины данных заболеваний. Например, соединения, которые блокируют Сап1оп-каналы, могут использоваться для лечения любых заболеваний и состояний, предпочтительно шизофрении или биполярного расстройства, и включающих также болевые нарушения, эпилепсию и различные сердечнососудистые нарушения, такие как сердечная аритмия, стенокардия и гипертензия. Существует также большая необходимость в новых способах выявления предрасположенности к шизофрении, биполярному расстройству и иным состояниям, а также для предотвращения или для наблюдения за развитием любого из этих заболеваний. Диагностические средства могли бы также оказаться в высшей степени полезными. В самом деле, в качестве примера, ранняя идентификация у людей с риском развития шизофрении сделает возможным раннее и/или профилактическое осуществление лечения. Кроме того, точные оценки эффективности лекарственного средства, а также толерантности пациента, даст возможность врачуклиницисту улучшить соотношение между выгодой и риском, что касается схем лечения шизофрении и биполярного расстройства.

Определения

Перед более подробным описанием настоящего изобретения формулируются следующие ниже определения, которые иллюстрируют и задают значение и рамки терминов, используемых для описания представленного в данном описании изобретения.

Используемый в данном описании термин Сап1оп-ген включает в себя геномные, мРНК и кДНК последовательности, кодирующие Сап1оп-белок, в том числе и нетранслируемые регуляторные области геномной ДНК.

Используемый в данном описании термин гетерологичный белок предназначен для обозначения любого белка или полипептида, отличающегося от Сап1оп-белка. Например, гетерологичный белок может представлять собой соединение, которое можно использовать в качестве маркера в дополнительных экспериментах с регуляторной областью Сап1оп.

Термин выделенный требует, чтобы материал был удален из своей первоначальной окружающей среды (например, природной окружающей среды, если он является встречаемым в природе). Например, встречаемый в природе полинуклеотид или полипептид, представленный в живом организме животного, не является выделенным, но тот же полинуклеотид или ДНК, или полипептид, отделенный от некоторых или от всех сосуществующих веществ в данной природной системе, является выделенным. Такой полинуклеотид может являться частью вектора и/или такой полинуклеотид или полипептид может являться

- 6 008252 частью композиции, и все же являться выделенным, вектор или композиция не являются частью его природного окружения.

Например, встречаемый в природе полинуклеотид, представленный в живом организме животного, не является выделенным, но тот же полинуклеотид, отделенный от некоторых или из всех сопутствующих веществ в природной системе, является выделенным. В частности, исключенными из определения выделенный являются: встречаемые в природе хромосомы (такие как хромосомные распределения), библиотеки искусственных хромосом, геномные библиотеки и кДНК-библиотеки, которые существуют либо в виде ίη νίίτο препарата нуклеиновой кислоты, либо в виде препарата трансфицированной/трансформированной клетки-хозяина, где данные клетки-хозяева представляют собой либо гетерогенный ίη νίίτο препарат, либо посеянные в виде гетерогенной популяции из единичных колоний. Исключаются также, в частности, и указанные выше библиотеки, в которых конкретный полинуклеотид составляет менее 5% от числа вставок нуклеиновых кислот в векторные молекулы. Кроме того, исключаются, в частности, препараты геномной ДНК целых клеток или РНК целых клеток (включая указанные выше препараты целых клеток, которые механически нарезаются или энзиматически расщепляются). Кроме того, исключаются, в частности, препараты указанных выше целых клеток в виде либо ίη νίίτο препарата, либо в виде гетерогенной смеси, разделенной с помощью электрофореза (включая блотинг), где полинуклеотид настоящего изобретения не был дополнительно отделен от гетерологичных полинуклеотидов в электрофоретической среде (например, дополнительное отделение путем вырезания одиночной полосы из гетерогенной популяции полос в агарозном геле или в найлоновом блоте).

Термин выделенный очисткой не требует абсолютной степени очистки; скорее он предназначается в качестве относительного определения. Очистка исходного вещества или природного вещества до по меньшей мере одного порядка величины, предпочтительно двух или трех порядков, и более предпочтительно четырех или пяти порядков, определенно предполагается. В качестве примера, очистка с 0,1% концентрации до 10% концентрации является очисткой на два порядка. В качестве примера, индивидуальные кДНК-клоны, выделенные из кДНК-библиотеки, были традиционно очищены до электрофоретической гомогенности. Последовательности, полученные из данных клонов, невозможно было бы получить непосредственно из данной библиотеки или из тотальной ДНК человека. Данные кДНК-клоны не являются встречаемыми в природе как таковые, но скорее их получают с помощью операции частично выделяемого очисткой встречаемого в природе вещества (информационная РНК). Преобразование мРНК в кДНК-библиотеку включает в себя создание синтетического вещества (кДНК), а очищенные индивидуальные кДНК-клоны могут быть выделены из данной синтетической библиотеки с помощью клональной селекции. Таким образом, создание кДНК-библиотеки из информационной РНК и последовательное выделение индивидуальных клонов из данной библиотеки приводит, приблизительно, к 10⁴-10⁶-кратной очистке нативной РНК.

Кроме того, термин выделенный очисткой используют в данном описании для описания полипептида или полинуклеотида настоящего изобретения, который был отделен от других соединений, включая, но, не ограничиваясь ими, полипептиды или полинуклеотиды, углеводы, липиды и т.п. Термин выделенный очисткой можно использовать для конкретного отделения мономерных полипептидов настоящего изобретения от олигомерных форм, таких как гомо- или гетеродимеры, димеры, тримеры и т.п. Термин выделенный очисткой можно также использовать в отношении специфического отделения ковалентнозамкнутых полинуклеотидов от линейных полинуклеотидов. Любой полинуклеотид является в значительной степени чистым, если, по меньшей мере, около 50%, предпочтительно 60-75% образца обнаруживает единственную полинуклеотидную последовательность и конформацию (например, линейную в сравнении с ковалентнозамкнутой). В значительной степени чистый полипептид или полинуклеотид обычно включает около 50%, предпочтительно 60-90% масса/масса полипептидного или полинуклеотидного образца, соответственно, предпочтительно около 95% и более предпочтительно около 99% чистого продукта. Беспримесность полипептида или полинуклеотида или гомогенность показывают с помощью ряда способов, хорошо известных в данной области техники, таких, например, как электрофорез образца в геле агарозы или в геле полиакриламида, с последующей визуализацией единственной полосы после окрашивания геля. Для некоторых целей наибольшее разрешение можно получить с использованием ВЭЖХ или иных способов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения, очистка полипептидов и полинуклеотидов настоящего изобретения может быть выражена, по меньшей мере, в виде процентов чистого вещества по отношению к гетерологичным полипептидам и полинуклеотидам (ДНК, РНК или обоим). В качестве предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, полипептиды и полинуклеотиды настоящего изобретения обладают, по меньшей мере, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 98, 99 или 100% чистоты (беспримесности) относительно, соответственно, гетерологичных полипептидов и полинуклеотидов. В качестве еще более предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения данные полипептиды и полинуклеотиды обладают степенью очистки, колеблющейся от любого числа до тысячной доли, между 90 и 100% (например, полипептид или полинуклеотид, по меньшей мере, 99,995% чистоты) по отношению, соответственно, к их гетерологичным полипептидам и полинуклеотидам, или в виде соотношения масса/масса по отношению ко всем соединениям и молекулам, отличным от сущест

- 7 008252 вующих в данном носителе. Каждое число, представляющее процент чистоты, до тысячной доли, можно заявлять в качестве индивидуального вида чистоты.

Термин полипептид относится к полимеру аминокислот, не принимая во внимание длину данного полимера; поэтому пептиды, олигопептиды и белки включены без определения полипептида. Данный термин также не определяет или исключает постэкспрессионные модификации полипептидов, например, полипептидов, которые имеют в своем составе ковалентно присоединенные гликозильные группы, ацетильные группы, фосфатные группы, липидные группы и им подобные, четко подпадаемых под термин полипептид. В данное определение включены также полипептиды, которые содержат один или несколько аналогов аминокислот (включая, например, не встречаемые в природе аминокислоты, аминокислоты, которые встречаются в природе только в неродственной биологической системе, модифицированные аминокислоты из систем млекопитающих и т.п.), полипептиды с замещенными связями, а также иные модификации, известные в данной области техники, как встречаемые в природе, так и не встречаемые в природе.

Используемый в данном описании термин рекомбинантный полипептид относится к полипептиду, который искусственно создают и который включает, по меньшей мере, две полипептидные последовательности, которые не обнаруживаются в виде смежных полипептидных последовательностей в их природной среде, или относится к полипептидам, которые экспрессируются из рекомбинантного полинуклеотида.

Используемый в данном описании термин животное, не принадлежащее человеческому роду, относится к любому позвоночному, не принадлежащему человеческому роду, птицам и, более предпочтительно, млекопитающим, предпочтительно приматам, сельскохозяйственным животным, таким как свинья, козы, овцы, ослы и лошади, кролики или грызуны, более предпочтительно крысы или мыши. Используемый в данном описании термин животное относится к любому позвоночному, предпочтительно млекопитающему. Оба термина животное и млекопитающее определенно включают человеческие существа, если не предшествует термин не принадлежащий человеческому роду.

Используемый в данном описании термин антитело относится к полипептиду или к группе полипептидов, которые включают, по меньшей мере, один связывающий домен, отличающийся тем, что антителосвязывающий домен образуется из упакованных вариабельных доменов молекулы антитела с образованием трехмерного связывающего пространства с формой внутренней поверхности и распределением заряда, комплементарного особенностям антигенной детерминанты антигена, что позволяет иммунологически реагировать с данным антигеном. Антитела имеют в своем составе рекомбинантные белки, включающие связывающие домены, а также фрагменты, включающие Рай, Рай', Р(ай)₂ и Р(ай')₂-фрагменты.

Используемая в данном описании антигенная детерминанта представляет собой часть молекулы антигена, в данном случае Сап1оп-полипептида, которая определяет специфичность взаимодействия антиген-антитело. Эпитоп относится к антигенной детерминанте полипептида. Эпитоп может включать не менее 3 аминокислот для пространственной конформации, которая уникальна для данного эпитопа. Как правило, эпитоп включает по меньшей мере 6 таких аминокислот, но более обычно, по меньшей мере, 8-10 таких аминокислот. Способы определения аминокислот, которые составляют эпитоп, включают рентгеновскую кристаллографию, 2-мерный ядерный магнитный резонанс и эпитопное картирование, например, способом Рерксап, описанном Сеукеп и соавт., 1984; публикация РСТ Νο \УО84/03564; и публикация РСТ Νο №084/03506.

На всем протяжении настоящего описания экспрессия нуклеотидной последовательности может употребляться для обозначения полинуклеотида или нуклеиновой кислоты. Более точно, экспрессия нуклеотидной последовательности охватывает собственно материал нуклеиновой кислоты и, следовательно, не ограничивается информацией о последовательности (т.е., последовательности букв, выбранной из четырех букв основания), которая биохимически характеризует специфичность молекулы ДНК или РНК.

Используемые в данном описании попеременно термины нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды и полинуклеотиды включают РНК, ДНК или гибридные последовательности РНК/ДНК с более чем одной последовательностью в одноцепочечной или дуплексной форме. Термин нуклеотид используют в данном описании в качестве прилагательного к описанию молекул, включающих РНК, ДНК, или гибридных последовательностей РНК/ДНК любой длины в одноцепочечной или дуплексной форме. Термин нуклеотид, также используемый в данном описании в качестве существительного, относится к индивидуальным нуклеотидам или к множеству нуклеотидов, подразумевая молекулу или индивидуальный элемент в большей молекуле нуклеиновой кислоты, включающей пурин или пиримидин, сахарную составляющую рибозы или дезоксирибозы и фосфатную группу, или фосфодиэфирную связь в случае нуклеотидов в олигонуклеотиде или полинуклеотиде. Хотя используемый в данном описании термин нуклеотид охватывает также модифицированные нуклеотиды, которые включают, по меньшей мере, одну из модификаций (а) альтернативную связывающую группу, (й) аналоговую форму пурина, (с) аналоговую форму пиримидина или (б) аналоговый сахар, примеры аналоговых связывающих групп, пурина, пиримидинов и сахаров см., например, в публикации РСТ Νο №095/04064. Полинуклеотидные последовательности настоящего изобретения могут быть получены любым известным способом, включая синтетический, рекомбинантный, ех νίνο преобразование или их сочетанием, а также используя любые способы очистки, известные в данной области техники.

Последовательность, которую функционально присоединяют к регуляторной последовательности,

- 8 008252 такой как промотор, означает, что указанный регуляторный элемент находится в правильном положении и ориентации по отношению к нуклеиновой кислоте, для контролирования РНК-полимеразной инициации и экспрессии представляющей интерес нуклеиновой кислоты. Используемый в данном описании термин функционально присоединенный относится к связыванию полинуклеотидных элементов в функциональной взаимосвязи. Например, промотор или энхансер функционально связывают с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию данной кодирующей последовательности.

Термины признак и фенотип используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к любому видимому, обнаруживаемому или иначе измеряемому свойству организма, такому, например, как симптомы или предрасположенность к заболеванию. Обычно термины признак или фенотип, используемые в данном описании, относят к симптомам или к предрасположенности к заболеванию, к положительному ответу или к побочным эффектам, связанным с лечением. Предпочтительно, указанный признак может представлять собой, без ограничения, психические расстройства, такие как шизофрения или биполярное расстройство, другие ЦНС или нейрональные расстройства, такие как эпилепсия или нарушения болевых ощущений, а также сердечно-сосудистые состояния, такие как стенокардия, гипертензия и аритмия, а также любой аспект, особенность или характеристику любого из данных заболеваний или состояний.

Термин аллель, используемый в данном описании, относят к вариантам нуклеотидной последовательности. Двуаллельный полиморфизм имеет две формы. Диплоидные организмы могут быть гомозиготой или гетерозиготой по аллельной форме.

Термин уровень гетерозиготности, используемый в данном описании, относят к доле индивидуумов в популяции, которые являются гетерозиготами по отдельному аллелю. В двуаллельной системе уровень гетерозиготности равен, в среднем, 2Р_а(1-Р_а), где Р_а соответствует частоте наименее распространенного аллеля. Для использования в генетических исследованиях генный маркер должен обладать адекватным уровнем гетерозиготности, допускающим приемлемую вероятность того, что случайно выбранный субъект будет гетерозиготой.

Термин генотип, используемый в данном описании, относят к тождественности аллелей, представленных у индивидуума или в образце. В контексте настоящего изобретения генотип предпочтительно относят к описанию двуаллельных маркерных аллелей, представленных у индивида или в образце, например, аллели двуаллельных маркеров в Сап1оп-гене или в геномной области. Термин генотипирование образца или индивида по двуаллельному маркеру включает в себя определение конкретного аллеля или конкретного нуклеотида, осуществляемое по индивидуальному двуаллельному маркеру.

Термин мутация, используемый в данном описании, относят к различию в ДНК-последовательности между или среди разных геномов или индивидов, которые обладают частотой ниже 1%.

Термин гаплотип относят к сочетанию аллелей, представленных у индивида или в образце. В контексте настоящего изобретения гаплотип предпочтительно относят к сочетанию двуаллельных маркерных аллелей, обнаруживаемых у данного индивида, и которые могут быть ассоциированы с фенотипом.

Термин полиморфизм, используемый в данном описании, относят к встречаемости одной или нескольких альтернативных геномных последовательностей или аллелей среди или у разных геномов или индивидов. Полиморфный относится к состоянию, в котором два или более вариантов конкретной геномной последовательности могут быть обнаружены в популяции. Полиморфный сайт представляет собой локус, по которому наблюдается изменчивость. Полиморфизм единственного нуклеотида представляет собой замещение одного нуклеотида другим нуклеотидом в данном полиморфном сайте. Делеция единичного нуклеотида или вставка единичного нуклеотида также приводит к возрастанию полиморфизма единственного нуклеотида. В контексте настоящего изобретения полиморфизм единственного нуклеотида предпочтительно относится к единичной нуклеотидной замене. Обычно у разных индивидов данный полиморфный сайт может быть занят двумя разными нуклеотидами.

Термины двуаллельный полиморфизм и двуаллельный маркер используются в данном описании взаимозаменямо и относятся к полиморфизму единственного нуклеотида, обладающего двумя аллелями с достаточно высокой частотой в популяции. Двуаллельный маркерный аллель относится к нуклеотидным вариантам, представленным по сайту двуаллельного маркера. Обычно частота малораспространенного аллеля двуаллельных маркеров настоящего изобретения, как оценка, составляет более чем 1%, предпочтительно его частота превышает 10%, более предпочтительно его частота составляет по меньшей мере 20% (т.е., уровень гетерозиготности составляет по меньшей мере 0,32), еще более предпочтительно его частота равна по меньшей мере 30% (т.е., уровень гетерозиготности достигает по меньшей мере 0,42). Двуаллельный маркер, в котором частота малораспространенного аллеля равна 30% или больше, называют высококачественным двуаллельным маркером.

Положение нуклеотидов в полинуклеотиде относительно центра полинуклеотида описывается в данном описании следующим образом. Если полинуклеотид обладает нечетным числом нуклеотидов, то считают, что нуклеотид, равноотстоящий от 3' и 5' концов в данном полинуклеотиде, находится в центре данного полинуклеотида, и любой нуклеотид, непосредственно примыкающий к нуклеотиду в центре, или же сам нуклеотид в центре, считают находящимся в 1 нуклеотиде от центра. При нечетном числе нуклеотидов в полинуклеотиде любую из пяти нуклеотидных позиций в средине полинуклеотида следует считать находящейся в 2 нуклеотидах от центра, и так далее. Если полинуклеотид обладает чет

- 9 008252 ным числом нуклеотидов, то в центре данного полинуклеотида будет находиться связь, а не нуклеотид. Таким образом, любой из двух центральных нуклеотидов следует считать находящимися в 1 нуклеотиде от центра, а любой из четырех нуклеотидов в средине данного полинуклеотида следует считать находящимся в 2 нуклеотидах от центра, и так далее. Что касается полиморфизма, который связан с заменой, вставкой или делецией 1 или более нуклеотидов, то данный полиморфизм, аллель или двуаллельный маркер находится в центре полинуклеотида, если разница между расстоянием от замещенных, вставленных или делетированных полинуклеотидов данного полиморфизма до З'-конца данного полинуклеотида, расстоянием от замещенных, вставленных или делетированных полинуклеотидов данного полиморфизма до 5'-конца данного полинуклеотида, равна нулю или одному нуклеотиду. Если данная разница равна 0-3, тогда данный полиморфизм считают находящимся в 1 нуклеотиде от центра. Если эта разница составляет 0-5, данный полиморфизм считают находящимся в 2 нуклеотидах от центра. Если же эта разница составляет 0-7, то данный полиморфизм считают находящимся в 3 нуклеотидах от центра, и т.д.

Термин левее, используемый в данном описании, относится к месту, которое находится около 5'конца данного полинуклеотида от определенной точки отсчета, или, в случае гена, в направлении от кодирующей последовательности к промотору.

Термины спаренные основания и спаренные основания Уотсона и Крика, используемые в данном описании взаимозаменяемо, относятся к нуклеотидам, которые могут быть связаны друг с другом водородной связью, благодаря идентичности их последовательностей, способом, подобным тому, который обнаруживает двухспиральная ДНК для остатков тимина или урацила, связанных с остатками аденина с помощью двух водородных связей, и остатков цитозина и гуанина, связанных с помощью трех водородных связей (См. §йуег, Ь., Вюейеткйу, 4‘^ь οάίΐίοη. 1995).

Термины комплементарный или его комплемент, используемые в данном описании, относятся к последовательностям полинуклеотидов, которые способны образовывать пары оснований Уотсона и Крика с другим конкретным полинуклеотидом по всей полностью комплементарной области. Для данной цели настоящего изобретения первый полинуклеотид признают комплементарным второму полинуклеотиду, если каждое основание первого полинуклеотида спаривается со своим комплементарным основанием. Комплементарными основаниями являются, как правило, А и Т (или А и и), или С и С. Комплемент используется в данном описании в качестве синонима комплементарного полинуклеотида, комплементарной нуклеиновой кислоты и комплементарной нуклеотидной последовательности. Данные термины, применяемые к парам полинуклеотидов, базируются исключительно на их последовательностях, а не на какой-либо конкретной совокупности условий, при которых данные два полинуклеотида были бы фактически связаны.

Варианты и фрагменты

1. Полинуклеотиды.

Варианты полинуклеотидов, в виде используемого в данном описании термина, представляют собой полинуклеотиды, которые отличаются от исходного полинуклеотида. Вариант полинуклеотида может быть встречаемым в природе вариантом, таким, например, как встречаемый в природе аллельный вариант, или он может быть вариантом, который не известен в качестве встречаемого в природе. Такие не встречаемые в природе варианты данного полинуклеотида можно создать методами мутагенеза, в том числе и теми, которые применимы к полинуклеотидам, клеткам или организмам. Обычно, различия столь невелики, что нуклеотидные последовательности исходного и вариантного полинуклеотидов почти полностью совпадают, а по многим участкам идентичны.

Варианты полинуклеотидов, в соответствии с настоящим изобретением, включают, без существенного ограничения, нуклеотидные последовательности, которые по меньшей мере на 95% идентичны полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 8ЕО ΙΌ Νοδ 14, или полинуклеотидному фрагменту по меньшей мере из 12 последовательных нуклеотидов полинуклеотида, выбранного из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 8ЕО ΙΌ Νοδ 1-4, и предпочтительно, по меньшей мере, идентичны на 99%, более предпочтительно, по меньшей мере, идентичны на 99,5%, и наиболее предпочтительны, по меньшей мере, идентичны на 99,8% полинуклеотиду, выбранному из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 8ЕО ΙΌ Νοδ 1-4, или любому полинуклеотидному фрагменту, по меньшей мере, из 12 последовательных нуклеотидов полинуклеотида, выбранного из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 8ЕО ΙΌ Νο 1-4.

Нуклеотидные изменения, присутствующие в вариантном полинуклеотиде, могут быть молчащими, что означает, что они не изменяют аминокислоты, кодируемые данным полинуклеотидом. Однако нуклеотидные изменения могут также приводить и к аминокислотным заменам, добавлениям делециям, слияниям и укорочениям в данном полипептиде, кодируемом начальной последовательностью. В этих заменах, делециях или добавках могут участвовать один или более нуклеотидов. Данные варианты могут являться результатом изменений в кодирующей или некодирующей областях или в обоих. Изменения в кодирующих областях могут создавать консервативные или неконсервативные замены, делеции или добавки.

В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются те, в которых данные полинуклеотиды кодируют полипептиды, которые фактически сохраняют ту же биологическую функцию или активность, что и зрелый Сал^п-белок, или те,

- 10 008252 в которых данные полинуклеотиды кодируют полипептиды, которые сохраняют или повышают основную биологическую активность, снижая в то же время вспомогательную (вторичную) биологическую активность.

Полинуклеотидный фрагмент представляет собой полинуклеотид, обладающий последовательностью, которая совершенно такая же, что и часть, но не вся данная нуклеотидная последовательность, предпочтительно нуклеотидная последовательность Сап1оп-гена, и его варианты. Данный фрагмент может представлять собой участок интрона или экзона Сап1оп-гена. Он может также представлять собой какую-нибудь часть из регуляторных областей Сап1оп. Предпочтительно, такие фрагменты включают, по меньшей мере, один из двуаллельных маркеров А1-А17 или его комплементов или двуаллельный маркер, сцепленный при нарушении равновесия с одним или несколькими двуаллельными маркерами А1-А17.

Такие фрагменты могут быть автономными, т.е., не являться частью или слившимися с другими полинуклеотидами, или они могут быть включены в отдельный большой полинуклеотид, в котором они образуют сегмент или участок. Действительно, несколько таких фрагментов могут быть представлены в отдельном большом полинуклеотиде.

Факультативно, такие фрагменты могут состоять или состоять в основном из непрерывного участка последовательности, по меньшей мере, из 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 35, 40, 50, 70, 80, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидов в длину. Совокупность предпочтительных фрагментов содержит, по меньшей мере, один из двуаллельных маркеров А1-А17 Сап1оп-гена, который описан в данном описании, или его комплементы.

2. Полипептиды.

Данный вариант может представлять собой 1) вариант, в котором один или несколько аминокислотных остатков заменены консервативным или неконсервативным аминокислотным остатком, и такой замещенный аминокислотный остаток может или может не кодироваться с помощью генетического кода, или 2) вариант, в котором один или несколько аминокислотных остатков включают замещенную группу, или 3) вариант, в котором мутантный Сап1оп сливается с другим соединением, таким, например, как соединение, которое увеличивает время полужизни данного полипептида (например, полиэтиленгликоль), или 4) вариант, в котором дополнительные аминокислоты сливаются с мутантным Сап1оп, такой, например, как лидерная или секреторная последовательность или последовательность, которую употребляют для выделения очисткой мутантного Сап1оп, или препротеиновая последовательность. Такие варианты считаются находящимися в компетенции специалистов в данной области техники.

Полипептидный фрагмент представляет собой полипептид, обладающий последовательностью, которая идентична части, но не всей данной полипептидной последовательности, предпочтительно полипептид, кодируемый Сап1оп-геном и его вариантами.

Что касается аминокислотной замены в аминокислотной последовательности полипептида, в соответствии с настоящим изобретением, одну или несколько аминокислот можно заменить эквивалентными аминокислотами. Выражение эквивалентная аминокислота используют в данном описании для обозначения любой аминокислоты, которая может быть заменена одной или несколькими аминокислотами, обладающими аналогичными свойствами, при условии, что специалисты в области химии пептидов могут предполагать вторичную структуру и гидропатичную природу данного полипептида, которые будут оставаться практически неизмененными. Большей частью следующие группы аминокислот соответствуют эквивалентным изменениям: (1) А1а, Рго, С1у. С1и. Акр, С1п. Аки, Бег, ТЬг; (2) Сук, Бег, Туг, ТЬг; (3) Уа1, 11е, Ьеи, Ме1 А1а, РЬе; (4) Бук, Агд, Ηίκ; (5) РЬе, Туг, Тгр, Ηίκ.

Специфичный вариант осуществления представляющей интерес модифицированной пептидной Сап1оп-молекулы, в соответствии с настоящим изобретением, включает, но не ограничивается указанным, пептидную молекулу, которая устойчива к протеолизу, в которой пептидная связь -ί.ΌΝΗ- модифицирована и заменена восстановленной связью ^Η2ΝΗ), связью ге1го шуегко (ΝΗ№), метиленоксисвязью (СН2-О), тиометиленовой связью (СЖ-Б), карбосвязью (СН2СН2), ацетометиленовой связью (СОСН2), гидроксиэтиленовой связью (СНОН-СН2), Ν-Ν-связью, Е-а1сеп-связью или -СН=СН-связью. В настоящее изобретение включен СаиIои-полипептид человека или его фрагмент, или его вариант, в котором по меньшей мере одна пептидная связь была модифицирована, как описано выше.

Такие фрагменты могут быть автономными, т.е., не являться частью или слившимися с другими полипептидами, или они могут быть включены в отдельный большой полипептид, в котором они образуют сегмент или участок. Вместе с тем, несколько фрагментов можно включить в один большой полипептид.

В качестве репрезентативных примеров полипептидных фрагментов настоящего изобретения в данном описании можно указать на фрагменты, которые обладают длиной от примерно 5, 6, 7, 8, 9 или 1015, 10-20, 15-40 или 30-55 аминокислот. Предпочтительными являются фрагменты, содержащие, по крайней мере, мутацию одной аминокислоты в белок Сап1оп.

Идентичность нуклеиновых кислот или полипептидов

Термины процент идентичности последовательностей и процент гомологии, используемые в данном описании взаимозаменяемо, применяют для сравнения полинуклеотидов или полипептидов, и определяют путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей в окне сравнения, где часть полинуклеотидной или полипептидной последовательности в окне сравнения может включать добавки или делеции (т.е. пробелы) при сравнении с исходной последовательностью (которая не включает добавки или делеции) для оптимального выравнивания двух данных последовательностей. Указанный

- 11 008252 процент вычисляют путем определения числа позиций, по которым у обеих последовательностей наблюдаются идентичные основания нуклеиновых кислот или аминокислотные остатки, с получением соответствующих позиций, делением числа соответствующих позиций на общее число позиций в данном окне сравнения и умножением полученного результата на 100 с получением процента идентичности последовательностей. Гомологию оценивают с использованием любого из множества разнообразных алгоритмов сравнения последовательностей и программ, известных в данной области техники. Такие алгоритмы и программы включают, но никоим образом не ограничиваются, ΤΒΓΑ8ΤΝ, ВЬЛЗТР, ΓΑ8ΤΑ, ΤΓΑ8ΤΑ и ΓΕΕΑΤΑΕΑ (Реаткоп аий Ыртап, 1988; Л118сйи1 и соавт., 1990; Пютркоп и соавт., 1994; Шддшк и соавт., 1996; Л115с1ш1 и соавт., 1990; Л118сйи1 и соавт., 1993). В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гомологии последовательностей белков и нуклеиновых кислот оценивают с использованием Ваис Ьоса1 Лйдптеп! Зеатсй Τοο1 (ΒΓΑ8Τ), который хорошо известен в данной области техники (см., например, Кат1ш апй Л118сйи1, 1990; Л118сйи1 и соавт., 1990, 1993, 1997). В частности, пять специфичных ΒΓΑδΤ-программ используются для выполнения следующей задачи:

(1) ΒΓΑ8ΤΡ и ΒΓΑ8Τ3 сравнивают запрашиваемую аминокислотную последовательность с последовательностью белка базы данных;

(2) ΒΓΑ8ΤΝ сравнивает запрашиваемую нуклеотидную последовательность с нуклеотидной последовательностью базы данных;

(3) ΒΓΑ8ΤΧ сравнивает воображаемые продукты трансляции шести рамок запрашиваемой нуклеотидной последовательности (обе цепи) с последовательностью белка базы данных;

(4) ΤΒΓΑ8ΤΝ сравнивает запрашиваемую последовательность белка с нуклеотидной последовательностью базы данных, транслированную со всех шести открытых рамках считывания (обе цепи); и (5) ΤΒΓΑ8ΤΧ сравнивает трансляцию шести рамок запрашиваемой нуклеотидной последовательности с трансляцией шести рамок нуклеотидной последовательности базы данных.

ΒΓΑδΤ-программы идентифицируют гомологичные последовательности путем идентификации сходных сегментов, которые именуются в данном описании как высокооцениваемые пары сегментов, между представляющей интерес аминокислотной или нуклеотидной последовательностью и тестпоследовательностью, которую предпочтительно получают из последовательности белка или нуклеотидной последовательности базы данных. Высокооцениваемые пары сегментов предпочтительно идентифицируют (т. е. выстраивают) с помощью способов оценки матрицы, многие из которых хорошо известны в данной области техники.

Предпочтительно используемая матрица оценок представляет собой ВЬО8иМ62-матрицу (Соппе! и соавт., 1992; НешкоГГ апй НешкоГГ 1993). С меньшей предпочтительностью можно также использовать матрицы РАМ или РАМ250 (см., например, 8с11\\'аг1х апй ПауйоЕГ, ейк., 1978). ΒΓΑδΤ-программы оценивают статистическую значимость идентифицируемых высокооцениваемых пар сегментов и предпочтительно отбирают те сегменты, которые удовлетворяют порогу значимости, устанавливаемому пользователем, такому как устанавливаемый пользователем процент гомологии. Предпочтительно статистическая значимость высокооцененной пары сегментов оценивается с использованием формулы статистической значимости Карлина (см., например, Кат1ш апй Α11κΛη1, 1990).

ΒΓΑδΤ-программы могут использоваться со значениями параметров по умолчанию или с модифицированными параметрами, созданными пользователем.

Жесткие условия гибридизации

С целью охарактеризовать такую гибридизующуюся нуклеиновую кислоту, в соответствии с настоящим изобретением, жесткие условия гибридизации являются следующими:

стадию гибридизации осуществляют при 65°С в присутствии 6 х 88С-буфера, 5 х раствора Денхардта, 0,5% 8Ό8 и 100 мкг/мл ДНК спермы лосося.

Стадию гибридизации осуществляют с последующими четырьмя стадиями отмывки: две отмывки по 5 мин, предпочтительно при 65°С в 2 х 88С и 0,1% δΌδ-буфере; одна отмывка 30 мин, предпочтительно при 65°С в 2 х 88С и 0,1% δΌδ-буфере, одна отмывка 10 мин, предпочтительно при 65°С в 0,1 х 88С и 0,1% δΌδ-буфере, данные условия гибридизации пригодны для молекулы нуклеиновой кислоты длиной около 20 нуклеотидов. Нет необходимости говорить о том, что описанные выше условия гибридизации адаптируют в соответствии с длиной требуемой нуклеиновой кислоты, следуя методам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие условия гибридизации можно, например, адаптировать в соответствии с указаниями, изложенными в книге Натек и Ηί§§ίηκ (1985).

Геномные последовательности Сап1оп-гена

Настоящее изобретение включает в себя Сап1оп-ген или геномные Сап1оп-последовательности, состоящие, или в основном состоящие из, или включающие последовательность ΞΕζ ΙΌ Νκ 1-3, комплементарную ей последовательность, а также ее фрагменты и варианты. Данные полинуклеотиды могут представлять собой полинуклеотиды, выделенные очисткой, выделенные или рекомбинантные.

Настоящее изобретение включает в себя также выделенный очисткой, выделенный или рекомбинантный полинуклеотид, включающий нуклеотидную последовательность, обладающую по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90 или 95% нуклеотидной идентичностью с нуклеотидной последовательностью δΕζ

- 12 008252

ΙΌ N08 1-3 или с ее комплементарной последовательностью, или с ее фрагментом. Нуклеотидные различия, что касается нуклеотидной последовательности 8Ер ΙΌ Νοδ 1-3, могут быть, как правило, распределены случайно по всей длине нуклеиновой кислоты. Тем не менее, предпочтительными нуклеиновыми кислотами являются те из них, в которых нуклеотидные различия, что касается нуклеотидной последовательности 8Ер ΙΌ Νοδ 1-3, преимущественно локализованы за пределами данных кодирующих последовательностей, содержащихся в экзонах. Данные нуклеиновые кислоты, а также их фрагменты и варианты, могут использоваться в качестве олигонуклеотидных праймеров или зондов с целью обнаружения наличия копии Сап1оп-гена в тест-выборке или, альтернативно, с целью амплифицировать нуклеотидную последовательность-мишень в Сап1оп-последовательностях.

Другой объект настоящего изобретения состоит из выделенной очисткой, выделенной или рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которая гибридизуется с нуклеотидной последовательностью 8Ер ΙΌ N08 1-3 или с комплементарной ей последовательностью, или с ее вариантом, в жестких гибридизационных условиях, как указано выше. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная выделенная очисткой, выделенная или рекомбинантная нуклеиновая кислота специфически гибридизуется с полинуклеотидами Сап1оп-гена человека, более предпочтительно, если указанная нуклеиновая кислота способна гибридизоваться с нуклеотидами из Сап1оп-гена человека, но практически неспособна гибридизоваться с нуклеотидной последовательностью Сап1оп-гена крысы.

Особенно предпочтительная нуклеиновая кислота настоящего изобретения включает выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 нуклеотидов из 8Ер ΙΌ 1-3 или из ее комплементов. Следует отметить, что нуклеотидные фрагменты любого размера и последовательности могут также включаться в полинуклеотиды, описанные в данном разделе.

Геномная нуклеиновая кислота СанЕоп включает 44 экзона. Расположение экзонов в 8Ер ΙΌ 1-3 подробно представлено ниже в табл. В.

Таблица В

Экзон	Положение в ЗЕО Ю Νοί	Интрон	Положение в 3Εζ) ΙΌ Νοί
Начало	Конец	Начало	Конец
1	2001	2026	1	2027	19187
2	19188	19334 .	2	19335	22995
3	22996	23178	3	23179	39730
4	39731	39814	4	39815	41336
5	41337	41476	5	41477	41564
6	41565	41693	6	41694	73012
7	73013	73167

Экзон	Положение в ЗЕО Ю Νο2	Интрон	Положение в 5Е<2 Ю Νο2
Начало	Конец	Начало	Конец
8	43726	43868	7	43869	43997
9	43998	44102	8	44103	52092
10	52093	52179	9	52180	77567
11	77568	77699	10	77700	98225
12	98226	98393	11	98394	106566
13	106567	106758	12	106759	144108
14	144246	144246	13	144247	159793
15	159794	159868	14	159869	191291
16	191292	191428	15	191429	192966
17	192967	193108	16	193109	211539
18	211540	211613	17	211614	225005
19	225006	225107	18	225108	225543
20	225544	225613	19	225614	228449
21	228450	228541	20	228542	228629
22	228630	228752	21	228753	231288
23	231289	231345	22	231346	231588
24	231589	231709	23	231710	231812
25	231813	231944	24	231945	232899
26	232900	233067	25	233068	235354
27	235355	235459

- 13 008252

Экзон	Положение в ЗЕф Ю Νο3
Начало	Конец
28	3895	4001
29	9611	9731
30	9816	9914
31	15776	15869
32	16382	16488
33	16697	16771
34	17934	18053
35	23644	23712
36	24928	25076
37	25913	26006
38	30767	30899
39	31561	31676
40	34044	34201
41	37493	3763
42	39652	39801
43	41563	41680
44	44131	45841

Интрон	Положение в ЗЕф Ю Νο3
Начало	Конец
26	4002	9610
27	9732	9815
28	9915	15775
29	15870	16381
30	16489	16696
31	16772	17933
32	18054	23643
33	23713	24927
34	25077	25912
35	26007	30766
36	30900	31560
37	31677	34073
38	34202	37492
39	37644	39651
40	39802	41562
41	41681	44130

Таким образом, настоящее изобретение содержит выделенные очисткой, выделенные или рекобинантные полинуклеотиды, включающие нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей, каждая, из 44 экзонов Сап1оп-гена и, каждая, - из комплементарной ей последовательности. В настоящем изобретении обеспечиваются также выделенные очисткой, выделенные или рекомбинантные нуклеиновые кислоты, включающие сочетание, по меньшей мере, из двух экзонов Сап1оп-гена, в котором данные полинуклеотиды размещены в нуклеиновой кислоте, от 5'-конца до З'-конца указанной нуклеиновой кислоты, в том же порядке, что и в 8ЕР ГО № 1-3.

Интрон 1 относится к нуклеотидной последовательности, локализованной между Экзоном 1 и Экзоном 2, и так далее. Положение интронов детально представлено в табл. А. Таким образом, настоящее изобретение содержит выделенные очисткой, выделенные или рекобинантные полинуклеотиды, включающие нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 43 интронов СапГопгена, или комплементарную ей последовательность.

Хотя данный раздел называется Геномные Последовательности СапГоп, следует иметь ввиду, что нуклеотидные фрагменты любого размера и последовательности могут также включаться в полинуклеотиды, описанные в данном разделе, фланкируя данные геномные последовательности СапГоп на любой стороне или между двумя или более такими геномными последовательностями.

кДНК-последовательности Сап1оп

Показано, что экспрессия Сап1оп-гена приводит к продуцированию по меньшей мере одного из видов мРНК, последовательности нуклеиновой кислоты, которая приведена в 8ЕР ΙΌ № 4.

Другой объект настоящего изобретения представляет собой выделенную очисткой, выделенную или рекомбинантную нуклеиновую кислоту, включающую нуклеотидную последовательность 8ЕР ΙΌ 4, комплементарные ей последовательности, а также аллельные варианты, и ее фрагменты. Кроме того, предпочтительные полинуклеотиды настоящего изобретения включают выделенные очисткой, выделенные или рекомбинантные кДНК СапГоп, состоящие, в основном состоящие из или включающие последовательность 8ЕР ΙΌ N 4. Особенно предпочтительные нуклеиновые кислоты настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 6000 нуклеотидов из 8Ер ΙΌ Ш 4 или из ее комплементов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный непрерывный участок последовательности включает связанный с СапГоп двуаллельный маркер; предпочтительно избранный из группы, состоящей из А12 или А16.

К настоящему изобретению относится также выделенная очисткой или выделенная нуклеиновая кислота, включающая полинуклеотид, обладающий по меньшей мере 95% нуклеотидной идентичностью с полинуклеотидом 8ЕР ΙΌ № 4, преимущественно 99% нуклеотидной идентичностью, предпочтительно 99,5% нуклеотидной идентичностью и наиболее предпочтительно 99,8% нуклеотидной идентичностью с полинуклеотидом 8ЕР ΙΌ 4, или комплементарная ей последовательность или ее биологически активный фрагмент.

Другая цель настоящего изобретения имеет отношение к выделенным очисткой, выделенным или рекомбинантным нуклеиновым кислотам, включающим полинуклеотид, который гибридизуется в сформулированных в данном описании жестких условиях гибридизации с полинуклеотидом 8ЕР ΙΌ № 4, или с комплементарной ему последовательностью или с его вариантом, или с его биологически активным

- 14 008252 фрагментом.

Дополнительная цель настоящего изобретения имеет отношение к выделенному, выделенному очисткой или рекомбинантному полинуклеотиду, который кодирует Сап1оп-полипептид, включающий непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот 8ЕР ΙΌ Ыо 5, в котором указанный непрерывный участок последовательности включает, по меньшей мере, 1, 2, 3, 5 или 10 аминокислотных позиций 277, 338, 574, 678, 680, 683, 691, 692, 695, 696, 697, 894, 1480, 1481, 1483, 1484, 1485, 1630, 1631, 1632, 1636, 1660, 1667, 1707, 1709 8Ер ΙΌ Ыо 5. Включен также выделенный, выделенный очисткой или рекомбинантный полинуклеотид, который кодирует Сап1оп-полипептид, включающий аминокислотную последовательность 8 Ер ΙΌ Ыо 5, или производные или ее биологически активные фрагменты, а также выделенный, выделенный очисткой или рекомбинантный полинуклеотид, который кодирует Сап1оп-полипептид, идентичный по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98, 99, 99,5 или 99% аминокислотной последовательности 8ЕР ΙΌ Ыо 5.

кДНК 8ЕР ΙΌ Ыо 4 включает 5'-ИТК-область, начинающуюся от нуклеотида в положении 1 и заканчивающуюся нуклеотидом в положении 65 8ЕР ΙΌ Ыо 4. кДНК из 8ЕР ΙΌ Ыо кДНК включает 3'ИТК-область, начинающуюся от нуклеотида в положении 5283 и заканчивающуюся нуклеотидом в положении 6799 8ЕР ΙΌ Ыо 4.

Следовательно, в настоящем изобретении рассматривается выделенная очисткой, выделенная или рекомбинантная нуклеиновая кислота, включающая нуклеотидную последовательность 5'ИТК из кДНК Сапки, комплементарную ей последовательность, или ее аллельный вариант. В настоящем изобретении рассматривается также выделенная очисткой, выделенная или рекомбинантная нуклеиновая кислота, включающая нуклеотидную последовательность 3'ИТК из кДНК Сапки комплементарную ей последовательность, или ее аллельный вариант.

Хотя данный раздел называется кДНК-последовательности СапХоп, следует иметь ввиду, что нуклеотидные фрагменты любого размера и последовательность могут быть также включены в полинуклеотиды, описанные в данном разделе, фланкируя геномные последовательности Сагбоп на любой стороне или между двумя или несколькими такими геномными последовательностями.

Кодирующие области

Открытая рамка считывания СаиIοи содержится в соответствующей мРНК из 8ЕР ΙΌ Ыо кДНК. Точнее, эффективная СаиIοи-кодирующая последовательность (СО8) включает область между нуклеотидной позицией 66 (первый нуклеотид ЛТО-кодона) и нуклеотидной позицией 5282 (концевой нуклеотид ТОЛ-кодона) из 8Ер ΙΌ Ыо 4. Настоящее изобретение включает также выделенные, выделенные очисткой и рекомбинантные полинуклеотиды, которые кодируют полипептиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8 или 10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 700 или 1000 аминокислот 8Ер ΙΌ Ыо 5.

Раскрытый выше полинуклеотид, который содержит кодирующую последовательность СаиIοи-гена, может экспрессироваться в требуемой клетке-хозяине или в требуемом организме-хозяине, если данный полинуклеотид поместить под контроль соответствующих экспрессионных сигналов. Экспрессионные сигналы могут представлять собой или экспрессионные сигналы, содержащиеся в регуляторных районах СапТоп-гена настоящего изобретения, или в противоположность сигналы могут представлять собой экзогенные регуляторные последовательности нуклеиновых кислот. Такой полинуклеотид, помещенный под соответствующие экспрессионные сигналы, можно также встроить в вектор для его экспрессии и/или амплификации.

Регуляторные Сап1оп-последовательности

Как отмечено, геномная последовательность СаиIοи-гена содержит регуляторные последовательности как в некодирующей 5'-фланкирующей области, так и в некодирующей 3'-фланкирующей области, которые ограничивают СаηIοи-кодирующую область, содержащую 44 экзона данного гена.

Полинуклеотиды, полученные из 5'- и 3'-регуляторных областей, пригодны для того, чтобы выявить наличие, по меньшей мере, копии нуклеотидной последовательности СаηIοи или ее фрагмента в тестируемом образце.

Промоторную активность 5'-регуляторных областей, содержащихся в СапIοи, можно оценить, как описано ниже. Для того чтобы идентифицировать релевантные биологически активные полинуклеотидные фрагменты или варианты 8ЕР ΙΌ Ыо 1, специалистов в данной области техники можно отослать к 8атЬгоок и соавт., 1989, которые описывают использование рекомбинантного вектора, несущего маркерный ген (т.е. бета-галактозидазу, хлорамфениколацетилтрансферазу и т.п.), экспрессию которого можно обнаружить при помещении его под контроль биологически активных полинуклеотидных фрагментов или вариантов 8Ер ΙΌ Ыо 1. Геномные последовательности, локализованные левее первого экзона СаиIοи-гена, клонируют в соответствующий промоторный репортерный вектор, такие как доступные от ПопксЬ Промоторные репортерные векторы р8ЕАР-Ва81с, р8ЕАР-Епйапсег, рвдаЕВаыс, рвда1Епйапсег или рЕОЕР1, или беспромоторный репортерный вектор гена люциферазы от Рготеда рСБ2ЬаДс или рОЕ3-Ьа§к. Вкратце, каждый из этих промоторных репортерных векторов включает множество сайтов клонирования, позиционированных левее репортерного гена, кодирующего легко поддающийся

- 15 008252 анализу белок, такой как секретируемая щелочная фосфатаза, люцифераза, β-галактозидаза или зеленый флуоресцентный белок.

Последовательности, расположенные левее от кодирующей Сап1оп-области, встраивают в сайты клонирования левее данного репортерного гена в обоих ориентациях и вводят в соответствующую клетку-хозяина. Анализируют уровень репортерного белка и сравнивают с уровнем, полученным для вектора, у которого отсутствует вставка в сайт клонирования. Наличие повышенного уровня экспрессии в векторе, содержащем вставку, по сравнению с уровнем для контрольного вектора, свидетельствует о наличии промотора в данной вставке. При необходимости расположенные слева последовательности могут быть клонированы в векторы, которые содержат энхансер для увеличения уровней транскрипции под слабыми промоторными последовательностями. Существенный уровень повышенной экспрессии, которая наблюдается для вектора, не имеющего вставки, свидетельствует о том, что промоторная последовательность присутствует во встроенной слева последовательности.

Промоторную последовательность, расположенную левее геномной ДНК, можно также определить путем создания сгруппированных 5' и/или 3' делеций в расположенной слева ДНК с использованием традиционных методик, таких как обработка экзонуклеазой III или обработка соответствующей эндонуклеазой рестрикции. Полученные делеционные фрагменты можно встроить в данный промоторный репортерный вектор, чтобы определить, действительно ли данная делеция снижает или уничтожает промоторную активность, как это описано, например, у Со1е§ и соавт. (1998), раскрытие которой включено в данное описание путем ссылки во всей ее полноте. Таким способом можно определить границы промоторов. При желании можно идентифицировать потенциальные индивидуальные регуляторные сайты внутри промотора с использованием сайт-направленного мутагенеза или линкерного сканирования, которые аннулируют сайты связывания потенциальных транскрипционных факторов внутри промотора, индивидуально или в сочетании. Влияние таких мутаций на уровень транскрипции можно определить путем встраивания мутаций в сайты клонирования промоторных репортерных векторов. Данный вид анализа хорошо известен специалистам в данной области техники и описан в АО 97/17359, патенте США № 5374544; ЕР 582796; патенте США № 5698389; патенте США № 5643746; патенте США № 5502176; и патенте США № 5266488; раскрытие которых включено в данное описание путем ссылки во всей их полноте.

Силу и специфичность промотора Сап1оп-гена можно оценить через уровни экспрессии детектируемого полинуклеотида, функционально присоединенного к данному Сап1оп-промотору, в разных типах клеток и тканях. Данный детектируемый полинуклеотид может представлять собой полинуклеотид, который специфически гибридизуется с заранее определенным олигонуклеотидным зондом, или полинуклеотид, кодирующий детектируемый белок, в том числе Сап1оп-полипептид или фрагмент или его вариант. Данный вид анализа хорошо известен специалистам в данной области техники и описан в патенте США № 5502176; и патенте США № 5266488; раскрытие которых включено путем ссылки во всей их полноте. Некоторые способы обсуждаются более подробно ниже.

Полинуклеотиды, несущие регуляторные элементы, локализованные на 5' или на 3'-конце Сап1опкодирующей области, можно преимущественно использовать для контроля транскрипционной и трансляционной активности представляющего интерес гетерологичного полинуклеотида.

Таким образом, в настоящем изобретении рассматривается также выделенная очисткой или выделенная нуклеиновая кислота, включающая полинуклеотид, который выбран из группы, состоящей из 5'и 3'-регуляторных областей, или комплементарную ему последовательность, или ее биологически активный фрагмент или вариант. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения 5'регуляторная область локализована в нуклеотидной последовательности, расположенной между позициями 1 и 2000 8ЕО Ш Ыо 1. 3'- регуляторная область локализована в нуклеотидной последовательности, расположенной между позициями 45842 и 47841 8ЕО Ш Ыо 3.

Настоящее изобретение относится также к выделенной очисткой или выделенной нуклеиновой кислоте, включающей полинуклеотид, обладающий, по меньшей мере, 95% нуклеотидной идентичности с полинуклеотидом, выбранным из группы, состоящей из 5' и 3' регуляторных областей, преимущественно 99% нуклеотидной идентичности, предпочтительно 99,5% нуклеотидной идентичности и наиболее предпочтительно 99,8% нуклеотидной идентичности с полинуклеотидом, выбранным из группы, состоящей из 5' и 3' регуляторных областей, или комплементарной ему последовательностью или его вариантом, или его биологически активным фрагментом.

Другой объект настоящего изобретения включает выделенные очисткой, выделенные или рекомбинантные нуклеиновые кислоты, включающие полинуклеотид, который гибридизуется в установленных в данном описании жестких условиях гибридизации с полинуклеотидом, выбранным из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 5' и 3' регуляторных областей, или с комплементарной ему последовательностью или с его вариантом, или с его биологически активным фрагментом.

Предпочтительные фрагменты 5'-регуляторной области обладают длиной около 1500 или 1000 нуклеотидов, предпочтительно около 500 нуклеотидов, более предпочтительно около 400 нуклеотидов, еще более предпочтительно около 300 нуклеотидов и наиболее предпочтительно около 200 нуклеотидов.

Предпочтительные фрагменты 3'-регуляторной области обладают, по меньшей мере, 50, 100, 150,

- 16 008252

200, 300 или 400 п.н. в длину.

Биологически активные полинуклеотидные производные 8Е0 Ш Ыок 1-3 представляют собой полинуклеотиды, включающие или же состоящие из фрагмента указанного полинуклеотида, который является функционирующим в качестве регуляторной области для экспрессирования рекомбинантного полипептида или рекомбинантного полинуклеотида в рекомбинантной клетке-хозяине. Он должен действовать либо в качестве энхансера, либо как репрессор.

Для цели настоящего изобретения нуклеиновая кислота или полинуклеотид являются функциональными в качестве регуляторной области для экспрессии рекомбинантного полипептида или рекомбинантного полинуклеотида, если указанный регуляторный полинуклеотид содержит нуклеотидные последовательности, которые содержат информацию о регуляции транскрипции и трансляции, и такие последовательности функционально связаны с нуклеотидными последовательностями, которые кодируют требуемый полипептид или требуемый полинуклеотид.

Регуляторные полинуклеотиды настоящего изобретения можно получить из нуклеотидной последовательности 8ЕО Ш Ыо8 1 и 3 путем расщепления с использованием соответствующих ферментов рестрикции, что описано, например, в книге 8атЬгоок и соавт. (1989). Регуляторные полинуклеотиды можно также получить путем обработки 8ЕО Ш Ыок 1 и 3 ферментом экзонуклеазой, такой как Ва131 (^аЬ1ко и соавт., 1986). Такие регуляторные полинуклеотиды можно также получить с помощью химического синтеза нуклеиновых кислот, как описано в другом месте в данном описании.

Регуляторные полинуклеотиды, в соответствии с настоящим изобретением, могут представлять собой часть рекомбинантного экспрессионного вектора, который можно использовать для экспрессии кодирующей последовательности в требуемой клетке-хозяине или организме-хозяине. Рекомбинантные экспрессионные векторы, в соответствии с настоящим изобретением, описаны в другом месте настоящего описания.

Предпочтительный 5'-регуляторный полинуклеотид настоящего изобретения включает 5'-нетранслируемую область (5'-ИТК) кДНК Саи1ои, или ее биологически активный фрагмент или ее вариант.

Предпочтительный 3'-регуляторный полинуклеотид настоящего изобретения включает 3'-нетранслируемую область (3'-ИТК) кДНК Саи1ои, или ее биологически активный фрагмент или ее вариант.

Дополнительная цель настоящего изобретения включает выделенную очисткой или выделенную нуклеиновую кислоту, включающую:

a) нуклеиновую кислоту, включающую регуляторную нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:

(ί) нуклеотидной последовательности, включающей полинуклеотид из 5'-регуляторной области или комплементарную ей последовательность;

(ίί) нуклеотидной последовательности, включающей полинуклеотид, обладающий по меньшей мере 95% нуклеотидной идентичности с нуклеотидной последовательностью из 5'-регуляторной области или с комплементарной ей последовательностью;

(ΐϊϊ) нуклеотидной последовательности, включающей полинуклеотид, который гибридизуется в жестких гибридизационных условиях с нуклеотидной последовательностью из 5'-регуляторной области или с комплементарной ей последовательностью; и (ίν) биологически активного фрагмента или варианта полинуклеотидов в (ί), (ίί) и (ш);

b) полинуклеотид, кодирующий требуемый полипептид или представляющую интерес нуклеиновую кислоту, функционально присоединенную к нуклеиновой кислоте, указанной выше в (а);

c) факультативно, нуклеиновую кислоту, включающую 3'-регуляторный полинуклеотид, предпочтительно 3'-регуляторный полинуклеотид Саи1ои-гена.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная выше нуклеиновая кислота отличается тем, что указанная нуклеиновая кислота включает 5'-нетранслируемую область (5'ИТК) кДНК Саи1ои, или ее биологически активный фрагмент или ее вариант.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная выше нуклеиновая кислота отличается тем, что указанная нуклеиновая кислота включат 3'-нетранслируемую область (3'ИТК) кДНК Саи1ои, или ее биологически активный фрагмент или ее вариант.

Регуляторный полинуклеотид 5'-регуляторной области или его биологически активные фрагменты или варианты, функционально присоединяют по 5'-концу полинуклеотида, кодирующего требуемый полипептид или полинуклеотид.

Регуляторный полинуклеотид 3'-регуляторной области, или его биологически активные фрагменты или варианты, преимущественно функционально присоединяют по 3'-концу полинуклеотида, кодирующего требуемый полипептид или полинуклеотид.

Требуемый полипептид, кодируемый указанной выше нуклеиновой кислотой, может иметь разную природу или происхождение, включая белки прокариотического или эукариотического происхождения. Полипептиды, экспрессируемые под контролем Саи1ои-регуляторной области, включают антигены бактерий, грибов или вирусов. Включены также эукариотические белки, такие как внутриклеточные белки, подобные белки домашнего хозяйства, связанные с мембраной белки, подобные рецепторам, и секретируемые белки, подобные эндогенным медиаторам, таким как цитокины. Требуемый белок может быть

- 17 008252

СаиХоп-белком, в частности, белком с аминокислотной последовательностью ЗЕО ΙΌ Νο 5, или фрагментом или его вариантом.

Требуемые нуклеиновые кислоты, кодируемые указанным выше полинуклеотидом, обычно РНКмолекулой, могут быть комплементарны требуемому кодирующему полинуклеотиду, например, С'агйопкодирующей последовательности, и таким образом использоваться в качестве антисмыслового полинуклеотида.

Такой полинуклеотид может включаться в рекомбинантный экспрессионный вектор, чтобы экспрессировать требуемый полипептид или требуемую нуклеиновую кислоту в клетке-хозяине или в организме-хозяине. Соответствующие рекомбинантные векторы, которые содержит полинуклеотид, такой как описано в данном описании, рассматриваются в другом месте настоящего описания.

Полинуклеотидные конструкции

Термины полинуклеотидная конструкция и рекомбинантный полинуклеотид, используемые в данном описании взаимозаменяемо, относятся к линейным или кольцевым, выделенным очисткой или выделенным полинуклеотидам, которые были искусственно созданы и которые включают, по меньшей мере, две нуклеотидные последовательности, которые не обнаруживаются в виде непрерывных нуклеотидных последовательностей в их исходном природном окружении.

ДНК-конструкция, которая обеспечивает прямую временную и пространственную экспрессию Сап1оп-гена в рекомбинантных клетках-хозяевах и в трансгенных животных

Для того чтобы исследовать физиологические и фенотипические последствия отсутствия синтеза Са^оп-белка, как на клеточном уровне, так и на уровне мультиклеточного организма, в настоящее изобретение включены также ДНК-конструкции и рекомбинантные векторы, обеспечивающие обусловленную экспрессию конкретного аллеля Сан[оп-геномной последовательности или кДНК, а также копии данной геномной последовательности или кДНК, содержащие замены, делеции или добавки из одного или более оснований, что касается С'агИоп-нуклеотидной последовательности ЗЕО ΙΌ Νοδ 1-4, или ее фрагмента, причем данные замены, делеции или добавки оснований локализованы в экзоне, интроне или регуляторной последовательности, но предпочтительно в 5'-регуляторной последовательности или в экзоне Сайон-геномной последовательности, или в Сагйоп-кДНК ЗЕО ΙΌ Νο 4. В предпочтительном варианте осуществления СанХοн-последовательность включает двуаллельный маркер настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения СанХοн-последовательность включает двуаллельный маркер настоящего изобретения, предпочтительно один из двуаллельных маркеров А1-А17.

Настоящее изобретение содержит рекомбинантные векторы, включающие любой один из полинуклеотидов, описанных в настоящем изобретении. В частности, полинуклеотидные конструкции, в соответствии с настоящим изобретением, могут включать любой из полинуклеотидов, описанных в разделе Геномные Последовательности СанХοн-гена, в разделе кДНК-последовательности СаηХοн, в разделе Кодирующие Области и в разделе Олигонуклеотидные Зонды и Праймеры.

Первую предпочтительную ДНК-конструкцию создают на основе оперона устойчивости к тетрациклину ХеХ из транспозона Тп10 Е. со11 для контроля экспрессии СанХοн-гена так, как описано у Ооззеп и соавт. (1992, 1995) и у ЕитХй и соавт. (1994). Такая ДНК-конструкция содержит семь ХеХ-операторных последовательностей из Тп10 (ХеХор), которые сливаются с минимальным промотором или с 5'регуляторной последовательностью СанХοн-гена, причем указанный минимальный промотор или указанную СанХοн-регуляторную последовательность функционально присоединяют к представляющему интерес полинуклеотиду, который кодирует смысловой или антисмысловой олигонуклеотид или полипептид, включая СанХοн-полипептид или его пептидный фрагмент. Данная ДНК-конструкция является функциональной в качестве условной экспрессионной системы представляющей интерес нуклеотидной последовательности, где одна и та же клетка включает нуклеотидную последовательность, кодирующую репрессор дикого типа (ХТА) или мутантный (гТА) репрессор, слитый с активирующим доменом вирусного белка УР16 из вируса простого герпеса, помещенного под контроль промотора, такого как НСМАХЕ1 энхансер/промотор или ММТУ-ЬТВ. Фактически предпочтительная ДНК-конструкция настоящего изобретения включает как полинуклеотид, содержащий ХеХ-операторную последовательность, так и полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую репрессор ХТА или гТА.

В конкретном варианте осуществлении настоящего изобретения условная экспрессионная ДНКконструкция содержит последовательность, кодирующую мутантный тетрациклиновый репрессор гТА, причем экспрессия представляющего интерес полинуклеотида является молчащей в отсутствие тетрациклина и индуцируется в его присутствии.

ДНК-конструкции, обеспечивающие гомологичную рекомбинацию: замещающие векторы

Вторая предпочтительная ДНК-конструкция включает, от 5'-конца до 3'-конца: (а) первую нуклеотидную последовательность, которая включена в СанХοн-геномную последовательность; (Ь) нуклеотидную последовательность, включающую позитивный селективный маркер, такой как маркер устойчивости к неомицину (пео); и (с) вторую нуклеотидную последовательность, которая включена в СаηХοнгеномную последовательность и локализована в геноме справа от первой Сагйоп-нуклеотидной последовательности (а).

- 18 008252

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данная ДНК-конструкция включает также негативный селективный маркер, расположенный слева от нуклеотидной последовательности (а) или справа от нуклеотидной последовательности (с). Предпочтительно, если негативный селективный маркер включает ген тимидинкиназы (1к) (Ткотак и соавт., 1986), ген бета-гигромицина (Те К1с1е и соавт., 1990), ΙιρΠ-ген (Уап бег ЬидЫ и соавт., 1991; КеИ и соавт., 1990) или фрагмент гена дифтерийного токсина А (Όΐ-Л) (Ыаба и соавт., 1993; Уащ и соавт., 1990). Предпочтительно, если позитивный селективный маркер локализован в экзоне Сап1оп-последовательности так, что разрывает данную последовательность, кодирующую Сап1оп-белок. Данные замещающие векторы описаны, например, у Тйотак и соавт. (1986; 1987), Мапкоиг и соавт. (1988) и у Ко11ег и соавт. (1992).

Безразлично где расположить первую и вторую нуклеотидные последовательности (а) и (с) - в Сап1опрегуляторной последовательности, в интронной последовательности, в экзонной последовательности или в последовательности, содержащей и регуляторную и/или интронную и/или экзонную последовательности. Размер нуклеотидных последовательностей (а) и (с) колеблется от 1 до 50 т.п.н., предпочтительно от 1 до 10 т.п.н., более предпочтительно от 2 до 6 т.п.н. и наиболее предпочтительно от 2 до 4 т.п.н.

ДНК-конструкции, обеспечивающие гомологичную рекомбинацию: Сге-ЬохР-система

Такие новые ДНК-конструкции используют в сайт-специфичной рекомбинационной системе фага Р1. Фаг Р1 обладает рекомбиназой, именуемой Сге, которая специфически взаимодействует с 34 парами нуклеотидов 1охР-байта. Данный 1охР-сайт составлен из двух палиндромных последовательностей из 13 п.н., разделенных 8 п.н. консервативной последовательности (Ное§8 и соавт., 1986). Рекомбинация между двумя 1охР-сайтами, обладающими идентичной ориентацией, с помощью Сге-фермента приводила к удалению ДНК-фрагмента.

Сге-1охР-система, используемая в сочетании с методом гомологичной рекомбинации, впервые была описана Си и соавт. (1993, 1994). Вкратце, представляющую интерес нуклеотидную последовательность встраивают в намеченное место генома, содержащего по меньшей мере два 1охР-сайта в одной и той же ориентации и расположенных на соответствующих концах нуклеотидной последовательности, которую вырезают из данного рекомбинантного генома. Данное экцизионное событие требует присутствия в ядре рекомбинантной клетки-хозяина фермента рекомбиназы (Сге). Фермент рекомбиназу можно внести в нужное время либо с помощью (а) инкубации данных рекомбинантных клеток-хозяев в культуральный среде, содержащей данный фермент, с помощью инъекции Сге-фермента прямо в нужную клетку так, как описано у Агак1 и соавт. (1995), или путем введения данного фермента в клетки-хозяева с помощью липосом так, как описано у ВаиЬошек и соавт. (1993); (Ь) трансфекции клетки-хозяина с помощью вектора, включающего Сге-кодирующую последовательность, функционально присоединенную к функциональному в данной рекобинантной клетке-хозяине промотору, который необязательно является индуцируемым, причем указанный вектор внедряют в данную рекомбинантную клетку-хозяина так, как описано у Си и соавт. (1993) и у Баиег и соавт. (1988); (с) введения в геном клетки-хозяина полинуклеотида, включающего Сге-кодирующую последовательность, функционально присоединенную к функциональному в данной рекомбинантной клетке-хозяине промотору, который необязательно является индуцируемым, а указанный полинуклеотид встраивается в геном клетки-хозяина либо в результате случайного встраивания, либо в результате гомологичной рекомбинации так, как описано у Си и соавт. (1994).

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения векторную последовательность, содержащую последовательность, которую встраивают в Сап1оп-ген с помощью гомологичной рекомбинации, конструируют таким образом, чтобы селективные маркеры фланкировались бы 1охР-сайтами в одной и той же ориентации в результате обработки Сге-ферментом возможно было осуществить удаление селективных маркеров, оставляя представляющие интерес Сап1оп-последовательности, которые были встроены с помощью гомологичной рекомбинации. Снова необходимы два селективных маркера: позитивный селективный маркер - для отбора по рекомбинационному событию, и негативный селективный маркер - для отбора по событию гомологичной рекомбинации. Векторы и способы с использованием Сге1охР-системы описываются у 2ои и соавт. (1994).

В соответствии с этим третья предпочтительная ДНК-конструкция настоящего изобретения включает, от 5'-конца до 3'-конца: (а) первую нуклеотидную последовательность, которая включается в Сап1опгеномную последовательность; (Ь) нуклеотидную последовательность, включающую полинуклеотид, кодирующий позитивный селективный маркер, причем указанная нуклеотидная последовательность дополнительно включает две последовательности, определяющие сайт, узнаваемый рекомбиназой, такой как 1охР-сайт, и данные два сайта размещаются в той же самой ориентации; и (с) вторую нуклеотидную последовательность, которая включается в Сап1оп-геномную последовательность и локализуется в данном геноме справа от первой Сап1оп-нуклеотидной последовательности (а).

Последовательности, определяющие сайт, узнаваемый рекомбиназой, такой как 1охР-сайт, предпочтительно расположены в нуклеотидной последовательности (Ь) в соответствующих местах, граничащих с нуклеотидной последовательностью, которую необходимо вырезать. В одном из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения два 1охР-сайта расположены с каждой стороны последовательности позитивного селективного маркера для того, чтобы обеспечить ее вырезание в нужное время после проявления события гомологичной рекомбинации.

- 19 008252

В предпочтительном варианте осуществления способа с использованием описанной выше третьей ДНК-конструкции, вырезание полинуклеотидного фрагмента, ограниченного двумя сайтами, узнаваемыми рекомбиназой, предпочтительно двумя 1охР-сайтами, осуществляют в нужный момент, обусловленный наличием в геноме рекомбинантной клетки-хозяина последовательности, кодирующей Сгефермент, функционально присоединенный к промоторной последовательности, предпочтительно индуцируемому промотору, более предпочтительно к тканеспецифичной промоторной последовательности и наиболее предпочтительно к промоторной последовательности, которая одновременно является и индуцируемой, и тканеспецифичной, как это описано у Си и соавт. (1994).

Наличие Сге-фермента в геноме рекомбинантной клетки-хозяина может явиться следствием скрещивания двух трансгенных животных, где первое трансгенное животное несет представляющую интерес созданную СаηIοη-последовательность, содержащую описанные выше ΙοχΡ-сайты, а второе трансгенное животное несет Сге-кодирующую последовательность, функционально присоединенную к соответствующей промоторной последовательности, так как это описано у Си и соавт. (1994).

Пространственно-временной контроль экспрессии Сге-фермента можно также осуществить на основе аденовирусного вектора, который содержит Сге-ген, обеспечивая тем самым заражение клеток или ίη νίνο заражение органов, для доставки Сге-фермента, так как это описано у Άηΐοη апй Стайат (1995) и у Капедае и соавт. (1995).

Описанные выше ДНК-конструкции можно использовать для введения требуемой нуклеотидной последовательности настоящего изобретения, предпочтительно СаПнп-геномной последовательности или кДНК-последовательности ίτιηΙοη. но более предпочтительно - для введения измененной копии геномной или кДНК-последовательности ί&ηΙοη, в заранее определенное местоположение целевого генома, приводящее либо к образованию измененной копии целевого гена (нокаутная гомологичная рекомбинация), либо к замене копии целевого гена другой копией, достаточно гомологичной, чтобы обеспечить прохождение гомологичной рекомбинации (гомологичная рекомбинация с вбиванием). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения описанные выше ДНК-конструкции могут использоваться для встраивания СаηIοη-геномной последовательности или кДНК-последовательности ί&ηΙοη, включающей по меньшей мере один двуаллельный маркер настоящего изобретения, предпочтительно по меньшей мере один двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А17.

Ядерные антисмысловые ДНК-конструкции

Другие композиции содержат вектор настоящего изобретения, включающий олигонуклеотидный фрагмент нуклеотидной последовательности БЕЦ ΙΌ Νο 4, предпочтительно фрагмент, включающий старт-кодон СаηIοη-гена, в качестве антисмыслового средства, которое подавляет экспрессию соответствующего Сал^-гена.

Предпочтительные способы с использованием антисмыслового полинуклеотида, в соответствии с настоящим изобретением, представлены методиками, описанными у Бсхак1е1 и соавт. (1995) или методиками, описанными в РСТ-заявке № \¥О 95/24223, раскрытие которых включено в данное описание путем ссылки во всей их полноте.

Предпочтительно, антисмысловые средства выбраны среди полинуклеотидов (длиной 15-200 п.н.), которые комплементарны 5'-концу мРНК СаηIοη. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используется сочетание различных антисмысловых полинуклеотидов, комплементарных разным частям требуемого целевого гена.

Предпочтительные антисмысловые полинуклеотиды, в соответствии с настоящим изобретением, комплементарны последовательности многих мРНК СаηIοη, которые содержат либо кодон инициации трансляции АТС, либо сайт сплайсинга. Кроме того, предпочтительные антисмысловые полинуклеотиды, в соответствии с настоящим изобретением, комплементарны сайта сплайсинга мРНК СаηIοη.

Предпочтительно, если антисмысловые полинуклеотиды настоящего изобретения обладают 3'-сигналом полиаденилирования, который заменен саморасщепляющейся рибозимной последовательностью так, чтобы транскрипты РНК-полимеразы ΙΙ получались без поли(А) на их 3'-концах, причем эти антисмысловые полинуклеотиды оказываются неспособными выйти из ядра, что описано у Ьш и соавт. (1994). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эти СаηIοη-антисмысловые полинуклеотиды включают также, в рибозимной кассете, гистоновую шпилечную структуру, которая стабилизирует расщепляемые транскрипты от 3'-5'-экзонуклеолитической деградации, такая структура описана у Ескг1ег и соавт. (1991).

Олигонуклеотидные зонды и праймеры

Полинуклеотиды, полученные из СаηIοη-гена, пригодны для выявления присутствия в тестируемом образце, по меньшей мере, копии нуклеотидной последовательности БЕЦ ΙΌ Νο§ 1-4 и 6, или ее фрагмента, комплемента, или варианта.

Особенно предпочтительные зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000 или 20000 нуклеотидов БЕЦ ΙΌ Νο§ 1-3 или их комплементов. Кроме того, предпочтительные зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или

- 20 008252 рекомбинантные полинуклеотиды, в которых указанный непрерывный участок последовательности включает двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А17.

Другая цель настоящего изобретения заключается в получении выделенной очисткой, выделенной или рекомбинантной нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность 8Е0 ΙΌ Νο 4, комплементарные ей последовательности, а также аллельные варианты и их фрагменты. Кроме того, предпочтительные зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенную очисткой, выделенную или рекомбинантную Сап1оп-кДНК, состоящую из, фактически состоящую из или включающую последовательность 8Е0 ΙΌ Νο 4. Особенно предпочтительные зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 6000 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ Νο 4 или их комплементов. Кроме того, предпочтительные зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 6000 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ Νο 4 или их комплементов, где указанный непрерывный участок последовательности включает двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А12 и А16.

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения зонды и праймеры настоящего изобретения включают выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300 или 400 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ Νο 6 или их комплементов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный непрерывный участок последовательности 8ЕО ΙΌ Νο 6 включает двуаллельный маркер А18.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к зондам нуклеиновых кислот, отличающимся тем, что они специфически гибридизуются в описанных выше жестких условиях с нуклеиновой кислотой, выбранной из группы, состоящей из Сапйп-нуклеотидных последовательностей 8ЕО ΙΌ Νο 13 человека, ее вариантов или последовательности, комплементарной ей.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения включены выделенные, выделенные очисткой и рекомбинантные полинуклеотиды, состоящие или в основном состоящие из непрерывного участка последовательности из 8-50 нуклеотидов какой-либо одной 8ЕО ΙΌ Νοδ 1-4 или 6, или его комплементов, где указанный участок включает связанный с Сал^п двуаллельный маркер в указанной последовательности; где необязательно указанный связанный с СаηIοη двуаллельный маркер выбран из группы, состоящей из А1-А18, и ее комплементов, или, необязательно, данные двуаллельные маркеры сцеплены при нарушении равновесия. Где, необязательно, указанный участок составляет в длину 18-35 нуклеотидов, а указанный двуаллельный маркер находится в пределах 4 нуклеотидов от центра указанного полинуклеотида; где необязательно указанный полинуклеотид состоит из указанного непрерывного участка последовательности и указанный непрерывный участок последовательности составляет 25 нуклеотидов в длину, а указанный двуаллельный маркер находится в центре указанного полинуклеотида; где необязательно 3'-конец указанного участка непрерывной последовательности представлен на 3'-конце указанного полинуклеотида; и где необязательно 3'-конец указанного непрерывного участка последовательности расположен на 3'-конце указанного полинуклеотида, а указанный двуаллельный маркер представлен на 3'-конце указанного полинуклеотида. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные зонды включают, состоят или в основном состоят из последовательности, выбранной из следующих последовательностей: Р1-Р18 и комплементарных им последовательностей.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя выделенные, выделенные очисткой и рекомбинантные полинуклеотиды, включающие, состоящие, в основном состоящие из непрерывного участка последовательности 8-50 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ Νοδ 1-4, или их комплементов, где 3'-конец указанного непрерывного участка последовательности расположен на 3'-конце указанного полинуклеотида, и где 3'-конец указанного полинуклеотида расположен в пределах 20 нуклеотидов слева от связанного с СаηIοη двуаллельного маркера в указанной последовательности; где, необязательно, указанный двуаллельный маркер, связанный с СапIοп, выбран из группы, состоящей из А1-А18, и их комплементов, или необязательно двуаллельные маркеры, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; где необязательно 3'-конец указанного полинуклеотида расположен в указанной последовательности 1 нуклеотидом левее от указанного двуаллельного маркера, связанного с СаηIοη; и где, необязательно, указанный полинуклеотид состоит, в основном, из последовательности, выбранной из следующих последовательностей: Ό1-Ό18 и Е1-Е18.

Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя выделенные, выделенные очисткой или рекомбинантные полинуклеотиды, включающие, состоящие, в основном состоящие, из последовательности, выбранной из следующих последовательностей: В1-В17 и С1-С17.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя полинуклеотиды, используемые в гибридизационном анализе, секвенирующем анализе и в анализе ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания для определения нуклеотидной идентичности двуаллель

- 21 008252 ного маркера, связанного с Сап1оп, в БЕО Ш N08 1-4 и 6 или в их комплементах, а также полинуклеотиды, используемые для амплификации нуклеотидных сегментов, включающих двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, в БЕО Ш N08 1-4 и 6 или в их комплементах; где, необязательно, указанный двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или необязательно двуаллельные маркеры сцеплены к тому же при нарушении равновесия.

В настоящем изобретении рассматривается использование полинуклеотидов, в соответствии с настоящим изобретением, для определения нуклеотидной идентичности двуаллельного маркера, связанного с Сап1оп, предпочтительно в гибридизационном анализе, секвенирующем анализе, микросеквенирующем анализе или методом ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания и амплификацией нуклеотидных сегментов, включающих двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп.

Зонд или праймер, в соответствии с настоящим изобретением, обладает около 8-1000 нуклеотидов в длину или задан по крайней мере 12, 15, 18, 20, 25, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидами в длину. Более предпочтительно, длина таких зондов и праймеров может колебаться от 8, 10, 15, 20 или 30-100 нуклеотидов, предпочтительно от 10 до 50, более предпочтительно от 15 до 30 нуклеотидов. У коротких зондов и праймеров обычно недостаточно специфичности для целевой последовательности нуклеиновой кислоты и, как правило, нужны пониженные температуры для образования достаточно стабильных гибридных комплексов с матрицей. Более длинные зонды и праймеры являются дорогостоящими в изготовлении и могут иногда самогибридизоваться с образованием шпилечных структур.

Надлежащую длину для праймеров и зондов под конкретный комплекс аналитических условий может эмпирически определить специалист в данной области техники. Предпочтительный зонд или праймер состоит из нуклеиновой кислоты, включающей полинуклеотид, выбранный из группы нуклеотидных последовательностей Р1-Р18 и их комплементарных последовательностей, В1-В17, С1-С17, Ό1-Ό18, Е1Е18, для которых соответственные местоположения в списке последовательностей представлены в табл. 1, 2 и 3.

Образование стабильных гибридов зависит от температуры плавления (Тт) ДНК. Тт зависит от длины праймера или зонда, ионной силы данного раствора и содержания О+С. Чем выше содержание О+С праймера или зонда, тем выше температура плавления, потому что О:С пары удерживаются тремя Н-связями, тогда как А:Т пары удерживаются только двумя такими связями. ОС-содержание в зондах настоящего изобретения, как правило, колеблется между 10 и 75%, предпочтительно между 35 и 60%, и наиболее предпочтительно между 40 и 55%.

Праймеры и зонды можно изготовить любым подходящим способом, включая, например, клонирование и рестрикцию соответствующих последовательностей, а также способом прямого химического синтеза, например, таким как фосфодиэфирный способ №1гапд и соавт. (1979), фосфодиэфирный способ Вго\\'п и соавт. (1979), диэтилфосфоамидитный способ Веаисаде и соавт. (1981) и твердофазный способ, описанный в ЕР 0707592.

Зонды для детекции представляют собой, как правило, последовательности нуклеиновых кислот или незаряженные аналоги нуклеиновых кислот, такие, например, как пептидонуклеиновые кислоты, которые раскрыты в международной патентной заявке XVО 92/20702, морфолиновые аналоги, которые описаны в патентах США №№ 5185444; 5034506 и 5142047. Зонд может оказаться не удлиняемым, поскольку дополнительные άΝΤΡ невозможно добавить к данному зонду. Внутри себя аналоги, как правило, не удлиняемы, и зонды нуклеиновых кислот могут оказываться неудлиняемыми из-за модификации 3'-конца данного зонда, так что гидроксильная группа уже не способна участвовать в элонгации. Например, 3'-конец данного зонда может быть функционализирован захватом или детекцией метки, чтобы таким образом истратить или иначе блокировать данную гидроксильную группу. С другой стороны, 3'гидроксильная группа может попросту отщепиться, заместиться или модифицироваться, патентная заявка США, порядковый № 07/049061, поданная 19 апреля 1993 г., описывает модификации, которые могут использоваться для придания зонду неудлиняемости.

Любой полинуклеотид настоящего изобретения можно пометить при желании путем включения любой метки, известной в данной области техники, которая обнаруживается спектроскопическим, фотохимическим, биохимическим, иммунохимическим или химическим способом. Например, используемые 32 35 3 125 метки включают радиоактивные вещества (в том числе, Р , Б , Н , I ), флуоресцентные красители (в том числе, 5-бромдезоксиуридин, флуоресцеин, ацетиламинофтор, дигоксигенин) или биотин. Предпочтительно, полинуклеотиды метят по их 3'- и 5'-концам. Примеры нерадиоактивного мечения фрагментов нуклеиновых кислот описаны во французском патенте № ЕВ-7810975 или у Игйеа и соавт. (1988), или у БапсЕех-Рехсайог и соавт. (1988). Кроме того, зонды, в соответствии с настоящим изобретением, могут иметь структурные характеристики, которые делают возможным усиление сигнала, причем такими структурными характеристиками являются, например, разветвленные ДНК-зонды, как те, что описаны у Игйеа и соавт. (1991) или в европейском патенте № ЕР0225807 (СЫгоп).

Метку можно также использовать для захвата данного праймера, с тем, чтобы обеспечить иммобилизацию на твердом носителе либо данного праймера, либо удлиненного продукта, такого как амплифицированная ДНК. Введенная метка присоединяется к праймерам или к зондам и может представлять собой связывающий член, который образует связывающую пару вместе со специфичным связывающим

- 22 008252 членом твердофазного реагента (например, биотин и стрептавидин). Поэтому, в зависимости от типа метки, переносимой полинуклеотидом или зондом, ее можно использовать для улавливания или для обнаружения ДНК-мишени. Кроме того, следует иметь в виду, что созданные в данном описании полинуклеотиды, праймеры или зонды могут, сами по себе, служить в качестве захватной метки. Например, в том случае, когда связывающий член твердофазного реагента представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты, его можно выбрать так, чтобы он связывал комплементарную часть праймера или зонда с тем, чтобы иммобилизовать данный праймер или зонд на данную твердую фазу. В случае если полинуклеотидный зонд сам служит в качестве связывающего члена, специалисты должны знать, что данный зонд будет содержать последовательность или хвост, который не комплементарен данной мишени. В том случае, если полинуклеотидный праймер сам служит в качестве захватной метки, по меньшей мере, часть данного праймера будет свободна для гибридизации с нуклеиновой кислотой на твердой фазе. Методы меченья ДНК хорошо известны квалифицированным специалистам.

Зонды настоящего изобретения пригодны для многих целей. Они могут, в частности, использоваться в Саузерн-гибридизации с геномной ДНК. Зонды могут также использоваться для обнаружения продуктов ПЦР-амплификации. При использовании других методик они могут также использоваться для обнаружения несоответствий в Сап1оп-гене или мРНК. Они могут также использоваться для обнаружения экспрессии Сап1оп-гена, например, в Нозерн-блоте.

Любой полинуклеотид, праймер или зонд настоящего изобретения можно удобно иммобилизовать на твердый носитель. Твердые носители хорошо известны специалистам в данной области техники и включают стенки лунок реакционной кюветы, пробирки, шарики из полистирола, магнитные шарики, полоски нитроцеллюлозы, мембраны, микрочастицы, такие как латексные частицы, эритроциты барана (или другого животного), бигасу!е8 и другие. Твердый носитель не является ключевым и его может выбрать специалист в данной области техники. Таким образом, латексные частицы, микрочастицы, намагниченные и ненамагниченные шарики, мембраны, пластмассовые пробирки, стенки лунок для микротитрования, стеклянное или силиконовое крошево, эритроциты барана (или иных подходящих животных) и бигасу!е8 (мозговые оболочки), все, представляют собой подходящие модели. Соответствующие способы иммобилизации нуклеиновых кислот на твердых фазах включают ионное, гидрофобное, ковалентное взаимодействие и т.п. Используемый в данном описании твердый носитель относится к любому нерастворимому материалу, или его можно сделать нерастворимым в последующей реакции. Твердый носитель можно выбрать в соответствии с его способностью притягивать и иммобилизовать захватный реагент. Или же, данная твердая фаза может удерживать дополнительный рецептор, который обладает способностью притягивать и иммобилизовать захватный реагент. Дополнительный рецептор может включать заряженное вещество, которое противоположно заряжено по отношению к собственно захватному реагенту или к заряженному веществу, конъюгированному с данным захватным реагентом. Согласно еще одной альтернативе, рецепторная молекула может представлять собой любой специфический связывающий член, который иммобилизуется на (присоединяется к) твердом носителе, и который обладает способностью иммобилизовать захватный реагент посредством специфичной реакции связывания. Рецепторная молекула делает возможным непрямое связывание захватного реагента с материалом твердого носителя перед осуществлением анализа или в течение осуществления данного анализа. Твердая фаза, таким образом, может быть представлена пластмассой, производными пластмассы, намагниченным или ненамагниченным металлом, стеклянной или силиконовой поверхностью пробирки, лункой для микротитрования, полоской, шариком, микрочастицей, крошкой, эритроцитами барана (или иных подходящих животных), бигасу!е8® и другими формами, хорошо известными среднему специалисту в данной области техники. Полинуклеотиды настоящего изобретения можно присоединять или иммобилизовать на твердом носителе индивидуально или группами по меньшей мере из 2, 5, 8, 10, 12, 15, 20 или 25 разных полинуклеотидов настоящего изобретения с единственным твердым носителем. Кроме того, полинуклеотиды, отличающиеся от полинуклеотидов настоящего изобретения, можно присоединять к тому же твердому носителю, к которому присоединены один или несколько полинуклеотидов настоящего изобретения.

Следовательно, настоящее изобретение включает также способ для обнаружения присутствующей нуклеиновой кислоты, включающей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из ЗЕО ΙΌ Νοκ 1-4 и 6, ее фрагмента или варианта, и комплементарную ей последовательность, в образце, причем указанный способ включает следующие стадии:

а) приведение в контакт зонда нуклеиновой кислоты или совокупности зондов нуклеиновой кислоты, которые могут гибридизоваться с нуклеотидной последовательностью, включенной в нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей ЗЕО ΙΌ Νοκ 1-4 и 6, их фрагмента или варианта, и комплементарную ей последовательность, и анализируемого образца; и

й) выявление гибридного комплекса, образованного между зондом и нуклеиновой кислотой данного образца.

Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается набор для детектирования присутствующей нуклеиновой кислоты, включающий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей ЗЕО ΙΌ Νοκ 1-4 и 6, ее фрагмента или варианта, и комплементарную ей последовательность, в образце, причем указанный набор включает:

- 23 008252

a) зонд нуклеиновой кислоты или множество данных зондов нуклеиновой кислоты, которые могут гибридизоваться с нуклеотидной последовательностью, включенной в нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей 8Е0 ΙΌ Кок 1-4 и 6, ее фрагмента или варианта, и комплементарной ей последовательности; и

b) необязательно, реагенты, необходимые для осуществления реакции гибридизации.

В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данный способ детекции и набор отличаются тем, что указанный зонд нуклеиновой кислоты или множество данных зондов нуклеиновой кислоты метят с помощью детектируемой молекулы. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ и набор отличаются тем, что указанный зонд нуклеиновой кислоты или множество данных зондов нуклеиновой кислоты были иммобилизованы на субстрате. В третьем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данный зонд нуклеиновой кислоты или множество данных зондов нуклеиновой кислоты включают либо последовательность, которая выбрана из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей Р1-Р18 и комплементарной им последовательности, В1-В17, С1-С17, Ό1-Ό18, Е1-Е18, либо двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов.

Олигонуклеотидные наборы

Любой субстрат, включающий множество олигонуклеотидных праймеров или зондов настоящего изобретения, может использоваться либо для детекции или амплификации последовательностеймишеней Сап1оп-гена, либо может также использоваться для детекции мутаций в кодирующих и некодирующих последовательностях Сап1оп-гена.

Любой созданный в данном описании полинуклеотид можно присоединить в области перекрывания или в случайные места данного твердого носителя. Альтернативно, полинуклеотиды настоящего изобретения можно присоединить в виде упорядоченного набора, где каждый полинуклеотид присоединяется к определенной области твердого носителя, которая не перекрывается с участком присоединения любого другого полинуклеотида. Предпочтительно, такой упорядоченный набор полинуклеотидов создают адресным, где отдельные участки регистрируются и могут быть доступны как часть аналитического метода. Адресные полинуклеотидные наборы обычно включают множество различных олигонуклеотидных зондов, которые связаны с поверхностью субстрата в разных известных местах. Знание точного расположения каждого полинуклеотида делает эти адресные наборы особенно пригодными для методов гибридизации. Любая технология адресного набора, известная в данной области техники, может использоваться для полинуклеотидов настоящего изобретения. Один из конкретных вариантов осуществления данных полинуклеотидных наборов известен в качестве СепесЫрк™, и в основном описан в патенте США №5143854; публикациях РСТ νθ 90/15070 и 92/10092. Данные наборы обычно можно получить с использованием методов автоматизированного синтеза или методов светонаправленного синтеза, которые включают сочетание фотолитографических способов и твердофазного олигонуклеотидного синтеза (Еобог и соавт., 1991). Иммобилизация наборов олигонуклеотидов на твердых носителях представляется возможной благодаря развитию технологии, обычно идентифицируемой как ’^егу Ьагде 8са1е 1ттоЬ1Нхеб Ро1утег 8уп111е515 (Крупномасштабный синтез иммобилизованного полимера) (νΈδΙΡδ™), в которой, как правило, зонды иммобилизуются в виде набора с высокой плотностью на твердой поверхности чипа. Примеры технологий νΈδΙΡδ™ представлены в патентах США №№ 5143854; и 5412087, а также в публикациях РСТ νθ 90/15070, νθ 92/10092 и νθ 95/11995, в которых описываются способы создания олигонуклеотидных наборов с помощью таких методов, как методы по светонаправленному синтезу. В разработанных методиках, предназначенных для создания наборов нуклеотидов, иммобилизованных на твердых носителях, дополнительно были разработаны методики представления для приведения в порядок и представления олигонуклеотидных наборов на чипах в попытке извлечь максимальную пользу из паттернов гибридизации и информации о последовательности. Примеры таких методик представления раскрыты в публикациях РСТ νθ 94/12305, νθ 94/11530, νθ 97/29212 и νθ 97/31256, раскрытие которых включено путем ссылки во всей их полноте.

В другом варианте осуществления олигонуклеотидных наборов настоящего изобретения матрица олигонуклеотидного зонда может преимущественно использоваться для обнаружения мутаций, встречаемых в Сап1оп-гене и предпочтительно в его регуляторной области. Для этой конкретной цели специально создают зонды, которые обладают нуклеотидной последовательностью, обеспечивающей их гибридизацию с генами, которые несут известные мутации (в результате делеции, вставки или замены одного или нескольких нуклеотидов). Для известных мутаций это означает, что мутации в Сап1оп-гене были идентифицированы в соответствии, например, с методом, используемым Ниапд и соавт. (1996) и 8аткоп и соавт. (1996).

В другом методе, который используется для обнаружения мутаций в Сап1оп-гене, используют набор ДНК высокой плотности. Каждый олигонуклеотидный зонд, составляющий единичный элемент набора ДНК высокой плотности, создается для сопоставления специфичной субпоследовательности геномной ДНК или кДНК Сап1оп. Таким образом, набор, состоящий из олигонуклеотидов, комплементарных субпоследовательностям из последовательности гена-мишени, используют для определения идентичности целевой последовательности с последовательностью природного гена, измерения его количества, обна

- 24 008252 ружения различий между целевой последовательностью и стандартной последовательностью природного гена из СапФп-гена. Одна такая конструкция, названная 4Ь-плиточный набор (4Ь Шей аггау), представляет собой группу из четырех зондов (А, С, С, Т), предпочтительно 15-нуклеотидных олигомеров. В каждой группе из четырех зондов полный комплемент будет гибридизоваться более интенсивно, чем комплементарно несогласованные зонды. Следовательно, целевая нуклеиновая кислота длиной Ь сканируется по мутациям с помощью плиточного набора, содержащего 4Ь-зонды, причем весь набор зондов содержит все возможные мутации в известной стандартной природной последовательности. Гибридизационные сигналы группы 15-мерного зонда плиточного набора нарушаются из-за единственной замены основания в целевой последовательности. Вследствие этого происходит характерная утрата сигнала или футпринта для зондов, фланкирующих положение мутации. Данный метод описан СНее и соавт. (1996).

Следовательно, в настоящем изобретении рассматривается набор молекул нуклеиновых кислот, включающих, по меньшей мере, один полинуклеотид, описанный выше в качестве зондов и праймеров. Предпочтительно, в настоящем изобретении рассматривается набор нуклеиновой кислоты, включающей, по меньшей мере, два полинуклеотида, описанных выше в качестве зондов и праймеров.

Дополнительная цель настоящего изобретения заключается в создании набора последовательностей нуклеиновых кислот, включающих, по меньшей мере, одну из последовательностей, выбранную из группы, состоящей из Р1-Р18, В1-В17, С1-С17, Ό1-Ό18, Е1-Е18, комплементарных ей последовательностей, ее фрагментов по меньшей мере из 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30 или 40 последовательных нуклеотидов либо, по меньшей мере, одну последовательность, включающую двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А18, и его комплементов.

Настоящее изобретение относится также к набору последовательностей нуклеиновых кислот, включающих либо, по меньшей мере, две последовательности, выбранные из группы, состоящей из Р1-Р18, В1-В17, С1-С17, Ό1-Ό18, Е1-Е18, комплементарных ей последовательностей, ее фрагмента, по меньшей мере, из 8 последовательных нуклеотидов, либо по меньшей мере две последовательности, включающие двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А18, и его комплементов.

Сап1оп-белки и полипептидные фрагменты

Термин СапФп-полипептиды используется в данном описании для охвата всех белков и полипептидов настоящего изобретения. Кроме того, образующей частью настоящего изобретения являются полипептиды, кодируемые полинуклеотидами настоящего изобретения, а также слитые полипептиды, включающие такие полипептиды. В настоящем изобретении содержатся СапФп-белки людей, включая выделенные или выделенные очисткой СапФп-белки, состоящие, состоящие в основном или включающие последовательность 8ЕО ΙΌ Νο 5.

В настоящем изобретении рассматривается полипептид, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из 8ЕО ΙΌ Νο 1-4 и 6, комплементарной ей последовательностью или ее фрагментом.

В настоящем изобретении содержатся выделенные, выделенные очисткой и рекомбинантные полипептиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 700, 1000, 1200, 1400, 1600 или 1700 аминокислот 8ЕО ΙΌ Νο 5. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения непрерывный участок из аминокислот включает участок с мутацией или функциональной мутацией, включающий делецию, добавку, перестановку, укороченные аминокислоты в белковой последовательности СаПцп.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение содержит выделенные, выделенные очисткой и рекомбинантные полипептиды, включающие непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере, 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 700, 1000, 1200, 1400, 1600 или 1700 аминокислот 8ЕО ΙΌ Νο 5, где непрерывный участок включает по меньшей мере 1, 2, 3, 5 или 10 аминокислотных позиций 277, 338, 574, 678, 680, 683, 691, 692, 695, 696, 697, 894, 1480, 1481, 1483, 1484, 1485, 1630, 1631, 1632, 1636, 1660, 1667, 1707, 1709 из 8ЕО ΙΌ Νο 5. Предпочтительно, указанный непрерывный участок 8ЕО ΙΌ Νο 5 включает остаток Аланина в положении 277; Серин в положении 338; Валин в положении 574; Лейцин в положении 678; Серин в положении 680; Треонин в положении 683; Гистидин в положении 691; Серин в положении 692; Серин в положении 695; Аланин в положении 696; Изолейцин в положении 697; Изолейцин в положении 894; Лизин в положении 1480; Аргинин в положении 1481; Глицин в положении 1483; Валин в положении 14 84; Изолейцин в положении 1485; Аспарагин в положении 1630; Серин в положении 1631; Метионин в положении 1632; Треонин в положении 1636; Аланин в положении 1660; Фенилаланин в положении 1667; Треонин в положении 1707; и/или Аланин в положении 1709. Обеспечены также полинуклеотиды, кодирующие любой из этих полипептидов.

Настоящее изобретение включает также в себя выделенные очисткой, выделенные или рекомбинантные полипептиды, включающие аминокислотную последовательность, обладающую, по меньшей мере, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99% аминокислотной идентичностью с аминокислотной последовательностью 8ЕО ΙΌ Νο 5 или с ее фрагментом.

- 25 008252

СапХоп-белки предпочтительно выделяют из тканевых образцов человека или млекопитающих или экспрессируют из генов человека или млекопитающих. Сап1оп-полипептиды настоящего изобретения могут быть получены с использованием стандартных способов экспрессии, известных в данной области техники. Полинуклеотид, кодирующий требуемый полипептид, лигируют в экспрессионный вектор, приемлемый для любого удобного хозяина. Эукариотическая и прокариотическая хозяйская система, та и другая, используются для создания рекомбинантных полипептидов, при этом кратко излагаются некоторые наиболее распространенные системы. Затем полипептид выделяют из лизированных клеток или из культуральной среды и выделяют очисткой до степени, необходимой для его предполагаемого использования. Очистку осуществляют с помощью любого метода, известного в данной области техники, например, дифференциальным экстрагированием, солевым фракционированием, хроматографией, центрифугированием и т.п. См., например, МеХйобк ш Епхуто1оду для разнообразных способов по выделению очисткой белков.

Кроме того, короткие белковые фрагменты получают химическим синтезом. Альтернативно, белки настоящего изобретения экстрагируют из клеток или тканей людей или животных, не принадлежащих человеческому роду. Способы выделения очисткой белков известны в данной области техники и включают использование детергентов или хаотропных агентов, которые дезинтегрируют (разобщают) частицы, за которым следует дифференциальное экстрагирование и разделение полипептидов с помощью ионообменной хроматографии, хроматографии по сродству, осаждения в соответствии с плотностью и гель-электрофореза.

Любая кДНК Сап1оп, включая БЕЭ ΙΌ N 4, может использоваться для экспрессии Сап1оп-белков и полипептидов. Нуклеиновую кислоту, кодирующую экспрессируемый Сап1оп-белок или полипептид, функционально присоединяют к промотору в экспрессионном векторе с использованием традиционной техники клонирования. СаиIои-вставка в данный экспрессионный вектор может включать полную кодирующую последовательность для Сап1оп-белка или его части.

Экспрессионный вектор представляет собой любую экспрессионную систему млекопитающего, дрожжей, насекомого или бактерии, известную в данной области техники. Коммерчески доступные векторы и экспрессионные системы можно получить от разных поставщиков, включая Сепейск I пкХИШе (СатЬпбде, МА), БХгаХадепе (Ьа Ло11а, СайХогша), Рготеда (Майкоп, \У1ксопкт) и Шуйгодеп (Бап Э1едо, СайХогша). При желании, для усиления экспрессии и обеспечения надлежащей упаковки белка, для конкретного экспрессионного организма, в который интродуцирован экспрессионный вектор, оптимизируют кодоновый фон и спаривание кодонов данной последовательности, в соответствии с разъяснениями Иа1Пе1б и соавт., патент США № 5082767, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полную кодирующую последовательность кДНК Сапки включая полиА-сигнал кДНК, функционально присоединяют к промотору данного экспрессионного вектора. Альтернативно, если нуклеиновая кислота кодирует часть Сап1оп-белка, в котором отсутствует метионин, служащий в качестве сайта инициации, инициирующий метионин можно встроить рядом с первым кодоном данной нуклеиновой кислоты с использованием традиционных методов. Также, если в данной вставке из кДНК Сап1оп отсутствует полиА-сигнал, данную последовательность можно добавить в конструкцию, например, путем вырезания полиА-сигнала из рБС5 (БХгаХадепе) с использованием эндонуклеаз рестрикции Вд11 и Ба11 и встраивания в экспрессионный вектор рХТ1 (БХгаХадепе) млекопитающего. рХТ1 содержит ЬТК и часть дад-гена вируса лейкоза мышей Молони. Положение ЬТК в данной конструкции делает возможной эффективную стабильную трансфекцию. Данный вектор включает тимидинкиназный промотор вируса простого герпеса и селективный ген неомицина. Нуклеиновую кислоту, кодирующую Сап1оп-белок или его часть, получают с помощью ПЦР из бактериального вектора, содержащего СапХоп-кДИК БЕЭ ΙΌ N 5 с использованием олигонуклеотидных праймеров, комплементарных Сап1оп-кДНК или ее части и содержащих последовательность для рестрицированной эндонуклеазы РкХ1, встраиваемую в 5'-праймер, и Вд111-последовательность, встраиваемую в 5'конец соответствующего 3'-праймера кДНК, обеспечивая данной последовательности, кодирующей Сап1оп-белок или его часть, надлежащее расположение относительно полиА-сигнала. Выделенный очисткой фрагмент, полученный в окончательной ПЦР-реакции, расщепляют с помощью РкХ1, затупляют по концам нуклеазой, расщепляют с помощью Вд111, выделяют очисткой и лигируют с ХТ1, содержащем полиА-сигнал и расщепляют с помощью Вд111.

Данный лигированный продукт можно трансфицировать в мышиные NIΗ3Т3-клетки с использованием ЫроХесХш (Ь1Ее ТесИ^кд^^ 1пс., Сгапб 1к1апб, Νο\ν Уогк) в условиях, вкратце изложенных в описании к данному продукту. Позитивные трансфектанты отбирают после выращивания трансфицированных клеток в 600 ид/мл С418 (Б1дта, БХ. Ьошк, МЕкошХ).

Приведенные выше протоколы можно также использовать для экспрессии мутантного Сап1опбелка, ответственного за обнаруживаемый фенотип, или его части.

Экспрессированный белок можно выделить очисткой с использованием традиционных методов очистки, таких как осаждение сульфатом аммония или хроматографическим разделением по размеру или заряду. Белок, кодируемый встроенной нуклеиновой кислотой, можно также выделить очисткой с ис

- 26 008252 пользованием стандартных иммунохроматографических методов. В таких протоколах раствор, такой как клеточный экстракт, содержащий экспрессированный Сап1оп-белок или его часть, наносят на колонку, содержащую антитела к Сап1оп-белку или его части, которые присоединяют к хроматографическому матриксу. Экспрессированному белку дают возможность связаться иммунохроматографической колонкой. Затем колонку промывают для удаления неспецифически связавшихся белков. После чего специфически связавшийся экспрессированный белок высвобождают из колонки и извлекают с использованием стандартных методов.

Для подтверждения экспрессии Са1оп-белка или его части, белки, экспрессированные из клетокхозяев, содержащих экспрессионный вектор, содержащий вставку, кодирующую Сап1оп-белок или его часть, можно сравнить с белками, экспрессированными из клеток-хозяев, содержащих экспрессионный вектор без вставки. Наличие полосы в образцах клеток, содержащих экспрессионный вектор со вставкой, которая отсутствует в образцах из клеток, содержащих экспрессионный вектор без вставки, свидетельствует о том, что Сап1оп-белок или его часть экспрессируются. Как правило, данная полоса будет обладать подвижностью, ожидаемой для Сап1оп-белка или его части. Однако данная полоса может обладать подвижностью, отличающейся от ожидаемой из-за модификаций, таких как гликозилирование, убихитинизиция или ферментативное расщепление.

Антитела, способные специфически распознавать экспрессированный Сап1оп-белок или его часть, описаны ниже.

Когда образование антител невозможно, нуклеиновые кислоты, кодирующие Сап1оп-белок или его часть, встраиваются в экспрессионный вектор, созданный для использования в схемах очистки, использующих химерные полипептиды. В таких методиках нуклеиновая кислота, кодирующая Сап1оп-белок или его часть, встраивается в открытую рамку считывания вместе с геном, кодирующим другую половину данной химеры. Другая половина химеры представляет собой последовательность β-глобина или последовательность, кодирующую полипептид, связывающий никель. Хроматографический матрикс, содержащий антитело к β-глобину или присоединенный к нему никель, используется для выделения очисткой химерного белка. Сайты протеазного расщепления создают генно-инженерным способом между геном β-глобина или никельсвязывающим полипептидом и Сап1оп-белком или его частью. Таким образом, два полипептида химеры отделяются друг от друга с помощью протеазного расщепления.

Пригодным экспрессионным вектором для образования β-глобиновых химерных белков является р8О5 (§1га1адепе), который кодирует β-глобин кролика. Интрон II кроличьего гена β-глобин обеспечивает сплайсинг экспрессируемого транскрипта, а сигнал полиаденилирования, встраиваемый в данную конструкцию, повышает уровень экспрессии. Эти методы хорошо известны в данной области молекулярной биологии. Стандартные способы опубликованы в руководствах, как например, Эау1е5 и соавт. (1986), но многие способы доступны от §1га1адеие, Ь1£е Тее11по1още5. Шс., или Рготеда. Полипептид можно дополнительно получить из конструкции с использованием ш у1уо трансляционных систем, таких как Ш уйго Ехргекк™ Т^аи81аΐ^ои Кй (81га1адепе).

Антитела, которые связывают Сап1оп-полипептиды настоящего изобретения

Любой СаиIои-полипептид или целый белок можно использовать для получения антител, способных специфически связываться с экспрессируемым СаиIои-белком или его фрагментами, которые описаны.

Антительная композиция настоящего изобретения способна специфически или селективно связываться с вариантом СаηIои-белка 8Е0 ГО Ыо 5. Для антительной композиции, которая специфически связывается с первым вариантом СаиIои, необходимо продемонстрировать в ЕЫ8А, К1А или ином анализе по связыванию антител, по меньшей мере, на 5, 10, 15, 20, 25, 50 или 100% более высокое связывание по сродству для полноразмерного первого варианта СаиIои-белка, чем для полноразмерного второго варианта СаηIои-белка. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антительная композиция способна специфически связывать СаиIои-белок человека.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваются антительные композиции, поликлональные или моноклональные, способные селективно связывать или селективно связываться с эпитопсодержащим полипептидом, включающим непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно, по меньшей мере, 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 700 или 1000 аминокислот 8Е0 ГО Ыо 5. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный непрерывный участок последовательности включает, по меньшей мере, 1, 2, 3, 5 или 10 аминокислотных позиций 277, 338, 574, 678, 680, 683, 691, 692, 695, 696, 697, 894, 1480, 1481, 1483, 1484, 1485, 1630, 1631, 1632, 1636, 1660, 1667, 1707, 1709 8ЕО ГО Ыо 5.

Любой СаηIои-полипептид или целый белок можно использовать для получения антител, способных, как описано, специфически связываться с экспрессируемым СаηIои-белком или его фрагментами.

Эпитоп может включать не менее 3 аминокислот для пространственной конформации, которая является уникальной для данного эпитопа. Как правило, эпитоп состоит, по меньшей мере, из 6 таких аминокислот, но чаще, по меньшей мере, из 8-10 таких аминокислот. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антигенные эпитопы включают ряд аминокислот, которые составляют

- 27 008252 любое целое число между 3 и 50. Фрагменты, которые функционируют в качестве эпитопов, можно получить с помощью любого традиционного способа. Эпитопы можно определить в антигеном анализе 1ате8ои-^о1£, например, применяя компьютерную программу ΡΚΟΊΕΑΝ с использованием значений параметров по умолчанию ^егаюи 4.0 ХУтбозхъ, ОНАЗТАК, 1ис., 1228 8ои111 Рагк 81гее( Мабщои, XVI).

В настоящем изобретении рассматривается также выделенное очисткой или выделенное антитело, способное специфически связаться с мутантным Сап1ои-белком, его фрагментом или вариантом, включающим эпитоп мутантного Саи1ои-белка. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рассматривается антитело, способное связаться с полипептидом, включающим, по меньшей мере, 10 последовательных аминокислот Саи1ои-белка и включающего, по меньшей мере, одну из аминокислот, которая может кодироваться мутациями, определяющими данный признак.

Животные или млекопитающие, не принадлежащие человеческому роду, природные или трансгенные, которые экспрессируют разные виды СаШои, отличные от СаШои, к которому требуется связывание антитела, а также животные, которые не экспрессируют Саи1ои (т.е. Саи1ои-нокаутное животное, которое описано в данном описании), особенно пригодны для получения антител. Саи1ои-нокаутные животные будут распознавать все или большинство находящихся на поверхности участков Саи1ои-белка в качестве чужеродных антигенов и, вследствие этого, производить антитела с более широким набором Саи1оиэпитопов. Кроме того, меньшие полипептиды, всего лишь с 10-30 аминокислотами, могут быть пригодны для получения специфичного связывания с одним из Саи1ои-белков. К тому же, гуморальная иммунная система животных, которая продуцируют виды Саи1ои, имеющие сходство с антигенной последовательностью, будет предпочтительно распознавать различия между нативными Саи1ои-видами животного и данной антигенной последовательностью, и продуцировать антитела к этим уникальным сайтам в последовательности данного антигена. Такой метод особенно пригоден для получения антител, которые специфически связываются с любым отдельным Саи1ои-белком.

Препараты антител, полученные в соответствии с любым протоколом, пригодны для количественного иммуноанализа, в котором определяют концентрации несущих антиген веществ в биологических образцах; их также используют, полуколичественно или количественно, для идентификации антигена, присутствующего в биологическом образце. Антитела можно также использовать в терапевтических композициях для уничтожения клеток, экспрессирующих данный белок или для снижения уровня данного белка в данном организме.

Антитела настоящего изобретения можно метить радиоактивной, флуоресцентной или ферментной меткой, известной в данной области техники.

Поэтому, настоящее изобретение относится также к способу детектирования специфически присутствующего в биологическом образце Сайои-полипептида в соответствии с настоящим изобретением, причем указанный способ включает следующие стадии:

a) приведения в контакт данного биологического образца с поликлональным или моноклональным антителом, которое специфически связывает Сайои-полипептид, включающий аминокислотную последовательность 8Е0 ГО Но 5, или его пептидный фрагмент или вариант; и

b) детектирования образованного комплекса антиген-антитело.

В настоящем изобретении рассматривается также диагностический набор для детектирования в биологическом образце, в соответствии с настоящим изобретением, наличия ш νίΙΐΌ Саи1ои-полипептида, где указанный набор включает:

a) поликлональное или моноклональное антитело, которое специфически связывает Саи1оиполипептид, включающий аминокислотную последовательность 8Е0 ГО Но 5, или его пептидный фрагмент или вариант, необязательно меченый;

b) реагент, обеспечивающий детекцию образованных комплексов антиген-антитело, причем указанный реагент необязательно несет метку или способен распознавать самого себя с помощью меченного реагента, в частности, в случае, если указанное выше моноклональное или поликлональное антитело само не является меченым.

Настоящее изобретение относится, таким образом, к антителам и Т-клеточным антигенным рецепторам (ТСК), которые специфически связывают полипептиды и, в частности, эпитопы полипептидов настоящего изобретения, включая, но, не ограничиваясь ими, 1дС (в том числе 1дС1, 1дС2, 1дС3 и 1дС4), 1дА (в том числе 1дА 1 и 1дА2), Ι§Ό, 1дЕ или 1дМ и 1дУ. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данные антитела, представляющие собой антительные фрагменты настоящего изобретения, связывающие антиген человека, включают, но не ограничиваются ими, РаЬ, РаЬ', Р(аЬ)₂ и Р(аЬ')₂, Рб, одноцепочечные Ρν§ (8θΡν), одноцепочечные антитела, связанные дисульфидной связью Ρν§ (§6Ρν) и фрагменты, включающие домен V или ν_Η. Антитела можно получить у любого животного, в том числе у птиц и млекопитающих. Предпочтительны антитела человека, мыши, кролика, козы, морской свинки, верблюда, лошади или обезьяны.

Антигенсвязывающие антительные фрагменты, включая одноцепочечные антитела, могут включать вариабельную область(и), отдельно или в сочетании с полной или частичной: шарнирной областью, доменами СН1, СН2 и СН3. В настоящее изобретение включены также любые сочетания вариабельной областей) и шарнирной области, доменов СН1, СН2 и СН3. Кроме того, настоящее изобретение включает

- 28 008252 химерные, гуманизированные, а также моноклональные и поликлональные антитела человека, которые специфически связывают полипептиды настоящего изобретения. Настоящее изобретение к тому же включает антитела, которые являются антиидиотипическими к антителам настоящего изобретения.

Антитела настоящего изобретения могут быть моноспецифичными, биспецифичными, триспецифичными или обладать более высокой мультиспецифичностью. Мультиспецифичные антитела могут быть специфичны для разных эпитопов полипептида настоящего изобретения или могут быть специфичны для полипептида настоящего изобретения, а также для гетерологичных композиций, таких как гетерологичный полипептид или вещество твердого носителя. См., например, \¥О 93/17715; XVО 92/08802; νθ 91/00360; \ν() 92/05793; Тиб и соавт. (1991) I Iттииο1. 147:60-69; патенты №№ 5573920, 4474893, 5601819, 4714681, 4925648; Койеку и соавт. (1992) I Iтт^иο1. 148:1547-1553.

Антитела настоящего изобретения могут быть описаны или охарактеризованы в пределах эпитопа(ов) или эпитоп-несущей части(ей) полипептида настоящего изобретения, которые распознаются или специфически связываются с данным антителом. В случае белков настоящего изобретения, секретируемых белков, антитела могут специфически связывать полноразмерный белок, кодируемый нуклеиновой кислотой настоящего изобретения, зрелый белок (т.е., белок, образованный в результате отщепления сигнального пептида), кодируемый нуклеиновой кислотой настоящего изобретения, сигнальный пептид, кодируемый нуклеиновой кислотой настоящего изобретения, или любой другой полипептид настоящего изобретения. Поэтому, эпитоп(ы) или эпитоп, несущий часть(и) полипептида, можно точно определить, как описано в данном описании, например, по Ы-концевому и С-концевому положению, по размеру в контиге аминокислотных остатков или описать иначе (включая список последовательностей). Антитела, которые специфически связывают любой эпитоп или полипептид настоящего изобретения, можно также исключить в качестве индивидуальных видов. Таким образом, настоящее изобретение включает антитела, которые специфически связывают определенные (заданные) полипептиды настоящего изобретения, и позволяют исключить одинаковые.

Антитела настоящего изобретения можно также описать или точно определить в пределах их перекрестной реактивности. В настоящее изобретение включены антитела, которые специфически не связывают любой другой аналог, ортолог или гомолог полипептидов настоящего изобретения. В настоящее изобретение включены также антитела, которые не связывают полипептиды менее чем с 95%, менее чем с 90%, менее чем с 85%, менее чем с 80%, менее чем с 75%, менее чем с 70%, менее чем с 65%, менее чем с 60%, менее чем с 55%, менее чем с 50% идентичностью (что рассчитано с использованием способов, известных в данной области техники и описанных в данном описании) с полипептидом настоящего изобретения. Кроме того, в настоящее изобретение включены антитела, которые связывают лишь полипептиды, кодируемые полинуклеотидами, которые гибридизуются с полинуклеотидом настоящего изобретения в жестких гибридизационных условиях (как описано в данном описании). Антитела настоящего изобретения могут быть также описаны или точно определены в терминах их связывания по сродству. Предпочтительное связывание по сродству проявляют антитела с константой диссоциации или Кб меньше 5Х10^-6М, 10^-6М, 5Х10^-7М, 10^-7М, 5Х10^-8М, 10^-8М, 5Х10^-9М, 10^-9М, 5Х10^-10М, 10^-10М, 5Х10^-11М, 10^-11М, 5Х10^-12М, 10^-12М, 5Х10^-13М, 10^-13М, 5Х10^-14М, 10^-14М, 5Х10^-15М и 10^-15М.

Используемые антитела настоящего изобретения включаются, но не ограничиваются ими, в известные в данной области техники способы по выделению очисткой, обнаружения и мишенирования полипептидов настоящего изобретения, в том числе ш νίΙΐΌ и ίΐ'ΐ у1уо диагностические и терапевтические способы. Например, в иммуноанализе антитела используют для качественного и количественного измерения уровня полипептидов настоящего изобретения в биологических образцах. См., например, Наг1о\у и соавт., АЫТIВО^IЕ8: А ЬАВОКАТОКУ МАЫИАЬ, (Со1б 8рпид НагЬог ЬаЬогаХогу Ргекк, 2^пб еб. 1988) (включенный в данное описание путем ссылки во всей его полноте).

Антитела настоящего изобретения могут использоваться отдельно или в сочетании с другими композициями. Данные антитела можно, кроме того, рекомбинантно сливать с гетерологичным полипептидом по Ы- или С-концу или химически конъюгировать (включая ковалентную и нековалентную конъюгацию) с полипептидами или с другими композициями. Например, антитела настоящего изобретения можно рекомбинантно слить или конъюгировать с молекулами, пригодными в качестве метки для детекционных анализов, и с эффекторными молекулами, такими как гетерологичные полипептиды, лекарственные средства или токсины. См., например, ^№О 92/08495; VО 91/14438; VО 89/12624; патент США № 5314995; и ЕР О 396387.

Антитела настоящего изобретения можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, полипептид настоящего изобретения или его антигенный фрагмент можно вводить животному для того, чтобы индуцировать образование сыворотки, содержащей поликлональные антитела. Термин моноклональное антитело не ограничен антителами, получаемыми с помощью гибридомной техники. Термин антитело относится к полипептиду или к группе полипептидов, которые включают, по меньшей мере, один связывающий домен, где связывающий домен образуется из упакованных вариабельных доменов антительной молекулы с образованием трехмерного связывающего пространства, причем форма и заряд внутренней поверхности являются комплементарными элементам антигенной детерминанты антигена, что обеспечивает иммунологическое взаимодействие с антигеном.

- 29 008252

Термин моноклональное антитело относится к антителу, которое получают из одиночного клона, в том числе эукариотического, прокариотического или фагового клона, но не к способу, с помощью которого его получают. Моноклональные антитела можно получить с использованием весьма разнообразных методов, известных в данной области техники, в том числе с использованием гибридомной, рекомбинантной и фаговой дисплейной технологии.

Гибридомные методы включают методы, известные в данной области техники (см., например, Наг1о\у и соавт. (1998)); Наттет1тд и соавт. (1981) (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте). Фрагменты ЕаЬ и Е(аЬ')₂ можно получить, например, из гибридомно-полученных антител в результате протеолитического расщепления, с использованием ферментов, таких как папаин (для получения ЕаЬ-фрагментов) или пепсин (для образования Е(аЬ')₂-фрагментов).

Альтернативно, антитела настоящего изобретения можно получить путем применения техники рекомбинантных ДНК или с помощью химического синтеза с использованием способов, известных в данной области техники. Например, антитела настоящего изобретения можно получить с использованием разнообразных способов фагового дисплея, известных в данной области техники. В способах фагового дисплея функциональные антительные домены представлены на поверхности фаговой частицы, которая несет кодирующие их полинуклеотидные последовательности. Фаг с требуемой связывающей способностью выбирают из набора или из комбинаторной библиотеки антител (например, человека или мыши) путем прямого отбора по антигену, как правило, антигену, связанному или захваченному твердой поверхностью или шариком. Используемый в этих способах фаг обычно представляет собой нитчатый фаг, включающий £ά и М13 с ЕаЬ, Εν или стабилизированные дисульфидной связью Εν-домены антитела, рекомбинантно слитые с фаговым геном ΙΙΙ фага или с белком гена УШ. Примеры способов фагового дисплея, которые можно использовать для создания антител настоящего изобретения, включают способы, которые описаны у В^^нктан и соавт. (1995); Атек и соавт. (1995); КеХВеЬотоидй и соавт. (1994); Рет81с и соавт. (1997); Вийоп и соавт. (1994); РСТ/ОВ91/01134; №0 90/02809; №0 91/10737; №0 92/01047; №0 92/18619; №0 93/11236; №095/15982; №0 95/20401; и патенты США №№ 5698426, 5223409, 5403484, 5580717, 5427908, 5750753, 5821047, 5571698, 5427908, 5516637, 5780225, 5658727 и 5733743 (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

Как описано в указанных выше ссылках, после фаговой селекции кодирующие антитело области можно выделить из данного фага и использовать для образования целых антител, в том числе и антител человека, или любого другого требуемого антигенсвязывающего фрагмента и экспрессировать в любом желаемом хозяине, включая клетки млекопитающих, клетки насекомых, растительные клетки, дрожжевые и бактериальные. Например, методы для рекомбинантного производства фрагментов ЕаЬ, ЕаЬ', Е(аЬ)₂ и Е(аЬ')₂, можно также употребить, используя способы, известные в данной области техники, способы, раскрытые в №0 92/22324; МиШпах и соавт. (1992); а также δηνηί и соавт. (1995); а также ВеХХег и соавт. (1998) (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

Примеры методик, которые можно использовать для получения одноцепочечных Ενδ и антител, включают методики, описанные в патентах США №№ 4946778 и 5258498; НикХоп и соавт. (1991); 81ш и соавт. (1993); и 8кегга и соавт. (1988). Для определенного использования, включая ш νΐνο использование антител у людей и ш νίίτο детекционные анализы, предпочтительным может оказаться использование химерных, гуманизированных или антител человека. Способы получения химерных антител хорошо известны в данной области техники. См. например, Могпкоп (1985); 01 и соавт. (1986); 61Ше8, 8.Ό. и соавт. (1989); и патент США № 5807715. Антитела можно гуманизировать с использованием разнообразных методов, включая СОВ-трансплантацию (ЕР 0239400; №0 91/09967; патент США № 5530101; и № 5585089), облицовку или перекладку (ЕР 0592106; ЕР 0519596; Раб1ап Е.А. (1991); 8Хибшска О.М. и соавт. (1994); Водикка М.А. и соавт. (1994)) и перестановку цепи (патент США № 5565332). Антитела человека можно создать разнообразными способами, известными в данной области техники, включая описанные выше способы фагового дисплея. См. также патенты США №№ 4444887, 4716111, 5545806, и 5814318; №0 98/46645; №0 98/50433; №0 98/24893; №0 96/34096; №0 96/33735 и №0 91/10741 (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

В настоящее изобретение дополнительно включены рекомбинантно слитые антитела или химически конъюгированные (включая ковалентную и нековалентную конъюгацию) с полипептидом настоящего изобретения. Данные антитела могут оказаться специфичными для антигенов, отличных от полипептидов настоящего изобретения. Например, антитела можно использовать для мишенирования полипептидов настоящего изобретения в отдельных типах клеток либо ш νίίτο, либо ш νΐνο, путем слияния или конъюгации полипептидов настоящего изобретения с антителами, специфичными к отдельным рецепторам клеточной поверхности. Антитела, слитые или конъюгированные с полипептидами настоящего изобретения, можно также использовать в иммуноанализе ш νίΐτο и в способах очистки с использованием способов, известных в данной области техники. См., например, НагЬог и соавт. выше и №0 93/21232; ЕР 0439095; №гатита, Н. и соавт. (1994); патент США № 5474981; 61Ше8 8.0. и соавт. (1992); Ее11 Н.Р. и соавт. (1991) (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

Настоящее изобретение содержит также композиции, включающие полипептиды настоящего изобретения, слитые или конъюгированные с доменами антитела, отличными от вариабельных областей.

- 30 008252

Например, полипептиды настоящего изобретения можно соединить путем слияния или конъюгировать с Ес-областью антитела или ее частью. Данная антительная часть, соединенная путем слияния с полипептидом настоящего изобретения, может включать шарнирную область, СН1-домен, СН2-домен и СН3домен или любое сочетание целых доменов или их частей. Полипептиды настоящего изобретения можно соединить путем слияния или конъюгировать с указанными выше частями антитела для повышения ш νίνο времени полужизни полипептидов или для использования в иммунном анализе с использованием способов, известных в данной области техники. Полипептиды можно также соединить путем слияния или конъюгировать с указанными выше частями антитела с образованием мультимеров. Например, Ессегменты, слитые с полипептидами настоящего изобретения, могут образовывать димеры в результате дисульфидного связывания между Ес-сегментами. Большие мультимерные формы можно создать путем слияния полипептидов с участками Ι§Ά или ΙβΜ. Способы слияния или конъюгации полипептидов настоящего изобретения с участками антител хорошо известны в данной области техники. См., например, патенты США №№ 5336603, 5622929, 5359046, 5349053, 5447851, 5112946; ЕР 0307434, ЕР 0367166; АО 96/04388, АО 91/06570; ΑδΙιΚοπαζί А. и соавт. (1991); 2Бепд Х.Х. и соавт. (1995); и νίΐ Н. и соавт. (1992) (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

Кроме того, настоящее изобретение относится к антителам, которые действуют в качестве агонистов или антагонистов полипептидов настоящего изобретения. Например, настоящее изобретение включает антитела, которые частично или полностью нарушают рецептор/лигандные взаимодействия с полипептидами настоящего изобретения. Включены также рецепторспецифичные антитела и лигандспецифичные антитела. Включены также рецепторспецифичные антитела, которые не предотвращают лигандное связывание, но предотвращают рецепторную активацию. Рецепторную активацию (т.е. сигнализацию) можно определить описанными в данном описании методами или другими методами, известными в данной области техники. Включены также рецепторспецифичные антитела, которые предотвращают как лигандное связывание, так и рецепторную активацию. Более того, включены нейтрализующие антитела, которые связывают данный лиганд и предотвращают связывание данного лиганда с данным рецептором, а также антитела, которые связывают данный лиганд и тем самым предотвращают рецепторную активацию, но не предохраняют данный лиганд от связывания данным рецептором. Кроме того, включены антитела, которые активируют данный рецептор. Эти антитела могут действовать в качестве агонистов в отношении либо всех или не всех биологических активностей, порождаемых лиганд-опосредованной рецепторной активацией. Антитела могут быть специализированными в качестве агонистов или антагонистов биологических активностей, включая описанные в данном описании специфические активности. Указанные выше антительные агонисты можно создать с использованием способов, известных в данной области техники. См., например, АО 96/40281; патент США № 5811097; Эепд В. и соавт. (1998); СБеп Ζ. и соавт. (1998); На1тор ΕΑ. и соавт. (1998); Ζΐιιι. Ζ. и соавт. (1998); Υοοη, Ό.Υ. и соавт. (1998); Рга1, М. и соавт. (1998); Рйагб, V. и соавт. (1997); ЫаШагб. 1. и соавт. (1997); СазЪюл Ν.Ο. и соавт. (1997); Тагутап, К.Е. и соавт. (1995); Ми11ег, Υ.Α. и соавт. (1998); Вайипек, Р. и соавт. (1996) (указанные ссылки включены путем ссылки во всей их полноте).

Как указано выше, антитела полипептидов настоящего изобретения могут, в свою очередь, утилизироваться с образованием антиидиотипических антител, которые имитируют полипептиды настоящего изобретения, с использованием методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. См., например, Огеещрап апб Βοηα (1989); ΝίδδίηίΤΤ (1991). Например, антитела, которые связывают и конкурентно ингибируют полипептидную мультимеризацию или связывание полипептида настоящего изобретения с лигандом, могут использоваться для получения антиидиотипов, которые имитируют полипептидную мультимеризацию или связывающий домен и, как следствие, связывают и нейтрализуют полипептид или его лиганд. Такие нейтрализующие антиидиотипические антитела можно использовать для связывания полипептида настоящего изобретения или для связывания его лигандов/рецепторов, и таким образом блокировать их биологическую активность.

Двуаллельные маркеры, связанные с Сап1оп Преимущество двуаллельных маркеров настоящего изобретения

СаЛцп-связанные двуаллельные маркеры настоящего изобретения обеспечивают ряд существенных преимуществ по сравнению с другими генетическими маркерами, такими как КЕЬР (Полиморфизм длины фрагментов рестрикции) и νΝΤΚ (Вариабельность числа тандемных повторов) маркеры.

Первым поколением маркеров явились КЕРЬ, которые представляют собой вариации, модифицирующие длину рестрикционного фрагмента. Однако способы, используемые для идентификации и типирования КЕЬР, являются достаточно неэкономичными по материалам, усилиям и времени. Вторым поколением генетических маркеров были νΝΤΚ, которые можно распределить по категориям в качестве минисателлитов или микросателлитов. Минисателлиты представляют собой тандемно повторяющиеся последовательности ДНК, представленные блоками из 5-50 повторов, которые распределяются по областям хромосом человека в диапазоне длины от 0,1 до 20 т.п.н. Так как они представляют много возможных аллелей, их информативное содержание очень высоко. Минисателлиты оценивают, осуществляя Саузерн-блоттирование для идентификации числа тандемных повторов, присутствующих в образце нуклеиновой кислоты из отдельного тестируемого организма. Однако существует лишь 10⁴ потенциальных

- 31 008252 νΝΤΚ, которые можно типировать Саузерн-блоттингом. Кроме того, создание и анализ КГЬР-маркеров и νΝΤΚ-маркеров в больших количествах являются дорогостоящим и трудоемким.

Полиморфизм единственного нуклеотида или двуаллельные маркеры можно использовать таким же образом, что и КЕЬР и νΝΤΚ, но он обладает некоторыми преимуществами. 8ΝΓ густо распределены в геноме человека и представляет наиболее частый тип изменчивости. По имеющимся оценкам в геноме человека рассеяно более 10⁷-сайтов по 3х10⁹ пар оснований. Таким образом, 8ΝΓ встречается с большей частотой и с большей однородностью, чем КЕЬР-маркеры и νΝΤΚ-маркеры, и это означает, что существует большая вероятность обнаружения такого маркера в непосредственной близости от представляющего интерес генетического локуса. 8ΝΓ менее вариабельны, чем νΝΤΚ-маркеры, и мутационно более стабильны.

Кроме того, различные формы охарактеризованного полиморфизма единственного нуклеотида, такие как двуаллельные маркеры настоящего изобретения, часто легко различимы, в результате чего легче типируются стандартными методами. Двуаллельные маркеры обладают аллелями, отличающимися единственным нуклеотидом, и обладают только двумя общими аллелями, что обеспечивает параллельную детекцию и получение автоматизированной оценки. Двуаллельные маркеры настоящего изобретения обеспечивают возможность быстрого, высокопроизводительного генотипирования большого числа индивидов.

Двуаллельные маркеры густо распределены в геноме, достаточно информативны и могут анализироваться в большом количестве. Объединенный эффект этих преимуществ делает двуаллельные маркеры чрезвычайно ценными в генетических исследованиях. Двуаллельные маркеры могут использоваться при изучении сцепления в семьях, в способах изучения общих аллелей, в исследованиях сцепления при нарушении равновесия в популяциях, в исследовании ассоциаций в популяциях заболевших и здоровых индивидов или в популяциях с позитивным признаком и в популяциях с негативным признаком. Существенный аспект настоящего изобретения заключается в том, что двуаллельные маркеры позволяют осуществлять ассоциативные исследования по идентификации генов, участвующих в комплексных признаках. В ассоциативных исследованиях анализируют частоту маркерных аллелей в несвязанных (неродственных) популяциях заболевших и здоровых индивидов и, как правило, используют для обнаружения полигенных или единичных признаков. Ассоциативные исследования можно осуществлять в общей популяции и они не ограничиваются исследованиями, выполняемыми на родственных индивидах в пораженных заболеванием семьях (исследования по сцеплению). Двуаллельные маркеры в разных генах можно скринировать параллельно для прямой ассоциации заболевания или ответа на лечение. Данный подход по множественным генам является мощным инструментом в разных генетических исследованиях человека, поскольку он определяет необходимость создания статистического показателя для проверки синергического эффекта множественных генетических факторов на отдельный фенотип, лекарственный ответ, спорадический признак или болезненное состояние со сложной генетической этиологией.

Ген-кандидат настоящего изобретения

Различные подходы можно применить для осуществления ассоциативных исследований: широкое ассоциативное исследование генома, ассоциативные исследования кандидатной области и ассоциативные исследования гена-кандидата. Широкое ассоциативное исследование генома опирается на скрининг равномерно распределенных и покрывающих весь геном генетических маркеров. Изучение генакандидата основано на исследовании генетических маркеров, специфически локализованных в генах, потенциально участвующих в биологическом пути, связанным с интересующим признаком. В настоящем изобретении ген-кандидат представлен Сап1оп. Анализ данного кандидатного гена отчетливо предоставляет упрощенный метод для идентификации генов и генных полиморфизмов, связанных с отдельными конкретными признаками при наличии определенной информации, касающейся биологии данного признака. Однако следует отметить, что все двуаллельные маркеры, раскрытые в настоящей заявке, можно использовать как часть или как часть ассоциированных исследований кандидатной области широких ассоциативных исследований генома, и такое использование специально рассматривается в настоящем изобретении и формуле изобретения.

Двуаллельные маркеры, связанные с Сап1оп, и связанные с ними полину клеофиды

В настоящем изобретении рассматриваются также двуаллельные маркеры, связанные с Сап1оп. Используемый в данном описании термин двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, относится к группе двуаллельных маркеров, сцепленных при нарушении равновесия с Сап1оп-геном. Термин двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, включает двуаллельные маркеры, обозначенные А1-А17.

Часть двуаллельных маркеров настоящего изобретения раскрыты в табл. 2. Они также описаны в качестве полиморфизма единственного нуклеотида для признаков, связанных 8Е0 Ш Ьо5 1-4 и 6. Пары праймеров, обеспечивающих амплификацию нуклеиновой кислоты, содержащей полиморфный нуклеотид из одного Сап1оп-двуаллельного маркера, приведены в табл. 1 примера 2.

Двуаллельных маркеров, связанных с Сап1оп, А1-А17, локализованы в геномной последовательности Сап1оп. Двуаллельные маркеры А12 и А16 локализованы в экзонах Сап1оп. Двуаллельный маркер А18 фланкирует Сап1оп-ген.

Настоящее изобретение относится также к выделенной очисткой и/или выделенной нуклеотидной

- 32 008252 последовательности, включающей полиморфное основание двуаллельного маркера, связанного с СаПоп. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения данный двуаллельный маркер выбран из группы, состоящей из А1-А18, и их комплементов. Данная последовательность содержит около 8-1000 нуклеотидов в длину и предпочтительно включает, по меньшей мере, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидов непрерывной нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из ЗЕО ΙΌ Νοκ 1-4 и 6, или ее варианта, или комплементарной ей последовательности. Эти нуклеотидные последовательности включают полиморфное основание либо из аллеля 1, либо из аллеля 2 рассматриваемого двуаллельного маркера. Указанный двуаллельный маркер может находиться, необязательно, в пределах 6, 5, 4, 3, 2 или 1 нуклеотидов от центра указанного полинуклеотида или в центре указанного полинуклеотида. 3'-Конец указанного непрерывного участка последовательности может присутствовать, необязательно, на 3'-конце указанного полинуклеотида. Двуаллельный маркер может быть представлен, необязательно, на 3'-конце указанного полинуклеотида. Указанный полинуклеотид может дополнительно включать, необязательно, метку. Указанный полинуклеотид можно присоединить, необязательно, к твердому носителю. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше полинуклеотиды можно использовать отдельно или в любом сочетании.

Настоящее изобретение относится также к выделенной очисткой и/или выделенной нуклеотидной последовательности, непрерывно включающей около 8-1000 нуклеотидов и/или предпочтительно, по меньшей мере, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидов непрерывной нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из ЗЕО ΙΌ Νοκ 1-4 и 6, или ее варианта, или комплементарной ей последовательности. 3'-Конец указанного полинуклеотида может быть локализован, необязательно, в пределах по меньшей мере 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидов левее от связанного с СаПоп двуаллельного маркера в указанной последовательности. Указанный двуаллельный маркер, связанный с СаПоп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17. 3'-Конец указанного полинуклеотида может быть локализован, необязательно, в пределах по меньшей мере 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидов левее от связанного с СаПоп двуаллельного маркера в указанной последовательности. 3'-Конец указанного полинуклеотида может быть локализован, необязательно, на 1 нуклеотид левее от связанного с СапΙοπ двуаллельного маркера в указанной последовательности. Указанный полинуклеотид может дополнительно включать, необязательно, метку. Указанный полинуклеотид может быть присоединен, необязательно, к твердому носителю. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше полинуклеотиды можно использовать отдельно или в любом сочетании.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения последовательности, включающие полиморфное основание одного из двуаллельных маркеров, перечисленных в табл. 2, выбраны из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, которые обладают непрерывным участком, который состоит из полинуклеотида, который включен в полинуклеотид или который включает полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из последовательностей нуклеиновых кислот, изложенных в виде ампликонов, перечисленных в табл. 1, или его вариант, или комплементарную ему последовательность.

Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается нуклеиновая кислота, кодирующая СаПопбелок, где указанная нуклеиновая кислота включает полиморфное основание двуаллельного маркера, выбранного из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов.

Настоящее изобретение включает также использование любого полинуклеотида для определения идентичности одного или более нуклеотидов в двуаллельном маркере, связанном с СаПоп, или любой полинуклеотид для использования в указанном определении. Кроме того, полинуклеотиды настоящего изобретения, используемые для определения идентичности одного или нескольких нуклеотидов в двуаллельном маркере, связанном с СапФп, включают полинуклеотиды с любым дополнительным ограничением, описанным в данном описании, или следующие ниже полинуклеотиды, указанные отдельно или в любом сочетании. Указанный двуаллельный маркер, связанный с СаПоп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или двуаллельных маркеров необязательно сцепленных к тому же при нарушении равновесия; указанный двуаллельный маркер, связанный с СапФп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или двуаллельных маркеров, необязательно сцепленных к тому же при нарушении равновесия; указанный двуаллельный маркер, связанный с Сапйзп, необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или двуаллельных маркеров, необязательно сцепленных к тому же при нарушении равновесия. Указанный полинуклеотид может включать, необязательно, последовательность, раскрытую в настоящем описании. Указанный полинуклеотид может состоять, необязательно, или в основном состоять из любого полинуклеотида, описанного в настоящем описании. Указанное определение можно осуществить, необязательно, в гибридизационном анализе, секвенирующем анализе, микросеквенирующем анализе или в анализе методом ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания. Указанный полинуклеотид можно присоединить, необязательно, к твердому носителю, матрице или адресной матрице. Указанный полинуклеотид, необязательно, может быть меченным. Предпочтительный полинуклеотид можно использовать в гибридизационном анализе для установления идентичности определенного нуклеотида в связанном с СаПоп

- 33 008252 двуаллельном маркере. Другой предпочтительный полинуклеотид можно использовать в секвенирующем или микросеквенирующем анализе для определения идентичности нуклеотида в связанном с ί,ηηΙοη двуаллельном маркере. Третий предпочтительный полинуклеотид можно использовать в анализе методом ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания для определения идентичности нуклеотида в связанном с ίτιπΙοη двуаллельном маркере. Четвертый предпочтительный полинуклеотид можно использовать для амплификации полинуклеотидного сегмента, включающего связанный с ίτιπΙοη двуаллельный маркер. Любой из описанных выше полинуклеотидов можно присоединить, необязательно, к твердому носителю, матрице или к адресной матрице. Указанный полинуклеотид может быть, но необязательно, меченным.

Настоящее изобретение дополнительно включает в себя использование любого полинуклеотида для использования для амплификации нуклеотидного сегмента, включающего связанный с ίτιπΙοη двуаллельный маркер. Кроме того, полинуклеотиды настоящего изобретения, используемые для амплификации нуклеотидного сегмента, включающего связанный с ί,ηηΙοη двуаллельный маркер, включают в себя полинуклеотиды с любым дополнительным ограничением, описанным в данном описании, или следующие ниже полинуклеотиды, указанные отдельно или в любом сочетании. Указанный двуаллельный маркер, связанный с СаηIοη, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или двуаллельных маркеров необязательно, к тому же, находящихся в состоянии сцепления при нарушении равновесия; указанный двуаллельный маркер, связанный с СаηIοη, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или указанные двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; необязательно указанный двуаллельный маркер, связанный с СанΙοη, выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; указанный полинуклеотид может включать необязательно последовательность, раскрытую в настоящем описании; указанный полинуклеотид может необязательно состоять или в основном состоять из полинуклеотида, описанного в настоящем описании; указанная амплификация необязательно может осуществляться с помощью ПЦР или ЛЦР. Указанный полинуклеотид необязательно может присоединяться к твердому носителю, матрице или адресной матрице. Указанный полинуклеотид необязательно может быть меченным.

Праймеры для амплификации или реакции секвенирования полинуклеотида, включающего двуаллельный маркер настоящего изобретения, может быть создан из раскрытых последовательностей с помощью любого способа, известного в данной области техники. Предпочтительный набор праймеров приспособлен так, что 3'-конец непрерывного участка последовательности, идентичной последовательности, выбранной из группы, состоящей из БЕЦ ΙΌ Νοδ 1-4 и 6, или из последовательности, комплементарной им, или из ее варианта, присутствует на 3'-конце данного праймера. Такая конфигурация позволяет 3'концу данного праймера гибридизоваться с выбранной последовательностью нуклеиновой кислоты и резко увеличивать эффективность данного праймера в амплификации или в реакциях секвенирования. Аллельспецифичные праймеры можно создать так, что полиморфное основание двуаллельного маркера находится на 3'-конце непрерывного участка последовательности, а непрерывный участок последовательности находится на 3'-конце данного праймера. Такие аллельспецифичные праймеры стремятся избирательно начать процесс амплификации или реакцию секвенирования, если они используются с образцом нуклеиновой кислоты, который содержит один из двух аллелей, представленный в двуаллельном маркере. 3'-Конец праймера настоящего изобретения может быть локализован в пределах или, по меньшей мере, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 нуклеотидами левее от связанного с СаηIοη двуаллельного маркера в указанной последовательности или в любом другом месте, которое соответствует их предполагаемому использованию в секвенировании, амплификации или расположению новых последовательностей или маркеров. Поэтому другой набор предпочтительных амплификационных праймеров включает выделенный полинуклеотид, в основном состоящий из непрерывного участка последовательности в 8-50 нуклеотидов в последовательности, выбранной из группы, состоящей из БЕЦ ΙΌ Νοβ 1-4 и 6, или комплементарной ей последовательности, или ее варианта, где 3'-конец указанного непрерывного участка последовательности локализован по 3'-концу указанного полинуклеотида, и где 3'конец указанного полинуклеотида локализован левее связанного с СаηIοη двуаллельного маркера в указанной последовательности. Предпочтительно, эти амплификационные праймеры включают последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей В1-В17 и С1-С17. Праймеры с 3'концами, локализованными на 1 нуклеотид левее от двуаллельного маркера СаηIοη, особенно полезны в микросеквенирующем анализе.

Предпочтительные микросеквенирующие праймеры описаны в табл. 4. Указанный двуаллельный маркер, связанный с СаηIοη, выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; указанный двуаллельный маркер, связанный с СаηIοη, выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; указанный двуаллельный маркер, связанный с СаηIοη, выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия. Микросеквенирующие праймеры выбраны, но необязательно, из группы нуклеотидных последовательностей Ό1- 34 008252

Ό18 и Е1-Е18.

Зонды настоящего изобретения можно создать из раскрытых последовательностей любым способом, известным в данной области техники, в частности, с помощью способов, которые обеспечивают тестирование при наличии раскрытого в данном описании маркера. Предпочтительный набор зондов можно создать для использования в гибридизационном анализе настоящего изобретения любым способом, известным в данной области техники, так что они избирательно связываются с одним аллелем двуаллельного маркера, но не с другим, в соответствии с любой конкретной совокупностью условий анализа. Предпочтительные гибридизационные зонды включают полиморфное основание из аллеля 1 или аллеля 2 рассматриваемого двуаллельного маркера. Указанный двуаллельный маркер может находиться, необязательно, в пределах 6, 5, 4, 3, 2 или 1 нуклеотида(ов) от центра гибридизационного зонда или в центре указанного зонда. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения данные зонды выбирают из группы, содержащей каждую из последовательностей Р1-Р18 и каждую из комплементарных им последовательностей.

Следует отметить, что полинуклеотиды настоящего изобретения не ограничиваются имеющими точные фланкирующие последовательности, окружающие полиморфные основания, которые перечислены в Списке Последовательностей. Следует иметь ввиду, что фланкирующие последовательности, окружающие двуаллельные маркеры, могут быть удлинены или укорочены до любого размера, сопоставимого с их предполагаемым использованием, и в настоящем изобретении, в частности, такие последовательности рассматриваются. Для фланкирующих областей вне непрерывного участка последовательности не требуется быть гомологичными нативным фланкирующим последовательностям, которые действительно встречаются у людей. Специально рассматривается добавление любой нуклеотидной последовательности, которая сопоставима с нуклеотидами, предназначенными для использования.

Праймеры и зонды можно пометить или иммобилизовать на твердом носителе, как описано в Олигонуклеотидных зондах и праймерах.

Полинуклеотиды настоящего изобретения, которые присоединяют к твердому носителю, включают в себя полинуклеотиды с любым дополнительным ограничением, описанным в данном описании, или следующие ниже полинуклеотиды, указанные отдельно или в любом сочетании. Указанные полинуклеотиды могут быть определены, необязательно, как индивидуально присоединенные или в группах, по меньшей мере, из 2, 5, 8, 10, 12, 15, 20 или 25 отдельных полинуклеотидов настоящего изобретения, к единственному твердому носителю. Полинуклеотиды, отличающиеся от полинуклеотидов настоящего изобретения, необязательно могут присоединяться к одному и тому же твердому носителю в качестве полинуклеотидов настоящего изобретения. Если к твердому носителю присоединяется множество полинуклеотидов, они могут присоединяться необязательно случайным образом или в виде упорядоченного набора. Указанный упорядоченный набор может быть необязательно адресным.

Настоящее изобретение включает в себя также диагностические наборы, включающие один или более полинуклеотидов настоящего изобретения вместе с частью или со всеми необходимыми реагентами и инструкциями для генотипирования обследуемого индивида для определения идентичности нуклеотида в связанном с СапЕоп двуаллельным маркере. Полинуклеотиды набора могут необязательно присоединяться к твердому носителю или являться частью набора или адресным набором полинуклеотидов. Данный набор можно создать для определения идентичности нуклеотида в позиции маркера любым способом, известным в данной области техники, включающим, но не ограничивающимся указанным, способ аналитического секвенирования, способ аналитического микросеквенирования, способ аналитической гибридизации или способ ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания.

Способы идентификации двуаллельных маркеров йе ηονο

Для скринирования геномного фрагмента на полиморфизм единственного нуклеотида можно использовать различные способы, такие как дифференциальная гибридизация с олигонуклеотидными зондами, обнаружение изменений в подвижности, измеряемой с помощью гель-электрофореза, или прямым секвенированием амплифицированной нуклеиновой кислоты. Предпочтительный способ идентификации двуаллельных маркеров включает сравнительное секвенирование фрагментов геномной ДНК у соответствующего числа не связанных родством индивидов.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения образцы ДНК от не связанных родством индивидов объединяют вместе, после чего представляющую интерес геномную ДНК амплифицируют и секвенируют. Затем, полученные таким образом нуклеотидные последовательности анализируют, чтобы идентифицировать достоверный полиморфизм. Одно из основных преимуществ данного способа заключается в том, что объединение образцов ДНК в значительной степени снижает количество реакций амплификации и реакций секвенирования ДНК, которые следует осуществить. Кроме того, данный способ достаточно чувствителен, так что полученный таким образом двуаллельный маркер обычно демонстрирует достаточную частоту своего менее распространенного аллеля, который полезен для проведения ассоциативных исследований.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения образцы ДНК не объединяют и поэтому их амплифицируют и секвенируют индивидуально. Данный способ, как правило, предпочтителен, если двуаллельные маркеры нуждаются в идентификации, чтобы осуществить ассоциативные исследования в

- 35 008252 рамках кандидатных генов. Предпочтительно, в случае двуаллельных маркеров можно скринировать высокозначимые генные области, такие как промоторные области или экзонные области. Двуаллельный маркер, полученный с использованием данного способа, может проявить меньшую информативность для проведения ассоциативных исследований, например, если частота его наименее частого аллеля составляет менее чем около 10%. Вместе с тем, такой двуаллельный маркер будет достаточно информативным для проведения ассоциативных исследований и, кроме того, ценным из-за того, что включение менее информативных двуаллельных маркеров в исследования настоящего изобретения по генетическому анализу может обеспечить в некоторых случаях прямую идентификацию каузальных (определяющих данный признак) мутаций, которые могут, в зависимости от их пенетрантности, оказаться редкими мутациями.

Ниже следует описание различных параметров предпочтительного способа, используемого заявителями для идентификации двуаллельных маркеров настоящего изобретения.

Образцы геномной ДНК

Образцы геномной ДНК, из которых создают двуаллельные маркеры настоящего изобретения, предпочтительно получают от не связанных родством индивидов, соответствующих гетерогенной популяции с известным этническим фоном. Число индивидов, от которых получают образцы ДНК, может существенно варьировать, предпочтительно от около 10 до около 1000, предпочтительно от около 50 до около 200 индивидуумов. Как правило, предпочтительно собирать образцы ДНК, по меньшей мере, от около 100 индивидуумов, для того, чтобы обладать достаточно полиморфным разнообразием в данной популяции, чтобы идентифицировать столько маркеров, сколько возможно, и чтобы получить статистически значимые результаты.

Что касается источника геномной ДНК, которую подвергают анализу, то анализируемым образцом может быть любой образец без какого-либо особого ограничения. Такие анализируемые образцы включают биологические образцы, которые можно проанализировать описанными в данном описании способами настоящего изобретения, и включают жидкости организма человека и животного, такие как цельная кровь, сыворотка, плазма, спинно-мозговая жидкость, моча, лимфатическая жидкость и различные внешние выделения при дыхании, выделения кишечного и мочеполого трактов, слезы, слюну, молоко, лейкоциты, миеломы и тому подобное; биологические жидкости, такие как супернатанты клеточных культур; фиксированные тканевые образцы, включая злокачественную и незлокачественную ткань и ткани лимфатических узлов; пункции костного мозга и образцы фиксированных клеток. Предпочтительным источником геномной ДНК, используемой в настоящем изобретении, является периферическая венозная кровь каждого донора. Методы получения геномной ДНК из биологических образцов хорошо известны квалифицированным специалистам. Подробности предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения приведены в примере 1. Специалист в данной области техники может выбрать для амплификации объединенные или необъединенные ДНК-образцы.

Амплификация ДНК

Идентификации двуаллельных маркеров в образце геномной ДНК может способствовать использование способов амплификации ДНК. Для стадии амплификации образцы ДНК можно объединить или не объединять. Методы амплификации ДНК хорошо известны специалистам в данной области техники.

Методы амплификации, используемые в контексте настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, лигазную цепную реакцию (ЪСК), описанную в ЕР-А-320308, \УО 9320227 и ЕР-А-439182, полимеразную цепную реакцию (РСК, ΚΤ-РСК) и такие методы, как амплификация на основе последовательности нуклеиновой кислоты (ΝΑ8ΒΑ), описанная у Сиа1еШ ЕС. и соавт. (1990) и у СотрЮп 1. (1991), О-бета амплификация, которая описана в европейской патентной заявке №4544610, амплификация с замещением цепи, как описано у \Уа1кег и соавт. (1996) и ЕР А 684315, и опосредованная мишенью амплификация, как описано в публикации РСТ \УО 9322461.

ЬСК и Сар ЬСК являются экспоненциальными амплификационными методами, обе зависят от ДНК-лигазы, которая соединяет смежные праймеры, отжигаемые к молекуле ДНК. В лигазной цепной реакции (ЬСК) используют пару зондов, которые включают два первичных [основных] (первый и второй) и два вторичных [вспомогательных] (третий и четвертый) зонда, которые все используются в молярном избытке к мишени. Первый зонд гибридизуется с первым сегментом данной цепи-мишени, а второй зонд гибридизуется со вторым сегментом данной цепи-мишени, причем первый и второй сегменты являются смежными, так что первичные зонды примыкают друг к другу в 5'фосфат-3'-гидроксильной взаимосвязи, и так что лигаза может ковалентно сочетать или лигировать два зонда в соединенный путем слияния продукт. Кроме того, третий (вторичный) зонд может гибридизоваться с частью первого зонда, а четвертый (вторичный) зонд может гибридизоваться с частью второго зонда путем аналогичного примыкания. Конечно, если данная мишень исходно состоит из двух цепей, то в первом случае вторичные зонды также будут гибридизоваться с комплементом-мишенью. После того, как лигированная цепь первичных зондов отделена от цепи-мишени, она будет гибридизоваться с третьим и четвертым зондом, которые могут быть лигированы с образованием комплементарного, вторичного лигированного продукта. Важно осознавать, что данные лигированные продукты функционально эквивалентны данной мишени или ее комплементу. В результате повторения циклов гибридизации и лигирования достигается амплификация последовательности-мишени. Описан также способ мультиплексной ЬСК (\УО 9320227). Сар

- 36 008252

ЬСК (СЬСК) представляет собой вариант ЬСК, в котором зонды не соседствуют, а разделены 2-3 основаниями.

Что касается амплификации мРНК, то в рамках настоящего изобретения мРНК обратно транскрибируют в кДНК с последующей полимеразной цепной реакцией (ΚΤ-РСК); или с использованием в обоих стадиях единственного фермента, как описано в патенте США №5322770, или с использованием Асимметричной Сар ЬСК (ΚΤ-АСЬСК), как описано у МагкЬаИ и соавт. (1994). АСЬСК представляет собой модификацию СЬСК, которая делает возможной амплификацию РНК.

Техника ПЦР является предпочтительной техникой амплификации, используемой в настоящем изобретении. Разнообразные методы ПЦР хорошо известны специалистам в данной области техники. Обзор техники ПЦР см. у νΐιί^ (1997) и в публикации, озаглавленной РСК Ме11юб5 апб АррНсабопк (1991, Со1б 8рпп§ НагЬог ЬаЬогаФгу Ргекк). В каждой из этих методик ПЦР-праймеры для каждой из сторон амплифицируемой последовательности нуклеиновой кислоты добавляются к соответствующим образом приготовленному образцу нуклеиновой кислоты вместе с б№ГР и термостабильной полимеразой, такой как Τа^-полимераза, РГи-полимераза или Vеηΐ-полимераза. Нуклеиновую кислоту данного образца денатурируют и ПЦР-праймеры специфически гибридизуются с комплементарными нуклеотидными последовательностями в данном образце. Гибридизующиеся праймеры удлиняются. Поэтому инициируется очередной цикл денатурации, гибридизации и удлинения. Такие циклы повторяются много раз с образованием амплифицируемого фрагмента, содержащего нуклеотидную последовательность между праймерными сайтами. ПЦР дополнительно была описана в нескольких патентах, в том числе в патентах США №№4683195; 4683202 и 4965188, раскрытие которых включено в данное описание путем ссылки во всей их полноте.

Техника ПЦР представляет собой предпочтительную технику амплификации, используемую для идентификации новых двуаллельных маркеров. Типичный пример реакции ПЦР, подходящей для целей настоящего изобретения, представлен в примере 2.

Одним из аспектов настоящего изобретения является способ амплификации Сап1оп-гена человека, в частности, фрагмента геномной последовательности 8ЕО ΙΌ № 1-3 или кДНК-последовательности 8ЕО ΙΌ № 4, ее фрагмента или ее вариант в анализируемом образце, предпочтительно с использованием ПЦР. Данный способ включает следующие стадии:

a) контактирования анализируемого образца с реагентами реакции амплификации, включающими пару праймеров амплификации, как описано выше, и локализованных на любой стороне амплифицируемого полинуклеотидного участка, и

b) необязательного детектирования продуктов амплификации.

В настоящем изобретении рассматривается также набор для амплификации последовательности Сап[оп-гена, в частности участка геномной последовательности 8ЕО ΙΌ № 1-3 или кДНК-последовательности 8ЕО ΙΌ № 4 или ее варианта в анализируемом образце, где указанный набор включает:

a) пару олигонуклеотидных праймеров, локализованных на любом участке амплифицируемого района Сап!оп;

b) необязательно реагенты, необходимые для выполнения реакции амплификации.

В одном из вариантов осуществления указанного выше способа амплификации и набора реагентов к нему продукт амплификации детектируют путем гибридизации с меченым зондом, обладающим последовательностью, которая комплементарна амплифицированному участку. В другом варианте осуществления указанного выше способа амплификации и набора реагентов к нему праймеры включают последовательность, которая выбрана из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей В1-В17, С1С17, Ό1-Ό18, и Е1-Е18.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения двуаллельные маркеры идентифицируют с использованием информации о геномной последовательности, которая создана заявителями. Фрагменты секвенированной геномной ДНК используют для создания праймеров для амплификации (500 п.н.)фрагментов. (500 п.н.)-фрагменты амплифицируют из геномной ДНК и сканируют на наличие двуаллельных маркеров. Праймеры можно создать с использованием программного обеспечения О8Р (Н1Шег Ь. апб Сгееп Р., 1991). Все праймеры могут находиться левее специфичных оснований-мишеней, общий олигонуклеотидный хвост которых служит в качестве секвенирующего праймера. Специалистам в данной области техники хорошо известно удлинение праймеров, которое можно использовать для этих целей.

Предпочтительные праймеры, пригодные для амплификации геномных последовательностей, кодирующих Сап[оп-ген, фокусируются на промоторах, экзонах и сайтах сплайсинга генов. Двуаллельный маркер обнаруживает более высокую вероятность возможного появления каузальной мутации, если он локализован в этих функциональных участках данного гена. Предпочтительные праймеры амплификации настоящего изобретения включают нуклеотидные последовательности В1-В17 и С1-С17, дополнительно детализированные в примере 2, табл. 1.

Секвенирование амплифицированной геномной ДНК и идентификация полиморфизма единственного нуклеотида

Продукты амплификации, полученные как описано выше, затем секвенируют с использованием любого способа, известного и доступного квалифицированным специалистам. Способы секвенирования

- 37 008252

ДНК с использованием дидезоксиопосредованного метода (метод Сэнгера) или метода МаксамГилберта, широко известны специалистам в данной области техники. Такие методы раскрыты, например, у БатЬгоок и соавт. (1989). Альтернативные способы включают гибридизацию с набором зондов ДНК высокой плотности, как описано у СЕее и соавт. (1996).

Предпочтительно, амплифицированную ДНК подвергают автоматизированным дидезокситерминирующим секвенирующим реакциям с использованием протокола циклического секвенирования с праймером, меченым красителем. Продукты реакций секвенирования разделяют на секвенирующих гелях и полученные последовательности определяют с использованием анализа визуализации геля. Поиск полиморфизма основан на наличии накладывающихся пиков в электрофоретическом паттерне, полученном для разных оснований, встреченных в одной и той же позиции. Поскольку каждый дидезокситерминатор помечен отличающейся флуоресцентной молекулой, то два пика, соответствуя двуаллельному сайту, представлены разным цветом, соответствуя двум отличающимся нуклеотидам по одной и той же позиции в данной последовательности. Однако присутствие двух пиков может оказаться артефактом, обусловленным фоновым шумом. Чтобы исключить такой артефакт, секвенируют две цепи ДНК и сравнивают их по двум полученным пикам. Последовательность квалифицируют как полиморфную в том случае, если полиморфизм обнаруживается на обоих цепях.

Указанная выше методика позволяет идентифицировать те продукты амплификации, которые содержат двуаллельные маркеры. Граница выявления частоты двуаллельного полиморфизма, обнаруженного путем секвенирования пулов из 100 индивидов, составляет приблизительно 0,1 для минорного аллеля, что подтверждается пулами секвенирования для известных аллельных частот. Однако более 90% двуаллельного полиморфизма, обнаруженного методом объединения, характеризуется частотой минорного аллеля, превышающей значение 0,25. Поэтому, двуаллельные маркеры, выбранные с помощью данного метода, обладают частотой, по меньшей мере, 0,1 для минорного аллеля и менее 0,9 для основного аллеля. Предпочтительно, если частота составляет, по крайней мере, 0,2 для минорного аллеля и менее 0,8 для основного аллеля, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 для минорного аллеля и менее 0,7 для основного аллеля, таким образом уровень гетерозиготности превышает 0,18, предпочтительно выше 0,32, более предпочтительно выше 0,42.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения двуаллельные маркеры детектируется путем секвенирования индивидуальных образцов ДНК, где частота минорного аллеля, такого как двуаллельный маркер, может составлять менее 0,1.

Проверка достоверности двуаллельных маркеров настоящего изобретения

Полиморфизм оценивают по его пригодности в качестве генетических маркеров путем подтверждения того, что оба аллеля присутствуют в популяции. Проверка достоверности двуаллельных маркеров осуществляется путем генотипирования группы индивидов способом настоящего изобретения и демонстрации того, что оба аллеля присутствуют. Микросеквенирование является предпочтительным методом генотипирования аллелей. Проверка достоверности с помощью операции генотипирования осуществляют на индивидуальных образцах, полученных от каждого индивида данной группы или путем генотипирования объединенной выборки, полученной от более чем одного индивида. Данная группа может равняться одному индивиду, если этот индивид является гетерозиготой по аллелю, о котором идет речь. Предпочтительно группа содержит по меньшей мере три индивида, более предпочтительно данная группа содержит пять или шесть индивидов, так что единственный тест на достоверность, вполне вероятно, приведет к подтверждению существования большинства тестируемых двуаллельных маркеров. Следует, однако, иметь ввиду, что при осуществлении теста на достоверность в небольшой группе можно столкнуться с ложным отрицательным результатом, если в качестве результата ошибки выборки ни один из проверяемых индивидов не несет один из двух данных аллелей. Таким образом, метод проверки достоверности менее пригоден для демонстрации того, что отдельный исходный результат представляет собой артефакт, а не демонстрации того, что в конкретной позиции последовательности существует подлинный двуаллельный маркер. Методы изучения генотипирования, гаплотипирования, ассоциации и взаимодействия настоящего изобретения можно необязательно осуществлять исключительно в отношении достоверности двуаллельных маркеров.

Оценка частоты двуаллельных маркеров настоящего изобретения

Проверенные на достоверность двуаллельные маркеры далее оценивают на их пригодность в качестве генетических маркеров определения частоты менее распространенного аллеля в сайте двуаллельного маркера. Чем больше частота менее распространенного аллеля, тем выше пригодность двуаллельного маркера для исследований по ассоциации и взаимодействию. Определение наименее распространенного аллеля осуществляется путем генотипирования группы индивидов способом настоящего изобретения и демонстрацией присутствия обоих аллелей. Это определение частоты с помощью операции генотипирования осуществляют на индивидуальных образцах, полученных от каждого индивида данной группы или путем генотипирования объединенной выборки, полученной от более чем одного индивида. Данная группа должна быть достаточно большой, чтобы представлять данную популяцию как целое. Предпочтительно данная группа содержит, по меньшей мере, 20 индивидов, более предпочтительно данная группа содержит, по меньшей мере, 50 индивидов, более предпочтительно данная группа содержит, по меньшей

- 38 008252 мере, 100 индивидов. Разумеется, большая группа увеличит точность определения частоты, вследствие снижения ошибки выборки. Двуаллельный маркер, у которого частота менее распространенного аллеля составляет 30% или больше, называют высококачественным двуаллельный маркером. Методы изучения генотипирования, гаплотипирования, ассоциации и взаимодействия настоящего изобретения можно необязательно осуществлять лишь с двуаллельными маркерами высокого качества.

Способы индивидуального генотипирования по двуаллельным маркерам

Разработаны способы определения генотипа биологического образца по одному или нескольким двуаллельным маркерам настоящего изобретения, которые все могут осуществляться ίπ νίΙΐΌ. Такие способы генотипирования включают определение идентичности нуклеотида в сайте СапХоп-двуаллельного маркера любым способом, известным в данной области техники. Такие способы находят применение при генотипировании больных и здоровых популяций в ассоциативных исследованиях, а также при генотипировании индивидов в контексте выявления аллелей двуаллельных маркеров, которые, как установлено, ассоциированы с данным признаком, и в этом случае обе копии двуаллельного маркера, представленные в геноме индивида, определяются так, что индивид можно классифицировать как гомозиготу или гетерозиготу по отдельному аллелю.

Данные способы генотипирования осуществляют на образцах нуклеиновых кислот, полученных от отдельного индивида или на объединенных образцах ДНК.

Генотипирование можно осуществлять с использованием аналогичных способов, которые описаны выше для идентификации двуаллельных маркеров, или с использованием других способов генотипирования, таких как описано ниже. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения сравнение последовательностей амплифицированных геномных фрагментов от разных индивидов используют для идентификации новых двуаллельных маркеров, а микросеквенирование используется при генотипировании известных двуаллельных маркеров для применения в диагностическом и ассоциативном исследовании.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает в себя способы генотипирования, включающие определение идентичности нуклеотида в СаηIоη-связанном двуаллельном маркере или в его дополнении в биологическом образце; где указанный Сап[оп-связанный двуаллельный маркер необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или необязательно двуаллельные маркеры при этом неравновесно сцеплены; где указанный СапЕоп-связанный двуаллельный маркер необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или необязательно двуаллельные маркеры при этом неравновесно сцеплены; где указанный Са^оп-связанный двуаллельный маркер необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или необязательно двуаллельные маркеры при этом неравновесно сцеплены; где указанный биологический образец необязательно получен от отдельного индивида; где идентичность нуклеотидов в указанном двуаллельном маркере необязательно определяют по обоим копиям указанного двуаллельного маркера, представленного в указанном геноме индивида; где указанный биологический образец необязательно получен от многих индивидов. Способы генотипирования настоящего изобретения необязательно включают в себя способы с любым дополнительным ограничением, описанным в данном описании, или следующие ниже способы, указанные отдельно или в любом сочетании. Указанный способ необязательно осуществляют ш у1Хго; кроме того, необязательно включение амплификации части указанной последовательности, включающей двуаллельный маркер, перед указанной стадией определения. Где указанную амплификацию необязательно осуществляют с помощью ПЦР, ЛЦР или репликацией рекомбинантного вектора, включающего ориджин репликации и указанный фрагмент, в клетке-хозяине; где указанное определение необязательно осуществляют с помощью гибридизационного анализа, секвенирующего анализа, микросеквенирующего анализа или метода ферментного выявления дефекта комплементарного спаривания.

Происхождение нуклеиновых кислот для генотипирования

Любую нуклеиновую кислоту, выделенную очисткой или не выделенную очисткой, можно использовать в качестве исходной нуклеиновой кислоты, если содержит или предположительно содержит требуемую специфичную последовательность нуклеиновой кислоты. ДНК или РНК можно экстрагировать из клеток, тканей, жидкостей организма и тому подобное. Хотя нуклеиновые кислоты, используемые в способах генотипирования настоящего изобретения, можно получить от любого млекопитающего, под обследуемыми субъектами и индивидами, у которых взяты образцы нуклеиновой кислоты, подразумевают человека.

Амплификация фрагментов ДНК, включающих двуаллельные маркеры

Обеспечены способы и полинуклеотиды для амплификации сегмента нуклеотидов, включающие один или несколько двуаллельных маркеров настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что амплификация фрагментов ДНК, включающих двуаллельные маркеры, может осуществляться разными способами и для разных целей и не ограничивается генотипированием. Тем не менее, многие способы генотипирования, хотя и не все, требуют предварительной амплификации участка ДНК, несущего интересующий двуаллельный маркер. Такие способы специфически увеличивают концентрацию или общее количество последовательностей, которые включают двуаллельный маркер или включают такой участок, и последовательности, локализованные вблизи или на расстоянии от него. Диагностический анализ может

- 39 008252 быть также основан на амплификации сегментов ДНК, несущих двуаллельный маркер настоящего изобретения. Амплификацию ДНК можно осуществить любым способом, известным в данной области техники. Методы амплификации описаны выше в разделе, озаглавленном Амплификация ДНК.

Некоторые из таких методов амплификации особенно подходят для обнаружения полиморфизма единственного нуклеотида и делают возможной одновременную амплификацию последовательностимишени и идентификацию полиморфного нуклеотида, как это описано ниже.

Идентификация описанных выше двуаллельных маркеров позволяет создать соответствующие олигонуклеотиды, которые можно использовать в качестве праймеров для амплификации фрагментов ДНК, включающих двуаллельные маркеры настоящего изобретения. Амплификацию можно осуществить с использованием праймеров, первоначально используемых для открытия описанных в данном описании новых двуаллельных маркеров, или любого набора праймеров, обеспечивающих амплификацию фрагмента ДНК, включающего двуаллельный маркер настоящего изобретения.

В некоторых вариантах настоящего изобретения созданы праймеры для амплификации фрагмента ДНК, содержащего один или несколько двуаллельных маркеров настоящего изобретения. Предпочтительные амплификационные праймеры перечислены в примере 2. Следует иметь ввиду, что данные перечисленные праймеры являются лишь иллюстративными, и что также используют любой другой набор праймеров, который производит продукты амплификации, содержащие один или несколько двуаллельных маркеров настоящего изобретения.

Расстояние между праймерами определяет длину амплифицированного сегмента. В контексте настоящего изобретения амплифицированные сегменты, несущие двуаллельные маркеры, можно расположить по размеру по меньшей мере от около 25 п.н. до 35 т.п.н. Фрагменты амплификации с 25-3000 п.н. являются обычными, фрагменты с 50-1000 п.н. являются предпочтительными, а фрагменты со 100-600 п.н. являются высокопредпочтительными. Следует иметь в виду, что праймеры амплификации двуаллельных маркеров могут представлять собой любую последовательность, которая делает возможной специфичную амплификацию любого фрагмента ДНК, несущего данные маркеры. Праймеры амплификации можно метить или иммобилизовать на твердом носителе, как описано в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры.

Способ генотипирования образцов ДНК по двуаллельным маркерам

Для идентификации нуклеотида, присутствующего в сайте двуаллельного маркера, можно использовать любой способ, известный в данной области техники. Поскольку данный детектируемый аллель двуаллельного маркера был идентифицирован и точно определен в настоящем изобретении, детекция оказывается простой для среднего специалиста в данной области техники, с применением любой из имеющихся методик. Многие способы генотипирования требуют осуществления предварительной амплификации области ДНК, несущей интересующий двуаллельный маркер. Хотя в настоящее время амплификация мишени или сигнала часто предпочтительна, сверхчувствительные способы детекции, которые не требуют амплификации, также включены в современные способы генотипирования. Способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, которые могут использоваться для выявления двуаллельного полиморфизма, включают такие способы, как стандартный дот-блот анализ, анализ однонитевого конформационного полиморфизма (88СР), описанного Опе1а и соавт. (1989), денатурирующий градиентный гель-электрофорез (ОССЕ), гетеродуплексный анализ, обнаружение расщепления ошибочного спаривания и другие традиционные методики, которые описаны у 8йеШеИ и соавт. (1991), \У1Ше и соавт. (1992), Сготре и соавт. (1989 и 1993). Другой способ определения идентичности нуклеотида, присутствующего в конкретном полиморфном сайте, использует специализированное, устойчивое к экзонуклеазе, нуклеотидное производное, как описано в патенте США № 4656127.

Предпочтительные способы подразумевают прямое определение идентичности нуклеотида, присутствующего в сайте двуаллельного маркера, с помощью анализа секвенирования, анализа ферментного выявления дефекта комплементарно спаривания или гибридизационного анализа. Далее следует описание некоторых предпочтительных способов. Особо предпочтительным способом является метод микросеквенирования. Используемый, в основном, в данном описании термин секвенирование относится к полимеразному удлинению дуплексных комплексов праймер/матрица и включает традиционное секвенирование и микросеквенирование.

1) Секвенирующий анализ.

Нуклеотид, присутствующий в полиморфном сайте, можно определить с помощью способов секвенирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения образцы ДНК перед секвенированием подвергают ПЦР-амплификации, как описано выше. Способы секвенирования ДНК описаны в разделе Секвенирование амплифицированной геномной ДНК и идентификация полиморфизма единственного нуклеотида.

Предпочтительно, амплифицированную ДНК подвергают автоматизированному дидезокситерминирующему секвенированию с использованием протокола цикла секвенирования с праймером, меченным красителем. Секвенирующий анализ делает возможной идентификацию основания, присутствующего в сайте двуаллельного маркера.

2) Микросеквенирующий анализ.

- 40 008252

В микросеквенирующих способах нуклеотид полиморфного сайта в ДНК-мишени выявляют с помощью реакции однонуклеотидного праймерного удлинения. Данный способ включает в себя соответствующие микросеквенирующие праймеры, которые гибридизуются как раз левее от представляющего интерес полиморфного основания в нуклеиновой кислоте-мишени. Используют полимеразу, которая специфически удлиняет 3'-конец праймера на один-единственный ббЫТР (терминатор цепи), комплементарный нуклеотиду полиморфного сайта. Затем идентичность включенного нуклеотида определяют любым подходящим образом.

Обычно реакции микросеквенирования осуществляют с использованием флуоресцентных ббЫТР и достроенные микросеквенирующие праймеры анализируют с помощью электрофореза на секвенаторе ΛΒΙ 377 для определения идентичности встроенного нуклеотида, как описано в ЕР 412883, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте. Альтернативно, можно использовать капиллярный электрофорез, для того, чтобы одновременно проанализировать большое число продуктов микросеквенирования. Пример типичной микросеквенирующей методики, которую можно использовать в контексте настоящего изобретения, представлен в примере 4.

Для меченья и детекции ббЫТР можно применить разные методы. Способ гомогенно-фазной детекции основан на флуоресцентном переносе энергии резонанса, описанный Сйеп апб К\уок (1997) и Сйеп и соавт. (1997). В данном способе амплифицированные фрагменты геномной ДНК, содержащие полиморфные сайты, инкубируют с праймером, меченным флуоресцеином по 5'-концу в присутствии аллельных меченных красителем дидезоксирибонуклеозидтрифосфатов и модифицированной Тад-полимеразы. Меченный красителем праймер удлиняется на одно основание с помощью красителя-терминатора, специфичного для данного аллеля, представленного в данной матрице. В конце реакции генотипирования интенсивность флуоресценции двух красителей в данной реакционной смеси анализируют непосредственно без разделения или выделения очисткой. Все эти стадии можно осуществить в одной и той же пробирке, а изменения флуоресценции отслеживать в реальном времени. Альтернативно, удлиненный праймер можно анализировать с помощью МАЕПЬТОЕ-масс-спектрометрии. Данное основание в полиморфном сайте определяют по массе, добавляемой к праймеру микросеквенирования (см. НаГГ апб 8т1тоу, 1997).

Микросеквенирование можно осуществить с помощью ставшего традиционным или усовершенствованного способа микросеквенирования или с помощью его вариантов. Альтернативные способы включают несколько твердофазных методик микросеквенирования. Основным протоколом по микросеквенированию является тот же протокол, который описан выше, за исключением того, что данный способ осуществляют в виде анализа в гетерогенной фазе, в котором данный праймер или молекулу-мишень иммобилизуют или улавливают на твердый носитель. Чтобы упростить анализ отделения праймера и добавления терминирующего нуклеотида, олигонуклеотиды присоединяют к твердому носителю или модифицируют таким образом, чтобы позволить разделение по сродству, а также полимеразное удлинение. 5'-Концы и внутренние нуклеотиды синтетических олигонуклеотидов можно модифицировать несколькими разными путями, позволяющими применять разные методы разделения по сродству, например, биотинилирование. При использовании в олигонуклеотидах единственной аффинной группы, данные олигонуклеотиды можно отделить от встроенного терминирующего реагента. Это исключает необходимость физического разделения или разделения по размеру. При использовании более одной аффинной группы от данного терминирующего реагента можно отделить и анализировать одновременно более одного олигонуклеотида. Это позволяет проводить анализ нескольких видов нуклеиновой кислоты или получать больше информации о последовательности нуклеиновой кислоты на реакцию удлинения. Аффинная группа не является необходимой в праймировании олигонуклеотида, но могла бы быть альтернативно представлена на данной матрице. Например, иммобилизацию можно осуществлять путем взаимодействия между биотинилированной ДНК и микротитрационными лунками, покрытыми стрептавидином или частицами из полистирола, покрытыми авидином. Таким же образом, олигонуклеотиды или матрицы можно присоединить к твердому носителю в высокоплотном виде. В таких твердофазных микросеквенирующих реакциях встроенные ббЫТР могут быть радиоактивно меченными (8уνаиеи, 1994) или связаны с флуоресцеином (Е1уак апб Натег 1994). Детекцию радиоактивно меченных ббЫТР можно осуществлять с помощью сцинтилляционных методов. Детекцию флуоресцеинсвязанных ббЫТР можно строить на связывании антифлуоресцеинового антитела, конъюгированного со щелочной фосфатазой, с последующей инкубацией с хроматографическим субстратом (таким как паранитрофенилфосфат). Другие возможные пары детекции репортера включают: ббЫТР, связанный с динитрофенилом (ОЫР), и конъюгат анти-ЭЫР щелочная фосфатаза (Нади и соавт., 1993) или биотинилированный ббЫТР и стрептавидин, конъюгированный с пероксидазой хрена, с ортофенилендиамином в качестве субстрата (^О 92/15712, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте). Еще в одном альтернативном твердофазном методе микросеквенирования Ыугеп и соавт. (1993) описывают способ, основывающийся на детекции ДНК-полимеразной активности в энзиматическом люминометрическом анализе детекции неорганического пирофосфата (ЕЕГОА).

Рабтеп и соавт. (1997) описывают способ многократной детекции полиморфизма единственного нуклеотида, в котором принцип твердофазного микросеквенирования применяется к формату олигонук

- 41 008252 леотидного набора. Высокоплотные наборы ДНК-зондов, присоединенные к твердому носителю (ДНКчип), описаны ниже.

Одним из аспектов настоящего изобретения является создание полинуклеотидов и способов генотипирования одного или нескольких двуаллельных маркеров настоящего изобретения, осуществляемых с помощью анализа микросеквенирования. Предпочтительные праймеры микросеквенирования включают нуклеотидные последовательности Ό1-Ό18 и Е1-Е18. Следует иметь ввиду, что микросеквенирующие праймеры, перечисленные в примере 4, являются всего лишь иллюстративными, и что можно использовать любой праймер, обладающий 3'-концом, непосредственно примыкающим к данному полиморфному нуклеотиду. Подобно этому, следует иметь в виду, что микросеквенирующий анализ можно осуществлять для любого двуаллельного маркера или для любого сочетания двуаллельных маркеров настоящего изобретения. Одним из аспектов настоящего изобретения является твердый носитель, который включает один или несколько микросеквенирующих праймеров, перечисленных в примере 4, или их фрагменты, включающие, по крайней мере, 8, 12, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 их последовательных нуклеотидов, пока такие совместимые с описанным праймером и обладающие 3'-концом непосредственно левее от соответствующего двуаллельного маркера, для определения идентичности нуклеотида в сайте двуаллельного маркера.

3) Основанный на полимеразах и лигазах анализ выявления ошибочного спаривания.

Одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение полинуклеотидов и способов для определения аллеля одного или нескольких двуаллельных маркеров настоящего изобретения в биологическом образце с помощью анализа по выявлению ошибочного спаривания, основанного на полимеразах и/или лигазах. Проведение таких анализов основывается на специфичности полимераз и лигаз. Реакция полимеризации определяет особенно жесткие требования к правильному спариванию оснований 3'-конца праймера для амплификации, а соединение двух олигонуклеотидов, гибридизующихся с последовательностью ДНК-мишени, является весьма чувствительным к несоответствиям вблизи сайта лигирования, особенно на 3'-конце. Кроме того, способы, праймеры и различные параметры для амплификации фрагментов ДНК, включающих двуаллельные маркеры настоящего изобретения, описаны выше в разделе Амплификация фрагментов ДНК, включающих двуаллельные маркеры.

Аллельная специфичность праймеров амплификации

Дифференциацию аллелей двуаллельного маркера можно осуществлять с помощью специфической амплификации, селективной стратегии, при помощи которой один из аллелей амплифицируется в отсутствие амплификации другого аллеля. Для аллельспецифичной амплификации по меньшей мере один член пары праймеров является достаточно комплементарным области Сап1оп-гена, включающей полиморфное основание двуаллельного маркера настоящего изобретения, который к тому же гибридизуется и начинает амплификацию. Такие праймеры способны различать эти два аллеля двуаллельного маркера.

Это осуществляется путем помещения полиморфного основания на 3'-конец одного из праймеров амплификации. Поскольку удлинение начинается с 3'-конца праймера, ошибочное спаривание в данном положении или вблизи него обладает ингибирующим действием на амплификацию. Поэтому в соответствующих условиях амплификации праймеры направляют амплификацию только на комплементарный к нему аллель. Определение точного расположения ошибочного спаривания и соответствующих условий исследования находятся в пределах компетенции среднего специалиста в данной области техники.

Способы, основанные на лигировании/амплификации

Метод олигонуклеотидного лигирования (ОЬА) использует два олигонуклеотида, которые создают способными гибридизоваться с примыкающими последовательностями однонитевых молекулмишеней. Один из олигонуклеотидов биотинилирован, а другой поддается обнаружению благодаря метке. При обнаружении в молекуле-мишени точно комплементарной последовательности, данные олигонуклеотиды будут гибридизоваться так, что их концы соединятся впритык и создадут субстрат для лигирования, который можно захватить и детектировать. ОЬА способен детектировать полиморфизм единственного нуклеотида и может быть преимущественно объединен с ПЦР, как описано у №скег§оп и соавт. (1990). В данном способе ПЦР используют для осуществления экспоненциальной амплификации ДНКмишени, которую затем детектируют с использованием ОЬА.

Другие способы амплификации, которые особенно пригодны для обнаружения полиморфизма единственного нуклеотида, включают ЬСВ (лигазную цепную реакцию), Оар ЬСВ (ОЬСВ), которые описаны выше в разделе Амплификация ДНК. ЬСВ использует две пары зондов для экспоненциальной амплификации конкретной мишени.

Последовательности каждой пары олигонуклеотидов выбраны таким образом, чтобы дать возможность паре гибридизоваться с примыкающими последовательностями одной и той же цепи данной мишени. Такая гибридизация образует субстрат для матрично-зависимой лигазы. В соответствии с настоящим изобретением ЬСВ можно осуществить с олигонуклеотидами, обладающими проксимальной и дистальной последовательностями одной и той же цепи сайта двуаллельного маркера. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения создают один из двух олигонуклеотидов, который включает сайт двуаллельного маркера. В таком варианте осуществления настоящего изобретения реакционные условия выбраны так, чтобы данные олигонуклеотиды могли быть лигированы вместе лишь в том случае, если

- 42 008252 данная молекула-мишень либо содержит, либо не содержит специфичный нуклеотид, который комплементарен двуаллельному маркеру в олигонуклеотиде. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения данные олигонуклеотиды не включают данный двуаллельный маркер, так что, когда они гибридизуются с молекулой-мишенью, создается дар (пробел), как описано в \УО 90/01069, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте. Данный пробел заполняется комплементарными άΝΤΡ (при посредничестве ДНК-полимеразы) или с помощью дополнительной пары олигонуклеотидов. Таким образом, в конце каждого цикла, каждая одиночная цепь обладает комплементом, способным служить в качестве мишени в течение следующего цикла и получают экспоненциальную аллельспецифичную амплификацию желательной последовательности.

Ыда8е/Ро1утега8е-тей1а!ей СепеНс ΒίΙ Лпа1у818™ (Анализ небольшого генетического фрагмента при посредничестве лигазы/полимеразы)™ представляет собой еще один способ определения идентичности нуклеотида в заранее выбранном сайте молекулы нуклеиновой кислоты (XVО 95/21271). Данный способ включает в себя введение нуклеозидтрифосфата, который комплементарен нуклеотиду, присутствующему в заранее выбранном сайте на конце молекулы праймера, и их последующее лигирование со вторым олигонуклеотидом. Данную реакцию отслеживают путем детектирования специфической метки, присоединенной к твердой фазе данной реакции или путем детектирования в растворе.

4) Способы гибридизационного анализа.

Предпочтительный способ определения идентичности нуклеотида, присутствующего в сайте двуаллельного маркера, включает гибридизацию нуклеиновых кислот. Гибридизационные зонды, которые удобно использовать в таких реакциях, предпочтительно включают указанные в данном описании зонды. Можно использовать любой гибридизационный анализ, включая Саузерн-гибридизацию, Нозернгибридизацию, дот-блот-гибридизацию и твердофазную гибридизацию (см. ЗатЬгоок и соавт., 1989).

Гибридизация относится к образованию дуплексной структуры двумя однонитевыми нуклеиновыми кислотами, вследствие комплементарности спариваемых оснований. Гибридизация может происходить между точно комплементарными цепями нуклеиновой кислоты или между цепями нуклеиновой кислоты, которая содержит минорные области ошибочного спаривания. Можно создать специфичные зонды, которые гибридизуются с одной формой двуаллельного маркера, но не с другой, и поэтому способны различать разные аллельные формы. Аллельспецифичные зонды часто используются парами, причем один член такой пары демонстрирует полное совпадение с последовательностью-мишенью, содержащей первоначальный аллель, а другой демонстрирует полное совпадение с последовательностьюмишенью, содержащий альтернативный аллель. Условия гибридизации должны быть достаточно жесткими, чтобы существовала существенная разница в интенсивности гибридизации между аллелями, и, в основном, предпочтителен по существу бинарный ответ, в силу чего зонд гибридизуется только с одним из таких аллелей. Жесткие, специфичные для последовательности, гибридизационные условия, в которых зонд гибридизуется только с точно комплементарной последовательностью-мишенью, хорошо известны в данной области техники (ЗатЬгоок и соавт., 1989). Жесткие условия зависят от последовательности и будут отличаться при разных обстоятельствах. Как правило, жесткие условия выбирают таким образом, чтобы они были примерно на 5°С ниже температуры плавления (Тт) специфичной последовательности при определенной ионной силе и рН. Хотя такую гибридизацию можно осуществить в растворе, предпочтительно использовать твердофазный метод гибридизации. ДНК-мишень, включающую двуаллельный маркер настоящего изобретения, можно амплифицировать перед реакцией гибридизации. Присутствие специфичного аллеля в данном образце определяют путем детектирования наличия или отсутствия стабильных гибридных дуплексов, образованных между данным зондом и данной ДНКмишенью. Детекцию гибридных дуплексов можно осуществлять многими способами. Хорошо известны разные виды метода детекции, в которых используют детектируемые метки, связанные с данной мишенью или с данным зондом для детекции образованных гибридных дуплексов. Обычно, гибридизационные дуплексы отделяют от негибридизованных нуклеиновых кислот, после чего метки, связанные с образовавшимися дуплексами, детектируются. Специалистам в данной области известно, что стадии отмывки можно использовать для отмывки избытка ДНК-мишени или зонда, а также несвязавшегося конъюгата. Кроме того, стандартные гетерогенные виды анализа являются подходящими для детекции полученных гибридов с использованием меток, присутствующих в праймерах и зондах.

Два усовершенствованных в последнее время метода позволяют дискриминировать аллели на основе гибридизации без необходимости разделений или отмывок (см. Ьапйедгеп и. и соавт., 1998). Преимущество метода ТадМап в том, что в нем используется 5'-нуклеазная активность ДНК-полимеразы Тад для расщепления ДНК-зонда, специфически отжигаемого с накапливающимся продуктом амплификации. Тас.|Мап-зонды метят с помощью донор-акцепторной пары красителей, которые взаимодействуют путем флуоресцентного переноса энергии. Расщепление Тас.|Мап-зонда. в результате продвижения полимеразы в течение амплификации, разъединяет донорный краситель от подавляющего красителя-акцептора, существенно увеличивая флуоресценцию донора. Все реагенты, необходимые для выявления двух аллельных вариантов, можно собрать к началу реакции, а результаты отследить в реальном времени (см. Ыуак и соавт., 1995). В альтернативном методе, основанном на гомогенной гибридизации, для различения аллелей используют молекулярные маяки. Молекулярные маяки представляют собой олигонуклеотидные

- 43 008252 зонды шпилечной формы, которые сообщают о наличии специфичной нуклеиновой кислоты в гомогенных растворах. При связывании со своими мишенями они подвергаются конформационной реорганизации, которая восстанавливает флуоресценцию внутренне потушенного флуорофора Оуащ и соавт., 1998).

Созданные в данном описании полинуклеотиды можно использовать для получения зондов, которые можно использовать в гибридизационном анализе для детекции аллелей двуаллельного маркера в биологических образцах. Данные зонды характеризуются тем, что они предпочтительно включают 8-50 нуклеотидов и тем, что они достаточно комплементарны последовательности, включающей двуаллельный маркер настоящего изобретения, с тем чтобы гибридизоваться с ней, и предпочтительно достаточно специфичны для различения последовательности-мишени всего с одним нуклеотидным изменением. Особенно предпочтительный зонд составляет 25 нуклеотидов в длину. Предпочтительно двуаллельный маркер находится в 4 нуклеотидах от центра данного полинуклеотидного зонда. В особенно предпочтительных пробах двуаллельный маркер находится в центре указанного полинуклеотида. Предпочтительные зонды включают нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из ампликонов списка табл. 1 и комплементарных им последовательностей, или ее фрагмент, причем указанный фрагмент включает, по меньшей мере, около 8 последовательных нуклеотидов, предпочтительно 10, 15, 20, более предпочтительно 25, 30, 40, 47 или 50 последовательных нуклеотидов и содержит полиморфное основание. Предпочтительные зонды включают нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Р1-Р18 и последовательностей, комплементарных им. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения полиморфное(ые) основание(я) находятся в пределах 5, 4, 3, 2, 1 нуклеотидов от центра указанного полинуклеотида, более предпочтительно - в центре указанного полинуклеотида.

Предпочтительно зонды настоящего изобретения являются меченными и иммобилизованными на твердом носителе. Метки и твердые носители описаны также в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры. Данные зонды могут быть не удлиняемыми, как описано в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры.

При анализе гибридизации аллельспецифичного зонда можно обнаружить присутствие или отсутствие аллеля двуаллельного маркера в данном образце. Высокопроизводительная параллельная гибридизация в виде набора специфически включена в методы гибридизации и описывается ниже.

5) Гибридизация с адресными наборами олигонуклеотидов.

Методы гибридизации, основанные на олигонуклеотидных наборах, зависят от различий в гибридизационной стабильности коротких олигонуклеотидов, которые полностью совпадают, и несовпадающих вариантов последовательности-мишени. Эффективный доступ к информации о полиморфизме получают через основную структуру, включающую высокоплотные наборы олигонуклеотидных зондов, присоединенных на выбранной позиции к твердому носителю (например, чип). Каждый ДНК-чип может содержать от тысяч до миллионов индивидуальных синтетических ДНК-зондов, выстроенных в подобную сетке структуру и миниатюризированную до размера монеты в 10 центов.

Технология чипа уже с успехом применяется во многих случаях. Например, в мутантных штаммах 8. сегеуыае скринированию на наличие мутаций был подвергнут ген ВКСА 1, протеазный ген в Ηΐν-1-вирусе (Нас1а и соавт., 1996; 8Ыоетакег и соавт., 1996; Коха1 и соавт., 1996). Чипы разного вида для обнаружения двуаллельного полиморфизма можно получить на основании индивидуальных заказов у АИутейгх (СепеСЫр™), Нукед (НуСЫр апб НуСпокйск) и РгоЮдепе ЬаЬогаЮпек.

В общем, в данных способах используют наборы олигонуклеотидных зондов, которые комплементарны сегментам последовательности-мишени нуклеиновой кислоты индивида, последовательностимишени которого включают полиморфный маркер. ЕР 785280, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте, описывает плиточную стратегию для обнаружения полиморфизма единственного нуклеотида. Вкратце, наборы в основном могут быть плиточными для большого числа конкретных полиморфизмов. Под плиточным покрытием в основном подразумевается синтез определенного набора олигонуклеотидных зондов, которые создают последовательность, комплементарную представляющей интерес последовательности-мишени, а также заданную изменчивость этой последовательности, например, замена одной или нескольких данных позиций одним или несколькими членами базисного набора нуклеотидов. Плиточные стратегии описаны также в заявке РСТ № \¥О 95/11995. В конкретном аспекте наборы являются плиточными для ряда специфичных, идентифицированных последовательностей двуаллельного маркера. В частности, данный набор делают плиточным для включения ряда детекционных блоков, каждый из которых является специфичным для конкретного двуаллельного маркера или набора двуаллельных маркеров. Например, детекционный блок может быть плиточным для включения ряда зондов, которые охватывают участок последовательности, включающий специфичный полиморфизм. Чтобы обеспечить получение зондов, которые комплементарны каждому аллелю, зонды синтезируют парами, отличающимися по двуаллельному маркеру. Кроме зондов, отличающихся по полиморфному основанию, однозамещенные зонды также, как правило, укладывают плитками внутри данного детекционного блока. Такие монозамещенные зонды обладают определенным числом оснований или вплоть до определенного числа оснований в любом направлении от данного

- 44 008252 полиморфизма, замещенных на остающиеся нуклеотиды (выбранными из А, Т, С, С и и). Обычно зонды в плиточном детекционном блоке будут включать замены позиций последовательности вплоть до позиций и, включая позиции, которые находятся в 5 основаниях от двуаллельного маркера. Монозамещенные зонды обеспечивают внутренние контроли плиточного набора для распознавания действительной гибридизации от артефактной перекрестной гибридизации. По окончании гибридизации с последовательностью-мишенью и отмывки полученной матрицы, данную матрицу сканируют для определения в данной матрице позиции, с которой гибридизуется искомая последовательность-мишень. Затем данные гибридизации сканированной матрицы анализируют, чтобы идентифицировать наличие того или иного аллеля данного двуаллельного маркера в данном образце. Гибридизацию и сканирование можно осуществить так, как описано в заявке РСТ № \¥О 92/10092 и \УО 95/11995 и в патенте США № 5424186.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения чипы могут включать матрицу последовательностей нуклеиновых кислот с фрагментами длиной около 15 нуклеотидов. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения чип может включать матрицу, включающую по меньшей мере одну из последовательностей, выбранных из группы, состоящей из ампликонов, представленных в табл. 1, и комплементарных им последовательностей, или их фрагментов, причем указанный фрагмент включает по меньшей мере около 8 последовательных нуклеотидов, предпочтительно 10, 15, 20, более предпочтительно 25, 30, 40, 47 или 50 последовательных нуклеотидов и содержит полиморфное основание. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное полиморфное основание находится в пределах 5, 4, 3, 2, 1 нуклеотидов от центра указанного полинуклеотида, более предпочтительно - в центре указанного полинуклеотида. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения чип может включать матрицу, по меньшей мере, из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более из данных полинуклеотидов настоящего изобретения. Твердые носители и полинуклеотиды настоящего изобретения, присоединенные к твердым носителям, описаны также в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры.

6) Интегрированные системы.

Другой метод, который может использоваться для анализа полиморфизмов, включает многосоставные интегрированные системы, которые миниатюризируют и компартаментализуют такие технологические процессы, как ПЦР и реакции капиллярного электрофореза в одном функциональном устройстве. Например, такой метод раскрыт в патенте США № 5589136, раскрытие которого включено в данное описание путем ссылки во всей его полноте, который описывает интеграцию ПЦР-амплификации и капиллярного электрофореза в чипах.

Интегрированные системы можно предусматривать, в основном, при использовании микрофлюидальных систем. Эти системы включают набор микроканалов, созданных в стекле, силиконе, кварце или в пластиковом тонком диске, включенным в микрочип. Передвижение образцов контролируется электрическими, электроосмотическими или гидростатическими силами, прикладываемыми к разным областям микрочипа для создания функциональных микроскопических волн и насосов в отсутствие движущихся частей.

Что касается генотипирования двуаллельных маркеров, то микрофлюидальная система может интегрировать амплификацию нуклеиновых кислот, микросеквенирование, капиллярный электрофорез и способ детекции, такой как флуоресцентная детекция, созданная лазерным излучением.

Способы генетического анализа с использованием двуаллельных маркеров настоящего изобретения

Для генетического анализа сложных признаков доступны разные способы (см. Га^ет ηηά Бс^гк, 1994). Поиск генов, чувствительных к заболеванию, осуществляют с использованием двух основных способов: методом сцепления, в котором ищут доказательство совместной сегрегации локуса и предполагаемого локуса, контролирующего признак, с использованием исследования семей, и методом ассоциации, в котором ищут доказательство статистически значимой ассоциации между аллелем и признаком или аллелем, определяющим признак (Кгюигу и соавт., 1993). В целом, двуаллельные маркеры настоящего изобретения находят использование для любого способа, известного в данной области техники, для демонстрации статистически значимой корреляции между генотипом и фенотипом. Такие двуаллельные маркеры могут использоваться в параметрических и непараметрических способах анализа сцепления. Предпочтительно, двуаллельные маркеры настоящего изобретения используются для идентификации генов, ассоциированных с детектируемыми признаками, с использованием ассоциативных исследований, подхода, который не требует использовать пораженные семьи, и который позволяет идентифицировать гены, ассоциированные с комплексными и отдельными признаками.

Генетический анализ с использованием двуаллельных маркеров настоящего изобретения можно осуществлять в любом масштабе. Можно использовать целую совокупность двуаллельных маркеров настоящего изобретения или любую подгруппу двуаллельных маркеров настоящего изобретения, соответствующую гену-кандидату. Кроме того, можно использовать любую совокупность генетических маркеров, включая двуаллельный маркер настоящего изобретения. Совокупность двуаллельных полиморфизмов, которую можно было бы использовать в качестве генетических маркеров в сочетании с двуаллельными маркерами настоящего изобретения, описана в \УО 98/20165. Как указано выше, следует отметить, что двуаллельные маркеры настоящего изобретения могут быть включены в любую полную или непол

- 45 008252 ную генетическую карту генома человека. Эти различные применения конкретно рассматриваются в настоящем изобретении и формуле изобретения.

Анализ сцепления

Анализ сцепления основывается на установлении корреляции между переносом (передачей) генетических маркеров и тем, как конкретный признак передается в поколениях в пределах семьи. Таким образом, целью анализа сцепления является обнаружение маркерного локуса, который демонстрирует одновременное распределение представляющего интерес признака в родословных.

Параметрические способы

Если данные доступны в ряду последовательных поколений, существует благоприятная возможность исследовать степень сцепления между парами локусов. Оценки доли рекомбинаций делают возможным располагать и размещать локусы на генетической карте. Для локусов, которые представляют собой генетические маркеры, можно создать генетическую карту, после чего можно рассчитать силу сцепления между маркерами и признаками и использовать в качестве указания относительного расположения маркеров и генов, влияющих на эти признаки (Ае1г, 1996). Классический способ анализа сцепления представляет собой способ логарифмической оценки вероятности (1об) (см. Мойоп, 1955; Ой, 1991). Вычисление 1об-оценок требует детализации схемы наследования для данного заболевания (параметрический способ). Как правило, длина идентифицируемой кандидатной области, с использованием анализа сцепления, составляет между 2 и 20 млн. п. н. После идентификации кандидатной области, как описано выше, анализ рекомбинантных индивидов, с использованием дополнительных маркеров, позволяет дополнительно очертить кандидатную область. Исследование анализа сцепления, в общем, рассчитано максимально на использование 5000 микросателлитных маркеров, ограничивая таким образом максимальную теоретически достигаемую разрешающую способность анализа сцепления в среднем до около 600 т. п. н.

Анализ сцепления был успешно применен для картирования простых генетических признаков, которые демонстрируют примеры четкого Менделевского наследования, и которые обладают высокой пенетрантностью (т.е. соотношение между числом позитивных носителей аллеля а признака и общим числом носителей а в данной популяции). Однако параметрический анализ сцепления страдает от различных недостатков. Во-первых, он ограничен надежностью в выборе генетической модели, подходящей для каждого исследуемого признака. Более того, как уже упоминалось, достигаемая разрешающая способность, с использованием анализа сцепления, ограничена, и исследование комплементарности требует усовершенствования анализа типичных областей в 2-20 млн.п.н., исходно идентифицированных с помощью анализа сцепления. Кроме того, доказано, что параметрические методы анализа сцепления трудны для применения к комплексным генетическим признакам, таким, которые связанные с объединенным действием множества генов и/или факторов окружающей среды. Очень трудно адекватно моделировать данные признаки методом подсчета 1об-балла. В таких случаях требуются чрезмерно большое усилие и затраты для комплектования адекватного количества пораженных болезнью семей, необходимых для анализа сцепления, применительно к этим ситуациям, что недавно обсуждали Рйеп апб Мепкапдак (1996).

Непараметрические способы

Преимущество так называемых непараметрических способов для анализа сцепления заключается в том, что они не требуют детализации схемы наследования для данной болезни, они способствуют большему использованию в анализе комплексных признаков. В непараметрических способах предпринимаются попытки доказать, что картина наследования хромосомной области не согласуется со случайным Менделевским расщеплением, демонстрируя, что пораженные болезнью родственники наследуют идентичные копии данной области чаще, чем при случайном ожидании. Пораженные болезнью родственники должны демонстрировать избыток совместно используемого аллеля даже в присутствии неполной пенетрантности и полигенном наследовании. В непараметрическом анализе сцепления уровень совпадения по маркерному локусу у двух индивидов можно измерить либо с помощью числа аллелей, идентичных по состоянию (ГВ8), либо с помощью числа аллелей, идентичных по происхождению (ΓΒΌ). Анализ пораженных болезнью пары сибсов представляет собой хорошо известный специальный случай и является простейшей формой этих способов.

Двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно использовать и в параметрическом и в непараметрическом анализе сцепления. Предпочтительно двуаллельные маркеры можно использовать в непараметрических способах, которые позволяют картировать гены, участвующие в комплексных признаках. Двуаллельные маркеры настоящего изобретения могут использоваться в ΓΒΌ- и ГВ8-способах для картирования генов, воздействующих на комплексный признак. В таких исследованиях, используя преимущество высокой плотности распределения двуаллельных маркеров, несколько смежных локусов двуаллельных маркеров можно объединить для достижения эффективности, достигаемой мультиаллельными маркерами (211ао и соавт., 1998).

Популяционные ассоциативные исследования

Настоящее изобретение включает способы идентификации с использованием двуаллельных маркеров настоящего изобретения в том случае, когда СаηIои-ген ассоциирован с выявляемым признаком. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение включает способы выявления ассоциации между аллелем двуаллельного маркера или двуаллельным маркерным гаплотипом и признаком. Кроме

- 46 008252 того, настоящее изобретение включает способы идентификации аллеля, определяющего признак при неравновесии по сцеплению с любым аллелем двуаллельного маркера настоящего изобретения.

Как указано выше, для осуществления ассоциативных исследований можно использовать альтернативные подходы: широкое ассоциативное исследование генома, ассоциативное исследование кандидатной области и ассоциативное исследование гена-кандидата. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения двуаллельные маркеры настоящего изобретения используются для осуществления ассоциативных исследований кандидатного гена. Указанный метод гена-кандидата несомненно дает быструю оценку идентификации генов и генного полиморфизма, связанного с отдельным признаком, если доступны некоторые сведения по биологии данного признака. Кроме того, двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно встроить в любую карту генетических маркеров генома человека для того, чтобы осуществить широкие ассоциативные исследования генома. Способы создания высокоплотной карты двуаллельных маркеров описаны в предварительной патентной заявке США с порядковым номером 60/082614. Двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно, кроме того, встроить в любую карту конкретной кандидатной области генома (например, конкретной хромосомы или конкретного хромосомного сегмента).

Как указано выше, ассоциативные исследования можно осуществить в генеральной совокупности и не ограничиваться исследованиями, осуществляемыми на родственниках в пораженных болезнью семьях. Ассоциативные исследования представляются чрезвычайно ценными, поскольку позволяют анализировать отдельные или мультифакторные признаки. Более того, ассоциативные исследования представляют собой мощный способ картирования на малом участке гена, обеспечивая более тонкое картирование аллелей, контролирующих признак, чем исследования по сцеплению. Исследования, базирующиеся на родословных, часто лишь сужают местоположение аллеля, контролирующего данный признак.

Следовательно, ассоциативные исследования с использованием двуаллельных маркеров настоящего изобретения можно применять для уточнения местоположения аллеля, контролирующего признак, в кандидатной области, идентифицируемой способами анализа по сцеплению. Более того, в том случае, если интересующий хромосомный сегмент, представляющий ген-кандидат, такой как ген-кандидат настоящего изобретения, был идентифицирован, для данной представляющей интерес области можно использовать упрощенную идентификацию аллеля, контролирующего данный признак.

Двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно использовать для демонстрации ассоциации гена-кандидата с признаком. Такое использование, в частности, подразумевается в настоящем изобретении. Определение частоты аллеля двуаллельного маркера или гаплотипа двуаллельного маркера в популяции

Ассоциативными исследованиями выясняются взаимосвязи частот аллелей между локусами.

Определение частоты аллеля в популяции

Аллельные частоты двуаллельных маркеров в популяциях определяют с использованием одного из способов, описанного выше под заголовком Способы индивидуального генотипирования по двуаллельным маркерам, или любым методом генотипирования, подходящим для данной обозначенной цели. Генотипирование объединенных образцов или индивидуальных образцов может определить частоту аллеля двуаллельного маркера в популяции. Один из путей по уменьшению числа требуемых операций генотипирования заключается в использовании объединенных образцов. Основным препятствием для использования объединенных образцов является ограничение точности и воспроизводимости при определении точных концентраций ДНК в собранных пулах. Индивидуальное генотипирование образцов предусматривает более высокую чувствительность, воспроизводимость и точность и является предпочтительным способом настоящего изобретения. Целесообразно генотипировать каждого индивида отдельно, и для определения частоты аллеля двуаллельного маркера или генотипа в данной популяции применяют простой генный подсчет.

Настоящее изобретение относится также к способам оценки частоты аллеля в популяции, включающим: а) генотипирование индивидов указанной популяции по указанному двуаллельному маркеру, в соответствии со способом настоящего изобретения; Ь) определение пропорционального представительства указанного двуаллельного маркера в указанной популяции. Кроме того, способы настоящего изобретения оценки частоты аллеля в популяции включают способы любого дополнительного ограничения, описанного в данном сообщении, или следующие ниже способы, указанные отдельно или в любом сочетании; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно обнаруживают нарушение равновесия по сцеплению; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно неравновесно сцеплены; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно обнаруживают нарушение равновесия по сцеплению. Определение частоты аллеля двуаллельного маркера в популяции можно осуществить, необязательно, в результате определения идентичности нуклеотидов обоих копий указанного двуаллельного маркера, присутствующего в данном геноме каждого индивида в указанной популяции, и вычисления для данной популяции пропорционального представительства указанного нуклеотида по указанному двуаллельному маркеру,

- 47 008252 связанному с СапЕоп. Определение пропорционального представительства можно, необязательно, осуществить в результате осуществления способа генотипирования настоящего изобретения в объединенном биологическом образце, полученным от представительного числа индивидов, или от каждого индивида, в указанной популяции, и вычисления пропорционального количества указанного нуклеотида в сравнении с общим количеством.

Определение частоты гаплотипа в популяции

Гаметическая фаза гаплотипов неизвестна, если диплоидные организмы являются гетерозиготами более чем по одному локусу. Иногда, при использовании генеалогических данных для семей, можно предположить гаметическую фазу (Рег1ш и соавт., 1994). Если генеалогические данные недоступны, можно применить разные методики. Одна из таких возможностей заключается в том, что гетерозиготдиплоидов по многим сайтам можно исключить из данного анализа, оставляя лишь гомозиготных и гетерозиготных по одному сайту индивидов, однако, данный метод может привести к возможной погрешности относительно структуры образца и недооценке низкочастотных гаплотипов. Другая возможность заключается в том, что одиночные хромосомы можно изучать самостоятельно, например, с помощью асимметричной ПЦР-амплификации (см. №\\1оп и соавт., 1989; Аи и соавт., 1989) или в результате выделения отдельной хромосомы путем предельного разбавления с последующей ПЦР-амплификацией (см. Киапо и соавт., 1990). Кроме того, образец можно гаплотипировать по достаточно близким двуаллельным маркерам с помощью двойной ПЦР-амплификации специфичных аллелей (8агкаг, С. апб 8оттег 8.8., 1991). Такие методы не являются вполне удовлетворительными из-за их технической сложности, влекущей за собой удорожание, их недостаточного обобщения в большом масштабе или из-за возможных смещений. Чтобы преодолеть данные трудности, можно использовать алгоритм для определения фазы генотипов ПЦР-амплифицированных ДНК, предложенный С1агк, А.С. (1990). Вкратце, основная идея заключается в начальном заполнении списка гаплотипов, присутствующих в данном образце, в результате обследования индивидов, которые однозначно являются полными гомозиготами и гетерозиготами по одному сайту. Затем скринируют других индивидов в том же самом образце на возможную встречаемость ранее определенных гаплотипов. При каждой позитивной идентификации в список установленных гаплотипов добавляют комплементарный гаплотип до тех пор, пока информация по данной фазе для всех индивидов не будет разложена или не будет идентифицирована как далее неразлагаемая. Данным способом для каждого мультигетерозиготного индивида определяют единственный гаплотип, хотя, при наличии более чем одного гетерозиготного сайта, возможны и другие гаплотипы. Альтернативно, можно использовать способы, оценивающие частоты гаплотипов в популяции без определения гаплотипов каждого индивида. Предпочтительно, если способ основывается на алгоритме максимизации математического ожидания (ЕМ) (ЭетрхЕег и соавт., 1977), лежащего в основе оценок максимального правдоподобия частот гаплотипов при использовании допущения равновесия Харди-Вайнберга (случайное скрещивание) (см. ЕхсоХХХег Ь. апб 81аХкш М. 1995). Данный ЕМ-алгоритм обобщает итерационный метод максимального правдоподобия для оценки, пригодной для противоречивых данных и/или неполных. ЕМ-алгоритм используют для разложения гетерозигот на гаплотипы. Оценки гаплотипов дополнительно описываются ниже под заголовком Статистические методы. Можно использовать любой другой метод, известный в данной области техники, для определения частоты гаплотипа в популяции.

Настоящее изобретение включает также способы определения частоты гаплотипа для совокупности двуаллельных маркеров в популяции, включающие следующие стадии: а) генотипирование по меньшей мере одного двуаллельного маркера, связанного с СапХ^оп, в соответствии со способом настоящего изобретения для каждого индивида в указанной популяции; Ь) генотипирование второго двуаллельного маркера в результате определения идентичности нуклеотидов по указанному второму двуаллельному маркеру для обоих копий указанного второго двуаллельного маркера, представленного в геноме каждого индивида в указанной популяции: и с) применение способа определения гаплотипа к идентичным нуклеотидам, установленным на стадиях а) и Ь) для получения оценки указанной частоты. Кроме того, способы определения частоты гаплотипа настоящего изобретения включают способы с любым дополнительным ограничением, описанным в данном сообщении, или следующие ниже способы, указанные отдельно или в любом сочетании: где указанный двуаллельный маркер, связанный с Са^оп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, сцеплены при нарушении равновесия; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Са^оп, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, демонстрируют нарушение равновесия по сцеплению; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Сайоп, необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, неравновесно сцеплены. Указанный способ определения гаплотипа необязательно осуществляют с помощью асимметричной ПЦР-амплификации, двойной ПЦР-амплификации специфичных аллелей, алгоритма С1агк или алгоритма максимизации математического ожидания.

Анализ сцепления при нарушении равновесия

Нарушение равновесия по сцеплению представляет собой неслучайную ассоциацию аллелей по двум или более локусам и является мощным инструментом для картирования генов, участвующих в кон

- 48 008252 троле признаков заболевания (см. Л)юка К.З. и соавт., 1997). Двуаллельные маркеры, поскольку они компактно расположены в геноме человека и могут быть генотипированы в большем числе случаев по сравнению с другими видами генетических маркеров (такими, как КРЬР- или νΝΤΚ-маркеры), особенно пригодны для генетического анализа, основанного на изучении равновесия по сцеплению.

Когда мутация заболевания впервые внедряется в популяцию (посредством новой мутации или иммиграции носителя мутации), она непременно находится в отдельной (одной) хромосоме и, поэтому, в отдельной генетической среде или анцестральном (предковом, родовом) гаплотипом связанных маркеров. Следовательно, между такими маркерами и мутацией, контролирующей заболевание, существует полное нарушение равновесия: мутация, контролирующая заболевание, обнаруживается только в присутствии специфичной группы маркерных аллелей. В течение жизни последовательных поколений между мутацией, контролирующей заболевание, и таким маркерным полиморфизмом происходят рекомбинантные события, и указанное нарушение равновесия постепенно исчезает. Скорость этого исчезновения является функцией частоты рекомбинации, так что маркеры, ближе всего расположенные к гену, контролирующему заболевание, будут обнаруживать более высокую степень нарушения равновесия, чем отдаленные маркеры. Если не происходит нарушения в результате рекомбинаци, то анцестральные гаплотипы и нарушение равновесия по сцеплению между маркерными аллелями разных локусов могут прослеживаться не только в родословных, но также и в популяциях. Нарушение равновесия по сцеплению обычно наблюдается в виде ассоциации между одним специфичным аллелем одного локуса и другим специфичным аллелем второго локуса.

Паттерн или кривая нарушения равновесия между заболеванием и маркерным локусом, как ожидается, демонстрирует максимум, который наблюдается по локусу, контролирующему заболевание. Следовательно, степень сцепления при нарушении равновесия между аллелем, контролирующим заболевание, и тесно связанными генетическими маркерами может давать ценную информацию, относящуюся к местоположению гена, контролирующего данное заболевание. Для тонкого картирования локуса, контролирующего заболевание, полезно обладать определенным знанием картины сцепления при нарушении равновесия, которое существует между маркерами в исследуемой области. Как указано выше, уровень картирования, осуществляемый посредством анализа сцепления при нарушении равновесия, представляется более высоким, чем в исследованиях по сцеплению. Высокая плотность распределения двуаллельных маркеров, сочетаемая с анализом сцепления при нарушении равновесия, создает мощный инструмент для тонкого картирования. Разные способы, которые рассчитывают сцепление при нарушении равновесия, описаны ниже под заголовком Статистические методы.

Популяционные исследования ассоциаций признак-маркер у больных и здоровых

Как указано выше, встречаемость пар специфичных аллелей разных локусов в одной и той же хромосоме не является случайным, а отклонение от случайности называют нарушением равновесия по сцеплению или сцеплением при нарушении равновесия. Ассоциативные исследования сосредоточены на популяционных частотах и опираются на феномен нарушении равновесия по сцеплению. Если специфичный аллель данного гена непосредственно контролирует конкретный признак, его частота будет статистически выше в пораженной болезнью популяции индивидов (признак позитивный), по сравнению с частотой в популяции с негативным признаком или в случайной контрольной (здоровой) популяции. Изза наличия нарушения равновесия по сцеплению частота всех других аллелей, представленных в данном гаплотипе, несущем аллель, контролирующий признак, будет также повышенной у индивидов с позитивным признаком по сравнению с индивидами с негативным признаком или в рандомизированной контрольной выборке. Поэтому, ассоциация между данным признаком и любым аллелем (особенно, аллелем двуаллельного маркера) при нарушении равновесия по сцеплению с аллелем, определяющим признак, будет достаточной, чтобы предположить наличие гена, контролирующего признак, в этой конкретной области. Популяции больных и здоровых можно генотипировать по двуаллельным маркерам для идентификации ассоциаций, которые точно определяют местонахождение аллеля, определяющего признак. Так любой маркер при нарушении равновесия по одному данному маркеру, связанному с признаком, будет ассоциирован с данным признаком. Нарушение равновесия по сцеплению позволяет соответствующие частоты в популяциях больных и здоровых с ограниченным числом генетических полиморфизмов (особенно двуаллельных маркеров) анализировать в качестве альтернативных при скринировании всех возможных функциональных полиморфизмов для того, чтобы найти аллели, определяющие признак. Ассоциативные исследования сопоставляют частоту маркерных аллелей в несвязанных родством популяциях больных и здоровых, и представляют мощный инструмент для изучения комплексных признаков.

Популяции больных и здоровых (критерии включения)

Популяционные исследования, основанные на ассоциации, не затрагивают наследование в семьях, а сопоставляют распространение отдельного генетического маркера, или группы маркеров, в популяциях больных и здоровых. Они представляют собой исследования больных и здоровых, основанные на сравнении не связанных родством больных (пораженных заболеванием или позитивные по признаку) индивидов и не связанных родством здоровых (непораженных, отрицательных по признаку или случайных) индивидов. Предпочтительно, если контрольная группа (здоровых) составлена из непораженных заболеванием или негативных по признаку индивидов. Кроме того, данная контрольная группа этнически со

- 49 008252 поставима с популяцией людей, пораженных заболеванием. Более того, данная контрольная группа предпочтительно сопоставима с популяцией больных по основному известному фактору смешения для данного признака в исследовании (например, подобрана по возрасту или по зависимому от возраста признаку). Теоретически, индивидов по двум образцам объединяют таким образом, чтобы между ними ожидались различия только по своему статусу заболевания. Термины популяция с позитивным признаком, популяция больных и популяция пораженных заболеванием используются в данном описании как взаимозаменяемые.

Существенной ступенью в изучении комплексных признаков с использованием ассоциативных исследований является подбор популяций больных и здоровых (см. Ьаибег апб 8с1югк. 1994). Основное действие при подборе популяций больных и здоровых заключается в клиническом определении данного признака или фенотипа. Любой генетический признак можно проанализировать ассоциативным способом, предложенным в данном описании, путем тщательного подбора индивидов, которые фенотипически включаются в группы с позитивным признаком и негативным признаком. Чаще используют четыре критерия: клинический фенотип, возраст при возникновении заболевания, история семьи и отягощенность. Процедура отбора непрерывных или количественных признаков (таких как, например, артериальное давление) включает отбор индивидов на краях распределения фенотипа при исследовании данного признака так, чтобы включить в данные позитивные и негативные популяции неперекрывающиеся фенотипы. Предпочтительно, если популяции больных и здоровых составляют фенотипически гомогенные популяции. Позитивные и негативные популяции по данному признаку включают фенотипически однородные популяции индивидов, соответствующие в исследовании, каждая, 1-98%, предпочтительно 1-80%, более предпочтительно 1-50%, еще более предпочтительно 1-30%, наиболее предпочтительно 1-20% от общей популяции, и предпочтительно выбраны из индивидов, демонстрирующих неперекрывающиеся фенотипы. Чем четче разница между двумя фенотипами по данному признаку, тем больше вероятность обнаружения ассоциации с двуаллельными маркерами. Отбор таких резко отличных и, вместе с тем, относительно однородных фенотипов делает возможным эффективное сравнение в ассоциативных исследованиях и вероятное обнаружение четких различий на генетическом уровне, при условии, что размеры популяционных выборок для исследования довольно значительны.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения первая группа из 50-300 индивидов с позитивным признаком, предпочтительно около 100 индивидов, набрана в соответствии с их фенотипами. Аналогичное количество контрольных индивидов также включены в такие исследования.

Ассоциативный анализ

Настоящее изобретение включает также способы выявления ассоциации между генотипом и фенотипом, включающие следующие стадии: а) определение частоты, по меньшей мере, одного двуаллельного маркера, связанного с СаηIοη, в популяции с позитивным признаком, в соответствии со способом генотипирования настоящего изобретения; Ь) определение частоты указанного двуаллельного маркера, связанного с СаиIοη, в контрольной популяции, в соответствии со способом генотипирования настоящего изобретения; и с) определение существования статистически значимой ассоциации между указанным генотипом и указанным фенотипом. Кроме того, указанные способы выявления ассоциации между генотипом и фенотипом в настоящем изобретении включают способы для любого дополнительного ограничения, описанного в данном описании, или следующие ниже способы, указанные отдельно или в любом сочетании: где указанный двуаллельный маркер, связанный с СаиIοη, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно неравновесно сцеплены; где указанный двуаллельный маркер, связанный с СаиIοη, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно неравновесно сцеплены; указанный двуаллельный маркер, связанный с СаиIοη, необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или, к тому же, двуаллельные маркеры необязательно неравновесно сцеплены. Указанная контрольная популяция может необязательно представлять собой популяцию с негативным признаком или произвольную популяцию. Каждую из указанных стадий генотипирования а) и Ь) необязательно осуществлять на объединенном биологическом образце, полученном от каждой указанной популяции. Каждую из указанных стадий генотипирования а) и Ь) необязательно осуществлять отдельно на биологических образцах, полученных от каждого индивида в указанной популяции или в ее субвыборке.

Общая методология осуществления ассоциативных исследований с использованием двуаллельных маркеров, полученных из области, несущей ген-кандидат, заключается в обследовании двух групп индивидов (популяции больных и здоровых) с тем, чтобы измерить и статистически сравнить аллельные частоты двуаллельных маркеров настоящего изобретения в обоих группах.

Если статистически значимая ассоциация с признаком идентифицируется, по меньшей мере, для одного или более анализируемых двуаллельных маркеров, то следует предположить, что, либо ассоциируемый аллель непосредственно ответствен за определяемый им признак (т.е. ассоциированный аллель представляет собой аллель, определяющий данный признак), либо, что более вероятно, данный ассоциированный аллель неравновесно сцеплен с аллелем, определяющим данный признак. Специфические характеристики ассоциированного аллеля относительно функции гена-кандидата, как правило, дают до

- 50 008252 полнительное представление о взаимосвязи ассоциированного аллеля и данного признака (причинноследственную взаимосвязь или сцепление при нарушении равновесия). Если данные факты указывают, что данный ассоциированный аллель в данном гене-кандидате, вероятнее всего, не является аллелем, определяющим данный признак, но вместе с тем, неравновесно сцеплен с подлинным аллелем, определяющим данный признак, тогда аллель, определяющий данный признак, можно обнаружить путем секвенирования вблизи ассоциированного маркера и осуществить дальнейшие ассоциативные исследования полиморфизма, который обнаружен итеративным образом.

Ассоциативные исследования осуществляют, как правило, в две последовательные стадии. В первой фазе (на первой стадии) частоты приведенных двуаллельных маркеров гена-кандидата определяют для популяций с позитивным признаком и для контрольных популяций. Во второй фазе (на второй стадии) анализа позицию генетических локусов, ответственных за данный признак, дополнительно уточняют с использованием маркеров повышенной плотности из значимой области. Однако, если исследуемый ген-кандидат относительно невелик по длине, как в случае с Саи1ои, одной стадии может оказаться достаточно для установления значимых ассоциаций.

Анализ гаплотипов

Как указано выше, когда хромосома, несущая аллель заболевания, впервые появляется в популяции, то ли в результате мутации, то ли миграции, мутантный аллель непременно находится на хромосоме, обладающей группой сцепленных маркеров: анцестральный гаплотип. Данный гаплотип можно проследить в популяциях и проанализировать его статистическую ассоциацию с данным признаком. Исследования комплементирующей одиночной (аллельная) ассоциации вместе с мультиточечными ассоциативными исследованиями, именуемыми также гаплотипными исследованиями, повышают статистическую мощность ассоциативных исследований. Поэтому, изучение гаплотипной ассоциации позволяет определить частоту и тип анцестрального носителя гаплотипа. Анализ гаплотипа важен тем, что он повышает возможность статистического анализа рассматриваемых индивидуальных маркеров.

На первой стадии частотного анализа гаплотипов определяют частоту возможных гаплотипов на основе различных сочетаний идентифицированных двуаллельных маркеров настоящего изобретения. Затем данную частоту гаплотипов сравнивают в отдельных популяциях индивидов с позитивным признаком и контрольными. Количество индивидов с позитивным признаком, в большинстве случаев между 30 и 300, с предпочтительной численностью индивидов, колеблющейся между 50 и 150, подвергают данному анализу для получения статистически значимых результатов. Эти же соображения применяют к используемым в данном исследовании численностям индивидов, непораженных заболеванием (или случайно выбранным здоровым индивидам). По результатам этого первого анализа получают частоты гаплотипа для популяций больных и здоровых, для каждой определяют частоту гаплотипа, р-значение и рассчитывают соотношение баллов. При обнаружении статистически значимой ассоциации относительный риск для индивида, несущего данный гаплотип, который соответствует пораженному данным исследуемым признаком, может быть аппроксимирован (приблизительно точным).

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает способы обнаружения ассоциации между гаплотипом и фенотипом, включающими стадии: а) оценки частоты, по меньшей мере, одного гаплотипа в популяции с позитивным признаком, в соответствии со способом настоящего изобретения оценки частоты гаплотипа; Ь) оценки частоты указанного гаплотипа в контрольной популяции, в соответствии со способом настоящего изобретения оценки частоты гаплотипа; и с) определения статистически значимой ассоциации, существующей между указанным гаплотипом и указанным фенотипом. Кроме того, данные способы обнаружения ассоциации между гаплотипом и фенотипом настоящего изобретения включают способы с любым дополнительным ограничением, где указанный двуаллельный маркер, связанный с Саи1ои, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, или данные двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, неравновесно сцеплены; где указанный двуаллельный маркер, связанный с СаШои, необязательно выбран из группы, состоящей из А1-А17 и их комплементов, или данные двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, обнаруживают нарушение равновесия по сцеплению; где указанный двуаллельный маркер, связанный с Саи1ои, необязательно выбран из группы, состоящей из А12 и А16 и их комплементов, или данные двуаллельные маркеры необязательно, к тому же, неравновесно сцеплены. Указанная контрольная популяция необязательно представляет собой негативную по признаку популяцию или произвольную популяцию. Указанный способ необязательно включает дополнительные стадии определения фенотипа в указанной позитивной по признаку популяции и в указанной контрольной популяции перед стадией с).

Анализ взаимодействия

Двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно также использовать для идентификации паттернов двуаллельных маркеров, ассоциированных с выявляемыми признаками, полученными в полигенном взаимодействии. Анализ генетического взаимодействия между аллелями несцепленных локусов требуют индивидуального генотипирования с использованием описанных в данном описании методов. Анализ аллельного взаимодействия в выбранной совокупности двуаллельных маркеров с соответствующим уровнем статистической значимости можно рассматривать в качестве гаплотипного анализа. Анализ взаимодействия включает стратификацацию популяций больных и здоровых относительно данного гаплотипа

- 51 008252 для первого локуса и осуществление гаплотипного анализа по второму локусу в каждой субпопуляции.

Статистические методы, используемые для исследования ассоциации, дополнительно описаны ниже.

Проверка сцепления при наличии ассоциации

Двуаллельные маркеры настоящего изобретения могут использоваться, кроме того, в ТОТ (тест передача/нарушение равновесия). ТОТ проверяет сцепление и ассоциацию и не изменяется при популяционной стратификации. ТБТ нуждается в данных по пораженным заболеванием индивидам и их родителям или в данных от непораженных заболеванием сибсов, но не их родителей (см. 8р1е1тап 8. и соавт., 1993; 8сЬа1й Ό.Ι. и соавт., 1996, 8р1е1тап 8. апй Е’\уеик №.1., 1998). Такие объединенные тесты уменьшают, как правило, количество ложно-позитивных ошибок при раздельном анализе.

Статистические методы

Вообще, любой способ, известный в данной области техники, можно использовать для проверки статистически значимой корреляции признака и генотипа.

1) Способы анализа сцепления.

Статистические методы и компьютерные программы, пригодные для анализа сцепления, хорошо известны специалистам в данной области техники (см. Тег\1Шдег Ι.Ό. апй 0ХХ I., 1994; 0ХХ I., 1991).

2) Способы оценки частот гаплотипов в популяции.

Как указано выше, при подсчете генотипов часто невозможно отличить гетерозиготы так, чтобы можно было легко подсчитать частоты гаплотипов. Если гаметическая фаза неизвестна, то оценить гаплотипные частоты можно из мультилокусных генотипических данных. Любой способ, известный специалисту в данной области техники, можно использовать для оценки гаплотипных частот (см. Ьапде К., 1997; №е1г, В.8., 1996). Предпочтительно, максимально-правдоподобные частоты гаплотипов подсчитывают с использованием алгоритма максимизации математического ожидания (ЕМ) (см. ЭешркХег и соавт., 1977; ЕхсоГйег Ь. апб 81аХкт М., 1995). Данная операция представляет собой итерационный процесс, нацеленный на получение максимально правдоподобных оценок частот гаплотипов по данным мультилокусного генотипа, когда гаметическая фаза неизвестна. Гаплотипные оценки осуществляют, как правило, путем применения ЕМ-алгоритма с использованием, например, ЕМ-НАРЬ0-программы (На\1еу М.Е. и соавт., 1994) или Аг1едшп-программы (8сЬпе1бег и соавт., 1997). ЕМ-алгоритм представляет собой обобщенный итерационный метод максимального правдоподобия для оценивания и кратко описан ниже.

Следует учесть, что в представленном разделе Способы оценки частот гаплотипов в популяции фенотипы относятся к мультилокусным генотипам неизвестной гаплотипной фазы. Генотипы относятся к мультилокусным генотипам известной гаплотипной фазы.

Предположим, имеется выборка из Ν не связанных родством индивидов, типированных по К маркерам. Данные исследования представлены К-локусными фенотипами неизвестной фазы, которые можно распределить в качестве Е разных фенотипов. Далее, допустим, что мы имеем Н возможных гаплотипов (для случая К двуаллельных маркеров мы имеем максимальное число возможных гаплотипов Н=2^К).

Для фенотипас с, возможных генотипов имеем:

{генотип (ί)) = «-ι /-! Уравнение 1 где 1/ означает вероятность фенотипа _|, а Р(Ь_кД) означает вероятность генотипа 1, составленного гаплотипами И_к и И). При случайном скрещивании (т.е. равновесие Харди-Вайнберга), Р(И_к,И₁) выражено в виде: Р(А₄,А_/) = Р(Л*)²дляй* = Л_/ и

Р(Л₄.А,) = 2Р(й₄)Р(Л,)дляЛ^А,

Уравнение 2

Е-М-алгоритм состоит из следующих стадий. Первая, генотипические частоты оценивают из совокупности исходных значений гаплотипных частот. Эти гаплотипные частоты обозначают как Р1⁽⁰⁾, Р2⁽⁰⁾, Р3⁽⁰⁾, ..., Р_н ⁽⁰⁾. Исходные значения гаплотипных частот можно получить с помощью генератора случайных чисел или каким-либо иным образом, хорошо известным в данной области техники. Данная стадия называется стадией Ожидания. Следующая стадия данного способа, названная стадией Максимизации, заклю чается в использовании оценок генотипических частот, которые пересчитаны для гаплотипных частот. Первая итерация оценок гаплотипной частоты обозначается при помощи Р1⁽¹⁾, Р2⁽¹⁾, Р3⁽¹⁾, ..., Р_Н ⁽¹⁾. В итоге стадия Ожидания на итерации к состоит из вычисления вероятности размещения каждого фенотипа в различные вероятностные генотипы, основанные на гаплотипных частотах в предшествующей итерации:

Уравнение 3 где п равно числу индивидов с фенотипом _|, а Р_|(И_к,И₁)'^:к:1 является вероятностью генотипа И_к,И в фенотипе _|. На стадии Максимизации, которая эквивалентна методу подсчета генов (8т ИИ, Апп. Нит. ОепеХ., 21:254-276, 1957), гаплотипные частоты переоценивают на основании генотипических оценок:

- 52 008252

Р ^с) ^'”=|Σ Σ<νΑΛ)^ω /-¹ Уравнение 4 где 6ц представляет собой показатель изменчивости, в котором подсчитывается величина встречаемости, с которой гаплотип ΐ представлен в генотипе ί; он имеет значения 0, 1 и 2.

ЕМ-итерации прекращают при достижении следующего критерия. При использовании расчетных оценок по методу максимального правдоподобия (МЬЕ) можно допустить, что фенотипы _| распределяются полиномиально. В каждой итерации 8 можно вычислить одну Ь-функцию правдоподобия. Сходимость достигается при разнице лог-правдоподобия между двумя последовательными итерациями, равной некоему малому числу, предпочтительно 10^-7.

3) Способы вычисления сцепления между маркерами при нарушении равновесия.

Ряд методов могут использоваться для вычисления сцепления при нарушении равновесия по между любыми двумя генетическими позициями, практически сцепление при нарушении равновесия оценивают, используя статистический тест на ассоциацию для гаплотипных данных, взятых из популяции.

Сцепление при нарушении равновесия между любой парой двуаллельных маркеров, включающей по меньшей мере один из двуаллельных маркеров настоящего изобретения (М;, МД имеющих аллели (а;/Ь;) по маркеру М; и аллели (а^) по маркеру М^ можно вычислить для каждой аллельной комбинации (а;,а,; а^Ъ,; и Ь;,аД в соответствии с формулой Р1а77а:

Айчг ^Θ4 - V (Θ4 4- Θ3) (Θ4 +Θ2) где θ4= =частоте генотипов, не обладающих аллелем а; для М; и не обладающих аллелем а, для М^ 03=_+=частоте генотипов, не обладающих аллелем а; для М; и обладающих аллелем а, для М^ θ2=+_=частоте генотипов, обладающих аллелем а; для М; и не обладающих аллелем а, для М^ Сцепление при нарушении равновесия (ЙО) между парами двуаллельных маркеров (М;, М^ можно также вычислить для каждой аллельной комбинации (а;, а,; а;, Ь,; Ь;,а, и Ь;,Ь,) в соответствии с оценкой максимального правдоподобия (МЬЕ) для дельта (объединенный коэффициент нарушения генотипического равновесия), как описано у Vе^^ (\\^;е1г В.8., 1996). МЬЕ для объединенного коэффициента сцепления при нарушении равновесия равна:

где щ=Е фенотипа (а;/а;, а/аД п₂ Σ фенотипа (а;/а;, а/ЬД п₃ Σ фенотипа (а;/Ь;, а/аД п₄ Σ фенотипа (а/Ь;, а/Ь,) и N равно числу индивидов в данной выборке.

Данная формула позволяет оценить нарушение равновесия по сцеплению между аллелями, только при наличии данных по генотипу, а не по гаплотипу.

Другой способ вычисления сцепления при нарушении равновесия между маркерами заключается в следующем. Для сцепленных двуаллельных маркеров, М;(а;/Ь;) и М/а^/ЬД аппроксимирующих равновесие Харди-Вайнберга, можно оценить частоты четырех возможных гаплотипов в данной популяции в соответствии с методом, описанным выше.

Оценка гаметического нарушения равновесия между а1 и а| проста:

Ане/ = Р?( гаплотип , а )) - рг(Л{ }.рг(а ; ) где рг(а;) означает вероятность аллеля а;, а рг(а,) означает вероятность аллеля а,, и где рг( гаплотип (а;,аД оценивается, как указано выше в уравнении 3.

Для сцепленного двуаллельного маркера необходимо провести только одно измерение нарушения равновесия, чтобы описать ассоциацию между М; и Му

Затем нормируют полученное выше значение и рассчитывают следующим образом:

О гт] = Ошаз / шах (-рг(аД рг(а₃) , -рг(ЬД рг(Д)) при О_а1а]<0 ϋ\ί4 = Оа1а] / тах (рг(ЪД рг(а,), рг(аД рг(Ь0) при О_а,а]>0

Специалистам легко понять, что можно использовать и другие способы вычисления сцепления при нарушении равновесия.

Сцепление при нарушении равновесия в группе двуаллельных маркеров, обладающих адекватным уровнем гетерозиготности, можно определить путем генотипирования 50-1000 не связанных родством индивидов, предпочтительно 75-200, более предпочтительно около 100.

4) Проверка на ассоциацию.

Способы определения статистической значимости корреляции между фенотипом и генотипом, в данном случае аллеля в двуаллельном маркере или гаплотипа, слагаемых из таких аллелей, можно найти с помощью любого статистического теста, известного в данной области техники при любом приемлемом пороге статистической значимости, который требуется. Применение конкретных способов и порогов значимости находится в компетенции среднего специалиста в данной области техники.

Проверку на ассоциацию осуществляют путем определения частоты аллеля двуаллельного маркера в больной и контрольной популяциях и сравнения данных частот с помощью статистического критерия, чтобы определить является ли их различие частот статистически значимым, что должно указывать на

- 53 008252 корреляцию между исследуемым данным признаком и аллелем двуаллельного маркера. Подобным образом осуществляют анализ гаплотипа путем определения частот всех возможных гаплотипов для данной группы двуаллельных маркеров в больной и контрольной популяциях, и сравнивают эти частоты с помощью статистического критерия, чтобы определить, соответствует ли их статистически значимое различие корреляции между исследуемым гаплотипом и фенотипом (признаком). Можно использовать любой статистический инструмент, пригодный для проверки статистически значимой ассоциации между генотипом и фенотипом. В качестве статистического критерия предпочтительно использовать критерий хи-квадрат с одной степенью свободы. Вычисляют Р-значение (Р-значение является вероятностью того, что статистический результат большой или больше, чем наблюдаемая величина для случайного события).

Статистическая значимость

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, значимость для целей диагностики, либо в качестве позитивного основания для дальнейших диагностических тестов или в качестве предварительной начальной точки для ранней превентивной терапии, р-значение, связанное с ассоциацией двуаллельного маркера, составляет предпочтительно около 1 х 10^-2 или меньше, более предпочтительно около 1 х 10^-4 или меньше, для анализа одного двуаллельного маркера, и около 1 х 10^-3 или меньше, еще более предпочтительно 1 х 10^-6 или меньше и наиболее предпочтительно около 1 х 10^-8 или меньше, для гаплотипного анализа, рассматривающего два или более маркера. Считают, что данные значения приложимы к любым исследованиям по ассоциации, рассматривающим одиночный маркер или их множественное сочетание.

Специалисты могут использовать область значений, изложенных выше, в качестве исходной точки для осуществления исследований по ассоциации с двуаллельными маркерами настоящего изобретения. При этом могут обнаружиться значимые ассоциации между двуаллельными маркерами настоящего изобретения и признаком, которые используются для целей диагностики и лекарственного скринирования.

Фенотипическая перестановка

Чтобы подтвердить обнаруженную выше статистическую значимость гаплотипного анализа на первой стадии, можно было бы осуществить последующий анализ, в котором данные по больным и здоровым индивидам объединяются и рэндомизируются в отношении данного фенотипического признака. Данные каждого индивидуального генотипирования распределяются случайным образом на две группы, которые содержат одинаковое число индивидов по больной и здоровой популяциям, используемых для составления данных, полученных на первой стадии. Вторая стадия гаплотипного анализа предпочтительно осуществляется на этих искусственных группах, предпочтительно по маркерам, включенным в данный гаплотипный анализ первой стадии, демонстрируя наивысший относительный коэффициент риска. Данный эксперимент повторяют, предпочтительно, по меньшей мере, 100-1000 раз. Повторяемые итерации позволяют определить вероятность случайного тестирования гаплотипа.

Определение статистической ассоциации

Обращаясь к проблеме ложных позитивов, можно осуществить сходный анализ для случайных геномных областей у тех же больных и контрольных популяциях. Результаты для случайных областей и кандидатной области сравнивают, как описано в находящейся на рассмотрении предварительной патентной заявке США с названием Способы, программное и аппаратное обеспечение для идентификации геномных областей гена, ассоциированного с обнаруживаемым признаком, порядковый номер 60/107986, поданной 10 ноября 1998г., содержание которой включено в данное описание путем ссылки.

5) Оценка факторов риска.

Ассоциация между фактором риска (в генетической эпидемиологии фактор риска подразумевает наличие или отсутствии некоего аллеля или гаплотипа в маркерных локусах) и заболеванием измеряется соотношением шансов (ОК) и относительным риском (КК). Когда Р(К⁺) представляет собой вероятность развития заболевания у индивидов с К, а Р(К^-) представляет собой вероятность для индивидов в отсутствие фактора риска, тогда относительный риск равен просто соотношению двух вероятностей, то есть:

КК=Р(К')/Р(К^-)

В исследованиях заболевание-контроль прямое измерение относительного риска осуществить невозможно из-за выборочного обследования. Однако соотношение шансов обеспечивает достаточно хорошую аппроксимацию относительного риска для редко встречающихся заболеваний и может быть вычислено:

	/	‘ Г~ '
1-Е+	/

0К=(Р⁺/(1-Р⁺))/(Р7(1-р·))

Р⁺ представляет собой частоту выявляемости фактора риска в популяции больных, а Р^- представляет собой частоту выявляемости фактора риска в контроле. Р⁺ и Р^- вычисляют с использованием аллельных или гаплотипных частот в данном исследовании и зависят от лежащей в основании генетической модели (доминантной, рецессивной, аддитивной...).

Можно также оценить атрибутивный риск, который описывает пропорцию индивидов в популяции, обнаруживающей признак, связанный с данным риском. Данное измерение представляется важным для

- 54 008252 количественного определения роли специфичного фактора в этиологии заболевания и в рамках влияния фактора риска на здравоохранение. Важность данного измерения для здравоохранения лежит в определении доли случаев заболевания в данной популяции, которые можно было бы предупредить, если бы не отсутствие проявления интереса. АК определяют следующим образом:

ЛК=Р_Е(КВ-1) / (Р_Е(ПК-1)+1)

АК означает риск, свойственный аллелю двуаллельного маркера или гаплотипу двуаллельного маркера. Р_Е означает частоту проявления аллеля или гаплотипа в популяции в целом; а КК означает относительный риск, который, являясь аппроксимированным для соотношения шансов, при исследовании данного признака, обладает относительно низкой частотой в генеральной совокупности.

Идентификация двуаллельных маркеров при нарушении равновесия для двуаллельных маркеров настоящего изобретения

После идентификации первого двуаллельного маркера в представляющей интерес геномной области, специалисты в данной области техники, используя указания настоящего изобретения, могут легко идентифицировать дополнительные двуаллельные маркеры, сцепленные при нарушении равновесия с данным первым маркером. Как указано ранее, любой маркер, сцепленный при нарушении равновесия с первым маркером, ассоциированным с признаком, будет ассоциироваться с данным признаком. Поэтому, после ассоциации, продемонстрированной между данным двуаллельным маркером и признаком, обнаружение дополнительных двуаллельных маркеров, ассоциированных с данным признаком, представляет большой интерес для того, чтобы увеличить плотность двуаллельных маркеров в данной конкретной области. Каузальный ген или мутация будут обнаруживаться вблизи данного маркера или группы маркеров, демонстрируя наивысшую корреляцию с данным признаком.

Идентификация дополнительных маркеров в сцеплении при нарушении равновесия с данным маркером включает: (а) амплификацию геномного фрагмента, включающего первый двуаллельный маркер, у множества индивидов; (Ь) идентификацию вторых двуаллельных маркеров в данной геномной области, несущей указанный первый двуаллельный маркер; (с) проведение анализа нарушения равновесия сцепления между указанным первым двуаллельным маркером и вторыми двуаллельными маркерами; и (б) отбор указанного второго двуаллельного маркера, который сцеплен при нарушении равновесия с указанным первым маркером.

Рассматриваются также субкомбинации, включающие стадии (Ь) и (с).

Способы идентификации двуаллельных маркеров и проведения описанного в данном описании анализа сцепления при нарушении равновесия может осуществить специалист без чрезмерного экспериментирования. Настоящее изобретение рассматривает также двуаллельные маркеры, которые находятся в состоянии нарушения равновесия по сцеплению с двуаллельными маркерами А1-А18 и которые, как ожидается, представлены аналогичными характеристиками в рамках их соответствующей ассоциации с данным признаком.

Идентификация функциональных мутаций

Мутации по СаηIοη-гену. которые ответственны за выявляемый фенотип или признак, могут быть идентифицированы путем сравнения последовательностей СаηIоη-гена индивидов с позитивным признаком и контрольных индивидов. После того, как позитивная ассоциация подтверждена с помощью двуаллельного маркера настоящего изобретения, идентифицированный локус можно просканировать в отношении наличия мутаций. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, функциональные области, такие как экзоны и сайты сплайсинга, промоторы и другие регуляторные области СаηIοη-гена. сканируют на наличие мутаций. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность СаηIοη-гена сравнивают у индивидов с позитивным признаком и у контрольных индивидов. Предпочтительно, если показаны индивиды с позитивным признаком, несущие гаплотип, который ассоциирован с данным признаком, и индивиды с негативным признаком, не несущие гаплотип или аллель, ассоциированный с данным признаком. Обнаруживаемый признак или фенотип может включать различные проявления изменений СаηIοη-функции.

Метод выявления мутации в сущности аналогичен методу, используемому для идентификации двуаллельного маркера. Способ, используемый для обнаружения таких мутаций, включает, как правило, следующие стадии:

амплификации области СапIοп-гена. включающей двуаллельный маркер или группу двуаллельных маркеров, ассоциированных с данным признаком в образцах ДНК пациентов с позитивным признаком и образцах ДНК людей в контроле;

секвенирования амплифицированной области;

сравнения последовательностей ДНК индивидов с позитивным признаком и индивидов в контроле; определения мутаций, специфичных для пациентов с позитивным признаком.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный двуаллельный маркер выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов. Затем, путем скринирования целесообразно проверить более крупные популяции больных и здоровых с помощью любого метода генотипирования, который описан в данном описании, предпочтительно с использованием метода микросеквенирования в индивидуальном тест-варианте. Полиморфизм рассматривают в виде кандидатных мутаций при наличии

- 55 008252 частот у больных и в контроле, сопоставимых с ожидаемыми результатами по ассоциации. Полиморфизм рассматривают в виде кандидатных признак-определяющих мутаций, если они обнаруживают статистически значимую корреляцию с выявляемым фенотипом.

Двуаллельные маркеры настоящего изобретения в способах генетического диагностирования

СаиIои-последовательность нуклеиновой кислоты и двуаллельные маркеры настоящего изобретения можно также использовать для создания диагностических тестов (диагностикумов), способных идентифицировать индивиды, генотипы которых несут риск развития выявляемого признака в последующее время. Такой диагноз может быть пригоден для определения, мониторинга, прогноза и/или профилактики или лечения многочисленных заболеваний или состояний, включая шизофрению, биполярное расстройство и другие нарушения ЦНС, такие как эпилепсия и нарушения болевых ощущений, сердечнососудистые состояния, такие как порок сердца, гипертензия, аритмия, и многочисленные другие заболевания и состояния.

Методы диагностики настоящего изобретения могут использовать различные методологии для определения присутствия у обследуемого человека паттерна двуаллельного маркера, ассоциированного с повышенным риском развития выявляемого признака, или у индивида, страдающего от выявляемого признака, как результата конкретной мутации, включая способы, которые делают возможным анализ индивидуальных хромосом для гаплотипирования, такие как исследование семей, ДНК-анализ отдельного спермия или соматических гибридов.

В настоящем изобретении созданы диагностические способы определения индивида с риском развития заболевания или страдающего от заболевания, возникшего в результате мутации или полиморфизма в Сап1оп-гене. В настоящем изобретении созданы также способы определения индивида, обладающего восприимчивостью к шизофрении и биполярному расстройству, или к любому другому состоянию, связанному с кальциевыми каналами, известному в данной области техники и описанному в данном описании.

Данные способы включают получение образца нуклеиновой кислоты от данного индивида и определение в образце нуклеиновой кислоты наличия по меньшей мере одного аллеля или по меньшей мере одного гаплотипа двуаллельного маркера, свидетельствующего о риске развития данного признака, или свидетельствующего о том, что у данного индивида проявляется данный признак из-за обладания конкретным Сап1оп-полиморфизмом или конкретной мутацией (аллельопределяющий признак).

Предпочтительно, для таких диагностических способов образец нуклеиновой кислоты получают от данного индивида и данный образец генотипируют с использованием способов, описанных выше в разделе Способы генотипирования образцов ДНК по двуаллельным маркерам. Данная диагностика может основываться на одиночном двуаллельном маркере или на группе двуаллельных маркеров.

В каждом из этих способов образец нуклеиновой кислоты получают от обследуемого субъекта, после чего определяют паттерн двуаллельного маркера одного или нескольких двуаллельных маркеров А1-А18.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения на образце нуклеиновой кислоты осуществляют ПЦР-амплификацию, чтобы амплифицировать области, в которых идентифицируют полиморфизм, ассоциированный с выявляемым фенотипом. Полученные продукты амплификации секвенируют для определения индивидуального обладания одним или несколькими Сап1оп-полиморфизмами, ассоциированными с выявляемым фенотипом. Праймеры, используемые для получения продуктов амплификации, могут включать праймеры, приведенные в табл. 1. Альтернативно, данный образец нуклеиновой кислоты подвергают реакциям микросеквенирования, как описано выше, для определения индивида, обладающего одним или несколькими Сап1оп-полиморфизмами, ассоциированными с выявляемым фенотипом, возникшим в результате мутации или полиморфизма в Сагйоп-гене. Праймеры, используемые в реакциях микросеквенирования, могут включать праймеры, приведенные в табл. 4. В другом варианте осуществления настоящего изобретения данный образец нуклеиновой кислоты контактирует с одним или несколькими аллельспецифичными олигонуклеотидными зондами, которые специфически гибридизуются с одним или несколькими СаиIои-аллелями, ассоциированными с выявляемым фенотипом. Зонды, используемые для гибридизационного анализа, включают зонды, приведенные в табл. 3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, данный образец нуклеиновой кислоты контактирует со вторым СапХоп-олигонуклеотидом, способным произвести продукт амплификации при использовании с аллельспецифичным олигонуклеотидом в реакции амплификации. Присутствие продукта амплификации в данной реакции амплификации свидетельствует о том, что данный индивид обладает одним или несколькими СапХоп-аллелями, ассоциированными с выявляемым фенотипом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения определяется идентичность определенного нуклеотида, присутствующего по меньшей мере в одном двуаллельном маркере, выбранном из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов, и выявляемым признаком, является шизофрения и биполярное расстройство. Диагностический набор включает любой из полинуклеотидов настоящего изобретения.

Такие диагностические способы чрезвычайно полезны и при некоторых обстоятельствах могут использоваться для инициации превентивного лечения или для учета индивида, несущего значимый гаплотип, который предвосхищает диагностические знаки, такие как минорные симптомы.

Диагностика, которая анализирует и предсказывает реакцию на лекарственное средство или побоч

- 56 008252 ные эффекты на лекарственное средство, может использоваться для определения индивида, нуждающегося в лечении с помощью конкретного лекарственного средства. Например, если диагноз указывает на вероятность того, что индивид будет положительно реагировать на лечение конкретным лекарственным средством, то данное лекарственное средство можно назначать данному индивиду. Напротив, если диагноз свидетельствует, что индивид, вероятно, реагирует отрицательно на лечение конкретным лекарственным средством, можно предписать альтернативный курс лечения. Отрицательную реакцию можно определить как отсутствие эффективной реакции или наличие токсических побочных эффектов.

Клинические испытания лекарственного средства представляют собой другое применение для маркеров настоящего изобретения. Один или несколько маркеров, показывающих реакцию на агент, действующий против шизофрении или биполярного расстройства или иного состояния, связанного с кальциевыми каналами, или показывающих реакцию в виде побочных эффектов на агент, действующий против шизофрении или биполярного расстройства, или иного состояния, связанного с кальциевыми каналами, можно идентифицировать с использованием описанных выше способов. Соответственно, потенциальных участников клинических испытаний такого агента можно скринировать для идентификации индивидов, которые вероятнее всего положительно отреагируют на данное лекарственное средство, и для исключения тех, которые, вероятно, испытают побочные эффекты. Таким образом, эффективность лекарственного лечения можно измерить у индивидов, которые положительно реагируют на данное лекарственное средство, без снижения измеряемости в результате включения индивидов, которые едва ли отреагируют положительно в данном исследовании, и без риска возникновения нежелательных проблем, связанных с безопасностью.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения данный признак, который представляет собой шизофрению или биполярное расстройство, анализируют с использованием представленных диагностик. Вместе с тем, настоящее изобретение также включает в себя любой из описанных в данном описании превентивных, диагностических, прогностических и терапевтических способов с использованием двуаллельных маркеров настоящего изобретения в способах, предупреждающих, диагностирующих, управляющих или лечащих родственные заболевания, особенно связанные с расстройствами ЦНС. В примере осуществления родственные заболевания могут включать психотические нарушения, расстройства эмоционального состояния, аутизм, зависимость от химических веществ и алкоголизм, нарушение болевых ощущений, эпилепсию, задержку психического развития и другие психические заболевания, включая когнитивную функцию, страх, нарушение функции принятия пищи, нарушение функции мотивации и расстройство личности, которые определяются в соответствии с четвертым изданием классификации ИБадпо^Бк апй Б1а11811са1 Мапиа1 о£ МепБа1 ИБкогбегк (ЭБМ-1У). Другие нарушения включают сердечно-сосудистые расстройства, такие как стенокардия, гипертензия или аритмии.

Рекомбинантные векторы

Используемый в данном описании термин вектор подразумевает кольцевую или линейную молекулу ДНК или РНК, которая является двухцепочечной либо одноцепочечной, и которая включает, по меньшей мере, один полинуклеотид, представляющий интерес, который требуется перенести в клеткухозяина или в одноклеточный, или в многоклеточный организм-хозяин.

Настоящее изобретение включает в себя семейство рекомбинантных векторов, которые включают регуляторный полинуклеотид, полученный из Сап1оп-геномной последовательности, и/или кодирующий полинуклеотид либо из Сап1оп-геномной последовательности, либо из кДНК-последовательности.

Как правило, рекомбинантный вектор настоящего изобретения может включать любой из описанных в данном описании полинуклеотидов, включая регуляторные последовательности, кодирующие последовательности и полинуклеотидные конструкции, а также любой Сап1оп-праймер или зонд, как указано выше. В частности, рекомбинантные векторы настоящего изобретения могут включать любой из полинуклеотидов, описанных в разделе Геномные последовательности Сап1оп-гена, в разделе СапБопкДНК-последовательности, в разделе Кодирующие области, в разделе Полинуклеотидные конструкции и в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры.

В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рекомбинантный вектор настоящего изобретения используют для амплификации встраиваемого полинуклеотида, полученного из геномной последовательности БЕО ГО № 1-3 или 6 или Сап1оп-кДНК, например, кДНК с БЕО ГО № 4, в соответствующей клетке-хозяине, данный полинуклеотид амплифицируется каждый раз, когда происходит репликация данного рекомбинантного вектора.

Другой предпочтительный вариант осуществления рекомбинантных векторов, в соответствии с настоящим изобретением, включает экспрессионные векторы, включающие либо регуляторный полинуклеотид, либо кодирующую нуклеиновую кислоту настоящего изобретения, либо и тот, и другую. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения экспрессионные векторы используют для экспрессии Сап1оп-полипептида, который затем можно выделить очисткой и, например, использовать в анализе по скринированию лиганда или в качестве иммуногена с тем, чтобы вызвать продукцию специфичных антител, направленных против Сап1оп-белка. В других вариантах осуществления настоящего изобретения данные экспрессионные векторы используют для создания трансгенных животных, а также для генотерапии. Экспрессия требует, чтобы в векторах создавались соответствующие сигналы, причем ука

- 57 008252 занные сигналы включают различные регуляторные элементы, такие как энхансеры/промоторы из источников вируса и млекопитающих, которые приводят в действие в клетках-хозяевах экспрессию интересующих генов. Доминантные лекарственные селективные маркеры для создания долговременных стабильных клеточных клонов, экспрессирующих данные продукты, как правило, включены в экспрессионные векторы настоящего изобретения, так как они являются элементами, которые связывают экспрессию данных лекарственных селективных маркеров с экспрессией данного полипептида.

Более подробно, настоящее изобретение относится к экспрессионным векторам, которые включают нуклеиновые кислоты, кодирующие Сап1оп-белок, предпочтительно Сап1оп-белок аминокислотной последовательности 8Ε0 ΙΌ № 5, или его варианты или фрагменты.

Настоящее изобретение относится также к рекомбинантному экспрессионному вектору, пригодному для экспрессии Сап1оп-кодирующей последовательности, где указанный вектор включает нуклеиновую кислоту 8Ε0 ΙΌ N 4.

Рекомбинантные векторы, включающие нуклеиновую кислоту, содержащую двуаллельный маркер, связанный с Сап1оп, также являются частью настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный двуаллельный маркер выбран из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов.

Некоторые элементы, которые можно найти в векторах настоящего изобретения, описаны более подробно в нижеследующих разделах.

Настоящее изобретение включает также первичные, вторичные, иммортализованные гомологично рекомбинантные клетки-хозяева позвоночных, предпочтительно млекопитающих и, в частности, человека, которые были созданы биотехнологически для: а) встраивания экзогенных (гетерологичных) полинуклеотидов в эндогенную хромосомную ДНК гена-мишени, Ь) удаления эндогенной хромосомной ДНК, и/или с) замены эндогенной хромосомной ДНК экзогенными полинуклеотидами. Вставки, делеции и/или замены полинуклеотидных последовательностей могут представлять собой кодирующие последовательности гена-мишени и/или регуляторные области, такие как промоторные и энхансерные последовательности, функционально присоединенные к гену-мишени.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу создания гомологичной рекомбинантной клетки-хозяина ш νίΐΐΌ или ш у|уо, в котором экспрессия гена-мишени, аномально экспрессируемого в данной клетке, изменяется. Предпочтительно изменение вызывает экспрессию данного гена-мишени в нормальных условиях роста или в условиях, пригодных для продуцирования полипептида, кодируемого данным геном-мишенью. Данный способ включает следующие стадии: (а) трансфицирования данной клетки ш νίίΐΌ или ш νί\Ό при помощи полинуклеотидной конструкции, причем данная полинуклеотидная конструкция включает: (1) нацеливающую последовательность; (ίί) регуляторную последовательность и/или кодирующую последовательность; и (ίίί) неспаренный донорный сайт сплайсинга, если требуется, в результате чего продуцируется трансфицированная клетка; и (Ь) сохранения данной трансфицированной клетки ш νίΐΐΌ или ш νί\Ό в условиях, подходящих для гомологичной рекомбинации.

Настоящее изобретение относится, кроме того, к способу изменения экспрессии гена-мишени в клетке ш νίΙΐΌ или ш ν^νο, где данный ген экспрессируется в данной клетке аномально, включающему следующие стадии: (а) трансфицирования данной клетки ш νίΐΐΌ или ш νί\Ό полинуклеотидной конструкцией, причем данная полинуклеотидная конструкция включает: (1) нацеливающую последовательность; (ίί) регуляторную последовательность и/или кодирующую последовательность; (ίίί) неспаренный донорный сайт сплайсинга, если требуется, в результате чего продуцируется трансфицированная клетка; и (Ь) сохранения данной трансфицированной клетки ш νίΙΐΌ или ш у|уо в условиях, подходящих для гомологичной рекомбинации, посредством которой продуцируется гомологично рекомбинантная клетка; и (с) сохранения гомологично рекомбинантной клетки ш νίίΐΌ или ш νί\Ό в условиях, подходящих для экспрессии данного гена.

Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу создания полипептида настоящего изобретения путем изменения экспрессии целевого эндогенного гена в клетке ш νίίΐΌ или ш у|уо, где данный ген экспрессируется в данной клетке аномально, включающему следующие стадии: а) трансфицирования данной клетки ш νίΐΐΌ полинуклеотидной конструкцией, включающей: (ί) нацеливающую последовательность; (ίί) регуляторную последовательность и/или кодирующую последовательность; и (ίίί) неспаренный донорный сайт сплайсинга, если требуется, продуцируя тем самым трансфицированную клетку; (Ь) сохранения данной трансфицированной клетки ш νίίΐΌ или ш νί\Ό в условиях, подходящих для гомологичной рекомбинации, продуцируя таким образом гомологично рекомбинантную клетку; и (с) сохранения гомологично рекомбинантной клетки ш νίΐΐΌ или ш νί\Ό в условиях, подходящих для экспрессии данного гена, создавая таким образом данный полипептид.

Настоящее изобретение имеет также отношение к полинуклеотидной конструкции, которая изменяет экспрессию целевого гена в типичной клетке, в которой данный ген экспрессируется аномально. Это происходит в том случае, если данная полинуклеотидная конструкция встраивается в хромосомную ДНК клетки-мишени, где данная полинуклеотидная конструкция включает: а) нацеливающую последовательность; Ь) регуляторную последовательность и/или кодирующую последовательность; и с) неспаренный донорный сайт сплайсинга, если требуется. Дополнительно включаются полинуклеотидные конструк

- 58 008252 ции, как описано выше, где данная конструкция дополнительно включает полинуклеотид, который кодирует полипептид, и находится в рамке считывания с эндогенным геном-мишенью после гомологичной рекомбинации с хромосомной ДНК.

Композиции можно получить и способы осуществить с помощью методов, известных в данной области техники, которые описаны в патентах США №№: 6054288; 6048729; 6048724; 6048524; 5994127; 5968502; 5965125; 5869239; 5817789; 5783385; 5733761; 5641670;5580734;в международных публикациях №№: ν096/29411, ν094/12650; и научных статьях, включающих Ко11ег и соавт., 86:8932-8935 (1989).

1. Основные характерные особенности экспрессионных векторов настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением рекомбинантный вектор включает, но не ограничивается ими, УЛС (искусственная хромосома дрожжей), ВАС (искусственная хромосома бактерий), фаг, фагемиду, космиду, плазмиду или даже линейную молекулу ДНК, которая может включать хромосомную, нехромосомную, полусинтетическую и синтетическую ДНК. Такой рекомбинантный вектор может включать транскрипционный элемент, включающий совокупность из:

(1) генетического элемента или элементов, играющих регуляторную роль в экспрессии гена, например, промоторы или энхансеры. Энхансеры являются цис-действующими элементами ДНК, обычно длиной от около 10 до 300 п.н., которые действуют на промотор для увеличения транскрипции.

(2) структурной или кодирующей последовательности, которая транскрибируется в мРНК и, в конечном счете, транслируется в полипептид, причем указанная структурная кодирующая последовательность функционально присоединяется к регуляторным элементам, описанным в (1); и (3) соответствующих последовательностей инициации транскрипции и терминации. Структурные единицы, предназначенные для использования в дрожжевой или эукариотической экспрессионных системах, предпочтительно включают лидерную последовательность, делающую возможной внеклеточную секрецию транслируемого белка клеткой-хозяином. Альтернативно, если рекомбинантный белок экспрессируется без лидерной или транспортной последовательности, он может включать Ν-концевой остаток. Данный остаток может или не может быть впоследствии отщеплен от экспрессированного рекомбинантного белка для создания конечного продукта.

В большинстве случаев рекомбинантные экспрессионные векторы будут включать ориджины репликации, селективные маркеры, позволяющие трансформировать клетку-хозяина, и промотор, полученный из высокоэкспрессируемого гена, который контролирует транскрипцию расположенного правее структурной последовательности. Гетерологичную структурную последовательность собирают в соответствующей фазе последовательностями инициации трансляции и терминации, и предпочтительно с лидерной последовательностью, способной направлять секрецию транслируемого белка в периплазматическое пространство или во внеклеточную среду. В специфичном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором данный вектор адаптирован для трансфицирования и экспрессирования требуемых последовательностей в клетках-хозяевах млекопитающих, предпочтительные векторы будут включать ориджин репликации требуемого хозяина, подходящий промотор и энхансер, а также любые необходимые сайты связывания рибосом, сигнал полиаденилирования, донорный и акцепторный сайты сплайсинга, последовательности терминации транскрипции и нетранскрибируемые 5'-фланкирующие последовательности. Последовательности ДНК, полученные из генома вируса 8У40, например, 8У40ориджина, раннего промотора, энхансера и сигналов сплайсинга и полиаденилирования, можно использовать для создания требуемых нетранскрибируемых генетических элементов.

Ιπ у1уо-экспрессия СапЕоп-полипептида 8ЕЭ ΙΌ № 5, или его фрагментов или его вариантов, может оказаться пригодной для того, чтобы исправить генетический дефект, связанный с экспрессией нативного гена в организме-хозяине, или для получения биологически неактивного Сап!оп-белка.

Следовательно, настоящее изобретение включает также рекомбинантные экспрессионные векторы, созданные, главным образом, для ш У1уо-получения Сшйоп-полипептида 8ЕЭ ΙΌ № 5, или его фрагментов или его вариантов, путем введения соответствующего генетического материала в организм лечащегося пациента. Данный генетический материал можно вводят 1п νίΙΐΌ в клетку, которую раньше извлекли из данного организма, затем модифицированную клетку вновь ввели в указанный организм, непосредственно 1п у1уо в соответствующую ткань.

2. Регуляторные элементы.

Промоторы

Подходящие промоторные области, используемые в соответствии с настоящим изобретением, в экспрессионных векторах, выбраны с учетом клетки-хозяина, в которой экспрессируется данный гетерологичный ген. Конкретный промотор, используемый для контроля экспрессии представляющей интерес последовательности нуклеиновой кислоты, не считается существенным, до тех пор, пока он способен управлять экспрессией нуклеиновой кислоты в данной клетке-мишени. Поэтому, если клетка человека является мишенью, предпочтительно поместить нуклеотидную кодирующую область по соседству и под контролем промотора, такого как, например, промотор человека или вирусный промотор, который способен экспрессироваться в клетке человека.

Подходящий промотор может быть гетерологичным по отношению к нуклеиновой кислоте, экспрессию которой он контролирует, или, альтернативно, он может быть эндогенным к данному нативному

- 59 008252 полинуклеотиду, содержащему кодирующую экспрессируемую последовательность. Кроме того, данный промотор, как правило, гетерологичен по отношению к рекомбинантным векторным последовательностям, в которые встраивается данная конструкция промотор/кодирующая последовательность.

Промоторные области можно выбрать из любого желаемого гена с использованием, например, САΤ (хлорамфениколтрансферазных) векторов и более предпочтительно с использованием векторов рКК232-8 и рСМ7.

Предпочтительными бактериальными промоторами являются промоторы Ьас1, Ьас2, РНКполимеразные промоторы бактериофага Т3 или Т7, промоторы др1, лямбда РК, РЬ и 1гр (ЕР 0036776), промотор гена полиэдрина или промотор белка р10 бакуловируса (Κίί Ьоуадеп) (8ιηί11ι и соавт., 1983; О'КеШу и соавт., 1992), промотор лямбда РК или также йс-промотор.

Эукариотические промоторы включают предранний СМV, тимидинкиназный Н8\^;’, ранний и поздний 8ν40, ΕΤΡ из ретровируса и металлотионеин-Ь мыши. Выбор удобного вектора и промотора определяется на уровне специалиста в данной области техники.

Выбор промотора определяется квалификацией специалиста в области генной инженерии. Для этого, например, можно обратиться к 8атЬгоок и соавт. (1989) или к методам, описанным также у Еи11ег и соавт. (1996).

Другие регуляторные элементы

Если используют кДНК-вставку, то, как правило, желательно включить сигнал полиаденилирования, который осуществляет надлежащее полиаденилирование генного транскрипта. Природа сигнала полиаденилирования не считается ключевой для успешного осуществления настоящего изобретения, и можно использовать такую последовательность, как последовательность гормона роста человека и сигнал полиаденилирования 8ν40. В качестве элемента экспрессионной кассеты рассматривают также терминатор. Эти элементы могут служить для повышения уровней мРНК и для минимизации сквозного прочтения генетической информации из данной кассеты в другие последовательности.

3. Селективные маркеры.

Такие маркеры должны обеспечивать клетку идентифицируемым изменением, позволяющим легкую идентификацию клеток, содержащих данную экспрессионную конструкцию. Селективные маркерные гены для отбора трансформированных клеток-хозяев, обладают предпочтительно дигидрофолатредуктазной или неомициновой устойчивостью в культуре эукариотических клеток, ΤΚРI для С. сегеуыае. или тетрациклиновой, рифампициновой или амплицилиновой устойчивостью для Е. сой, или левансахаразной устойчивостью для микробактерий, данный последний маркер является негативным селективным маркером.

4. Предпочтительные векторы.

Бактериальные векторы

В качестве представительного, но не ограничивающего примера, пригодные экспрессионные векторы для бактериального применения могут включать селективный маркер и бактериальный ориджин репликации, полученный из коммерчески доступных плазмид, включающих генетические элементы рВК322 (АТСС 37017). Такие коммерческие векторы включают, например, рКК223-3 (Рйагтааа, Ирр8а1а, Швеция) и СЕМ1 (Рготеда Вю1ес, Майкоп, VI, США).

Специалистам в данной области техники известно большое количество других подходящих и коммерчески доступных векторов, таких как следующие бактериальные векторы: рОЕ70, рОЕ60, рОЕ-9 (Р1адеп), рЬк, рЭ10, рйадексйрЦ р§1Х174, рЬ1иезсг1р1 8К, рЬккк, рNΗ8А, рNΗ16А, рNΗ18А, рNΗ46А (8йа1адепе); ркс99а, рКК223-3, рКК233-3, рПК540, рКГС5 (РЬагшасй); рXVI.ΝΕΟ, р8\2САЕ рОС44, рХ^, р8С (81га1адепе); р8УК3, рВР\, рМ8С, р8УЙ (Рйатташа); рОЕ-30 (ОМехрге^).

Векторы бактериофага

Вектор бактериофага Р1 может содержать большие вставки в диапазоне от около 80 до около 100 т.п.н.

Конструкция векторов бактериофага Р1, таких как р 158 или р158/пео8, полнее всего описана 81егпЬегд (1992, 1994). Рекомбинантные клоны Р1, включающие Сап1оп-нуклеотидные последовательности, можно создать путем встраивания больших полинуклеотидов из более чем 40 т.п.н. (ЫпЮп и соавт., 1993). Для получения ДНК Р1 для трансгенных экспериментов предпочтительным протоколом является протокол, описанный МсСогтюк и соавт. (1994). Вкратце, Е. сой (предпочтительно штамм N83529), несущих плазмиду Р1, выращивают в течение ночи в соответствующей бульонной среде, содержащей 25 мкг/мл канамицина. ДНК Р1 получают из Е. сой путем щелочного лизиса с использованием набора О|адеп Р1акпйй Мах1 (Р1адеп, СЫак^опй, СА, США), в соответствии с инструкциями производителя. ДНК Р1 выделяют очисткой из полученного бактериального лизата на двух колонках Р1адеп-йр 500 с использованием промывочного и элюирующего буферов, содержащихся в данном наборе. Затем, перед осаждением ДНК 70%-м этанолом, проводят экстрагирование смесью фенол/хлороформ. После солюбилизации осажденной ДНК в ТЕ (10 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 1 мМ ЭДТА), концентрацию солюбилизированной ДНК определяют на спектрофотометре.

Если целью является экспрессия клона Р1, включающего Сап1оп-нуклеотидные последовательно сти, в трансгенном животном, обычно в трансгенных мышах, желательно удалить векторные последовательности из ДНК-фрагмента Р1, например, путем расщепления ДНК Р1 по редкоразрезаемым сайтам

- 60 008252 внутри Р1-полилинкера (БПР ΝοίΙ или БаИ). Затем Р1-вставку выделяют очисткой из векторных последовательностей, подвергнутых гель-электрофорезу в пульсирующем поле, с использованием методов, аналогичных методам, которые первоначально предлагались для выделения ДНК из УАС (БсНеб1 и соавт., 1993а; РеШню!'! и соавт., 1993). На этой стадии полученная, выделенная очисткой вставка ДНК может быть сконцентрирована, при необходимости, на фильтровальной установке Μίΐΐίροΐΐ ИИгаГгее-МС (М1111ροϊΌ, ВейнМ, МА, США - в пределах молекулярной массы 30000) и затем диализована против буфера для микроинъекций (10 мМ Трис-НС1, рН 7,4; 250 мкМ ЭДТА), содержащего 100 мМ №С1, 30 мкМ спермина, 70 мкМ спермидина, в мембране для микродиализа (тип УБ, 0,025 мкМ от Μί11ίροΐΐ). Целостность выделенной очисткой ДНК-вставки Р1 определяют с помощью электрофореза в пульсирующем поле в 1%-м агарозном (Беа Кет СТС; РМС Вю-ргобис15) геле и окрашивают этидийбромидом.

Бакуловирусные векторы

Подходящим вектором для экспрессии СаηIοη-полипептида БЕЦ ΙΌ Νο 5 или его фрагментов или вариантов является бакуловирусный вектор, который можно размножить в клетках и в клеточных линиях насекомых. Специфичной подходящей хозяйской векторной системой является бакуловирусный трансфер-вектор рУЪ1 392/13 93 (РИатт^е^), который используют для трансфицирования клеточной линии БР9 (АТСС №СКЬ 1711), которую получают из Бροбορΐе^а Ггид1регба.

Другие подходящие векторы для экспрессии СаηIοη-полипептида БЕЦ ΙΌ Νο 5 или его фрагментов или вариантов в бакуловирусной экспрессионной системе включают векторы, описанные у СНа1 и соавт. (1993), У1аяак и соавт. (1983) и ΡΌη1κΐΓ6 и соавт. (1996).

Вирусные векторы

В одном из специфичных вариантов осуществления настоящего изобретения вектор получают из аденовируса. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные аденовирусные векторы представляют собой векторы, которые описаны у Ре1бтаη ааб Б(ед (1996) или у ΟΗηο и соавт. (1994). Другой предпочтительный рекомбинантный аденовирус, в соответствии с осуществлением данного специфичного варианта, представленного в настоящем изобретении, представляет собой аденовирус человека тип 2 или 5 (Аб 2 или Аб 5) или аденовирус животного происхождения (см., например, французская патентная заявка № РК-93.05954).

Под ретровирусными векторами и аденоассоциированными вирусными векторами подразумевают, главным образом, рекомбинантные системы доставки генов, выбранные для переноса экзогенных полинуклеотидов ίη νίνο, в частности, млекопитающим, включая людей. Данные векторы обеспечивают эффективную доставку генов в клетки, а перенесенные нуклеиновые кислоты стабильно интегрируются в хромосомную ДНК данного хозяина.

Особенно предпочтительные препараты ретровирусов или ретровирусные конструкции-переносчики настоящего изобретения для доставки генов ίη νίίτο или ίη νίνο включают ретровирусы, выбранные из группы, состоящей из вируса, индуцирующего очаг клеток норки, вируса саркомы мышей, вируса ретикулоэндотелиоза и вируса саркомы Рауса. Особенно предпочтительные вирусы лейкоза мышей включают вирусы 4070А и 1504А, АЬе1δοη (АТСС Νο УК-999), Рпепб (АТСС Νο УК-245), Сю88 (АТСС Νο УК590), Каиксйег (АТСС Νο УК-998) и вирус лейкоза мышей Молони (АТСС Νο УК-190; Заявка РСТ № \УО 94/24298). Особенно предпочтительные вирусы саркомы Рауса включают Вгуаи с высоким титром (АТСС Νοδ УК-334, УК-657, УК-726, УК-659 и УК-728). Другие предпочтительные ретровирусные векторы представляют собой ретровирусы, которые описаны у КсШ и соавт. (1996), заявка РСТ № XVО 93/25234, заявка РСТ № VΟ 94/06920, ^их и соавт., 1989, Шав и соавт., 1992 и №ба и соавт., 1991.

Еще одна вирусная векторная система, которая рассматривается в настоящем изобретении, включает аденоассоциированный вирус (ААУ). Аденоассоциированный вирус представляет собой встречаемый в природе дефектный вирус, который нуждается в другом вирусе, таком как аденовирус или герпесвирус, в качестве вируса-помощника для эффективной репликации и продуктивного жизненного цикла (Михусхка и соавт., 1992). Это один из немногих вирусов, который может интегрировать свою ДНК в неделящиеся клетки и проявляют высокую частоту устойчивой интеграции (РПИе и соавт., 1992; Бати1δ1<ί и соавт., 1989; МсЬаидЫт и соавт., 1989). Отличительной чертой ААУ является его уменьшенная эффективность в отношении трансдуцирования первичных клеток по сравнению с трансформированными клетками.

ВАС векторы

Клонирующая система бактериальной искусственной хромосомы (ВАС) (БЫгнуа и соавт., 1992) была создана для устойчивого сохранения в Е. той больших фрагментов геномной ДНК (100-300 т.п.н.). Предпочтительный ВАС-вектор включает вектор рВеПВАСИ, который был описан К1т и соавт. (1996). С помощью данного вектора получают ВАС-библиотеки, а с использованием отобранной по размеру геномной ДНК, которую частично расщепляют ферментами, их можно лигировать в сайты Ват ΗΙ или Ηίη6ΙΙΙ данного вектора. Фланкирование этих клонирующих сайтов осуществляют Т7 и БР6 РНКполимеразными сайтами инициации транскрипции, которые можно использовать для создания концевых зондов с помощью методов РНК-транскрипции или ПЦР. После создания ВАС-библиотеки в Е. той, ДНК ВАС выделяют очисткой из клетки-хозяина в виде сверхспирализованной кольцевой молекулы. Преобразованию таких кольцевых молекул в линейную форму предшествует определение размера и введение

- 61 008252

ВАС в реципиентные клетки. Клонирующие сайты фланкируют с помощью двух Ыо! [-сайтов, что позволяет вырезать клонированные сегменты из данного вектора в результате расщепления Ыо! I. Альтернативно, ДНК-вставку, содержащую вектор рВе1оВАС11, можно линеализировать путем обработки ВАСвектора коммерчески доступным ферментом лямбда-терминаза, что приводит к расщеплению уникального сохЫ-сайта, но данный способ расщепления дает полноразмерный ВАС-клон, содержащий последовательности и ДНК-вставки и ВАС.

5. Доставка рекомбинантных векторов.

Для того чтобы эффективно экспрессировать полинуклеотиды и полинуклеотидные конструкции настоящего изобретения, данные конструкции необходимо доставить в клетку. Такую доставку можно осуществить т уйго, как в лабораторных методах трансформирования клеточных линий или т у1уо, или ех у1уо, так и при лечении некоторых болезненных состояний.

Одним из механизмов является вирусная инфекция, при которой экспрессионная конструкция инкапсулируется в вирусные частицы, вызывающие заражение.

В настоящем изобретении рассматривается также несколько невирусных способов переноса полинуклеотидов в культивируемые клетки млекопитающих, которые включают, без ограничения, осаждение кальцийфосфатом (Сгайат и соавт., 1973; Сйеп и соавт., 1987), ΌΕΑΕ-декстраном (6ора1, 1985), электропорацией (Тиг-Кахра и соавт., 1986; РоИег и соавт., 1984), прямой микроинъекцией (Наг1апб и соавт., 1985), нагруженными ДНК липосомами (Ы1со1аи и соавт., 1982; Ега1еу и соавт., 1979) и рецепторопосредованной трансфекцией (Аи апб Аи, 1987; 1988). Некоторые из таких методов можно успешно адаптировать для ш у1уо или ех у1уо использования.

После доставки в клетку экспрессионный полинуклеотид можно стабильно интегрировать в геном реципиентной клетки. Данная интеграция может произойти в соответствующем месте и ориентации с помощью гомологичной рекомбинации (замещение гена) или его можно интегрировать произвольно, не помещая в конкретное место (аугментация гена). Еще в одних вариантах осуществления настоящего изобретения нуклеиновую кислоту можно стабильно сохранять в клетке в виде отдельного эписомного сегмента ДНК. Такие сегменты нуклеиновых кислот или эписомы кодируют последовательности, достаточные для сохранения и репликации синхронно с циклом клетки-хозяина или независимо от указанного цикла.

Один из специфичных вариантов способа доставки ш у1уо белка или пептида внутрь клетки позвоночного включает стадию введения препарата, включающего физиологически приемлемый носитель и голый полинуклеотид, оперативно кодирующий представляющий интерес полипептид во внутритканевом пространстве ткани, включающей данную клетку, посредством чего голый полинуклеотид помещается внутрь клетки, и обладающей физиологическим действием. Это особенно применимо для переноса ίΐ'ΐ уйго, но можно также применить и для т у1уо.

Композиции для использования т уйго и т у1уо, включающие голый полинуклеотид, описаны в заявке РСТ № АО 90/11092 (У1са1 Шс.), а также в заявке РСТ № АО 95/11307 (Iп8ΐйиΐ РаЧеит ГЫ8ЕКМ, Ишуегайе б'Ойа^а), а также в статьях Тасхоп и соавт. (1996) и Ниудеп и соавт. (1996).

Еще в одном варианте настоящего изобретения перенос голого полинуклеотида настоящего изобретения, включающего полинуклеотидную конструкцию настоящего изобретения, в клетки, можно задействовать с помощью бомбардировки микрочастицами (биолистика), причем указанные частицы, покрытые ДНК, ускоряются до высокой скорости, что позволяет им пронзать клеточные мембраны и проникать в клетки без их повреждения так, как описано К1ет и соавт. (1987).

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения полинуклеотид настоящего изобретения может быть включен в липосому (Сйохй апб Васс11а\уа1 199;: Аопд и соавт., 1980; Ыюо1аи и соавт., 1987).

В специфичном варианте осуществления настоящего изобретения создана композиция для получения т у1уо описанного в данном описании Сагйоп-белка или полипептида. Она включает голый полинуклеотид, оперативно кодирующий данный полипептид, в растворе физиологически приемлемого носителя, и подходящего для введения в ткань, что определяет появление клеток данной ткани, которые экспрессируют указанный белок или полипептид.

Количество вектора, которое инъецируется в желаемый организм-хозяин, варьирует в соответствии с местом инъекции. В качестве примерной дозы, в тело животного, предпочтительно тело млекопитающего, например тело мыши, следует инъецировать 0,1-100 мкг вектора.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения вектор в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в клетку-хозяина ш уйго, предпочтительно в клетку-хозяина, предварительно взятую у животного, подвергающегося лечению, и более предпочтительно в соматическую клетку, такую как клетка мышц. На следующей стадии клетку, которую трансформировали вектором, кодирующим требуемый СапХоп-полипептид или требуемый его фрагмент, реинтродуцируют в тело животного для того, чтобы доставить рекомбинантный белок в данное тело либо местно, либо системно.

Клетки-хозяева

Другая цель настоящего изобретения включает клетки-хозяева, трансформированные или трансфицированные описанными в данном описании полинуклеотидами, и, в частности, полинуклеотидом,

- 62 008252 включающим Сайои-регуляторный полинуклеотид или кодирующую последовательность Саи1оиполипептида, выбранную из группы, состоящей из ЗЕО ΙΌ Нок 1-4 или их фрагментов или вариантов. Включены также клетки-хозяева, которые трансформируют (прокариотические клетки) или которые трансфицируют (эукариотические клетки) рекомбинантным вектором, таким как один из тех, которые описаны выше. В частности, клетки-хозяева настоящего изобретения могут включать любой из полинуклеотидов, описанных в разделе Геномные последовательности Саи1ои-гена, в разделе Саи1ои-кДНКпоследовательности, в разделе Кодирующие области, в разделе Полинуклеотидные конструкции и в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры.

Кроме того, рекомбинантная клетка-хозяин, в соответствии с настоящим изобретением, включает полинуклеотид, содержащий двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов.

Дополнительная рекомбинантная клетка-хозяин, в соответствии с настоящим изобретением, включает любой из описанных в данном описании векторов, в частности, любой из векторов, описанных в разделе Рекомбинантные векторы.

Предпочтительными клетками-хозяевами, используемыми в качестве реципиентов для экспрессионных векторов настоящего изобретения, являются следующие:

a) прокариотические клетки-хозяева: штаммы ЕксЬепсЫа сой (штамм 1.Е.ΌΗ5-α), ВасШик 8иЬШ18, 8а1тоие11а (урЫтипит и штаммы видов, подобных Ркеиботоиак, З1гер1отусе5 и З1арЫ1ососси§;

b) эукариотические клетки-хозяева: НеЬа-клетки (АТСС №ССЬ2; №ССЬ2.1; №ССЬ2.2), Ον 1клетки (АТСС №ССЬ70), СОЗ-клетки (АТСС №СКЬ1650; №СКЬ1651), З£-9-клетки (АТСС №СКЬ1711), С127-клетки (АТСС №СКЬ-1804), 3Т3 (АТССС №СКЬ-6361), СНО (АТСС №ССЬ-61), 293-клетки почек человека (АТСС №45504; №СКЬ-1573) и ВНК (ЕСАСС № 84100501; № 84111301);

c) другие клетки-хозяева млекопитающих.

Экспрессия Саи1ои-ген в клетках млекопитающих, прежде всего человека, может оказаться дефектной или же она может осуществляться в результате вставки геномной Саи1ои-последовательности или кДНК-последовательности Саи1ои с заменой копии Саи1ои-гена в геноме клетки животного на Саи1оиполинуклеотид согласно настоящему изобретению. Такие генетические изменения можно осуществить путем гомологичных рекомбинационных событий с использованием специфических ДНК-конструкций, которые были описаны выше.

Одним из видов клеток-хозяев, которые можно использовать, являются зиготы млекопитающих, такие как мышиные зиготы. Например, мышиные зиготы можно подвергнуть микроинъекции выделенной очисткой, представляющей интерес молекулой ДНК, например, выделенной очисткой молекулой ДНК, которая предварительно доведена до концентрации 1 нг/мл для ВАС-вставок до 3 нг/мкл для вставок бактериофага Р1 в 10 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 250 мкМ ЭДТА, содержащего 100 мМ НаС1, 30 мкМ спермина и 70 мкМ спермидина. При микроинъекции ДНК большого размера можно использовать полиамины и высокие концентрации соли для того, чтобы исключить механическое повреждение данной ДНК, как описано ЗсНеб1 и соавт. (1993Ь).

Любой из полинуклеотидов настоящего изобретения, включая описанные в данном описании ДНКконструкции, можно ввести в эмбриональную стволовую (ЕЗ) клеточную линию, предпочтительно мышиную ЕЗ-клеточную линию. ЕЗ-клеточные линии получают из плюрипотентных, некоммитированных клеток внутренней клеточной массы преимплантированных бластоцист. Предпочтительными ЕЗ-клеточными линиями являются следующие: ЕЗ-Е14ТС2а (АТСС и°СКЬ-1821), ЕЗ-Э3 (АТСС и°СКЬ-1934 и и°СКЬ-11632), УЗ001 (АТСС и°СКЬ-11776), 36,5 (АТСС и°СКЬ-11116). Для сохранения ЕЗ-клеток в некоммитированном состоянии, их культивируют в присутствии фидерных клеток с подавленным ростом, которые создают соответствующие сигналы, предохраняющие этот эмбриональный фенотип и служат в качестве матрикса для адгезии ЕЗ-клетки. Предпочтительными фидерными клетками являются первичные эмбриональные фибробласты, которые создаются из ткани 13-14-дневных эмбрионов практически любого мышиного штамма, которые поддерживаются в культуре так, как это описано у АЬЬоиба^о и соавт. (1993), и рост которых подавляется в результате облучения так, как описано у КоЬепкои (1987), или в присутствии ингибирующей концентрации ЫР так, как описано у Реаке аиб \νί11ί;·ιιη5 (1990).

Конструкции для клеток-хозяев можно использовать традиционным образом для получения генного продукта, кодируемого рекомбинантной последовательностью.

После трансформации соответствующего хозяина и роста данного хозяина до надлежащей клеточной плотности, выбранный промотор индуцируют подходящими средствами, такими как температурный сдвиг или химическая индукция, и клетки культивируют в течение дополнительного периода.

Клетки собирают, как правило, центрифугированием, разрушением с помощью физических или химических средств, и полученный неочищенный экстракт оставляют для последующей очистки.

Микробные клетки, используемые для экспрессии белков, можно разрушить любым удобным способом, включая циклическое замораживание-оттаивание, ультразвуковую обработку, механическое разрушение или используя агенты, лизирующие клетки. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники.

- 63 008252

Трансгенные животные

Термины трансгенные животные или животные-хозяева используют в данном описании для обозначения животных, которые, обладая своим геном, подвергаются генетическому и искусственному воздействию так, что включают одну из нуклеиновых кислот настоящего изобретения. Предпочтительными животными являются млекопитающие, не относящиеся к человеческому роду, и включают млекопитающих, принадлежащих роду, выбранному из Мик (например, мыши), Кайик (например, крысы) и ОгусХода1ик (например, кролики), геном которых искусственно и генетически изменяют встраиванием нуклеиновой кислоты настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение включает в себя млекопитающих-хозяев, не принадлежащих человеческому роду, и животных, включающих рекомбинантный вектор настоящего изобретения или СапЕоп-ген, разрушенный гомологичной рекомбинацией с помощью нокаутного вектора.

Трансгенные животные настоящего изобретения, все, включают во множестве своих клеток клонированную рекомбинантную или синтетическую ДНК-последовательность, одну из выделенных очисткой или выделенных нуклеиновых кислот, включающих Са^оп-кодирующую последовательность, СапХопрегуляторный полинуклеотид, полинуклеотидную конструкцию или ДНК-последовательность, кодирующую антисмысловой полинуклеотид, такой как описанный в настоящем подробном описании.

Как правило, трансгенное животное, в соответствии с настоящим изобретением, включает любой один из полинуклеотидов, рекомбинантных векторов и клеток-хозяев, описанных в настоящем изобретении. В частности, трансгенные животные настоящего изобретения могут включать любой из полинуклеотидов, описанных в разделе Геномные последовательности Са^оп-гена, в разделе СаπХоπ-кДНКпоследовательности, в разделе Кодирующие области, в разделе Полинуклеотидные конструкции, в разделе Олигонуклеотидные зонды и праймеры, в разделе Рекомбинантные векторы и в разделе Клетки-хозяева.

Кроме того, трансгенные животные, в соответствии с настоящим изобретением, содержат в своих клеточных телах и/или в своих линиях зародышевых клеток полинуклеотид, включающий двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А18 и их комплементов.

В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения трансгенные животные могут представлять собой хорошие экспериментальные модели с целью изучения разнообразных патологий, связанных с клеточной дифференциацией, в частности, трансгенные животные, в геном которых встраивают одну или несколько копий полинуклеотида, кодирующего нативный Сайоп-белок, или, альтернативно, мутантный Сапоп-белок.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения трансгенные животные могут экспрессировать представляющий интерес требуемый полипептид под контролем регуляторных полинуклеотидов Са^оп-гена, приводя к хорошему выходу в синтезе данного, представляющего интерес белка и, в конечном счете, к тканеспецифичной тканевой экспрессии данного, представляющего интерес белка.

Создание трансгенных животных настоящего изобретения можно осуществить в соответствии с общепринятыми методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности, относящиеся к получению трансгенных животных и специфически трансгенных мышей, можно найти, например, в патентах США №№ 4873191, 5464764 и 5789215, каждый из которых включен здесь путем ссылки.

Трансгенные животные настоящего изобретения получают путем применения методов, которые дают животное с геномом, в который введен экзогенный генетический материал. Данный метод включает получение генетического материала или его части, который кодирует СаШоп-кодирующую последовательность, Са^оп-регуляторный полинуклеотид либо ДНК-последовательность, кодирующую Сапопантисмысловой полинуклеотид, такой как описано в настоящем описании.

Рекомбинантный полинуклеотид настоящего изобретения встраивают в эмбриональную или в Е8стволовую клеточную линию. Данную вставку предпочтительно осуществляют с использованием электропорации так, как описано у Тйотак и соавт. (1987). Указанные клетки подвергают электропорации и скринируют (например, путем отбора с помощью селективных маркеров, ПЦР или с помощью Саузернблот-анализа), чтобы обнаружить позитивные клетки, которые интегрировали экзогенный рекомбинантный полинуклеотид в свой геном, предпочтительно с помощью гомологичного рекомбинантного события. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать иллюстративный позитивнонегативный метод отбора, описанный Мапкоиг и соавт. (1988).

Затем позитивные клетки выделяют, клонируют и инъецируют в 3,5-дневные бластоциты мышей так, как описано у Вга61еу (1987). Данные бластоцисты вводят затем самке животного-хозяина и позволяют расти до условного момента.

Альтернативно, позитивные Е8-клетки приводят в контакт с 2,5-дневными эмбрионами на 8-16клеточной стадии (морула) так, как описано у Аооб и соавт. (1993) или у №щу и соавт. (1993), Е8клетки, которые интернализуются с обширной колонизацией бластоцисты, включают клетки, которые дадут начало зародышевой линии.

Потомство хозяйской самки тестируют, чтобы определить, какие животные являются трансгенны

- 64 008252 ми, например, включают экзогенную ДНК-последовательность, а какие представляют собой дикий тип.

Таким образом, настоящее изобретение включает также в себя трансгенное животное, содержащее нуклеиновую кислоту, рекомбинантный экспрессионный вектор или рекомбинантную клетку-хозяина, в соответствии с настоящим изобретением.

Рекомбинантные клеточные линии, полученные от трансгенных животных настоящего изобретения

Дополнительная цель настоящего изобретения включает рекомбинантные клетки-хозяева, полученные от описанных в данном описании трансгенных животных. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает в себя клетки, полученные от млекопитающих-хозяев, не принадлежащих человеческому роду, и от животных, содержащих рекомбинантный вектор настоящего изобретения или СаηIοη-ген, разрушенный гомологичной рекомбинацией с помощью нокаутного вектора.

Рекомбинантные клеточные линии можно основать ίη νίίτο из клеток, полученных из любой ткани трансгенного животного в соответствии с настоящим изобретением, например, путем трансфекции культуры первичных клеток с помощью векторов, экспрессирующих опс-гены, таких как большой Т-антиген на основе 8ν40, как описано у С1юи (1989) и 81ι;·ι\ν и соавт. (1991).

Способы скринирования Сап1оп-модуляторов и Сап1оп взаимодействующих соединений

Для многих вариантов осуществления настоящего изобретения созданы соединения, которые взаимодействуют, связывают, активируют или подавляют экспрессию или активность СаηIοη-полипептидов, каналов и полинуклеотидов. Такие соединения могут представлять собой какое-либо органическое или неорганическое соединение, включая, но, не ограничиваясь ими, полипептиды, полинуклеотиды, липиды, углеводы, нуклеотиды, аминокислоты или малые молекулы ингибиторов или активаторов. Как указано в другом месте данной заявки, такие соединения пригодны для лечения или предупреждения любого из большого числа заболеваний или состояний. Для лечения или предупреждения психических нарушений, таких как шизофрения или биполярное расстройство, предпочтительно использовать ингибиторы СаηIοη-активности или экспрессии.

Способы скринирования модуляторов Сап1оп-канала

Соединения, способные связываться с СаЛни, и соединения, способные модулировать СаиIοηфункцию, имеют важное применение в лечении заболевания. Хорошо установлено, что потенциалзависимые воротные ионные каналы, как правило, являются лекарственными мишенями, потому что они фармакологически доступны, кодируются разными генами и, как правило, функционируют в виде сообществ мультимерных белков, обеспечивающих высокую степень функциональной и анатомической специфичности. Более того, поскольку ионный канал, открываясь и закрываясь, двигает заряженные потенциалчувствительные аминокислоты, что приводит к изменению конформационного состояния, ионные каналы позволяют создать состояние, зависящее от молекул, которые, например, свяжут лишь каналы, находящиеся в состоянии токопроведения (активированные) или нетокопроведения (инактивированные).

Кроме того, было показано, что множество модуляторов кальциевых каналов эффективны для лечения или предупреждения многих заболеваний и состояний. Например, было показано, что ингибиторы кальциевых каналов эффективны против сердечно-сосудистых заболеваний и состояний (например, стенокардии, аритмий, гиперетензии), а также расстройств ЦНС и нейрональных нарушений (например, мигреней, неврологических последствий инсульта, мании, индуцированной нейролептиками поздней дискинезии, шизофрении, биполярного расстройства, нарушении болевых ощущений, эпилепсии и других). Кроме того, было показано, что агонисты кальциевых каналов эффективны для различных применений, таких как уменьшение продолжительности и иным способом истощающего действия местной анестезии. Антагонисты и агонисты СаиIοη-каналов аналогичным образом пригодны для лечения или предупреждения таких и иных заболеваний и состояний. Например, СаиIοη-антагонисты пригодны для лечения или предупреждения шизофрении и биполярного расстройства.

Поскольку активация потенциалзависимых воротных ионных каналов не требует связывания с агонистами, соединения предпочтительно скринируют против функциональных СаиIοη-каналов. Анализ может включать методы функционального и радиолигандного связывания, применяемые к клеткам (пузырькам или мембранам), экспрессирующим нативные или клонированные каналы, или проверку целых клеток. Для анализа функциональных целых клеток можно использовать электрофизиологические методы, такие как метод фиксации потенциала. В анализе можно использовать любой тип потенциалзависимого воротного канала, предпочтительно каналы типов Ь, Ν и Т. Можно измерить также кинетику протекания ионов через данный канал, например, с использованием методов флуоресценции, конечного радиоактивного индикатора или методов клеточной выживаемости.

Анализ можно осуществить с использованием различных токсинов, ядов или соединений, которые, связываясь, открывают или закрывают каналы (Эепуег и соавт., Эгид Όίδ^ Шбау 3(7):323-332 (1998), включенный в данном описании путем ссылки во всей его полноте). Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает в себя использование любого из большого числа известных агонистов и антагонистов кальциевых каналов, например, в качестве позитивного или негативного контроля. Примеры подходящих известных антагонистов кальциевых каналов включают фенилалкиламины (например, верапамил), бензотиазепины (например, дилтиазем) и дигидропиридины (например, нифедипин); агони

- 65 008252 сты кальциевых каналов включают РРЬ-64176 и ΒΑΥ К 8644; агонисты натриевых каналов включают Βηΐπκΐιοίοχίΐ'ΐ; а антагонисты натриевых каналов включают спирадолин, мексилетин, И-54494А (+/-)-цис3,4-дихлор-Н-метил-И-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]бензамид. Такие соединения можно также использовать в качестве проводящих соединений, т.е. служащих в качестве стартовых молекул для создания или обнаружения производных молекул, которые специфически связываются с СаПоп-каналами или модулируют их.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения анализ настоящего изобретения включает способ скрининга кандидатного вещества, включающий следующие стадии:

а) создания (ί) образца или клетки-хозяина, содержащих полипептид, включающий, в основном состоящий, или состоящий из СаПоп-белка или его фрагмента, или (и) рекомбинантной клетки-хозяина, экспрессирующей полинуклеотид, кодирующий полипептид, включающий, в основном состоящий или состоящий из СаПоп-белка или его фрагмента;

й) получения кандидатного вещества;

с) приведения в контакт указанной клетки-хозяина с указанным кандидатным веществом;

б) определения эффекта указанного кандидатного вещества на СаПоп-активность.

Определение эффекта кандидатного вещества на СаПоп-активность можно осуществить в соответствии с хорошо известными способами. Предпочтительно, эффект кандидатного вещества на СаПопактивность представляет собой агонистический или антагонистический эффект. Как правило, соединение подавляет СаПоп, если его способность транспортировать ионы (например, Са2+ или №+) снижается. Соединение стимулирует Сапйзп, если повышается его способность транспортировать ионы.

СаПоп-активность можно обнаружить при использовании любого подходящего способа. В предпочтительных примерах СаПот-активность выявляют путем измерения сигнального события. Хотя сигнальное событие может включать любое соответствующее изменение молекулярной характеристики или параметра клетки, неограничивающие примеры сигнального события включают изменения потока ионов, такого как изменение образования потока Са2+ или №+, или К+, или ферментной активности.

Один из аспектов состоит в отслеживании ионного потока путем измерения электрофизиологических свойств СаПоп-канала с использованием, например, методов измерения потока в одной клетке или на небольшом участке мембраны. В других примерах используют флуоресцентную или радиоактивную метки для выявления перемещения известного СаПпп-связывающего соединения или для выявления ионного потока через клетку (например, меченный Са2+ или №+). Можно использовать индикатор физиологических параметров клетки, такой, например, как флуоресцентный индикатор клеточной жизнеспособности. В других примерах можно выявлять изменение физического положения индикатора с тем, чтобы использовать активированный флуоресценцией клеточный сортинг для идентификации исключения или поглощения физиологического индикатора.

Образец, используемый для анализа настоящего изобретения, содержит полипептид или клеткухозяина, экспрессирующую полипептид, включающий, в основном состоящий, состоящий из СаПопбелка или его фрагмента, или (ίί) рекомбинантную клетку-хозяина, экспрессирующую полинуклеотид, кодирующий полипептид, включающий, в основном состоящий, состоящий из СаПоп-белка или его фрагмента. Предпочтительно, Сал^п-анализ настоящего изобретения включает использование рекомбинантной клетки-хозяина, экспрессирующей функциональный СаПоп-полипептид. Клетки-хозяева могут экспрессировать или включать функциональную альфа-субъединицу СаПоп-канала или могут экспрессировать или включать одну или несколько дополнительных субъединиц ионного канала, или комплексный ионный канал, включающий СаПоп. Предпочтительно используется клетка-хозяин, которая обладает низкой эндогенной экспрессией ионного канала или обладает низкой фоновой проводимостью, в частности Са2+ и/или №+.

Радиолигандное связывание

Одним из аспектов настоящего изобретения является скринирование Сапйзп-канала путем идентификации высокоаффинного лиганда, который связывается с представляющим интерес сайтом СаПоп и предпочтительно обладает требуемым модулирующим эффектом, и выявления способности испытываемого соединения замещать указанный меченный лиганд. Список токсикологических/фармакологических агентов, используемых в анализах потенциал-зависимых воротных (Са2+, №+ и К+) каналов приведен у Эепуег и соавт. (выше). Данный способ в основном пригоден для выявления соединений, которые связываются с одним и тем же сайтом или аллостерически соединяются с указанным сайтом, в виде меченного лиганда, однако, не предоставляют информацию о свойствах данного соединения как об агонисте или антагонисте.

Анализы, основанные на флуоресцентной и радиоактивной индикации клетки

В другом анализе СаПоп-функцию можно проследить путем измерения изменения внутриклеточной концентрации проницаемого иона с использованием флуоресцентно индикаторных ионов или радиоактивно индикаторных ионов.

Обычно ионные каналы, такие как №1+-каналы инактивируются в течение миллисекунд после стимуляции потенциала. Са2+-каналы не инактивируются или в меньшей степени инактивируются и могут открываться при высокой К+-деполяризации. В анализах, основанных на флуоресценцентной и радиоак

- 66 008252 тивной индикации клетки, СаиIοи-канал можно, как правило, активировать с помощью токсина или любого испытываемого соединения, или высокой К+-деполяризацией, так, чтобы данный канал оказался открытым в течение длительного периода времени (вплоть до нескольких минут).

В анализах с флуоресценцией используют доступные флуоресцентные Са2+-красители (например, Б1ио-3, Са1сшт дгееп-В Молекулярные Зонды, ОК, США) . Са2+-каналы можно активировать деполяризацией мембраны с помощью изотоничного раствора, а Ыа+-каналы - с помощью токсина или иного соединения, и полученное в результате нестационарное передвижение флуоресценции в данной клетке можно измерить на протяжении 20-60 с. Системы по измерению флуоресценции и приборы дополнительно описываются у Эепуег и соавт. (выше). Радиоактивные индикаторы 22Ыа+ и 14С-гуанидин обычно используют для анализа Ыа+-каналов, а 45Са2+ используют для анализа Са2+-каналов. В предпочтительном варианте, описанном у Эепуег и соавт. (выше), высокопроизводительный клеточный анализ Сапкп осуществляют с использованием сцинтилляционных СуХокХаг-Т-микроплашек (Атегкбат БИетабопак и.К.).

В последующих анализах функцию Са2+-ионного канала отслеживают путем измерения мембранного потенциала с помощью индикатора мембранного потенциала. Высокое электрическое сопротивление биологических мембран позволяет малым ионным потокам через плазматическую мембрану вызывать большие изменения мембранного потенциала. Таким образом, анализ потенциала удобно использовать для выявления общего ионного потока через мембраны.

Клеточные линии, как правило, выбирают так, чтобы минимизировать действие эндогенных ионных каналов. Ряд красителей, доступных в качестве индикаторных красителей мембранного потенциала, делятся на красители быстрого и медленного ответа, а также на потенциал-сенсорные красители, основанные на БКЕТ (Ашота В^ο8с^еисе8, СА, США; обзор Соота^ и соавт., Эгид Экс. Тобау 4(9):431-439 (1999)).

Жизнеспособность клеток

В анализах жизнеспособности клеток активность ионных каналов и поток ионов непосредственно связаны с жизнеспособностью клетки. Клеточные системы дрожжей и млекопитающих пригодны для тестирования ионного канала-мишени. Например, используют дрожжевую систему, представленную ион-специфичной, дефицитной по поглощению К+ клеточной линией 8ассйаготусе5 сегеу181ае, в которой представляющий интерес функциональный К+-канал экспрессируется в данной клеточной линии, восстанавливая тем самым поглощение К+ и способствуя клеточному выживанию (Апбешоп и соавт. 8утр. 8ос. Ехр. Вю1. 48:85-97 (1994)). Такой анализ для Са2+ или Ыа+-каналов можно применять для идентификации соединений, способных блокировать СаηIοи-функцию. Доступны также клеточные системы млекопитающих, такие как Ыа+-каналы, анализируемые с использованием колориметрических данных по жизнеспособности нейробластомных клеток млекопитающих. Клетки обрабатывают с помощью открывателя Ыа+-каналов и ингибитора Ыа+/К+-насоса, чтобы способствовать созданию летального избытка внутриклеточного Ыа+. Обработка с помощью испытываемого соединения, способного блокировать данные каналы, будет увеличивать клеточную жизнеспособность, а соединения, которые усиливают открывание каналов, в последующем будут способствовать гибели клеток (Мапдег и соавт., Апа1. ВюсНет. 214:190-194 (1993)).

Электрофизиология

Электрофизиологические методы фиксации потенциала включают измерение ионного тока, протекающего через один или множество каналов. Единственным микроэлектродом контролируют мембранный потенциал, когда электрический ток измеряют в отдельной клетке или на небольшом участке мембраны (Нат111, РГидегк АгсН. 391, 85-100 (1981)). Ионный ток можно, следовательно, измерить в присутствии или в отсутствие представляющего интерес испытываемого соединения. Была создана система для скрининга большого числа соединений (Ыешотеагсб А/8, 61о§Хгир, Дания; О1е5еп и соавт., Уо1Хаде даХеб юп сНаппе1 тоби1аХог§, 7-8 ОесетЬег, Р1и1абе1р1иа РА, США (1995); Эепуег и соавт., выше).

Способы скринирования веществ, взаимодействующих с СапХοи-полипептидом

Для цели настоящего изобретения под лигандом подразумевают молекулу, такую как белок, пептид, антитело или любое синтетическое химическое соединение, способное связаться с Сагбоп-белком или с одним из его фрагментов или вариантов, или модулировать экспрессию полинуклеотида, кодирующего СапХοи, его фрагмент или вариант.

В соответствии с настоящим изобретением в способе скринирования лиганда биологический образец или указанную молекулу, которую испытывают в качестве предполагаемого лиганда СаиХοи-белка, приводят в контакт с соответствующим выделенным очисткой СаиХοи-белком, например, с соответствующим очищенным рекомбинантным СаηХοи-белком, полученным с помощью рекомбинантной клеткихозяина, как описано выше, с тем, чтобы создать комплекс между данным белком и испытываемой предполагаемой лигандной молекулой.

В качестве иллюстративного примера, для изучения взаимодействия СаиХοи-белка или фрагмента, включающего непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500 или 1000 аминокислот 8ЕЭ ΙΌ Ыо 5, с лекарственным средством или с малыми молекулами, такими как молекулы, полученные с помощью методов комбинаторной химии, могут

- 67 008252 быть использованы метод микродиализа, соединенный с ВЭЖХ, описанный \Уапд и соавт. (1997), или метод капиллярного электрофореза по сродству, описанный Βιΐδΐι и соавт. (1997), раскрытие которых включено путем ссылки.

В дополнительных способах пептиды, лекарственные средства, жирные кислоты, липопротеины или малые молекулы, которые взаимодействуют с СапФп-белком или с фрагментом, включающим непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере, 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот 8ЕО ΙΌ Νο 5, могут быть идентифицированы с использованием анализов, таких как следующие ниже. Испытываемую на связывание молекулу метят детектируемой меткой, такой как флуоресцентная, радиоактивная или ферментная метка, и помещают для контактирования с иммобилизованным СапФп-белком или его фрагментом в условиях, позволяющих происходить специфическому связыванию. После удаления неспецифически связавшихся молекул, связавшиеся молекулы детектируют с использованием подходящих средств.

Другая цель настоящего изобретения включает способы и наборы для скринирования кандидатных веществ, которые взаимодействуют с СаЛиг-полипептидом.

Настоящее изобретение относится к способам скринирования представляющих интерес веществ, которые взаимодействуют с СаЛип-белком или с каким-либо его фрагментом или вариантом. Исходя из их способности связываться ковалентно или нековалентно с СапФп-белком или с его фрагментом или вариантом, данные вещества или молекулы могут преимущественно использоваться ίη νίίτο и ίη νίνο.

Указанные взаимодействующие молекулы могут использоваться ίη νίίτο в качестве детекционных средств идентификации присутствия СаЛип-белка в образце, предпочтительно в биологическом образце.

Способ для скринирования кандидатного вещества включает следующие стадии:

a) создания полипептида, включающего, в основном состоящего, состоящего из СаηIοη-белка или фрагмента, включающего непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот 8ЕО ΙΌ Νο 5;

b) получения кандидатного вещества;

c) приведения в контакт указанного полипептида с указанным кандидатным веществом;

ά) выявления комплексов, образованных между указанным полипептидом и указанным кандидатным веществом.

Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается набор для скринирования кандидатного вещества, взаимодействующего с СаηIοη-полипептидом, где указанный набор включает:

a) СаηIοη-белок, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательности 8ЕО ΙΌ Νο 5 или ее пептидного фрагмента, включающего непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот 8ЕО ΙΌ Νο 5;

b) факультативно, средства, пригодные для выявления комплекса, образованного между СаηIοηбелком или его пептидным фрагментом или вариантом и кандидатным веществом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в описанном выше наборе, детекционные средства включают моноклональные или поликлональные антитела, направленные против СаηIοη-белка или его пептидного фрагмента или варианта.

Можно проанализировать разнообразные кандидатные вещества на взаимодействие с СаηIοηполипептидом. Данные вещества или молекулы включают, без ограничения, природные или синтетические органические соединения или молекулы биологического происхождения, такие как полипептиды. Если кандидатное вещество или молекула включает полипептид, то полипептид может представлять собой экспрессионный продукт, полученный из фагового клона, относящегося к произвольно созданной пептидной библиотеке на основе фага, или, альтернативно, данный полипептид может представлять собой экспрессионный продукт, полученный из кДНК-библиотеки, клонированной в вектор, пригодный для осуществления дигибридного скринирующего анализа.

Настоящее изобретение относится также к наборам, пригодным для осуществления описанного выше способа скринирования. Предпочтительно, такие наборы включают СаηIοη-полипептид или его фрагмент или вариант и, факультативно, средства, пригодные для выявления комплекса, образованного между СаηIοη-полипептидом или его фрагментом или вариантом и данным кандидатным веществом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения детекционные средства включают моноклональные и поликлональные антитела, специфичные к соответствующему СаηIοη-полипептиду или его фрагменту или варианту.

А. Лиганды-кандидаты, полученные из произвольных пептидных библиотек.

В конкретном варианте осуществления способа скринирования настоящего изобретения, предполагаемый лиганд представляет собой экспрессионный продукт ДНК-вставки, содержащейся в фаговом векторе (Рагт1еу апб 8тйй, 1988). В данном случае используются произвольные пептидные библиотеки на основе фагов. Произвольные ДНК-вставки кодируют пептиды длиной 8-20 аминокислот (ОШепЬигд К.К.

- 68 008252 и соавт., 1992; Уа1абоп Р., и соавт., 1996; Ьисак А.Н., 1994; \Уек1еппк М.А.1, 1995; Ее11С1 Р. и соавт., 1991). В соответствии с этим конкретным вариантом, рекомбинантные фаги, экспрессирующие белок, который связывается с иммобилизованным СапХоп-белком, сохраняется, а комплекс, образованный между СапХоп-белком и рекомбинантным фагом, можно впоследствии иммунопреципитировать с помощью поликлонального или моноклонального антитела, специфичного к СапХоп-белку.

После того как лигандную библиотеку в рекомбинантных фагах сконструировали, фаговую популяцию приводят в контакт с иммобилизованным СапХоп-белком. Затем полученные комплексы отмывают для того, чтобы удалить неспецифически связавшиеся рекомбинантные фаги. Фаги, которые специфически связались с СапХоп-белком, элюируют буфером (кислый рН) или иммунопреципитируют моноклональным антителом, продуцированным в гибридомой анти-СапХоп, и данную фаговую популяцию впоследствии размножают с помощью сверхинфицированных бактерий (например, Е. сой). Селекционную стадию можно повторить несколько раз, предпочтительно 2-4 раза, для того, чтобы отобрать более специфичные рекомбинантные фаговые клоны. Последняя стадия включает характеристику данного пептида, продуцированного рекомбинантным фаговым клоном, либо путем экспрессии в инфицированных бактериях и выделения, экспрессируя фаговую вставку в другой системе хозяин-векторная ДНК, либо секвенированием данной вставки, содержащейся в отобранных рекомбинантных фагах.

B. Лиганды-кандидаты, полученные с помощью конкурентных экспериментов.

Альтернативно, пептиды, лекарственные средства или малые молекулы, которые связываются с СапХоп-белком или фрагментом, включающим непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот БЕР ГО Νο 5, можно идентифицировать в конкурентных экспериментах. В таких анализах СапХоп-белок или его фрагмент, иммобилизуют на поверхности, такой как пластмассовый планшет. Увеличивающиеся количества пептидов, лекарственных средств или малых молекул контактируют с иммобилизованным СапХоп-белком или его фрагментом в присутствии обнаруживаемого с помощи метки известного лиганда СапХоп-белка. Например, СапХоплиганд можно пометить меткой с помощью флуоресцентной, радиоактивной или ферментной метки. Способность испытываемой молекулы связывать СапХоп-белок или его фрагмент, определяют измерением количества обнаруживаемой метки в известном лиганде, связавшемся в присутствии данной тестмолекулы. Уменьшение количества известного лиганда, связавшегося с СапХоп-белком или его фрагментом, при наличии тест-молекулы, свидетельствует о том, что данная тест-молекула способна связываться с СапХоп-белком или его фрагментом.

C. Лиганды-кандидаты, полученные с помощью аффинной хроматографии.

Белки или иные молекулы, взаимодействующие с СапХоп-белком или фрагментом, включающим непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мерее 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот БЕР ГО Νο 5, можно индуцировать с помощью аффинной хроматографии. В таком анализе СапХоп-белок или его фрагмент можно присоединить к колонке с использованием традиционных методов, в том числе химически связать с соответствующим связующим веществом колонки, таким как агароза, АГП Се1® или с иными матрицами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Для некоторых вариантов осуществления данного способа аффинная колонка содержит химерные белки, в которых СапХоп-белок или его фрагмент соединен путем слияния с глутатион-Б-трансферазой (СБТ). Смесь клеточных белков или пул экспрессированных белков, которые описаны выше, наносят на аффинную колонку. Белки или другие молекулы, взаимодействующие с СапХоп-белком или его фрагментом, присоединяемые к данной колонке, можно затем выделить и проанализировать 2О-гель-электрофорезом, как описано у Яатипкепа и соавт. (1997), раскрытие которого включено путем ссылки. Альтернативно, белки, удерживаемые на данной аффинной колонке, можно выделить очисткой способами, основанными на электрофорезе, и секвенировать. Тот же самый способ можно использовать для выделения антител, для скринирования продуктов фагового дисплея или для скринирования антител человека фагового дисплея.

Ό. Лиганды-кандидаты, полученные с помощью способов оптического биосенсора.

Белки, взаимодействующие с СапХоп-белком или с фрагментом, включающим непрерывный участок последовательности по меньшей мере из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот БЕР ГО Νο 5, можно также скринировать с использованием Оптического Биосенсора, как описано у Ебетагбк апб ЬеаХйегЬагготе (1997), а также у БхаЬо и соавт. (1995), раскрытие которых включено путем ссылки. Данный способ позволяет обнаруживать взаимодействие между молекулами в реальном времени, без необходимости метить молекулы. Данный метод основан на явлении поверхностного плазменного резонанса (БРЯ). Вкратце, тестируемую молекулу лиганда-кандидата присоединяют к поверхности (такой как карбоксиметилдекстрановая матрица). Луч света, направленный на сторону поверхности, которая не содержит тестируемого образца, отражается указанной поверхностью. Эффект БРЯ вызывает уменьшение интенсивности отраженного света, что взаимосвязано с определенным углом и длиной волны. Связывание молекул лиганда-кандидата обуславливает изменение коэффициента преломления на поверхности, изменение которого обнаруживается в виде изменения БРЯ-сигнала. Для скринирования молекул лиган

- 69 008252 да-кандидата или веществ, которые способны взаимодействовать с Сап1оп-белком или его фрагментом, Сап1оп-белок или его фрагмент иммобилизуют на поверхности. Данная поверхность включает одну сторону клетки, через которую протекает анализируемая молекула-кандидат. Связывание молекулыкандидата к Сап1оп-белку или его фрагменту обнаруживается в виде изменения БРК-сигнала. Тестируемые молекулы-кандидаты могут представлять собой белки, пептиды, углеводы, липиды или малые молекулы, образованные с помощью комбинаторной химии. Данный метод можно также осуществлять путем иммобилизации эукариотических или прокариотических клеток или липидных везикул, демонстрирующих на своей поверхности эндогенно или рекомбинантно экспрессируемый Сап1оп-белок.

Основное преимущество данного способа заключается в том, что он позволяет определить скорость связывания Сап1оп-белка и молекул, взаимодействующих с Сап1оп-белком. Таким образом представляется возможным специально выбрать лигандные молекулы, взаимодействующие с Сап1оп-белком или с его фрагментом, благодаря константам сильной или, наоборот, слабой ассоциации.

Е. Лиганды-кандидаты, полученные с помощью дигибридного скринирующего анализа.

Для изучения Бп уБуо взаимодействий белок-белок создана дрожжевая дигибридная система (ЕБеИк апй Бопд, 1989), основывающаяся на слиянии белка-затравки с ДНК-связывающим доменом дрожжевого Оа14-белка. Данный метод описан в патентах США №№ 5667973 и 5283173 (ЕБеИк и соавт.), представленные там методические указания включены путем ссылки.

Основную операцию скринирования библиотеки с помощью дигибридного анализа можно осуществить как описано у Нагрег и соавт. (1993), у Сйо и соавт. (1998) или у ЕготопБ-КасБпе и соавт. (1997).

Затравочный белок или полипептид включает, состоит в основном или состоит из СаиБопполипептида или фрагмента, включающего непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 6 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 8-10 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 аминокислот БЕО ΙΌ № 5.

Более точно, нуклеотидную последовательность, кодирующую СапБоп-полипептид, его фрагмент или вариант, соединяют путем слияния с полинуклеотидом, кодирующим ДНК-связывающий домен ОАЬ4-белка, причем полученную слитую нуклеотидную последовательность встраивают в соответствующий экспрессионный вектор, например, рАБ2 или рМ3.

Затем в специально созданном векторе конструируют кДНК-библиотеку человека так, чтобы кДНКвставка человека сливалась с нуклеотидной последовательностью в векторе, который кодирует транскрипционный домен ОАЕ4-белка. Предпочтительно, данный используемый вектор представляет собой рАСТ-вектор. Полипептиды, кодируемые нуклеотидными вставками из кДНК-библиотеки человека, являются полипептидами-добычами.

Третий вектор содержит детектируемый маркерный ген, такой как бета-галактозидазный ген или САТ-ген, который помещают под контроль регуляторной последовательности, которая ответственна за связывание полноразмерного Оа14-белка, содержащего домен активации транскрипции и ДНКсвязывающий домен. Можно использовать, например, рО5ЕС-вектор.

Используются также два разных дрожжевых штамма. В качестве иллюстративного, но не ограничивающего примера, два разных дрожжевых штамма могут являться следующими штаммами:

Υ190, фенотип которого представляет собой (МАТа, Ьеи2-3, 112 ига3-12, Бгр1-901, Είδ3-Ό200, айе2101, да14Пда1180П ИКА3 ОАЬ-Ьас2, 1.УБ ОАЬ-НББ3, суй');

Υ187, фенотип которого представляет собой (МАТа да 14 да 180 ЕБк3 Бгр1-901 айе2-101 ига3-52 1еи23, -112ИКА3 ОАЕ-1ас2теБ^-), который представляет собой тип спаривания противоположный Υ190.

Вкратце, 20 мкг рАБ2/СапБоп и 20 мкг рАСТ-кДНК-библиотеки котрансформируют в дрожжевой штамм Υ190. Полученные трансформанты отбирают по росту на минимальной среде без гистидина, лейцина и триптофана, но содержащей ингибитор синтеза тистидина 3-АТ (50 мМ). Позитивные колонии скринируют на бета-галактозидазу с помощью анализа отпечатков на фильтре. Затем двойные позитивные колонии (НБ§⁺, ЬеБа-да1⁺) выращивают на чашках без гистидина, лейцина, но с триптофаном и циклогексимидом (10 мг/мл) для отбора колоний с утраченными рАБ2/СапБоп-плазмидами, но сохранившими плазмиды рАСТ-кДНК-библиотеки. Полученные Υ190-штаммы спаривают с Υ187-штаммами, экспрессирующими СапБоп или неродственные контрольные белки; такие как циклофилин В, ламин или 8ΝΕ1, в виде Оа14-химер, как описано у Нагрег и соавт. (1993) и у Вгат и соавт. (Вгат КД. и соавт., 1993), и скринируют на бета-галактозидазу с помощью анализа скринирования колоний на фильтре. Дрожжевые клоны, которые представляют собой ЬеБа да1- после спаривания с контрольными Оа14-химерами, считают ложнопозитивными.

В другом варианте осуществления дигибридного способа, в соответствии с настоящим изобретением, взаимодействие между СапБоп или его фрагментом или вариантом с клеточными белками можно оценить с помощью МаБсйтакег Τ\\ό НуЬгБй БукБет 2 (СаБа1од № К1604-1, С1опБесй). Как описано в инструкции, прилагаемой к МаБсйтакег Τ\\ό НуЬгБй БукБет 2 (СаБа1од № К1604-1, С1опБесй), раскрытие которой включено в данное описание путем ссылки, нуклеиновые кислоты, кодирующие СапБоп-белок или его часть, встраивают в экспрессионный вектор так, чтобы они находились в рамке считывания с ДНК, кодирующей ДНК-связывающий домен дрожжевого транскрипционного активатора ОАЕ4. Требуемая кДНК, предпочтительно кДНК человека, встраивается во второй экспрессионный вектор так, чтобы они

- 70 008252 находились в рамке считывания с ДНК, кодирующей активаторный домен СЛЬ4. Две данные экспрессионные плазмиды трансформируют в дрожжи и трансформированные дрожжи высевают на селективную среду, которая селектирует по экспрессии селективных маркеров в каждом экспрессионном векторе, а также СЛЬ4-зависимой экспрессии Н!83-гена. Трансформанты, способные расти на среде без гистидина, скринируют на СЛЬ4-зависимую 1ас2-экспрессию. Те клетки, которые оказываются позитивными при гистидиновом отборе и 1ас2-анализе, удерживают взаимодействие между С'агйоп и белком или пептидом, кодируемым исходно выбранной кДНК-вставкой.

Способ скринирования веществ, взаимодействующих с регуляторными последовательностями

Сап1оп-гена

В настоящем изобретении рассматривается также способ скринирования веществ или молекул, которые способны взаимодействовать с регуляторными последовательностями Сагйоп-гена, такими как, например, промоторная или энхансерная последовательности.

Нуклеиновые кислоты, кодирующие белки, которые способны взаимодействовать с регуляторными последовательностями СапХоп-гена, более предпочтительно с нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из полинуклеотидов 5'- и 3'-регуляторной области или ее фрагмента или варианта, и предпочтительно варианта, включающего один из двуаллельных маркеров настоящего изобретения, могут быть идентифицированы с использованием моногибридной системы, такой, которая описана в проспекте, прилагаемом к набору Ма!сЬтакег Опе-НуЬпй 8у8!ет от С1опХес11 (Са!а1од ЕеГ п° К1603-1), методические указанная которого, представленные в данном описании, включены путем ссылки. Вкратце, нуклеотидную последовательность-мишень клонируют слева от селективной репортерной последовательности, а полученную ДНК-конструкцию интегрируют в дрожжевой геном (§ассйаготусе8 сегеу181ае). Дрожжевые клетки, содержащие в своем геноме данную репортерную последовательность, трансформируют затем с помощью библиотеки, включающей кДНК, кодирующие белки-кандидаты для связывания с регуляторными последовательностями Са^оп-гена, слитые с последовательностями, кодирующими активаторный домен дрожжевого фактора транскрипции, такого как СЛЬ4. Рекомбинантные дрожжевые клетки высевают в культуральный бульон для селекции клеток, экспрессирующих указанную репортерную последовательность. Отобранные таким образом рекомбинантные дрожжевые клетки содержат слитый белок, который способен связываться с регуляторной последовательностью-мишенью Сап[оп-гена. После чего кДНК, кодирующие слитые белки, секвенируют и их можно клонировать 1п у1Хго в экспрессионный или транскрипционный векторы. Связывание кодируемых полипептидов с регуляторными последовательностями-мишенями Сап[оп-гена можно подтвердить методами, известными специалистам в данной области техники, такими как метод задержки в геле или метод защиты от ДНКазы.

Метод задержки в геле можно также осуществить независимо для того, чтобы скринировать молекулы-кандидаты, которые способны взаимодействовать с регуляторными последовательностями Сап[опгена так, как описано у Елей апй СгоХйег8 (1981), у Сагпег апй Ееухт (1981) и у Эеп1 апй БаЮНтап (1993), методические указания представленных там публикаций включены путем ссылки. Данные методы основываются на принципе, согласно которому фрагмент ДНК, который связывается с белком, мигрирует медленнее, чем такой же несвязавшийся ДНК-фрагмент. Вкратце, метят нуклеотидную последовательность-мишень. Затем меченную нуклеотидную последовательность-мишень приводят в контакт либо с тотальным ядерным экстрактом из клеток, содержащим факторы транскрипции, либо с разными тестируемыми молекулами-кандидатами. Взаимодействие между регуляторной последовательностьюмишенью Сагйоп-гена и молекулой-кандидатом или фактором транскрипции выявляют после гелевого или капиллярного электрофореза благодаря задержке миграции.

Способы скринирования лигандов, которые модулируют экспрессию Сап1оп-гена

Другим объектом рассмотрения настоящего изобретения является способ скринирования молекул, которые модулируют экспрессию Сагйоп-белка. Такой способ скринирования включает следующие стадии:

a) культивирования прокариотической или эукариотической клетки, которую трансформировали нуклеотидной последовательностью, кодирующей Сап(оп-белок, его вариант или фрагмент, помещенной под контроль своего собственного промотора;

b) приведения в контакт данной культивируемой клетки и тестируемой молекулы;

c) количественной оценки экспрессии Сагйоп-белка или его варианта или фрагмента.

В варианте осуществления настоящего изобретения нуклеотидная последовательность, кодирующая Сагйоп-белок или его вариант или фрагмент, включает аллель, по меньшей мере, одного из двуаллельных маркеров А12 или А16 и их комплементов.

Используя методы рекомбинантных ДНК, хорошо известные специалистам в данной области техники, последовательность ДНК, кодирующую Са^оп-белок, встраивают в экспрессионный вектор, справа от его промоторной последовательности. В качестве иллюстративного примера, промоторная последовательность Сап(оп-гена содержится в нуклеиновой кислоте 5'-регуляторной области.

Количественную оценку экспрессии Сап(оп-белка можно осуществить либо на уровне мРНК, либо на белковом уровне. В последнем случае можно использовать поликлональные или моноклональные антитела для измерения количества синтезированного Сапоп-белка, например, в ЕЫ8Л или ΚΙΆ-анализом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения количественное измерение

- 71 008252

Сап1оп-мРНК осуществляют с помощью количественной ПЦР-амплификации кДНК, полученной с помощью обратной транскрипции тотальной мРНК из культивированных клеток-хозяев, трасфицированных Сап1оп, с использованием пары праймеров, специфичных для Сап1оп.

В настоящем изобретении рассматривается также способ скринирования веществ или молекул, которые способны повысить или понизить уровень экспрессии Сап1оп-гена. Такой способ может позволить специалисту в данной области техники выбрать вещества, проявляющие регулирующее действие на уровень экспрессии Сап1оп-гена, и которые могут быть пригодны в качестве активных ингредиентов, включаемых в фармацевтические композиции для лечения пациентов, страдающих от любой описанной в данном описании болезни.

Таким образом, в настоящем изобретении создан также способ скринирования кандидатного вещества или молекулы, которые модулируют экспрессию Сап1оп-гена, причем данный способ включает следующие стадии:

создания рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, где указанная нуклеиновая кислота включает нуклеотидную последовательность 5'-регуляторной области или ее биологически активный фрагмент или вариант, локализованную левее полинуклеотида, кодирующего выявляемый белок;

получения кандидатного вещества; и определения способности кандидатного вещества модулировать уровень экспрессии полинуклеотида, кодирующего выявляемый белок.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения нуклеиновая кислота, включающая нуклеотидную последовательность 5'-регуляторной области или ее биологически активный фрагмент или вариант, включает также 5'и1’К-область Сап1оп-кДНК 8Ε0 ΙΌ № 4 или ее биологически активные фрагменты или варианты.

Среди предпочтительных полинуклеотидов, кодирующих выявляемый белок, можно привести полинуклеотиды, кодирующие бета-галактозидазу, зеленый флуоресцентный белок (СЕК) и хлорамфениколацетилтрансферазу (ί,’ΑΤ).

Настоящее изобретение относится также к наборам, пригодным для осуществления описанного в данном описании способа скринирования. Предпочтительно, такие наборы включают рекомбинантный вектор, который обеспечивает экспрессию нуклеотидной последовательности 5'-регуляторной области или ее биологически активного фрагмента или варианта, локализованной левее и функционально присоединенной к полинуклеотиду, кодирующему выявляемый белок или Сап1оп-белок или его фрагмент или вариант.

В другом способе скринирования кандидатного вещества или молекулы, которые модулируют экспрессию Сап1оп-гена, данный способ включает следующие стадии:

a) создания рекомбинантной клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, где указанная нуклеиновая кислота включает 5' υΤΚ-последовательность Сап1оп-кДНК 8Ε() ΙΌ N 4 или один из ее биологически активных фрагментов или вариантов, причем 5'υΤК-последовательность или ее биологически активный фрагмент или вариант функционально присоединен к полинуклеотиду, кодирующему выявляемый белок;

b) получения кандидатного вещества; и

c) определения способности кандидатного вещества модулировать уровни экспрессии полинуклеотида, кодирующего выявляемый белок.

В конкретном варианте осуществления указанного выше способа скринирования, нуклеиновая кислота, которая включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 5' υΤΚ-последовательности Сап!оп-кДНК 8Ε0 ΙΌ № 4 или из ее биологически активных фрагментов или вариантов, включает промоторную последовательность, которая является эндогенной относительно СапIοη-5'υΤК-последовательности.

В другом конкретном варианте осуществления указанного выше способа скринирования нуклеиновая кислота, которая включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 5'υΤК-последовательности СаШоп-кДНК 8Ε0 ΙΌ № 4 или одного из ее биологически активных фрагментов или вариантов, включает промоторную последовательность, которая является экзогенной по отношению к указанной в данном описании СаηIοη-5'υΤК-последовательности.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения нуклеиновая кислота, включающая 5'υΤК-последовательность Саи!оп-кДНК или 8Ε0 ΙΌ № 4 или ее биологически активные фрагменты, включает двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А12 или А16 или их комплементов.

Кроме того, настоящее изобретение включает набор для скринирования кандидатного вещества, модулирующего экспрессию СапХоп-гена, где указанный набор включает рекомбинантный вектор, который включает нуклеиновую кислоту, включающую 5'υΤК-πоследовательность СаШоп-кДНК 8Ε0 ΙΌ № 4 или один из ее биологически активных фрагментов или вариантов, причем данная 5'υΤΚпоследовательность или ее биологически активный фрагмент или вариант функционально присоединен к полинуклеотиду, кодирующему выявляемый белок.

- 72 008252

Уровни экспрессии и паттерны ί,'αηΙοη можно анализировать в гибридизационном растворе с помощью длинных зондов, как описано в международной патентной заявке № АО 97/05277, полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Вкратце, СаиIοη-кДНК или геномная ДНК СапΙοη, описанные выше, или их фрагменты встраивают в клонирующий сайт сразу правее от промотора РНК-полимеразы бактериофага (Т3, Т7 или БР6) для получения антисмысловой РНК. Предпочтительно, СаиIοη-вставка включает, по меньшей мере, 100 или более последовательных нуклеотидов из геномной ДНК-последовательности или из кДНК-последовательностей. Полученную плазмиду линеаризуют и транскрибируют в присутствии рибонуклеотидов, включающих модифицированные рибонуклеотиды (т.е. биотин-иТР и ΌΙΟ-иТР). Избыток такой вдвойне меченной РНК гибридизуют в растворе с мРНК, выделенной из представляющих интерес клеток или тканей. Гибридизацию осуществляют в стандартных жестких условиях (40-50°С в течение 16 ч в 80% формамиде, 0,4 М №С1-буфере, рН 7-8). Непрогибридизовавшийся зонд удаляют путем расщепления рибонуклеазами, специфичными для одноцепочечной РНК (т.е. РНКазы СЬ3, Т1, Р1у М, И2 или А). Наличие биотин-ИТР-модификации делает возможным поглощение гибрида на планшете для микротитрования, покрытого стрептавидином. Наличие ΌΙΟмодификации делает возможным выявление гибрида и его количественную оценку в ЕЫ8А с использованием антитела к ΌΙΟ, соединенного со щелочной фосфатазой.

Количественный анализ экспрессии СаЛни-гена можно также осуществить с использованием наборов. Используемый в данном описании термин набор означает одномерное, двухмерное или мультимерное расположение множества нуклеиновых кислот достаточной длины, которые позволяют специфически обнаруживать экспрессию мРНК, способных гибридизоваться с ними. Например, наборы могут содержать множество нуклеиновых кислот, полученных из генов, для которых оценивают уровни экспрессии. Данные наборы могут включать геномную ДНК СаиIοη, кДНК-последовательности СаηIοη или последовательности, комплементарные им или их фрагментам, в частности, последовательности, включающие по меньшей мере один из двуаллельных маркеров, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно по меньшей мере один из двуаллельных маркеров А1-А17. Предпочтительно, фрагменты составляют по меньшей мере 15 нуклеотидов в длину. В других вариантах осуществления настоящего изобретения данные фрагменты содержат по меньшей мере 25 нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные фрагменты содержат по меньшей мере 50 нуклеотидов в длину. Более предпочтительно, если данные фрагменты содержат по меньшей мере 100 нуклеотидов в длину. В других предпочтительных вариантах фрагменты содержат более 100 нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные фрагменты могут содержать более 500 нуклеотидов в длину.

Например, количественный анализ экспрессии СаηIοη-гена можно осуществлять с помощью микронабора комплементарной ДНК, как описано у 8сйепа и соавт. (1995 и 1996). Полноразмерные кДНК СаиIοη или их фрагменты амплифицируют с помощью ПЦР и выкладывают из 96-луночного планшета для микротитрования на силилированные предметные стекла для микроскопа с использованием высокоскоростной роботехники. Отпечатанные наборы инкубируют во влажной камере, чтобы обеспечить обводнение элементов набора, и ополаскивают однократно в 0,2% 8Ό8 в течение 1 мин, дважды в воде в течение 1 мин и однократно в течение 5 мин в растворе борогидрида натрия. Данные наборы погружают в воду на 2 мин при 95°С, переносят в 0,2% 8Ό8 на 1 мин, дважды ополаскивают водой, сушат на воздухе и хранят в темноте при 25°С.

Клеточную или тканевую мРНК выделяют или закупают, а зонды получают с помощью обратной транскрипции за один цикл. Зонды гибридизуют с 1 см² микронабором под стеклянным покровным стеклом с размером 14 х 14 мм в течение 6-12 ч при 60°С. Наборы отмывают в течение 5 мин при 25°С в нежестком промывочном буфере (1 х 88С/0,2% 8Ό8), затем в течение 10 мин при комнатной температуре в очень строгом промывочном буфере (0,1 х 88С/0,2% 8Ό8). Наборы сканируют в 0,1 х 88С с использованием флуоресцентного лазерного сканирующего устройства, совпадающего с обычным фильтровальным набором. Точные измерения дифференциальной экспрессии получают благодаря средним соотношениям двух независимых гибридизаций.

Количественный анализ экспрессии СаиIοη-гена можно также осуществить с помощью полноразмерных кДНК СаиIοη или их фрагментов в наборе комплементарных ДНК, как описано у Р1е1и и соавт. (1996). Полноразмерную СаηIοη-кДНК или ее фрагменты амплифицируют ПЦР и распределяют на мембранах. Затем мРНК, происходящие из разных тканей или клеток, метят радиоактивными нуклеотидами. После гибридизации и отмывки в контролируемых условиях с помощью фосфорной визуализации или радиоавтографией выявляют гибридизованные мРНК. Проводят повторные эксперименты и затем осуществляют количественный анализ по разному экспрессируемых мРНК.

Альтернативно, экспрессионный анализ с использованием геномной ДНК СаηIοη, кДНК СаηIοη или ее фрагментов можно сделать с помощью нуклеотидных наборов высокой плотности, как описано у ЕцскНай и соавт. (1996) и 8οδΐ'ΐο\νδ1<\· и соавт. (1997). Олигонуклеотиды в 15-20 нуклеотидов из последовательностей геномной ДНК СаηIοη или кДНК-последовательностей СаηIοη, особенно тех из них, которые включают по меньшей мере один из двуаллельных маркеров, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно по крайней мере один из двуаллельных маркеров, выбранных из группы, состоя

- 73 008252 щей из А1-А17 или комплементарных им последовательностей, синтезируют непосредственно на чипе (ЬосккагХ и соавт., выше) или синтезируют и затем переносят на чип (8окпохгкк1 и соавт., выше). Предпочтительно, длина олигонуклеотидов составляет около 20 нуклеотидов.

Зонды кДНК СанIοн, меченые с помощью соответствующего соединения, такого как биотин, дигоксигенин или флуоресцентный краситель, синтезируют из соответствующей мРНК-популяции и затем фрагментируют случайным образом на куски размером 50-100 нуклеотидов. Затем данные зонды гибридизуют с чипом. После отмывки, как описано у ЬоскЬагХ и соавт., выше, и приложения разных электрических полей (8ο5ΐ'ΐο\νδ1<ί и соавт., 1997) красители или меченные соединения выявляют и количественно определяют. Осуществляют повторные гибридизации. Сравнительный анализ интенсивности сигнала, идущего от кДНК-зондов на одном и том же олигонуклеотиде-мишени в разных образцах кДНК, свидетельствует о разной экспрессии мРНК Сагйоп.

Способы ингибирования экспрессии Сап1оп-гена

Другие терапевтические композиции, в соответствии с настоящим изобретением, включают олигонуклеотидный фрагмент нуклеиновой последовательности СанIοн в качестве антисмыслового инструмента или трехспирального инструмента, который ингибирует экспрессию соответствующего СанIοнгена. Предпочтительный фрагмент нуклеиновой последовательности СанIοн включает аллель по меньшей мере одного из двуаллельных маркеров А1-А17.

Антисмысловой способ

Предпочтительные способы использования антисмысловых полинуклеотидов, в соответствии с настоящим изобретением, представлены методами, описанными у 8схак1е1 и соавт. (1995).

Предпочтительно, антисмысловые инструменты выбраны из полинуклеотидов (длиной 15-200 т.п.н.), которые комплементарны 5'-концу СанIοн-мРНК. В другом варианте осуществления настоящего изобретения используют сочетание разных антисмысловых полинуклеотидов, комплементарных разным частям требуемого гена-мишени.

Предпочтительные антисмысловые полинуклеотиды, в соответствии с настоящим изобретением, комплементарны последовательностям мРНК СапХ^оп, которые содержат кодон инициации трансляции АТО либо донорный, либо акцепторный сайт сплайсинга.

Антисмысловые нуклеиновые кислоты должны обладать длиной и температурой плавления, позволяющими образовать внутриклеточный дуплекс достаточной стабильности для ингибирования экспрессии Сагйоп-мРНК в этом дуплексе. Методология создания антисмысловых нуклеиновых кислот, пригодных для использования в генной терапии, приводится у Огееп и соавт. (1986) и Ι/ηπΙ аЫ №етХгаиЬ (1984), раскрытие которых включено в данное описание путем ссылки.

В некоторых методах антисмысловые молекулы получают путем изменения ориентации СаηХοнкодирующей области относительно промотора так, чтобы транскрибировать цепь, противоположную той, которая нормально транскрибируется в данной клетке.

Антисмысловые молекулы можно транскрибировать с использованием ίπ νίίτο систем транскрипции, таких как те, которые используют Т7- или 8Р6-полимеразу для создания транскрипта. Другой подход включает в себя транскрипцию антисмысловых нуклеиновых кислот СанХοн ί п νΐνο в результате функционального присоединения ДНК, содержащей антисмысловую последовательность, к промотору в соответствующем экспрессионном векторе.

Альтернативно, подходящие антисмысловые методы представляют собой те методы, которые описаны у Ροδδί и соавт. (1991), в международных заявках №№ №0 94/23026, №0 95/04141, №0 92/18522 и в европейской патентной заявке № ЕР 0572287А2.

Альтернатива антисмысловой технологии, которая используется в соответствии с настоящим изобретением, включает использование рибозимов, которые связываются с последовательностью-мишенью с помощью их комплементарных полинуклеотидных хвостов, которые расщепляют соответствующую РНК в результате гидролиза ее сайта-мишени (а именно рибозимов в форме головки молотка). Вкратце, упрощенный цикл рибозима в форме головки молотка включает (1) последовательность, специфически связывающуюся с РНК-мишенью с помощью комплементарных антисмысловых последовательностей; (2) сайт-специфичный гидролиз расщепляемого мотива цепи-мишени; и (3) высвобождение расщепляемых продуктов, которые дают начало другому каталитическому циклу. Действительно, использование длинноцепочечного антисмыслового полинуклеотида (по меньшей мере, длиной 30 оснований) или рибозимов с длинными антисмысловыми плечами дает преимущество. Предпочтительная система доставки для антисмыслового рибозима осуществляется в результате ковалентного связывания таких антисмысловых рибозимов с липофильными группами или с использованием липосом в качестве удобного вектора. Предпочтительные антисмысловые рибозимы, в соответствии с настоящим изобретением, получают как описано у 8схак1е1 и соавт. (1995), причем специфические методы получения, на которые ссылаются в указанной статье, включены здесь путем ссылки.

Трехспиральный метод

Геномную ДНК СанХοн можно также использовать для подавления экспрессии СаηХοн-гена на основе внутриклеточного трехспирального образования.

Трехспиральные олигонуклеотиды используются для подавления транскрипции из генома. Они осо

- 74 008252 бенно пригодны для изучения изменений клеточной активности при их ассоциации с конкретным геном.

Аналогично, часть геномной ДНК СапЕоп можно использовать для изучения эффекта ингибирования транскрипции СапЕоп в клетке. Традиционно гомопуриновые последовательности считают наиболее пригодными для трехспиральных методов. Но и гомопиримидиновые последовательности также могут подавлять экспрессию гена. Такие гомопиримидиновые олигонуклеотиды связываются с большой бороздкой в гомопурин:гомопиримидиновых последовательностях. Поэтому, в рамках настоящего изобретения рассматриваются оба типа последовательностей геномной ДНК Сап!оп.

Для осуществления методов генной терапии с использованием трехспирального подхода, последовательности геномной ДНК СапЕоп прежде всего сканируют для того, чтобы идентифицировать 10мерные - 20-мерные гомопиримидиновые или гомопуриновые участки, которые могли бы использоваться в методах, основанных на трех спиралях, для подавления экспрессии СапЕоп. После идентификации кандидатных гомопиримидиновых или гомопуриновых участков, их эффективность в подавлении экспрессии Сапог определяют путем введения в клетки тканевой культуры, в которой экспрессируется Сапкп-ген, изменяющихся количеств олигонуклеотидов, содержащих последовательности-кандидаты.

Данные олигонуклеотиды можно вводить в клетки с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, включающих, но не ограниченных ими, кальций-фосфатное осаждение, ЭЕАЕ-Декстран, электропорацию, липосом-опосредованную трансфекцию или нативное поглощение.

Обработанные клетки отслеживают по измененной клеточной функции или сниженной Сапопэкспрессии с использованием таких методов, как Нозерн-блоттинг, метод защиты от РНКазы или методы на основе ПЦР для определения уровней транскрипции Сагбоп-гена в клетках, которые были обработаны данным олигонуклеотидом.

Олигонуклеотиды, которые оказываются эффективными в подавлении генной экспрессии в клетках тканевой культуры, можно затем ввести 1п у1уо с использованием описанных выше методов антисмыслового подхода в дозе, рассчитанной на основе результатов ш у1Хго, как описано для антисмыслового подхода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения природные (бета) аномеры олигонуклеотидных элементов можно заменить альфа-аномерами для придания данному олигонуклеотиду большей устойчивости к нуклеазам. Кроме того, интеркалирующий агент, такой как бромистый этидий и т.п., можно присоединить к 3'-концу альфа-олигонуклеотида, чтобы стабилизировать трехнитевую структуру. Информацию об образовании олигонуклеотидов, подходящих для трехнитевого образования, см. в работе СпХйп и соавт. (1989), которая таким образом включена с помощью данной ссылки.

Фармацевтические композиции и рецептурные составы Соединения, модулирующие Сап1оп

С использованием описанных в данном описании способов можно идентифицировать соединенияагонисты или антагонисты Сап1оп, которые селективно модулируют активность Сап1оп 1п у1Хго и 1п у1уо. Настоящее изобретение включает, таким образом, способы лечения шизофрении, биполярного расстройства или любые иные описанные в данном описании заболевания или состояния пациентов, включающие введение эффективного количества соединения, модулирующего Сагбоп. Предпочтительно, указанное соединение представляет собой селективно СаГоп-модулирующее соединение. Соединения, идентифицируемые способом настоящего изобретения, включают, например, антитела, обладающие связывающей специфичностью для Са^оп-полипептида человека. Предполагается, что гомологи Сагбоп могут быть пригодны для модулирования Са^оп-опосредованной активности и связанного с ней физиологического состояния, ассоциированного с шизофренией или биполярным расстройством. Кроме того, вообще предполагается, что способы анализа настоящего изобретения, базирующиеся на роли Сагбоп в нарушении центральной нервной системы, могут быть пригодны для идентификации соединений, способных воздействовать на каскадный анализ настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пациента, страдающего шизофренией или биполярным расстройством, лечат путем введения данному пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество антагониста Сагбоп.

Показания

Несмотря на то, что СаПцп связан с геномной областью, ассоциированной с шизофренией и биполярным расстройством, показания на использование Сагбоп могут включать различные нарушения центральной нервной системы. Предполагается, что нарушения нервной системы обладают комплексной генетической основой и часто характеризуются общими симптомами. В частности, как описано в данном описании, показания могут включать шизофрению и другие психические расстройства, социальные расстройства, аутизм, зависимость от химических веществ и алкоголизм, нарушения болевых ощущений, эпилепсию, задержку психического развития, и другие психические заболевания, включая когнитивную функцию, страх, нарушение функции принятия пищи, нарушение функции мотивации и расстройство личности, которые определяются в соответствии с четвертым изданием классификации П1адпокЕк апб 8ХабкХ1са1 Мапиа1 оХ МепХа1 Э|когбегк (О8М-ЕУ). Кроме того, много сердечно-сосудистых расстройств, такие как стенокардия, гипертензия и аритмии, можно также лечить с использованием модуляторов Сап!оп. предпочтительно антагонистов.

- 75 008252

Фармацевтические рецептурные составы и способы введения

Соединения, идентифицированные с использованием способов настоящего изобретения, можно вводить млекопитающему, в том числе больному человеку, отдельно или в виде фармацевтических композиций, в которых они смешаны с подходящими носителями или наполнителем(ями) в терапевтически эффективных дозах, для лечения или улучшения состояния больного шизофренией или биполярным расстройством и близкими расстройствами.

Терапевтически эффективная доза относится еще и к такому количеству соединения, которое достаточно для улучшения симптомов, как определено описанными в данном описании способами. Предпочтительно, терапевтически эффективная дозировка применима для продолжительного периодического использования или введения. Методы подбора состава и введения соединений настоящей заявки можно найти в ЕеттдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсе8, Маск РиЬНкЫпд Со., ЕакЮп, РА, последнее издание.

Способы введения

Подходящие способы введения включают пероральное, ректальное, трансмукозальное или интестинальное введение, парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутримозговые инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутривенные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Особенно пригодный способ введения соединения для лечения заболевания центральной нервной системы включает хирургическую имплантацию устройства для доставки соединения в течение продолжительного периода времени. В частности, рассматривается длительное высвобождение рецептурных составов заявляемых лекарственных средств.

Композиция/Рецептурная смесь

Фармацевтические композиции и лекарственные средства для применения в соответствии с настоящим изобретением формируют традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества. Оптимальный рецептурный состав зависит от выбранного способа введения.

Для инъекции, агенты настоящего изобретения можно ввести в водные растворы, предпочтительно физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой раствор, такой как фосфатный или бикарбонатный буфер. Для трансмукозального введения в рецептурной смеси можно использовать смачивающие вещества, подходящие для прохождения через буфер. Такие смачивающие вещества в большинстве случаев известны в данной области техники.

Фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают сделанные из желатины раздвижные капсулы, а также сделанные из желатины и пластификатора, такого как глицерин или сорбит, герметичные капсулы. Раздвижные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах данные активные соединения могут находиться в растворенном состоянии, или быть суспендированными в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленовые гликоли. Кроме того, можно добавить стабилизаторы. Все рецептурные смеси для перорального введения должны быть дозированы для такого введения.

Для трансбуккального введения данные композиции можно создавать в виде таблеток или лепешек традиционным способом.

Для введения путем ингаляции используемые соединения настоящего изобретения удобно доставлять в виде распыляемого аэрозоля, находящегося в герметичной упаковке или в аэрозольном аппарате, с использованием соответствующего газа-вытеснителя, например, диоксида углерода. В случае герметизированного аэрозоля дозированную единицу можно определить с помощью клапана, обеспечивающего получение любого контролируемого количества аэрозоля. Капсулы и ампулы, например, из желатины, для использования в ингаляторе или инсуффляторе, можно создать в виде рецептурной смеси, содержащей порошок данного соединения и соответствующую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.

Можно создать составные соединения для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывного вливания. Рецептурные смеси для инъекции можно представить в виде дозированной формы, например, в ампулах или в виде упаковки лекарственного средства для многократного приема с добавлением консерванта. Данные композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в водных носителях, и могут содержать фармакологические агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические рецептурные смеси для парентерального введения включают водные растворы данных активных соединений в водорастворимой форме. Водные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость данной суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Факультативно указанная суспензия может также содержать соответствующие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость данных соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов.

Альтернативно, данный активный ингредиент может находиться в порошковой или лиофилизованной форме для связывания перед использованием с соответствующим растворителем, таким как стерильная апирогенная вода.

- 76 008252

Кроме того, помимо описанных выше рецептурных смесей, данные соединения можно составить в виде препаратов-депо. Такие рецептурные смеси длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Поэтому, например, данные соединения можно включить в препарат вместе с полимерным или гидрофобным веществом (например, в виде эмульсии в соответствующем масле) или с ионообменными смолами, или с малорастворимыми производными, например, в виде малорастворимой соли.

Кроме того, данные соединения можно доставлять с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих данный терапевтический агент. Были созданы различные вещества с замедленным высвобождением, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением, в зависимости от их химической природы, могут высвобождать данные соединения в течение нескольких недель вплоть до 100 дней.

В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента можно применять дополнительные методы для стабилизации белка.

Фармацевтические композиции могут также включать соответствующую твердую или гелевую фазу-носитель или фазу-наполнитель. Примеры таких носителей или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатину и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Эффективное дозирование

Фармацевтические композиции, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в эффективном количестве для достижения их предполагаемой цели. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для предотвращения развития или смягчения существующих симптомов подвергнутого лечению больного. Определение эффективных количеств находится в рамках возможностей специалиста в данной области техники, особенно в свете представленного в данном описании подробного описания.

Для любого соединения, используемого в данном способе настоящего изобретения, терапевтически эффективную дозу можно исходно определить в клеточной культуре и дозу можно разработать для животных моделей. Такие сведения можно использовать для более точного определения пригодных доз для человека.

Терапевтически эффективная доза имеет отношение к такому количеству данного соединения, которое приводит к ослаблению симптомов у больного. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения ЬО50 (летальная доза для 50% тестируемой популяции) и ΕΌ50 (терапевтически эффективная доза для 50% тестируемой популяции). Дозовое соотношение между токсическим и терапевтическим эффектами соответствует терапевтическому индексу лекарства и может быть выражено в виде соотношения между ЬО50 и ΕΌ50. Соединения, которые проявляют высокие терапевтические индексы, предпочтительны.

Данные, полученные в этих исследованиях клеточных культур и животных, можно использовать для определения диапазона дозирования применительно к человеку. Дозирование таких соединений находится предпочтительно в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ΕΌ50, с небольшой или в отсутствие токсичности. Дозировка может варьировать в зависимости от вида используемой дозы и способа ее введения. Точный состав, способ введения и дозировку может выбрать каждый врач, обследующий состояние пациента (См., например, Ешд1 и соавт. 1975, в Рйагтасо1одюа1 Βηχίχ о£ Тйегареийсх, 0Ί1.1).

Варианты осуществления настоящего изобретения, связанные с применением компьютера

Используемый в данном описании термин коды нуклеиновых кислот настоящего изобретения включают в себя нуклеотидные последовательности, включающие, в основном состоящие, состоящие из любого нижеследующего: а) непрерывного участка последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 нуклеотидов 8Εφ ГО Ыо 1-3; Ь) непрерывного участка последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 6000 нуклеотидов 8ΕΟ ГО Ыо 4 или ее комплементов; с) непрерывного участка последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, где указанный непрерывный участок последовательности включает двуаллельный маркер, выбранный из группы, состоящей из А1-А17; б) непрерывного участка последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300 или 400 нуклеотидов 8Εφ ГО Ыо 6; е) непрерывного участка последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300 или 400 нуклеотидов 8Εφ ГО Ыо 6, где указанный непрерывный участок последовательности включает двуаллельный маркер А18; и ί) нуклеотидной последовательности, комплементарной любой из предшествующих нуклеотидных последовательностей.

Кроме того, коды нуклеиновых кислот настоящего изобретения включают нуклеотидные последовательности, гомологичные: а) непрерывному участку последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 нуклео

- 77 008252 тидов 8ЕО ΙΌ № 1-3; Ь) непрерывному участку последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 6000 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ № 4; с) непрерывному участку последовательности по меньшей мере из 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300 или 400 нуклеотидов 8ЕО ΙΌ № 6; и б) последовательностям, комплементарным любой предшествующей последовательности.

Гомологичные последовательности относятся к последовательности, обладающей по меньшей мере 99, 98, 97, 96, 95, 90, 85, 80 или 75% гомологией с данными непрерывными участками последовательности. Гомологию можно определить с использованием любого описанного в данном описании способа, в том числе В^А8Τ2N со значениями параметров по умолчанию или с любыми модифицированными параметрами. Гомологичные последовательности могут также включать РНК-последовательности, в коде нуклеиновых кислот которых настоящего изобретения уридины заменяют тимином. Следует иметь ввиду, что коды нуклеиновых кислот настоящего изобретения могут быть представлены традиционным односимвольным форматом (См. внутреннюю заднюю сторону книги 8йуег, ЬиЬей. Вюсйеткйу, 3^гб ебйюп. ^.Н.Егеетап & Со., №\ν Уогк) или любым иным форматом или кодом, который регистрирует идентичность нуклеотидов в последовательности.

Используемый в данном описании термин полипептидные коды настоящего изобретения включает в себя полипептидные последовательности, включающие непрерывный участок последовательности, по меньшей мере, из 6, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 700, 1000, 1200, 1400, 1600 или 1700 аминокислот 8ЕО ΙΌ N3 5. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный непрерывный участок последовательности включает, по меньшей мере, 1, 2, 3, 5 или 10 аминокислотных позиций 277, 338, 574, 678, 680, 683, 691, 692, 695, 696, 697, 894, 1480, 1481, 1483, 1484, 1485, 1630, 1631, 1632, 1636, 1660, 1667, 1707, 1709 8ЕО ΙΌ № 5. Следует иметь ввиду, что полипептидные коды настоящего изобретения могут быть представлены в традиционном односимвольном формате или трехбуквенном формате (См. внутреннюю заднюю сторону книги 8йуег, ЬиЬеп. Вюсйеткйу, 3^гб ебйюп. \У.Н. Ргеетап & Со., №\ν Уогк) или в любом ином формате или коде, который регистрирует идентичность полипептидов в последовательности.

Для специалистов в данной области техники является понятным, что коды нуклеиновых кислот настоящего изобретения и полипептидные коды настоящего изобретения могут сохраняться, регистрироваться и обрабатываться на любом носителе, который может быть прочитан с помощью компьютера и предоставлен ему. Используемые в данном описании термины регистрировать и сохранять относятся к способу сохранения информации на компьютерном носителе. Специалистам в данной области техники легко усвоить любой из ныне известных способов записи информации на компьютерном носителе в пригодном для чтения виде, созданном производителями, включающим один или несколько кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или один или несколько полипептидных кодов настоящего изобретения. Другой аспект настоящего изобретения заключается в том, что компьютерный носитель, пригодный для чтения, обладает записью на нем, по меньшей мере, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения. Другой аспект настоящего изобретения заключается в том, что компьютерный носитель, пригодный для чтения, обладает записью на нем, по меньшей мере, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 полипептидных кодов настоящего изобретения.

Компьютерный носитель, пригодный для чтения, включает магнитный носитель, пригодный для чтения, оптический носитель, электронный носитель, пригодный для чтения, и магнитнооптический носитель. Например, компьютерный носитель, пригодный для чтения, может быть представлен жестким диском, дискетой, магнитной лентой, СО-КОМ, цифровым универсальным диском (ΌΥΌ), запоминающим устройством прямого доступа (КАМ) или постоянными запоминающими устройствами (КОМ), а также другими видами носителей, известных специалистам в данной области техники.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают системы, в частности компьютерные системы, которые сохраняют и контролируют описанную в данном описании информацию о последовательности. Один из примеров компьютерной системы 100 иллюстрируется в виде блока диаграмм на фиг. 2. Используемый в данном описании термин компьютерная система относится к компонентам технического обеспечения, а данные компонентов сохранения используются для анализа нуклеотидных последовательностей кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или аминокислотных последовательностей полипептидных кодов настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения компьютерная система 100 представляет собой сервер 8ип Еп1егрпке 1000 (8ип Мюгокуйетк, Ра1о Айо, СА). Компьютерная система 100 предпочтительно включает процессор для обработки данных, а также доступа и контроля данных о последовательности. Процессор 105 может представлять собой любой из хорошо известных типов процессорных элементов, такой как Репйит ΙΙΙ от Й11е1 Согрогайоп, или аналогичный процессор от 8ип, Мо1ого1а, Сотрац ог йиегпа1юпа1 Вшкпекк МасЫпек.

Предпочтительно, компьютерная система 100 представляет собой основную целевую систему, которая включает процессор 105 и один или несколько внутренних компонентов 110 хранения данных для сохранения данных и одно или несколько поисковых устройств для поиска данных, сохраняемых в компонентах хранения данных. Специалистам в данной области следует иметь ввиду, что годится любая из ныне существующих компьютерных систем.

- 78 008252

В одном из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения компьютерная система 100 включает процессор 105, который соединен шиной, которая соединяется с основным запоминающим устройством 115 (предпочтительно представленным в виде КАМ) и одним или несколькими внутренними устройствами 110 сохранения памяти, такими как накопитель на жестких дисках и/или иные компьютерные носители для чтения, обладающие записанными данными. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компьютерная система 100, кроме того, включает одно или несколько поисковых устройств 118 для чтения сохраненных данных на внутренних устройствах 110 сохранения данных.

Поисковое устройство данных 118 может представлять собой, например, дисковод для дискеты, дисковод для компакт-диска, накопитель для магнитной ленты и т.д. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутреннее устройство 110 для сохранения данных представляет собой съемный компьютерный носитель для чтения, такой как дискета, компакт-диск, магнитная лента и т.д., содержащий логическую схему управления и/или записанные данные. Компьютерная система 100 может преимущественно включать или программироваться с помощью соответствующего программного обеспечения для прочтения логической схемы управления и/или данных из компонента хранения данных, однажды введенных в устройство поиска данных.

Компьютерная система 100 включает дисплей 120, который используется для выведения данных на экран пользователя компьютера. Следует также иметь в виду, что компьютерную систему 100 можно подсоединить к другим компьютерным системам 125а-с в сеть или в глобальную сеть для создания централизованного доступа в компьютерную систему 100.

Программное обеспечение для доступа и обработки данных по нуклеотидным последовательностям кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или по аминокислотным последовательностям полипептидных кодов настоящего изобретения (таких как инструменты поиска, инструменты сравнения и инструменты моделирования и т.п.) могут постоянно храниться в основной памяти 115 в период исполнения.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компьютерная система 100 может, кроме того, включать программу сравнения последовательности для сравнения указанных выше кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или полипептидных кодов настоящего изобретения, сохраняемых на компьютерном носителе для прочтения, со стандартной нуклеотидной или полипептидной последовательностями, сохраняемыми на компьютерном носителе для прочтения. Программа сравнения последовательности относится к одной или нескольким программам, которые выполняются на компьютерной системе 100 для сравнения нуклеотидной или полипептидной последовательностей с другими нуклеотидными или полипептидными последовательностями и/или соединениями, включающими, но не ограничивающимися ими, пептиды, пептидомиметики и химические агенты, хранимые в средствах хранения данных. Например, программа сравнения последовательности может сравнить нуклеотидные последовательности кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или аминокислотные последовательности полипептидных кодов настоящего изобретения, сохраняемые на компьютерном носителе для прочтения, со стандартными последовательностями, сохраняемыми в компьютерном носителе для прочтения, чтобы идентифицировать гомологи, мотивы, вовлеченные в биологическую функцию, или структурные мотивы. Разнообразные программы сравнения последовательности, идентифицированные в данном патентном описании, подразумевают в частности использование данного аспекта настоящего изобретения.

На фиг. 3 представлена схема последовательности операций, иллюстрирующая один из вариантов процесса 200 для сравнения новой нуклеотидной или полипептидной последовательности с последовательностями базы данных с тем, чтобы определить уровень гомологии между данной новой последовательностью и последовательностями из базы данных. Последовательности из базы данных могут представлять собой собственную базу данных, сохраняемую в компьютерной системе 100, или общедоступную базу данных, такую как СЕНВАНК, ΡΙΚ ОК ЗVIЗЗΡКΟТ, которые доступны через Интернет.

Процесс 200 начинают со стартового положения 201 и затем перемещают в положение 202, в котором сравниваемая новая последовательность хранится в памяти компьютерной системы 100. Как указано выше, память может быть представлена памятью любого типа, в том числе КАМ или внутренним запоминающим устройством.

Затем процесс 200 перемещается в положение 204, в котором последовательности базы данных открыты для анализа и сравнения.

Процесс 200 затем перемещается в положение 206, в котором первая последовательность, хранимая в базе данных, прочитывается в память данного компьютера. Затем осуществляют сравнение в положении 210, чтобы определить является ли первая последовательность той же, что и вторая последовательность. Важно отметить, что данный шаг не ограничивается осуществлением точного сравнения между новой последовательностью и первой последовательностью базы данных. Хорошо известные способы для сравнения двух нуклеотидных или полипептидных последовательностей, даже если они не идентичны, известны специалистам в данной области техники. Например, в одну из последовательностей можно ввести пробелы для того, чтобы повысить уровень гомологии между двумя тестируемыми последовательностями. Параметры, которые контролируют ввод пробелов и иных особенностей в последовательность во время сравнения, обычно вводит пользователь данной компьютерной системы.

После осуществления сравнения двух последовательностей в положении 210, определение произ

- 79 008252 водят в положении 210, являются ли две данные последовательности одинаковыми. Понятно, что термин одинаковые не ограничивается абсолютно идентичными последовательностями. Последовательности, которые находятся в гомологичных параметрах, введенных пользователем, будут помечены в процессе 200 как одинаковые.

Если сделано определение, что данные две последовательности являются одинаковыми, процесс 200 перемещают в положение 214, в котором название последовательности из базы данных выводится пользователем на дисплей. Данное положение извещает пользователя о том, что последовательность с выведенным названием удовлетворяет введенной ограниченной гомологии. После того как наименование сохраняемой последовательности демонстрируется пользователю, процесс 200 перемещается в положение 218, в котором определяют, имеются ли еще в базе данных последовательности. Если в базе данных нет больше последовательностей, тогда процесс 200 завершают в конце положения 220. Однако, если в базе данных имеются еще последовательности, то процесс 200 перемещают в положение 224, где курсор передвигают к следующей последовательности базы данных так, что ее можно сравнить с новой последовательностью. Таким образом, новую последовательность выравнивают и сравнивают с каждой последовательностью базы данных.

Следует отметить, что если определение выполнено в положении 212, в котором последовательности не является гомологами, тогда процесс 200 следует двигать сразу в положение 218 для того, чтобы определить, доступны ли другие последовательности базы данных для сравнения.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения представляет собой компьютерную систему, включающую процессор, устройство сохранения данных, обладающее сохраненным в нем кодом нуклеиновых кислот настоящего изобретения или полипептидным кодом настоящего изобретения, устройство для сохранения данных, обладающее восстановимо сохраненными стандартными нуклеотидными последовательностями или полипептидными последовательностями, сравниваемыми с кодом нуклеиновых кислот настоящего изобретения или с полипептидным кодом настоящего изобретения, и программой сравнения последовательности для осуществления сравнения. Программа сравнения последовательности может показывать уровень гомологии между сравниваемыми последовательностями или идентифицировать мотивы, вовлеченные в биологическую функцию, а также структурные мотивы кода нуклеиновых кислот настоящего изобретения и полипептидных кодов настоящего изобретения, или она может идентифицировать структурные мотивы в последовательностях, которые сравниваются с данными кодами нуклеиновых кислот и с полипептидными кодами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения устройство сохранения данных может хранить в себе последовательности, по меньшей мере, из 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или полипептидных кодов настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ определения уровня гомологии между кодом нуклеиновых кислот настоящего изобретения и стандартной нуклеотидной последовательностью, включающей стадии прочтения кода нуклеиновых кислот и стандартной нуклеотидной последовательности путем использования компьютерной программы, которая определяет уровень гомологии, и определяет гомологию между кодом нуклеиновых кислот и стандартной нуклеотидной последовательностью с помощью компьютерной программы.

Компьютерная программа может представлять собой любую из числа компьютерных программ по определению уровней гомологии, включая те, которые перечислены в данном описании, включая ВЕАБТ2Н со значениями параметров по умолчанию или с любыми модифицированными параметрами. Данный способ можно реализовать с использованием описанных выше компьютерных систем. Данный способ можно также осуществить путем прочтения 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 описанных выше кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения через использование данной компьютерной программы и определения гомологии между кодами нуклеиновых кислот и стандартными нуклеотидными последовательностями.

На фиг. 4 представлена схема последовательности операций, иллюстрирующая один из вариантов осуществления процесса 250 в компьютере для определения гомологичности двух последовательностей. Процесс 250 начинают с запуска в положении 252, а затем перемещают в положение 254, в котором первую сравниваемую последовательность сохраняют в память. Затем и вторую сравниваемую последовательность сохраняют в память в положении 256. После этого процесс 250 перемещают в положение 260, в котором прочитывают первый символ первой последовательности, и перемещают в положение 262, в котором прочитывают первый символ второй последовательности. Следовало бы иметь в виду, что если данная последовательность представляет собой нуклеотидную последовательность, то, как правило, символ должен быть либо А, Т, С, С, либо и. Если же данная последовательность представляет собой белковую последовательность, то она должна находиться в однобуквенном аминокислотном коде с тем, чтобы можно было легко сравнить первую и последующие последовательности.

Затем определяют тождественность двух символов в положении 264. Если они тождественны, то процесс 250 перемещают в положение 268, в котором прочитывают очередные символы в первой и второй последовательностях. Затем определяют тождество следующих символов. Если они тождественны, то процесс 250 продолжает этот цикл до двух символов, которые не тождественны. Если определят, что

- 80 008252 эти следующие два символа не тождественны, процесс 250 перемещают в положение 274, чтобы еще определить наличие символов для прочтения в любой последовательности.

Если символы для прочтения отсутствуют, то процесс 250 перемещают в положение 276, в котором уровень гомологии между первой и второй последовательностями выводится данному пользователю. Уровень гомологии определяют путем вычисления доли символов в последовательностях, которые были одинаковыми из общего числа символов для первой последовательности. Таким образом, если каждый символ первой 100 нуклеотидной последовательности совместить с каждым символом второй последовательности, то уровень гомологии составит 100%.

Альтернативно, компьютерная программа может представлять собой компьютерную программу, которая сравнивает нуклеотидные последовательности кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения со стандартной последовательностью нуклеиновой кислоты по одной или нескольким позициям. Факультативно такая программа регистрирует длину и идентичность встроенных, делетированных или замещенных нуклеотидов по отношению к последовательности стандартного полинуклеотида, либо кода нуклеиновых кислот настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения компьютерная программа может представлять собой программу, которая определяет в нуклеотидных последовательностях кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения присутствие одного или нескольких полиморфизмов единственного нуклеотида (8ЫР) по отношению к стандартной нуклеотидной последовательности. Каждый полиморфизм единственного нуклеотида может включать замену, вставку или делецию единственного основания.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ определения уровня гомологии между полипептидным кодом настоящего изобретения и последовательностью стандартного полипептида, включающий стадии прочтения полипептидного кода настоящего изобретения и последовательности стандартного полипептида путем использования компьютерной программы, которая определяет уровни гомологии, и определения гомологии между полипептидным кодом и последовательностью стандартного полипептида, используя компьютерную программу.

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения представляет способ определения кода нуклеиновых кислот, отличающегося по одному или нескольким нуклеотидам от стандартной нуклеотидной последовательности, включающий стадии прочтения кода данной нуклеиновой кислоты и стандартной нуклеотидной последовательности путем использования компьютерной программы, которая идентифицирует различия между последовательностями нуклеиновой кислоты, и идентификации различий между кодом данной нуклеиновой кислоты и данной стандартной нуклеотидной последовательностью с помощью компьютерной программы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данная компьютерная программа представляет собой программу, которая идентифицирует полиморфизмы единственных нуклеотидов. Данный способ можно осуществить с помощью описанных выше компьютерных систем и способа, проиллюстрированного на фиг. 4. Данный способ можно также осуществить в результате прочтения, по меньшей мере, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения и стандартных нуклеотидных последовательностей, через использование данной компьютерной программы, и идентификации различий между кодами данной нуклеиновой кислоты и данными стандартными нуклеотидными последовательностями с помощью данной компьютерной программы.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения компьютерная система, кроме того, может включать идентификатор, идентифицирующий элементы в нуклеотидных последовательностях кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или в аминокислотных последовательностях полипептидных кодов настоящего изобретения.

Идентификатор относится к одной или нескольким программам, которые идентифицируют определенные элементы в описанных выше нуклеотидных последовательностях кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или в аминокислотных последовательностях полипептидных кодов настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения идентификатор может включать программу, которая идентифицирует открытую рамку считывания в кДНК-кодах настоящего изобретения.

На фиг. 5 представлена схема последовательности операций, иллюстрирующая один из вариантов идентификатора процесса 300 по выявлению присутствия элемента в последовательности. Процесс 300 начинается с начального положения 302 и затем перемещается в положение 304, в котором первая последовательность, проверенная по элементам, сохраняется в памяти 115 компьютерной системы 100. Затем процесс 300 перемещается в положение 306, в котором открываются элементы последовательности базы данных. Такая база данных должна включать список символов каждого элемента в соответствии с наименованием данного элемента. Например, названный элемент мог бы представлять собой Кодон Инициации, а символом мог бы быть АТС. Другой пример элемента мог бы именоваться ТААТАА Вох, а символ данного элемента был бы ТААТАА. Пример такой базы данных выпускается Ишуегайу оГ V^8сοи8^и СепеЦсх СотриХег Сгоир (\\л\л\-.дсд.сот).

После того, как базу данных элементов открыли в положении 306, процесс 300 перемещается в положение 308, в котором первый элемент прочитывается из данной базы данных. Сравнение символа первого элемента с первой последовательностью затем осуществляют в положении 310. Затем осуществляют определение в положении 316 по нахождению символа элемента в первой последовательности. Если

- 81 008252 символ обнаруживается, тогда процесс 300 перемещается в положение 318, в котором наименование найденного элемента выводится на экран дисплея пользователя.

Затем процесс 300 перемещается в положение 320, в котором определяют движущиеся элементы, существующие в данной базе данных. Если элементов больше нет, то процесс 300 завершают в конце положения 324. Однако, если в данной базе данных имеются еще элементы, то процесс 300 прочитывает элемент следующей последовательности в положении 326 и цикл возвращают в положение 310, в котором символ следующего элемента сравнивают с символом элемента первой последовательности.

Следует отметить, что если символ элемента не обнаруживается в первой последовательности в положении 316, то процесс 300 перемещается сразу в положение 320 для того, чтобы определить существование других элементов в данной базе данных.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения идентификатор может включать программу молекулярного моделирования, которая определяет 3-мерную структуру полипептидов и кодов настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения программа молекулярного моделирования идентифицирует последовательности-мишени, которые в большинстве своем совместимы с профилями, представляющими структурную конфигурацию остатков в известных трехмерных белковых структурах (см., например, патент США № 5436850). В другом методе известные трехмерные структуры белков данного семейства накладывают одну на другую, чтобы определить структурно консервативные области в этом семействе. Эта белок-моделирующая методика также использует известную трехмерную структуру гомологичного белка для аппроксимации структуры полипептидных кодов настоящего изобретения (см., например, патент США №5557535). Традиционные методы моделирования гомологии использовали, как обычно принято, для построения моделей протеаз или антител (Зο\νά11ат^η^ и соавт. (1997)). Сравнительные подходы могут также использоваться для построения трехмерных моделей белка, если представляющий интерес белок обладает последовательностью, плохо идентифицирующейся с матричными белками. В некоторых случаях белки свернуты в сходные трехмерные структуры, несмотря на то, что их последовательности характеризуются очень низкой идентичностью. Например, трехмерные структуры ряда спиральных цитокинов скручены в сходную трехмерную топологию, несмотря на слабую гомологию последовательностей.

Недавно созданные способы поточной обработки данных в настоящее время делают возможной идентификацию паттернов вероятностной упаковки для ряда ситуаций, где структурная связанность между мишенью и матриц(ей)ами не выявляется на уровне последовательностей. В гибридных способах, в которых распознавание укладки осуществляется с использованием Ми1йр1е Зециепсе Тйгеабтд (Поточная обработка данных для множества последовательностей), структурная эквивалентность выводится по данным поточной обработки с использованием программы метрической геометрии ΌΚΑΟΟΝ для создания модели с низким разрешением, а полностью атомизированное отображение создают с использованием пакета молекулярного моделирования, такого как ρυΑΝΤΑ.

В соответствии с данным 3-стадийным методом матрицы-кандидаты сначала идентифицируют с использованием нового алгоритма распознавания упорядоченной укладки МЗТ, который способен осуществлять одновременную поточную обработку множества совмещенных последовательностей в одну или несколько 3-Ό структур. На второй стадии структурные эквиваленты, полученные по выходным данным МЗТ, преобразуют в ограничения промежутков между остатками и вводят в программу метрической геометрии ΌΚΑΟΟΝ, вместе с вспомогательной информацией, полученной из прогноза о вторичной структуре. Данная программа объединяет ограничения для несмещенного способа и быстро создает большое число подтверждений модели с низким разрешением. На третьей стадии эти подтверждения модели с низким разрешением преобразуют в полностью атомизированные модели и подвергают энергетической минимизации с использованием пакета молекулярного моделирования ρυΑΝΤΑ (см., например, Αδζόάί и соавт. (1997)).

Результаты анализа молекулярного моделирования используют затем в методах по рациональному созданию лекарственного средства, чтобы идентифицировать агенты, которые модулируют активность полипептидных кодов настоящего изобретения.

В соответствии с этим другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ идентификации элемента в кодах нуклеиновых кислот настоящего изобретения или в полипептидных кодах настоящего изобретения, включающий прочтение кода(ов) или полипептидного кода(ов) нуклеиновых кислот через использование компьютерной программы, которая идентифицирует элементы в ней, и идентификацию элементов в коде(ах) нуклеиновых кислот или в полипептидном(ых) коде(ах) с помощью данной компьютерной программы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения компьютерная программа включает компьютерную программу, которая идентифицирует открытые рамки считывания. В другом варианте осуществления настоящего изобретения компьютерная программа идентифицирует структурные мотивы полинуклеотидной последовательности. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения данная компьютерная программа включает программу молекулярного моделирования. Данный способ можно осуществить путем прочтения отдельной последовательности или, по меньшей мере, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 50 кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения, либо полипептидных кодов настоящего изобретения через использование данной компьютерной

- 82 008252 программы и идентификации элементов в данных кодах нуклеиновых кислот или полипептидных кодах с помощью данной компьютерной программы.

Коды нуклеиновых кислот настоящего изобретения или полипептидные коды настоящего изобретения можно сохранять и управлять разнообразными программами процессорных данных в разных форматах. Например, их можно сохранять в виде текста в файле обработки текста, таком как ΜιοϊΌδοβ\νθΚΩ или ^ОКЭРЕКРЕСТ или в виде Л8СП-файла для разнообразных программ базы данных, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как ΌΒ2, 8УВЛ8Е или ОКЛСЬЕ. Кроме того, многие компьютерные программы и базы данных можно использовать в качестве программ сравнения последовательностей, идентификаторов или поставщиков стандартных нуклеотидных или полипептидных последовательностей для сравнения с кодами нуклеиновых кислот настоящего изобретения или с полипептидными кодами настоящего изобретения.

Нижеследующий список не следует рассматривать как ограничение настоящего изобретения, но как руководство к программам и базам данных, которые пригодны для кодов нуклеиновых кислот настоящего изобретения или для полипептидных кодов настоящего изобретения. Программы и базы данных, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются перечисленным: МасРаИегг (ЕМВЬ), Όίδ(ΜοΚαιΡίΓ Αρρί^ύοη Ογοηρ), СепеМте (ΜοΕα.ι13Γ Αρρί^ύοη &ουρ), Ροο1< (ΜοΕαιΡίΓ Αρρ1ίса1юп &ουρ), Μη^οοΚ (ΜοΕαιΡ-ΐΓ Αρρί^ύοη &ουρ), ВБА8Т и ВБА8Т2 (ΝΟΒΙ), ΒΕΑ8ΤΝ и ВБА8ТХ (Л1Бс11и1 и соавт., 1990), ЕЛ8ТЛ (Реа^п апб ^^ρтап, 1988), РΑЗΤ^Β (Вгийад и соавт., 1990), Саίа1уδί (Μο^υΕΓ Зипи1а1ющ Шс.), Саίа1уδί/ЗΗΑРЕ (ΜοΕα.ι13Γ Зипи1а1ющ Шс.), Се^^иδ².^ΒΑссеδδ (ΜοΕαιΡίΓ Зппи1а1ющ Шс.), ΗуροСеп (ΜοΕαιΡίΓ δίιηιιΐηΐίοηδ Шс.), ΙηδίβΗΐ ΙΙ (ΜοΕαιΡίΓ Зшш1а1ю1Т Шс.), Οίδ^νΌΓ (Μο^υ^ί Зппи1а1ющ Шс.), СΗΑКΜт (ΜοΚα.ι13Γ Зппи1а1ющ Шс.), Рейх (ΜοΕαιΡίΓ Зипи1а1ющ Шс.), Эе1Р1н (ΜοΚαιΡίΓ 3^тυ1аί^οпδ Шс.), ^υапίеΜΜ (ΜοΚαιΡίΓ Зппи1а1ющ Шс.), Ηοтο1οду (Μο^υ^ Зппи1а1ющ Ιηο.), ΜοΉΚγ (ΜοΕαιΡίΓ Зппи1а1ющ Шс.), (ΜοΕα.ι13Γ Зшш1а1ю1Т Шс.), ^υапίа/Р^οίе^п ^еδ^дп (Μο^υ1аг 3^тυ1аί^οпδ Шс.), VеЬ^аЬ (ΜοΕαιΡίΓ Зппи1а1ющ Шс.), VеЬ^аЬ Окегайу Ρχρ1οκτ (ΜοΕαιΡίΓ Зппи1а1ющ Ιηο.), Сепе Ρχρ1οκτ (ΜοΚαιΡίΓ 3^тυ1аί^οпδ Шс.), Зе^Рο1ά (ΜοΕαιΡίΓ Зшш1а1юп8 Шс.), (Не ЕΜΒ^/Зте^δδρ^οίе^п άаίаЬаδе, (Не ΜΌΕ Ανа^1аЬ1е СНетюак ЭйесЮгу άаίаЬаδе, (Не ΜΌΕ Эгид Эа1а ^ροή ба(а Ьаδе, (Не ί.’οιηρΐΌ1κηδί\Ό Μеά^с^па1 СНет^δί^у άаίаЬаδе, ЭепуепБ^ νοτ1ά Эгид Шйех άаίаЬаδе, (Не Β^οΒуίеΜаδίе^Р^1е άаίаЬаδе, (Не СепЬапк άаίаЬаδе и Сещес.|п базы данных. Многие другие программы и базы данных будут очевидны специалистам в данной области техники с учетом настоящего описания.

Мотивы, которые можно выявлять с использованием указанных выше программ, включают последовательности, кодирующие лейциновые застежки, мотивы спираль-поворот-спираль, сайт гликозилирования, сайты убихитинизации, альфа-спирали и бета-конфигурации, сигнальные последовательности, кодирующие сигнальные пептиды, которые управляют секрецией кодируемых белков, последовательности, вовлеченные в регуляцию транскрипции, такие как гомеобоксы, кислотные участки, энзиматически активные сайты, связывающие субстрат сайты и ферментативно расщепляемые сайты.

В данной заявке приводятся ссылки на различные публикации, патенты и опубликованные патентные заявки. Раскрытие данных публикаций, патентов и опубликованных описаний изобретений к патентам, на которые ссылаются в данной заявке, включены путем ссылки в представленном изложении для наиболее полного удовлетворительного описания области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Примеры

Пример 1. Идентификация двуаллельных маркеров - экстрагирование ДНК.

Доноры не связаны родством и здоровы. Они были представлены достаточным разнообразием для типичной Французской гетерогенной популяции. От 100 индивидов была получена ДНК и проверена на наличие двуаллельных маркеров.

От каждого донора брали 30 мл периферической венозной крови с добавлением ЭДТА. Клетки (осадок) собирали центрифугированием в течение 10 мин при 2000 об./мин. Эритроциты лизировали с помощью лизирующего раствора (50 мл конечный объем: 10 мМ Трис рН 7,6; 5 мМ МдС1₂; 10 мМ №1С1). Данный раствор центрифугировали (10 мин, 2000 об./мин) столько раз, сколько необходимо для удаления остаточных эритроцитов в супернатанте, после ресуспендирования клеточного осадка в данном лизирующем растворе.

Осадок лейкоцитов лизировали в течение ночи при 42°С 3,7 мл лизирующего раствора, состоящего из мл ТЕ 10-2 (Трис-НС1 10 мМ, ЭДТА 2 мМ)/ЫаС1 0,4Μ;

200 мкл ЗЭЗ 10%;

500 мкл К-протеиназы (2 мг К-протеиназы в ТЕ 10-2/ЫаС1 0,4М).

Для экстрагирования белков добавляли 1 мл насыщенного №С1 (6 М) (1/3,5 ν/ν). После энергичного перемешивания данный раствор центрифугировали в течение 20 мин при 10000 об./мин.

Для осаждения ДНК к полученному супернатанту приливали 2-3 объема 100% этанола и раствор центрифугировали в течение 30 мин при 2000 об./мин. Полученный раствор ДНК трижды промывали 70%-м этанолом для удаления солей и центрифугировали в течение 20 мин при 2000 об./мин. Полученный осадок сушили при 37°С и ресуспендировали в 1 мл ТЕ 10-1 или в 1 мл воды. Концентрацию ДНК определяли путем измерения ОП при 260 нм (1 единица ОП=50 мкг/мл ДНК).

Чтобы определить присутствие белков в данном растворе ДНК, определяли отношение ОП 260/ОП

- 83 008252

280. В последующих описанных ниже примерах использовали только препараты ДНК, обладающие ОП 260/ОП 280 между 1,8 и 2.

Объединенную ДНК получали смешиванием эквивалентных количеств ДНК от каждого индивида.

Пример 2. Идентификация двуаллельных маркеров: амплификация геномной ДНК с помощью ПЦР.

Амплификацию образцов специфичных геномных последовательностей ДНК примера 1 осуществляли на объединенной ранее полученной ДНК. Кроме того, аналогичным образом амплифицировали 50 индивидуальных образцов.

ПЦР-анализ осуществляли с использованием следующего протокола:

Конечный объем 25 мкл

ДНК

М§С12 бЖР (каждого)

Праймер (каждого)

Атр11 Της Со1б ДНК-полимераза

ПЦР-буфер нг/мкл мМ

200 мкМ

2,9 нг/мкл

0,05 единиц/мкл (10х=0,1М ТрисНС1 рН 8,3 0,5М КС1) 1х

Каждую пару первых праймеров создавали с использованием информации о последовательности из описанного в данном описании Сап!оп-гена и О8Р-программного обеспечения (НИИег & Сгееп, 1991). Длина первой пары праймеров составляла около 20 нуклеотидов и обладала последовательностью, раскрытой в табл. 1 в колонке, помеченной Ри и КР.

Таблица 1

Ампликон	Диапазон позиций ампликона в 8Е0 Ιϋ 1	Название праймера	Диапазон позиций амплификационного праймера в ЗЕ2 Ю Νο 1	Название праймера	Комплементарный диапазон позиций амплификационного праймера в 3Εβ Ιϋ Νο 1
99-62626	12343	12810	В1	12343	12363	С1	12793	12810
99-62632	13814	14296	В2	13814	13832	С2	14279	14296
99-62633	24863	25396	ВЗ	24863	24881	СЗ	25378	25396
99-62611	69198	69650	В4	69198	69218	С4	69632	69650
99-62605	73005	73483	В5	73005	73022	С5	73466	73483
99-62635	79808	80334	В6	79808	79826	С6	80314	80334
Ампликон	Диапазон позиций ампликона в 3Εβ ΙΌ 2	Название праймера	Диапазон позиций амплификационного праймера в 3Εζ2 Ιϋ Νο 2	Название праймера	Комплементарный диапазон позиций амплификационного праймера в 3Εζ2 Ю Νο 2
99-79335	51031	51559	В7	51031	51051	С7	51539	51559
99-79336	60925	61374	В8	60925	60945	С8	61354	61374
99-79338	80271	80720	В9	80271	80290	С9	80700	80720
99-79339	91037	91486	В10	91037	91056	СЮ	91466	91486
99-79314	100285	100784	В11	100285	100305	СИ	100764	100784
99-79316	106568	107020	В12	106568	106585	С12	107000	107020
99-79322	165864	166401	В13	165864	165884	С13	166381	166401
99-79306	235713	236210	В14	235713	235732	С14	236190	236210
Ампликон	Диапазон позиций ампликона в 3Εβ Ιϋ 3	Название праймера	Диапазон позиций амплификационного праймера в 3Εβ Ιϋ Νο 3	Название праймера	Комплементарный диапазон позиций амплификационного праймера в ЗЕО Ю Νο 3
99-79310	31618	32100	В15	31618	31635	С15	32080	32100
99-79311	42324	42723	В16	42324	42344	С16	42704	42723
Ампликон	Диапазон позиций ампликона в 3Εβ ΙΌ 6	Название праймера	Диапазон позиций амплификационного праймера в 5Е0 Ю Νο 6	Название праймера	Комплементарный диапазон позиций амплификационного праймера в ЗЕ<2 Ιϋ Νο 6
99-62617			В17	1	20	С17	435	453

Предпочтительно, праймеры содержали общий олигонуклеотидный хвост левее от специфичных оснований, намеченных для амплификации, который пригоден для секвенирования.

Праймеры Ри содержат следующую дополнительную Ри ^-последовательность: ΤСΤΑΑΑΑССΑС6СССΑСΤ; праймеры КР содержат следующую КР 5'-последовательность: САССАААСАССТАТОАСС.

Праймер, содержащий дополнительную Ри 5'-последовательность, приведен в 81Т) ΙΙ) N 7. Прай

- 84 008252 мер, содержащий дополнительную ЯР 5'-последовательность, приведен в БЕР ГО Νο 8.

Синтез данных праймеров осуществляли с помощью фосфорамидитного способа в синтезаторе СРХБЕТ иРРБ 24.1.

Амплификацию ДНК осуществляли в амплификаторе Сеишк ХХ. После нагревания до 95°С в течение 10 мин проводили 40 циклов. Каждый цикл включал: 30 с при 95 °С, 54°С в течение 1 мин и 30 с при 72°С. Конечное удлинение, 10 мин 72°С, завершало амплификацию. Количества полученных продуктов амплификации определяли в 96-луночных планшетах для микротитрования с использованием флуорометра и Рк'одгеен в качестве интеркалирующего агента (Мо1еси1аг РгоЬек).

Пример 3. Идентификация двуаллельных маркеров - секвенирование амплифицированной геномной ДНК и идентификация полиморфизмов.

Секвенирование амплифицированной ДНК, полученной в примере 2, осуществляли на секвенаторе АВХ 377. Последовательности продуктов амплификации определяли с использованием автоматизированных реакций дидезокситерминирующего секвенирования согласно протоколу цикла секвенирования, терминированного красителем. Продукты реакций секвенирования разделяли в секвенирующих гелях и последовательности определяли с использованием анализа визуализацией геля (АВХ Рпкт 1)\ \ Бесщеистд Апа1ук1к кой^аге (2.1.2 уегкюп)).

Затем оценивали данные о последовательностях, чтобы в полученных амплифицированных фрагментах обнаружить присутствие двуаллельных маркеров. Поиск полиморфизма основан на присутствии наложенных пиков в электрофоретической картине, полученных для разных оснований, встреченных в одной и той же позиции, как описано раньше.

В 17 амплифицированных фрагментах выявлено 18 двуаллельных маркеров. Локализация этих двуаллельных маркеров показана в табл. 2.

Таблица 2

Ампликон	ВМ	Название маркера	Полиморфизм	Позиция ВМ в ЗЕ2 Ιϋ
Ал1	Ал 2	Νοί	Νο4
99-6226	А1	99-62626-168			12642
99-62632	А2	99-62632-275			14088
99-62633	АЗ	99-6263-409			24981
99-62611	А4	99-62611-51			69248
99-62605	А5	99-62605-56			73428
99-62635	А6	99-62635-443			80250
Ампликон	ВМ	Название маркера	Полиморфизм	Позиция ВМ в ЗЕО ΙΟ
Ал1	Ал2	Νο2	Νο4
99-79335	А7	99-79335-60			51090
99-79336	А8	99-79336-369			61293
99-79338	А9	99-79338-332			80602
99-79314	А10	99-79314-201			100845
99-79314	АН	99-79314-225			100509
99-79316	А12	99-79316-158			106725	1658
99-7932	А13	99-79322-224			166087
99-79322	А14	99-79322-473			166336
99-79306	А15	99-79306-182			235894
Ампликон	ВМ	Название маркера	Полиморфизм	Позиция ВМ в ЗЕО Ιϋ
Ал1	Ал2	Νο3	Νο4
99-79310	А16	99-79310-29			31646	4481
99-79311	А17	99-79311-50			42373
Ампликон	ВМ	Название маркера	Полиморфизм	Позиция ВМ в ЗЕ(2 Ιϋ
Ал1	Ал 2	Νο6
99-62617	А18	99-62617-105			105

- 85 008252

ВМ относится к двуаллельному маркеру. Ал1 и ал2 относятся, соответственно, к аллелю 1 и аллелю 2 данного двуаллельного маркера.

Таблица 3

ВМ	Название маркера	Диапазон позиций Зондов в 3Εζ2 Ιϋ Νο 1	Зонды
А1	99-62626-168	12630	12654	ΡΙ
А2	99-62632-275	14076	14100	Р2
АЗ	99-62633-409	24969	24993	РЗ
А4	99-62611-51	69236	69260	Р4
А5	99-62605-56	73416	73440	Р5
Аб	99-62635	80238	80262	Р6
ВМ	Название маркера	Диапазон позиций Зондов в 3Εζ2 Ю Νο 2	Зонды
А7	99-79335-60	51078	51102	Р7
А8	99-79336-369	61281	61305	Р8
А9	99-79338-332	80590	80614	Р9
А10	99-79314-201	100473	100497	Р10
АН	99-79314-225	100497	100521	Р11
А12	99-79316-158	106713	106737	Р12
А13	99-79322-224	166075	166099	Р13
А14	99-79322-473	166324	166348	Р14
А15	99-79306-182	235882	235906	Р15
ВМ	Название маркера	Диапазон позиций Зондов в ЗЕО Ю Νο 3	Зонды
А16	99-79310-29	31634	31658	Р16
А17	99-79311-50	42361	42385	Р17
ВМ	Название маркера	Диапазон позиций Зондов в 3Εζ) ΙΌ Νο 6	Зонды
А18	99-62617-105	93	117	Р18

Пример 4. Проверка достоверности полиморфизма с помощью микросеквенирования.

Двуаллельные маркеры, идентифицированные в примере 3, в последующем получали подтверждение, а их соответствующие частоты были определены с помощью микросеквенирования.

Микросеквенирование осуществляли для каждого индивидуального образца ДНК, описанного в примере 1.

Амплификацию геномной ДНК индивидов осуществляли с помощью ПЦР, как описано выше, для выявления двуаллельных маркеров с одним и тем же набором ПЦР-праймеров (табл. 1).

Предпочтительные праймеры, используемые для микросеквенирования, составляли в длину около 19 нуклеотидов и гибридизовались непосредственно слева от рассматриваемого полиморфного основания. В соответствии с настоящим изобретением, данные праймеры, используемые для микросеквенирования, подробно представлены в табл. 4.

- 86 008252

Таблица 4

Наименование маркера	Двуалле льный маркер	Мхз.	1	Диапазон позиций микросеквенирующего праймера тхз 1 в	Мхз.	2	Диапазон комплементарных позиций микросеквенирующего праймера тхз. 2 в ЗЕф
5Е<2	Ιϋ Νο 1
ГО Ь	Го 1
99-62626-168	А1	Ό1		12623	12641	Е1		12643	12661
99-62632	А2	Ό2		14069	14087	Е2		12642	12661
99-62633-409	АЗ	ЦЗ		24962	24980	ЕЗ		24982	25000
99-62611-51	А4	ϋ4		69229	69247	Е4		69249	69267
99-62605-56	А5	ϋ5		73409	73427	Е5		73429	73447
99-62635-443	А6	ϋ6		80231	80249	Е6		80251	80269
Наименование	Двуалле	Мхз .	1	Диапазон позиций	Мхз.	2	Диап	азон
маркера	льный			микросеквенирующего			комплементарных позиций
	маркер			праймера тхз 1 в			микросеквенирующего
				ЗЕО	ГО Νο 1			праймера тхз. 2 в 3Εζ2
								ГО Νο 2
99-79335-60	А7	ΌΊ		51071	51089	Е7		51091	51109
99-79336-369	А8	Ц8		61274	61292	Е8		61294	61312
99-79338-332	А9	ϋ9		80583	80601	Е9		80603	80621
99-79314-201	А10	Ц10		100466	100484	Е10		100486	100504
99-79314-225	АН	Ц11		100490	100508	Е11		100510	100528
99-79316-158	А12	Ш2		106706	106724	Е12		106726	106744
99-79322-224	А13	Ω13		166068	166086	Е13		166088	166106
99-79322-473	А14	Ц14		166317	166335	Е14		166337	166355
99-79306-182	А15	ϋ15		235875	235893	Е15		235895	235913
Наименование	Двуалле	Мхз.	1	Диапазон позиций	Мхз.	2	Диапазон
маркера	льный			микросеквенирующего			комплементарных позиций
	маркер			праймера тхз 1 в			микросеквенирующего
				ЗЕ<2	ГО Νο 3			праймера тхз. 2 в 3Εβ
								ГО Νο 3
99-79310-29	А16	ϋ16	31627	31645	Е16	31647	31665
99-79311-50	А17	ϋ17	42354	42372	Е17	42374	42392
Наименование	Двуалле	Мхз.	1	Диапазон позиций	Мхз.	2	Диапазон позиций
маркера	льный			микросеквенирующего			микросеквенирующего
	маркер			праймера тхз 1 в			праймера тхз. 2 в ЗЕф
				3Εβ	ГО Νο 6			ГО Νο 6
99-62617-105	А18	Ц18	86	104	Е18	106	124

М18 1 и М18 2 относятся, соответственно, к микросеквенирующим праймерам, которые гибридизуются с некодирующей цепью Саи1ои-гена или с кодирующей цепью Саи1ои-гена.

Реакцию микросеквенирования осуществляли следующим образом.

После выделения очисткой продуктов амплификации реакционную микросеквенирующую смесь получали путем добавления, в конечном объеме 20 мкл: 10 пмолей микросеквенирующего олигонуклеотида, 1 Ед. Термосеквеназы (Атегзйат Е79000С), 1,25 мкл термосеквеназного буфера (260 мМ Трис НС1 рН 9,5, 65 мМ МдС1₂) и два соответствующих ббНТР (Регкш Е1тег, 1)уе Тегтша!ог Зе! 401095), комплементарных нуклеотидам по полиморфному сайту каждого тестируемого двуаллельного маркера, следуя рекомендациям производителя. Через 4 мин при 94°С в амплификаторе Те!габ РТС-225 (МД Кезеагсй) осуществляли 20 ПЦР-циклов из 15 с при 55°С, 5 с при 72°С и 10 с при 94°С. Затем с помощью этанольного осаждения удаляли невключенный терминирующий краситель. Образцы окончательно ресуспендировали в формамид-ЭДТА-буфере для насыщения и нагревали в течение 2 мин при 95°С перед загрузкой в полиакриламидный секвенирующий гель. Данные получали с помощью ДНК-секвенатора АВ1 РК1ЗМ 377 и обрабатывали с использованием программного обеспечения СаиФиЗСАН (Регкш Е1тег).

После гелевого анализа данные автоматизированно обрабатывали с помощью программного обеспечения, которое позволяет определять аллели двуаллельного маркера, представленные в каждом амплифицированном фрагменте.

Данная программа оценивает такие факторы, как насколько интенсивность сигналов, получаемых в осуществленных выше операциях микросеквенирования. является слабой, нормальной или интенсивной или же данные сигналы являются неоднозначными. Кроме того, данная программа идентифицирует существенные пики (по форме и высоте). В числе существенных пиков, пики, соответствующие сайтумишени, идентифицировали по их положению. Если два существенных пика обнаруживаются в одном и том же положении, каждый образец относят к категории гомозиготного или гетерозиготного типа на ос

- 87 008252 нове соотношения высоты пика.

Пример 5. Получение антительных композиций к СаηIοη-белку.

Из трансфицированных или трансформированных клеток, содержащих экспрессионный вектор, кодирующий СаηIοη-белок или его часть, выделяют практически чистый белок или полипептид. Концентрацию белка конечного препарата доводят, например, путем концентрирования на устройстве с ΛιηΠοηфильтром, до уровня нескольких микрограмм/мл. Затем моноклональные или поликлональные антитела к данному белку можно получить следующим образом.

A. Получение моноклональных антител путем гибридомного слияния.

Моноклональные антитела к эпитопам СаηIοη-белка или к его части можно получить из мышиных гибридом в соответствии с классическим способом ΚοΠΕτ, С. апб М1181еш, С. (1975) или производными от него способами. См. также Наг^у, Е. апб Ό. Ьа^, 1988.

Вкратце, мышь периодически инокулируют несколькими микрограммами СаηIοη-белка или его части на протяжении нескольких недель. Затем мышь умерщвляют и выделяют клетки селезенки, продуцирующие антитела. Выделенные клетки селезенки сливают с помощью полиэтиленгликоля с мышиными миеломными клетками, а излишек неслившихся клеток разрушают выращиванием на селективной среде, включающей аминоптерин (НАТ-среда). Успешно слившиеся клетки разбавляют и аликвоты разбавления помещают в лунки планшета для микротитрования, где данная культура продолжает расти. Антителопродуцирующие клоны идентифицируют путем выявления антител в супернатантной жидкости лунок с помощью методов иммунологического анализа, таких как ЕЫБА, впервые описанного Епдуа11 (1980), и его производного способа. Отобранные позитивные клоны можно увеличить в объеме и собрать для использования их продукт в виде моноклональных антител. Подробные методы получения моноклональных антител описаны у Ωηνίδ Ь. и соавт. Ваис Ме11юб5 ίη Μο1еси1а^ Βίο1οβ\' (Основные методы молекулярной биологии), ЕРе^чет №\ν ΥοιΈ Бес1юг1 21-2.

B. Получение поликлональных антител с помощью иммунизации.

Поликлональную антисыворотку, содержащую антитела к гетерогенным эпитопам СаηIοη-белка или его части, можно получить путем иммунизации животного, не принадлежащего человеческому роду, СаηIοη-белком или его частью, который может быть немодифицированным или модифицированным для усиления иммуногенности. Подходящим животным, не принадлежащим человеческому роду, предпочтительно является выбранное млекопитающее, обычно, мышь, крыса, кролик, коза или лошадь. Альтернативно, неочищенный препарат, который обогащали по концентрации СаηIοη, можно использовать для образования антител. Такие белки, фрагменты или препараты вводят не принадлежащему человеческому роду млекопитающему в присутствии соответствующего адъюванта (например, гидроксида алюминия, ΕΙΒΙ и т.п.), который известен в данной области техники. Кроме того, белок, фрагмент или препарат может быть предварительно обработан агентом, который повышает антигенность, такие агенты известны в данной области техники и включают, например, метилированный бычий сывороточный альбумин (тВБА), бычий сывороточный альбумин (ВБА), поверхностный антиген гепатита В и гемоцианин улитки фиссурелии (КЬН). Собирают сыворотку иммунизированного животного, обрабатывают и тестируют в соответствии с известными методами. Если собранная сыворотка содержит поликлональные антитела с нежелательными эпитопами, тогда поликлональные антитела можно выделить очисткой с помощью иммуноаффинной хроматографии.

На получение эффективных поликлональных антител влияют многие факторы, связанные с антигеном и видовым статусом хозяина. Кроме того, животные-хозяева по-разному отвечают на место инокуляции и дозу, причем несоответствующие или чрезмерные дозы антигена приводят к снижению титра антисыворотки. Небольшие дозы (на уровне нг) вводимого антигена во многие интрадермальные места оказываются более надежными. Методы получения и обработки поликлональной антисыворотки известны в данной области техники, см. например, Мауег апб \νη11^Γ (1987). Протокол эффективной иммунизации кроликов можно найти у Уайнкайщ ί. и соавт. (1971).

Повторные инъекции можно осуществлять с регулярными интервалами и собирать антисыворотку, когда титр ее антител, определяемый полуколичественно, например, с помощью двойной иммунодифузии в агаре против известных концентраций данного антигена, начинает падать. См., например, Οисйΐе^1οηу О. и соавт. (1973). Плато кривой концентрации антител обычно находится в пределах от 0,1 до 0,2 мг/мл сыворотки (около 12 мкМ). Сродство антисыворотки по антигену определяют путем получения конкурентных кривых связывания, как описано, например, РЫ1ег Ό. (1980).

Препараты антител, полученные в соответствии с моноклональным или поликлональным протоколом, пригодны для количественного иммунологического анализа, в котором определяют концентрации веществ, несущих антиген, в биологических образцах; их также используют полуколичественно или количественно для идентификации наличия антигена в биологическом образце. Данные антитела могут также использоваться в терапевтических композициях для уничтожения клеток, экспрессирующих данный белок или для снижения уровня данного белка в данном организме.

Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, следует иметь ввиду, что специалисты в данной области техники могут внести в него различные изменения, не выходя за рамки существа и объема настоящего изобретения.

- 88 008252

Ссылки

ΑЬЬοηйаηζο 8.1. е! а1., 1993, МеШойк шЕпгуто1о§у, ^айепкс Ргекк, №\у Уогк, рр. 803-823.

/\|юка К.8. е! а1., Αт. 1. Нит. Сепе!., 60:1439-1447, 1997.

Α1!κο1π1 е! а1., 1990, 1. Мо1. Βω1. 215 (3):403-410.

Α1ΐ5Ηιιι1 е! а1., 1993, №11иге Сепейск 3:266-272.

Α1ΐ5Ηιιι1 е! а1., 1997, Кис. Αα^ Кек. 25:3389-3402.

Αтек К.8. е! а1. 1. Iттиηο1. Ме11юйк 184:177-186 (1995).

М^ерком е! а1., 8утр. 8ос. Ехр. Βώ1. 48: 85-97 (1994).

Αη!οη М. е! а1., 1995, 1. У1го1., 69 : 4600-4606.

ΑιοΗ К. е! а1. (1995) Ргос. Νίώ. Αсай. 8α. υ8Α. 92(1): 160-4.

Αкйкеηаζ^, Α. е! а1. Р^8 88:10535-10539 (1991).

Ακζοй^ е! а1., Рго!ешк:8!гис!иге, Еипсйоп, апй Сепейск, 8ирр1етеп! 1:38-42 (1997).

Αι^ηΜ е! а1. (1989) Сиггеп! Рго!осо1к ш Мо1еси1аг Β^ο1οду, Сгееп РиЬйкЫпд Ακκοс^а!еκ апй ^йеу Ιπ!егкаепсе, Ν.Υ.

ΒιγΙιιικΓ Р. е! а1. Су!окше 8(1):14-20 (1996).

ΒаиЬοшκ №. (1993) Шокк Ααάδ Кек. 21(9):2025-9.

Βеаисаде е! а1., Τейайей^οη Ьей 1981,22: 1859-1862.

Βе!!е^, М. е! а1. 8аепсе 240:1041-1043 (1988).

ΒΕ^ ЕЬ. е! а1. №11иге Сепейск, 20: 70-73 (1998).

Β^ай1еу Α., 1987, Ргойисйоп апй апа1укй оГ сЫтаепс пйсе. Ш: Е.Е КоЬейкоп (Ей.), Τе^а!οса^с^ηοтаκ апй етЬгуошс к!ет се11к: Α ргасйса1 арргоасй. Щй Ргекк, ОхГогй, рр.113.

Βι-ат К.1. е! а1., 1993, Мо1. Се11 Β^Ι, 13 : 4760-4769.

Β^^ηктаη υ. е! а1. 1. Iттиηο1. МеШойк 182:41-50 (1995).

Βιό\\ί·ι Е.Й., Βе1ада^е К., Куап М.1., Кйогапа НС, Ме!1ойк Εηζутο1. 1979; 68:109-151.

Βι-ийад е! а1. Сотр. Арр. Βώ^ί. 6:237-245, 1990.

ΒΓζπδΦνΕζ е! а1., Αт. 1. Нит. Сепе!. 65:1096-1103 (1999).

Βи1таη е! а1., Нит. Мо1. Сеп. 6(10) 1679-1685 (1997).

ΒωΜ Ό.Κ е! а1. Αйνаηсек ш йптипо^ду 57:191-280 (1994).

Βπδ! е! а1., 1997, 1. С1гота!одг., 777 : 311-328.

Саг1коп, Ν.Ο. е! а1. 1. Βώ! С1ет. 272(17): 11295-11301 (1997).

С1ип Н. е! а1. (1993) Β^ο!есйηο1. Αрр1. Β^οсйет. 18:259-273.

С1ее е! а1. (1996) 8аепсе. 274:610-614.

С1еп апй Куок, №1с1е1с Αα^ Кекеагсй 25:347-353, 1997.

С1еп е! а1. (1987) Мо1. Се11. Βώ1. 7:2745-2752.

С1еп е! а1. Ргос. №Й. Αсай. 8α. υ8Α 94/20 10756-10761, 1997.

С1еп, Ζ. е! а1. Сапсег Кек. 58(16): 3668-3678 (1998).

С1о К.1. е! а1., 1998, Ргос. Νίώ. Αсай. 8α. υ8Α, 95(7):3752-3757.

С1ои Ι.Υ., 1989, Мо1. Епйоашок, 3: 1511-1514.

С1агк Α.Ο. (1990) Мо1. Βω1. Ето1. 7:111-122.

Со1ек К., Сакуе11 К., КиЬт^!еш О.С., Нит. Мо1. Сепе!. 1998; 7:791-800.

Сотр!оп 1. (1991) Ханне. 350(6313):91-92.

Эауй Ь.С., М.Э. О1Ьпег, апй ЕЕ. Βайеу, Βη^ МеШойк ш Мо1еси1аг ΒΟΕ^, ей., Е1кем1ег Ргекк, ΝΥ, 1986.

Эетрк1ег е! а1., (1977) 1. К. 8!а!. 8ос., 39Β:1-38.

йена Β. е! а1. Β^ά 92(6): 1981-1988 (1998).

ЭегИ Ό.8. & йа!сйтап Ό.8. (1993) Τ1κ ΌΝΑ тоЬййу кЫй аккау. Ш: Τι-апкспрйоп Еас!огк: Α Ргасйса1 Αрр^οасй (йа!сйтап Ό.8., ей.) рр.1-26. ОхГогй: ШЬ Ргекк.

Эепуег е! а1., Эгид О1кс. %йау 3(7): 323-332 (1998).

Ескпег К. е! а1. (1991) ΕМΒО 1. 10:3513-3522.

Ейуагйк е! йеа!йегЬаггоу, Αηа1уйса1 Βώ^^!^, 246, 1-6 (1997).

Епдуа1Г Е., Ме111. Εηζутο1. 70:419 (1980).

ЕхсоГйег й. апй 81а!кш М. (1995) Мо1. Βώ1. Ενο1., 12(5): 921-927.

Ее1йтап апй 8!ед, 1996, Мейесте/8аепсек, купШеке, 12:47-55.

Еейа Е., 1991, 1. Мо1. Β^., Уо1. 222:301-310.

Ее11, Н.Р. е! а1. 1. ]ттипо1. 146:2446-2452 (1991).

Е1е1йк апй 8опд, 1989, №111.11^ 340 : 245-246.

Е1кйег, Ό., С1ар. 42 ш: Мапиа1 оГ Сйшса1 Iттиηο1οду, 2й Ей. (Коке апй Епейтап, Ейк.) Αιικγ. 8ос. Еог МкгоЬюй, №акЫпд!оп, О.С. (1980).

Е1ойе е! а1. (1992) 1. Кекрй. Се11 Мо1. Βω1. 7:349-356.

Еойог е! а1. (1991) 8аепсе 251:767-777.

Ега1еу е! а1. (1979) Ргос. №Й. Αсай. 8с1. υ8Α. 76:3348-3352.

Епей М., Сго!йегк О.М., Νπο1βΐο Αα^ Кек. 1981; 9:6505-6525.

- 89 008252

Еготоп!-Касте М. е! а1., 1997, №11иге Сепе!1с8, 16(3): 277-282.

Еи11ег 8.А. е! а1. (1996) [ттипокду ш Сиггеп! Рго!осо18 ш Мо1еси1аг Вю1оду, Аи8иЬе1 е! а1. ЕЙ8, 1оЬп νίΕν & 8оп8, Шс., И8А.

ЕипН Р.А. е! а1. (1994) Ргос. №!1. Асай..8а. И8А. 91:9302-9306.

Сагпег М.М., Кеухт А., №с1ек Ас1й8 Ке8. 1981; 9:3047-3060.

Сеу8еп Н. Мало е! а1. 1984. Ргос. №И. Асай. δα. И.8.А. 81:3998-4002.

С1Ю811 апй ВассНа^а!, 1991, Тагдейпд оГ 11ро8оте8 !о Нера!осу!е8, ΙΝ: Ыуег П18еа8е8, Тагде!ей й1адпо818 апй !Ъегару-и81пд 8ресШс гесер!ог8 апй 11дапй8. νυ е! а1. Ей8., Магсе1 Пекекег, Νον Уогк, рр. 87-104.

С1Ше8, 8.Ό. е! а1. I ]ттипо1. Ме!Ной8 125:191-202 (1989).

С1Ше8, δ.0. е! а1. Р^8 89:1428-1432 (1992).

Соппе! е! а1., 1992, 8аепсе 256:1443-1445.

Сопха1ех е! а1., Эгид Όί8α Тойау 4(9): 431:439 (1999).

Сора1 (1985)АГо1. Се11. Вю1., 5:1188-1190.

Со88еп М. е! а1. (1992) Ргос. №!1. Асай. 8οΐ. И8А. 89:5547-5551.

Со88еп М. е! а1. (1995) 8аепсе. 268:1766-1769.

СгаНат е! а1. (1973) У1го1оду 52:456-457.

Сгееп е! а1., Апп. Кеу. ВюсНет. 55:569-597 (1986).

Сгееп8рап апй Вопа, ЕА8ЕВ I. 7(5):437-444 (1989).

СпГйп е! а1. 8аепсе 245:967-971 (1989).

Сготре, М. (1993) №11иге Сепейс8. 5:111-117.

Сготре, М. е! а1. (1989) Ргос. №Й. Асай. 8а. И.8.А. 86:5855-5892.

Си Н. е! а1. (1993) Се11 73:1155-1164.

Си Н. е! а1. (1994) 8аепсе 265:103-106.

Сиа!еШ !С. е! а1. Ргос. №Й. Асай. 8οΐ. И8А. 35:273-286.

Нааа Ю., Вгойу Ь.С., СНее М.8., Еойог 8.Р., Со11ш8 Е.8., №!. Сепе!. 1996; 14(4):441-447.

На11 Ь.А. апй 8ш1гпоу ГР. (1997) Сепоте Ке8еагсН, 7:378-388.

Нате8 В.Э. апй Н1ддт8 8.1. (1985) ШсШс Аай НуЬпй|/аНоп: А Ргасйса1 АрргоасН.

Нате8 апй НатШ, РГидег8 АгсН. 391, 85-100 (1981).

Наттегйпд, е! а1., т: \1О\ОС1.О\А1. А\'ПВОП!Е8 А\1) Т-СЕЬЬ НУВКГООМА8 563-681 (Е18еу1ег, Ν.Υ., 1981).

Нади Ь., VеЬе^ Т., А1ехапйгоуа Ь., Ьикт М., Капк1 М., Мапко А., С1т. СНет. 1993; 39(1 ГР! 1):22822287.

Наг1апй е! а1. (1985) I Се11. Вю1. 101:1094-1095.

Наг1оте, Е. апй Ό. Ьапе. 1988. АпйЬой1е8 А ЬаЬога!огу Мапиа1. Со1й 8рйпд НагЬог ЬаЬога!огу, рр. 53242.

Нагрег IV. е! а1., 1993, Се11, 75 : 805-816.

Наггор !А. е! а1. I ]ттипо1. 161(4): 1786-1794 (1998).

На\\!еу М.Е. е! а1. (1994) Ат. I РНу8. Ап!Нгоро1. 18:104.

Не11 е! а1., Аппа18 Ν.Υ. Асай. 8а. 747:282-293 (1994).

НепкоГГапйНешкоГГ, 1993, Рго!ет8 17:49-61.

Н1ддш8 е! а1., 1996, Ме!1ой8 ЕпхутоГ 266:383-402.

Н1ддш8 Ей., ΙΚΕ Рге88, ОхГогй.

Нййег Ь. апй Сгееп Р. Ме!Ной8 Арр1., 1991, 1: 124-8.

Ное88 е! а1. (1986) Шс1е1с Аай8 Ке8. 14:2287-2300.

Ниапд Ь. е! а1. (1996) Сапсег Ке8. 56(5):1137-1141.

Ни8!оп е! а1. Ме!1ой8 ш Еп/уто1оду 203:46-88 (1991).

Ниудеп е! а1. (1996) №11иге Мейкше. 2(8):893-898.

кап! Ю., №етйаиЬ Н., Се11 1984 Арг; 36(4):1007-15.

1и1ап е! а1. (1992) I Сеп. У1го1. 73:3251-3255.

Капедае Υ. е! а1., №с1. Лайз Ке8. 23:3816-3821 (1995).

Каг1т апй А1!8сНи1, 1990, Ргос. №11. Асай. 8а. И8А 87:2267-2268.

Ке!!1еЬогоидН, С.А. е! а1. Еиг. I Iшшипο1. 24:952-958 (1994).

КНоигу I е! а1., Еипйатеп!а18 оГ Сепейс ЕрХйетюкду, ОхГогй ипуегайу Рге88, ΝΥ, 1993.

К1т И-Ι е! а1. (1996) Сепот1с8 34:213-218.

К1ет е! а1. (1987) Ханне. 327:70-73.

КосН е! а1., I Вю1. СНет. 265 (29): 17786-17791 (1990).

КоН1ег, С. апй МЙ8!ет, С., №!иге 256:495 (1975).

Ко11ег е! а1. (1992) Аппи. Кеу. ТттипоГ 10:705-730.

Коха1 М.1, 8НаН Ν., 8Неп Ν., Υапд К., Еиаш К., Мепдап Т.С., КкНтап Ό.Ό., Мот8 Ό., НиЬЬе11 Е., СНее М., Стдега8 Т.К., №!. Мей. 1996; 2(7):753-759.

Ьапйег апй 8сНогк, 8аепсе, 265, 2037-2048, 1994.

Ьапйедгеп и. е! а1. (1998) Сепоте Ке8еагсН, 8:769-776.

- 90 008252

Ьапде К. (1997) Ма1ИетаХ1са1 апй 8ХаХ1кХ1са1 МеХИойк £ог Сепейс Апа1ук1к. 8рппдег, №\ν Уогк.

Ьее еХ а1., ЕЕВ8 ЬеХХ. 445 231:236 (1999).

ЬепИагй Т. еХ а1. (1996) Сепе. 169:187-190.

ЫаиХагй, I. еХ а1. СуХоктйе 9 (4):233-241 (1997).

Ьт М.№. еХ а1. Нит. СепеХ., 99(3): 417-420 (1997).

ЬтХоп М.Е. еХ а1. (1993) Ь С1т. ^екХ. 92:3029-3037.

Ьш Ζ. еХ а1. (1994) Ргос. №Й. Асай. 8ск И8А. 91:4528-4262.

Ыуак еХ а1., №Хиге Сепейск, 9:341-342, 1995.

Ыуак К.1., Натег 1.№., Нит. МиХаХ. 1994; 3(4):379-385.

ЬоскИай еХ а1. №Хиге ВюХесИпокду 14: 1675-1680, 1996.

Ьисак А.Н., 1994, Ш : Оеуе1ортеп1 апй С11п1са1 Икек о£ НаетрорИйик Ь СощидаХе.

Мапдег еХ а1., Апа1. ВюсИет. 214: 190-194 (1993).

Мапкоиг 8.Ь. еХ а1. (1988) №Хиге. 336:348-352.

МагкИа11 В.Ь. еХ а1. (1994) РСВ МеХИойк апй Аррйсайопк. 4:80-84.

МсСотпск еХ а1. (1994) СепеХ. Апа1. ТесИ. Арр1. 11:158-164.

МсЬаидИ1т В.А. еХ а1. (1996) Ат. 1. Нит. СепеХ. 59:561-569.

Могепа еХ а1., Аппа1к ΝΥ Асай. 8ск 102-117 (1999).

Мой, еХ а1., ХаИие 350: 398-402 (1991).

Моткоп, 8с1епсе 229:1202 (1985).

Мойоп КЕ., Ат. 1. Нит. СепеХ., 7:277-318, 1955.

Ми11ег, ΥΑ. еХ а1. 8ХгисХиге 6(9): 1153-1167 (1998).

МиШпах, В.Ь. еХ а1. ВюТесИтдиек 12 (6) :864-869 (1992).

Михусхка еХ а1. (1992) Сигг. Торюк ш М1сго, апй Iттиπο1. 158:97-129.

№1йа 8. еХ а1. (1993) Се11 73:1125-1135.

№ду А. еХ а1., 1993, Ргос. №Х1. Асай. 8с1. И8А, 90: 8424-8428.

№гатига, М. еХ а1. Iттиπο1. ЬеХХ. 39:91-99 (1994).

№1гапд 8.А., Нкшпд Н.М., Вгоиккеаи В., МеХИойк Епхуто1. 1979; 68:90-98.

№йа еХ а1. (1991) 1. Вю1. СИет. 266:14143-14146.

№\\1оп еХ а1. (1989) №1с1ею Ас1йк Век. 17:2503-2516.

Мскегкоп О.А. еХ а1. (1990) Ргос. №111. Асай. 8с1. И.8.А. 87:8923-8927.

№со1аи С. еХ а1., 1987, МеХИойк Епхуто1., 149:157-76.

№со1ап еХ а1. (1982) ВюсЫт. ВюрИук. Ас1а. 721:185-190.

МкктоВ, 1. Iттиπο1. 147(8): 2429-2438 (1991).

№'геп Р., Рейегккоп В., ИИ1еп М., Апа1. ВюсИет. 1993; 208(1): 171-175.

0'Вей1у еХ а1. (1992) Васи1оуйик Ехргеккюп УесХогк: А ЬаЬогаХогу Мапиа1. №.Н. Егеетап апй Со., №\ν ΥογΕ.

0Ипо еХ а1. (1994) 8с1епсе. 265:781-784.

еХ а1., ВюТесИтдиек 4:214 (1986).

01йепЬигд К.В. еХ а1., 1992, Ргос. №111. Асай. 8ск, 89:5393-5397.

01екеп еХ а1., Уо1Хаде даХей юп сИаппе1 тойи1аХогк, 7-8 ЬесетЬег, РЫ1айе1рЫа РА, И8А (1995).

0гйа еХ а1. (1989) Ргос. №Х1. Асай. 8с1. И.8.А. 86: 2776-2770.

0ХХ 1., Апа1ук1к о£ Нитап Сепейс Ыпкаде, 1оИп Норкшк Ьшуегкйу Ргекк, ВаШтоге, 1991.

0исИХег1опу, 0. еХ а1., СИар. 19 ш: НапйЬоок о£ Ехрептеп1а1 Iттиπο1οду Ό. №1ег (ей) В1аск\уе11 (1973). Рай1ап Е.А., Мо1еси1аг Iттиπο1οду 28(4/5): 489-498 (1991).

Рагт1еу апй 8т1ХИ, Сепе, 1988, 73:305-318.

РакХшеп еХ а1., Сепоте ВекеагсИ 1997; 7:606-614.

Реагкоп апй Ыртап, 1988, Ргос. №Х1. Асай. 8ск И8А 85 (8):2444-2448.

Реаке 8. апй №1Шат В.8., 1990, Ехр. Се11. Век., 190: 209-211.

Регйп еХ а1. (1994) Ат. 1. Нит. СепеХ. 55:777-787.

Регкт, Ь. еХ а1. Сепе 187 9-18 (1997).

РеХегкоп еХ а1., 1993, Ргос. №111. Асай. 8ск И8А, 90: 7593-7597.

Р1еги еХ а1. Сепоте ВекеагсИ 6:492-503, 1996.

Рйагй, У. еХ а1. 1. Iттиπο1. МеХИойк 205 (2):177-190 (1997).

РоХХег еХ а1. (1984) Ргос. №Х1. Асай 8с1. И.8.А. 81 (22):7161-7165.

РгаХ, М. еХ а1. 1. Се11. 8с1. 11 1(РХ2): 237-247(1998).

Ватипкеп еХ а1., 1997, Е1есйорИогек1к, 18 : 588-598.

Ве1й Ь.Н. еХ а1. (1990) Ргос. №Й. Асай. 8с1. И.8.А. 87:4299-4303.

В1ксИ, Ν. апй Мепкапдак, К. 8с1епсе, 273:1516-1517, 1996.

ВоЬейкоп Е., 1987, ЕтЬгуо-йепуей кХет се11 йпек. Ιη Е.1. ВоЬейкоп Ей. ТегаХосагстотак апй етЬпошс кХет се11к: а ргасйса1 арргоасИ. ШЬ Ргекк, 0х£огй, рр. 71.

Водикка М.А. еХ а1. Р^8 91:969-973, (1994).

Вокк1 еХ а1., РИагтасо1. ТИег. 50:245-254, (1991).

- 91 008252

КоХк кА. еХ а1. (1996) ЫаХиге Мебкше. 2(9):985-991.

Коих еХ а1. (1989) Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8а. И.8.А. 86:9079-9083.

Киапо еХ а1. (1990) Ргос. ЫаХ1 Асаб. 8а. И.8.А. 87:6296-6300.

8атЬгоок, X., ЕпХзск, Е.Е., апб Т. Машайз. (1989) Мо1еси1аг Скшпд: А каЬогаХогу Мапиа1. 2еб. Со1б 8ргтд НагЬог каЬогаХогу, Со1б 8ргтд НагЬог, Ыете Уогк.

8атзоп М., еХ а1. (1996) А^гоХоге, 382(6593):722-725.

8ати1зк1 еХ а1. (1989) X. У1го1. 63:3822-3828.

8аискеζ-Резсабο^ К. (1988) X. С1т. М1сгоЫо1. 26(10): 1934-1938.

8агкаг С. апб 8оттег 8.8. (1991) ВкХесктдиез.

8аиег В. еХ а1. (1988) Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8а. И.8.А. 85:5166-5170.

Батей, Н. еХ а1. А.ХЙХ 34:26-34 (1995).

8скеб1 А. еХ а1., 1993а, ЫаХиге, 362: 258-261.

8скеб1 еХ а1., 1993Ь, Ыис1е1с Аабз Кез., 21: 4783-4787.

8скепа еХ а1. 8скпсе 270:467-470, 1995.

8скепа еХ а1., 1996, Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8а. И8А, 93(20):10614-10619.

8скпе1бег еХ а1.( 1997) Агкдит: А 8оГХтеаге Еог Рори1айоп Сепейсз Эа1а Апа1уз1з. ишуегзку оГ Сепега.

8ск\гаг1х апб ОаукоГГ, ебз., 1978, МаХлсез Гог Ое1есйпд О|з1апсе Ке1аХ^οизк^рз: АХ1аз оГ РгоХет 8ес.|иепсе апб 8ХгисХиге, Vазк^идХοи: ЫаХкпа1 В1отеб1са1 Кезеагск ЕοиибаХ^οи.

8с/акХе1 С. еХ а1. (1995) Тгепбз М1сгоЫо1. 3(6):213-217.

8кау Χ.ν. еХ а1., 1991, Вкскет. Вкркуз. АсХа, 1072: 1-7.

8кейк1б, У.С. еХ а1. (1991) Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8а. И.8.А. 49:699-706.

8к|/пуа еХ а1. (1992) Ргос. ЫаХ1 Асаб. 8а. И.8.А. 89:8794-8797.

8коетакег Ό.Ό., еХ а1., ЫаХ . СепеХ. 1996;14 (4):450-456.

8ки к. еХ а1. РЫА8 90:7995-7999 (1993).

8кегга А. еХ а1. 8скпсе 240:1038-1040 (1988).

8т1Хк (1957) Апп. Нит. СепеХ. 21:254-276.

8т1Хк еХ а1. (1983) Мо1. Се11 Вю1. 3:2156-2165.

8озиомзк1 К.С., еХ а1., Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8а. И8А 1997; 94:1119-1123.

8о\\'бкатпи еХ а1., РгоХет Епдтееппд 10:207, 215 (1997).

8рк1тапп 8. апб Е\гепз ν+, Ат. X. Нит. СепеХ., 62:450-458, 1998.

8рк1тапп 8. еХ а1., Ат. X. Нит. СепеХ., 52:506-516, 1993.

8ХетЬегд Ы.Б. (1992) Тгепбз СепеХ. 8:1-16.

8ХетЬегд Ы.Б. (1994) Матт. Сепоте. 5:397-404.

8Хгуег Б., ВкскетХзХгу, 4Хк ебХХкп, 1995.

8Хибшска С.М. еХ а1. РгоХет Епдтеегшд 7(6):805-814 (1994).

8уνапеи А.С., С1т. СЫт. АсХа 1994; 226 (2):225-236.

8/аЬо А. еХ а1. Сигг. Орт. 8ХгисХ. Вю1. 5, 699-705 (1995).

Тасзоп еХ а1. (1996) ЫаХиге Мебкте. 2(8):888-892.

Тагутап, К.Е. еХ а1. Ыеигоп 14(4):755-762(1995). 8ска1б Ό4. еХ а1., СепеХ. Ер1бетХо1.,13:423-450,1996.

Те Кк1е еХ а1. (1990) ЫаХиге. 348:649-651.

Тег1аи еХ а1., №11иг\\'1ззепзскаПеп 85: 437-444 (1998).

ТегтеШдег Χ.Ό. апб ОХХ X., НапбЬоок оГ Нитап Сепейс Е1пкаде, Хокп Норктз ишуегзку Ргезз, Еопбоп, 1994.

Ткотаз К.К. еХ а1. (1986) Се11. 44:419-428.

Ткотаз К.К. еХ а1. (1987) Се11. 51:503-512.

Ткотрзоп еХ а1., 1994, Ыис1е1с Аабз Кез. 22 (2):4673-4680.

Тиг-Казра еХ а1. (1986) Мо1. Се11. Вю1. 6:716-718.

Туад1 еХ а1. (1998) ЫаХиге ВкХескпокду. 16:49-53.

Игбеа М.8. (1988) Ыис1ек Аабз Кезеагск. 11:4937-4957.

Игбеа М.8. еХ а1. (1991) Ыис1ек Аабз 8утр. 8ег. 24:197-200.

Уа1ХикаХХ1з, X. еХ а1. X. С1т. Епбосгток МеХаЬ. 33:988-991 (1971).

Уа1абоп Р., еХ а1., 1996, X. Мо1. Вк1., 261:11-22.

Уап бег кпд! еХ а1. (1991) Сене. 105:263-267.

У11 Н. еХ а1. РЫА8 89:11337-11341(1992).

У1азак К. еХ а1. (1983) Еиг. X. Вкскет. 135:123-126.

Уакко еХ а1. (1986). Ό № 4.5(4):305-314.

Уа1кег еХ а1. (1996) С1т. Скет. 42:9-13.

Уапд еХ а1. (1997), СкготаХодгарЫа, 44: 205-208.

Уе1г В.8. (1996) Сепейс баХа Апа1уз1з ΙΙ: МеХкобз Гог П1зсгеХе рори1айоп депейс ОаХа, 8таиег Аззос, Шс., 8иибе^1аиб, МА, И.8.А.

Уез1епик М.АЭ. (1995) Ргос. ЫаХ1. Асаб. 8ск, 92:4021-4025.

Ук1Хе М.В. еХ а1. (1992) Сеиоппсз. 12:301-306.

- 92 008252

АЬие М.В. еб а1. (1997) Ое^т^. 12:301-306.

АйКатз, е! а1. 8с1епсе 257: 389-395 (1992).

Αο^ е! а1. Оепе. 10:87-94 (1980).

Αοοά 8.А. е! а1., 1993, Ргос. Να!1. Асаб. 8сь И8А, 90: 4582-4585.

Аи апб Аи (1987) б. Вю1. С1ет. 262:4429-4432.

Аи апб Аи (1988) В^οсЬет^δ!^у. 27:887-892.

Аи е! а1. (1989) Ргос. Να!1. Асаб. 8с1. и.Б.А. 86:2757.

¥ац| Т. е! а1. (1990) Ргос. Να!1. Асаб. 8с1. и.Б.А. 87:9918-9922.

Υοο^ Ό.Υ. е! а1. б. Iттииο1. 160(7): 3170-3179 (1998).

Хбтапд е! а1., NеигорЬа^тасο1οду 32 (11): 1075-1088 (1993).

Ζ1αο е! а1., Ат. б. Нит. Оепе!., 63:225-240, 1998.

Ζ1κίί2, Х.Х. е! а1. б. Iттииο1. 154:5590-5600 (1995).

Ζ1υ Ζ. е! а1. Сапсег Β^δ. 58(15): 3209-3214 (1998).

Ζου Υ. К. е! а1. (1994) Сигг. Вю1. 4:1099-1103.

Список последовательностей <110> 6ΕΝ3ΞΤ <120> Связанный с шизофренией ген и белок потенциал-зависимого воротного ионного канала <130> 93.N01 <141> 2001-12-04 <150> 03 60/251,317 <151> 2000-12-05 <160> 8 <170> РаСепЬ.рт <210> 1 <211> 82293 <212> ДНК <213> Ното заргепз <220>

<221> признак ошибки копирования <222> 1..2000 <223> 5'регуляторная область <220>

<221> экзон <222> 2001..2026 <223> экзон 1 <220>

<221> экзон <222> 19188..19334 <223> экзон 2 <220>

<221> экзон <222> 22996..23178 <223> экзон 3 <220>

<221> экзон <222> 39731..39814 <223> экзон 4 <220>

<221> экзон <222> 41337..41476 <223> экзон 5 <220>

<221> экзон <222> 41565..41693 <223> экзон 6 <220>

<221> экзон <222> 73013..73167 <223> экзон 7 <220>

- 93 008252 <221> аллель <222> 12642

<223>	99-62626-168	полиморфное	основание	А	ИЛИ	т
<220>
<221>	аллель
<222>	14088
<223>	99-62632-275	: полиморфное	основание	А	или	с
<220>
<221>	аллель
<222>	24981
<223>	99-62633-409	: полиморфное	основание	А	или	т

<220>

<221> аллель <222> 69248 <223> 99-62611-51 : полиморфное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 73428 <223> 99-62605-56 : полиморфное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 80250 <223> 99-62635-44 3 : полиморфное основание А или С <220>

<221> связанный праймер <222> 12343..12363 <223> 99-62626.гр <220>

<221> связанный праймер <222> 12793..12810 <223> 99-62626.ри комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 13814..13832 <223> 99-62632.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 14279..14296 <223> 99-62632.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 24863..24881 <223> 99-62633.гр <220>

<221> связанный праймер <222> 25378..25396 <223> 99-62633.ри комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 69198..69218 <223> 99-62611.ри

- 94 008252 <220>

<221> связанный праймер <222> 69632..69650 <223> 99-62611.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 73005..73022 <223> 99-62605.гр <220>

<221> связанный праймер <222> 73466..73483 <223> 99-62605.ри комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 79808..79826 <223> 99-62635.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 80314..80334 <223> 99-62635.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 12623..12641 <223> 99-62626-168.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 12643..12661 <223> 99-62626-168.га1з комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 14069..14087 <223? 99-62632-275.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 14089..14107 <223> 99-62632-275 .тхз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 24962..24980 <223> 99-62633-409.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 24982..25000 <223> 99-62633-409.тхз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 69229..69247 <223> 99-62611-51.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 69249..69267

- 95 008252 <223> 99-62611-51 .шхз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 73409..73427 <223> 99-62605-56.шхз <220>

<221> связанный праймер <222> 73429..73447 <223> 99-62605-56.т1з комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 80231..80249 <223> 99-62635-443 .гп15 <220>

<221> связанный праймер <222> 80251..80269 <223> 99-62635-443 .тхз комплемент <220>

<221> ошибка связывания <222> 12630..12654 <223> 99-62626-168.зонд <220>

<221> ошибка связывания <222> 14076..14100 <223> 99-62632-275.зонд <220>

<221> ошибка связывания <222> 24969..24993 <223> 99-62633-409.зонд <220>

<221> ошибка связывания <222> 69236..69260 <223> 99-62611-51.зонд <220>

<221> ошибка связывания <222> 73416..73440 <223> 99-62605-56.зонд <220>

<221> ошибка связывания <222> 80238..80262 <220>

<221> признак ошибки копирования <222> 2 375, 2377,4041..4042,5180, 7138,7174,10118, 12577, 12637,12648, 13556

15322.15341.15357.15383.15409.15994.16064.. 16065.16077.16237 16264,17751,19182, 19424,20735,2084 0,21865, 21885,21900, 22814,23954

24969.24985.25001.25005.. 25006.25017.25040, 25057,2664 6,274 78

4 96,29278,307 93, 31122,31125, 34 515, 34541, 34 563,34 572,34 884, 34 915 36809,36834,3694 4,37011,39862,39881,39895, 39903,39921, 39948

39954.. 39955.41108, 4 2572, 4 34 23, 44122,53546, 53634,55777,5614 0 56160,56182,56185, 56200, 56206,56219,56234,56258,56268,56280,56290 56324,56561,57259, 58256, 58297,58910,59321,60724,60743,68789, 68803

- 96 008252

68871, 69936, 77190, 774 84,78780,78891, 7 934 3,80394,81773,817 95,82232 <223> п=а, д, с или к <400> 1 саксаакдса аасаааадаа дккккккааа кдкдскддак аккдддаккд аддасадада ЗкСЗСкуССк зкккзскззс кзкзкакзкз ааадссдсаа дкадакккад ккдкккаааа ксксдсакда ааасдкаска даккааккаа асккскакас ксккдкадад дакдкскааа аккосадасс дсакддкдск ксадакдсад скдаакадас сскакккада асккдаддкд дсасадкскд дкассссдсд адасссссда кддсадссдд садссксскс ккаааааккк сссссадсск ссссадссдд ссдсссдссс ссдссдсссд ссддкдсссд сдсдсксдкк ададдддскд сдсскссасс дсдакдсдсс кдддскддск адсаддкдкк асскдссссс дддаддкддд сссассссса сккдккаадс аасассаккк скдддддссс даакдскдаа дкасаакккк ксадааддкк ддкддкдааа кскаакаддд акакакакак дададдадсд кккаааккса кдсаасдада ксдакккккс даадасаааа ккскдкдккс скссаддска дададакаск акдаккдкск кссакдаскк кккддсксак ааддкскдаа кдассасккс адакаакксд дскакакакк акааадакда саккдкккаа сскддскккк скскдкаккк акакддакка акакскдкаа сккдссасак ааадскксак ксаскддкса сааадкааас каддаддсса кскдскдксс кккдксксак аааскакаад аасддкккса ассксасдск кдкдсссддс даддадсксд саадааддаа кдсддкдссс ааакаааака дсссддсддс дссдадсдсд кдддсдссдс сдддсассак ддаддскдсд адккссккдд скададдддс сдададсддд скссскаккс кдддаадссс ддддддсадд ксддсассад ддкдддсадс кдсксскдкд адссдксакк кдксаскдаа адаксдсадк сксадассск ксадасаскд ккасксккаа кдкдддккда даксааааак дкдкдкдакк дккксаскак аадакааддк аасакккаск дкксккскдк кссадскккд акадаадаса ддсаасддад дадсаддкад аскссаакас ссккдаадсс дадсакдаак акдсскдккд ааазсаккак аасдаакдкс ксадкккдкд кдааасаадк аккаскдкса дасасадккк сакдааакас кдаакдкдаа ссадаааака аасаккккдк ксадккдккк ддадккссск сккксадада дакккссска аддкакаскс ссасасдаса кдкдаскдак сссккксака сдсасдскдд ддасксссдк садакдадад скдссадкас дссскксддс акаакккккк ддсддсдскс скдсскдадс дсскддсаск дасадскскд .адсдскдддд дсдсддссдд ссддкссддд кдсдддсддд дсддкддддк скдсдсдкдд адддссддсд кддскдадда ддссдскдсс скддскссад даккдсксск адддкддска кскккаадас саккккдскд кадкдсккда каккаккаад кскддкдккс ддассадкда каасаддкдд кдкакдккса ддкадккасс ккссасадкк ссскааскдд адкакасккк дадаааааск каакскдккк акаддссккд ааддддкаск асадкдаакс сакдааккск какададаск ддкдаддадк ааакааакдк ааддаакаас ааакаааска кддкааакас аккккккскк ккскдаадкс саакакккка саааккдкда сакккккааа дакадасааа сккксссккк ддддаккккс дкдддаакда аасскдскск асадддкакд асакакккка дсакксакка сксаддаакд дсксссддсс дсасассдсс сскадскдкк сдассскддс аксаскдсад аааддсссда адкдадкдас кдадссдссд даксскдссд скссдкдссс ссаддасддс ддссссдсдс ссккдссддс дкдксддддд асаспкпддд сдаддссаск кдддкааасс саддкскссд кдскааакдк сассдаасдс ассадсаадд асккаакдкк аакассккад дакдкдкдаа дкдкддксак сскксдкдкк сдаккккдаа кааскасаас сскдаддсад скааакаааа ккддскдкса дасскадсса кааааадкда дсадаакааа кскскааааа акдакакккк сскакдсакк скдадаскдк каасададдк ддсаскдада ккааакаккк асаскаксак дкакккадаа кккккскаад акдаддадкд кккадааакк асакккссск акддаскккк акдкаддккк кдскскккдк акккакакдс дкакскдаск дкдддаддак дскдддадсс дддкддддда аккккааадд кккаакааск дааскадксс ксскддсадк дссдкдскдк дскдкдадас дскссссасс кссскдкадс аааскссддс асддсдадсд каддкдаддд дксдсссаск ккасаддккд кдсдсссдад ксаддддсдс дддддадддд скддссдддд сдсскдссдс сскдссссдс дддсаксаск кскдддссаа сдддддсксс сссккакдак аааасадкдк акддсскддс ссксккксад аакааакскк касасдскса садскаддсс адкадккддк акакакакдк кдкдакккда акдсакскса аксакддскк ккскдсдкдс скдскаааас аааддкксад кдкдссдкса каасааадаа ддакдкасск акаддакдад скссаксакс адкксаасса ккадкааааа ссккаакака ксадскасса саадсааккд саааскддкк аккксаксак кдааааакка дкааасаака каадааадка дкдкадкккк ккадазкккс скдкдкдсак асакддсаад дксдссскдд скаддаадсс скдксааккк сдаасдксаа ссддддкдаа ксддкассдк дсасккаадк кдадкасдаа кдаскдсддд ааскдсддсд ааадскааск ксссасссск кдадссдсдд дсссдсдксс дксдссдссд дксассдссд дсссдсдакд кддддскдсд кддддадддд сдсдддадсс дддакдсссс скдддсакск асадсдскдс сдсдсдддкд дсддссккдс акксаккддс сскдссаадс кдддакссск дакддкдкда ксадккксад сккксаддсс сдаскдссск ддакаасасс акдкакакак какддсскдд ддаскддскк сссааасакс ккккскадад садасадкдк ккддаксскс скдакаадда

120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960

1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 24 60 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 3240 3300 3360 3420 3480 3540

- 97 008252 сХакдсХааа сасХХаХаас ХасХХааааа ХХдадХадса ХХаХсаХХсс ХХХаХсаХХХ сссаддХсад ХаХаХссХаа ХааасХдада ХдадаХдХсХ адааХддХсс ссааддсадд ссссдХсХсХ адХХасХХдд аддскакдах ХХаааааХаа сахдххахас ХаХдсаааХд ададаХдаХа аХдассасаа ХсаХсдХддс ХХааааХаХХ сссадХаааХ садХХСХХса ХХаХдХХХХХ ХХсаааХХдд ХаХдХсХХХд ХдаХХХссХа ХаааХсХасс адааддХаас саааааХсас 5 гч4“ -5 4- -5 а -5 са са^иаьааа ХддсХдХХдХ аХдаХсаааа аХсХХХсХХС саддасХдаХ аааааХасдд Хддаадсадд адссаХассд ддддХаддсс дссаададаа аададаХдаа дадасасасс ХдХХХХааад даХдааааХа адссХдаХаа ХдаХсаааХд ХссХсХсХаа аХаХсадХад адаааХасаХ Хсадааааса адХХдсХаХс аХХаХадХаХ ХсссадсасХ ХддссаасаХ ддХдддсасс асссаддадд адддсаадас аадсддаадс аХХдддадХс ддаХааадХХ аХсХдаХадс дХахахххаа аХсХсХасад ХХХддаХадд аадХсХасХс ХХХХсХХсХХ ддсаХдсХХХ аХсдаХдаХд адХсасаХдХ даХаадсХаа дссХаадааХ ХаХХХХсХад ссааддссас ссХаХХдсХХ асаааааааа даддсХдадд ддсассасХд ааааадааХд ааХХсХсдсс сХХаааХХХХ дааХдаХада ХаХсХдХдХд аХХддасаас ХсХаХаХааХ асадссХсаХ ХсаХХаХааа садХаХаааХ ХХХссХдааа аааааадаад аадааХХсап сХХХХасааа аХааХааХХХ сХдаааасса а и ик/ααα^^ аххсаддадх дддсХХасаХ ссХаддсХдс аддаааадсХ аадададасс сХХХХдХааа дааХаХдХХс Хссдсадсад ХсаХХХаХда аададдаХдХ ааХаааХдХХ ХдадаХаада адХХаХсаХд ааасХХХдда сххсадааах ааХХаХсадс асааХХсХсХ асХаддсаад дХХсаааааа ХХХааХасаХ дсасадХсаа ХХдддаддсс ддХдааассс ХдХааХсХса сададдХХдс ХссдХсХсаа ахдсссасад адсаХХХсаХ ХХаадааХда ааааасХдад ддХаааХХад аасХсХадда асХХдсаада аааахадХдХ сХХдддХаХд дХдХдХдсаХ ХХсадаХааХ ддаХххсаад дсасХдддсс ппХХсаддаа ХХХХдсХдХд асасддХддс даасссаада ааааааХХса ХддааддаХс ХасХсХадаа ссссХдХссс ХдХсХсаадд ХХХааХХдаХ даааааадад ХХХХХХдХад ХХХХаХасХд ХХХсхХасХХ аХаХХХаасс садХдХссХд аХссаааХаХ ааХХсадаХХ ХаХсХдааХХ даХХаХааХХ аадХдХХддХ ддаХдХХХда даХдсХаааа Хддааааада схааххсхдс адХдадаааХ адааХссаад ааадХХсадХ сХддаададс асадааХХдс Хдаадасадд дадХддаада ададаХсаад ХдХХХддада ХХХссХдаса ХХсХХХХХХХ Хассааааса ХХХдаааасс ХасХХаХсса ааасаХаааа ХасдХХдХаа ХдаХаХсадХ ХХдХХХдаХХ ХХаХаасХас аадсаХааХд дадаХдддХд сдХсссХдсХ дсХасХсддд адсдадссда аааааааааа асХсааХаХс сХХаадаадХ ааасаХдааХ адсХасадса ааХдссааса дааадсаХдХ ХаХХсааадд саХХХадХХд дсаХХХсХХХ дХаХдХдХаХ ХХсадааХХХ ХХХдХдааХд адаадсХддд адасаааХаХ дааасХаХда ХсаХдссХаХ дХссадасса ссаадХдХад дсдХдадссс ХдддсдасХд ааааХдХХаХ ассадсасад ХХХХХдааХХ ХааасадсХа ХсХХХХХаад ХХХХХассас аааааХХдХа аХассХсХаХ аХадХХаХаа дХссаХаХсХ аХааХХХаХХ аХХаХадада ХХдааХаааХ ддаХсасаХХ ссХХХдХдсХ ХаХассХсХХ сХХаХааааХ адаааХдХас сааХХХадХд даааХддХХХ асасаааХдХ ссаХадсХдХ ааааХХсаса ХддХдадХда дХаадсаддХ ХадХдадсХХ ааХсссадса дссхдддсаа ХддХдХасас ададаХдХса ддсасададХ саасаХХХХа аХХХХсаХас ХХааадХаас дХХХХааХаа ддсХХдасХХ ХдааХаХХХа ааХддсХдХа саХХддасаХ ХдХададаХХ дХсассХаХХ ХаХдаХаааХ ХаХаХХдХаХ ХдсХХааХсХ сссХсХХХХа аХаХааааас ададХааадс адХддХХдХа ХХааааааХд аасХдаадаХ ссаддХдаХХ асасаХХХдХ аХаааХХХаХ ХсХасассХс дааааадада ддаХаХасад ааасаХаХХа сХХХдддадд саХддХдааа сХдХадсссс аддсХдсадс дадасХсХдХ дадсХХсасх сХХсааасХс сааадХХдах ссдаадасад саддХадХХд ХХаХаааХах ХаасассаХа ХХдсХдХХХс ХаХХХсХаХХ ХХХссаХаХс ХХссадХааХ дХсХХХаааХ дсххххдадд садаааХааа ХХдассХХХа сааааХадда

С1СЮС361С11»\.»С161 ХХХХХдсХХХ сХдХассссс дсХХХХсХдд ХсасааХХХс сссХХадХаХ ХХдХХХсХсс дасХдасссс аХХадаадХа адХдадааХХ дадааХдаХа дададдаХса сХХХХадаХХ аХХааХаааа ааХааааада сааададааа ХаасдХссХд аХдадХсааа аааааааааХ аааХдадааа аддсХХссса сХддссдддс даХсасдадд аааааХасаа аддддаддсХ даХсасдсаХ ааадХсХдаХ ичч ссХасХсада асаддХааад ХадаХХсадХ сХХХсХаада дааддадсда аХдадаХссс асаддХссад ддаХадасса аХХХссааХХ ХадаХддаад садХдсаХдд ааааасааХс сХХадссаас ааааХаХХХс аХХХадаХХа ааааХсХдХа адХдаааааХ даддХадаад ааадассдХа ХаХаХассаа дсддХддсХс ХсаддадХХХ аааааХХадс даддсаддсд ХасасХсХад дсХХаХХХХа •Ь +· + алл 5а а и и ч сХХсаадХаа даадаададд аХадаХддаа ХсадХдХаса адХХдааадХ адддсааддс ддХдддддса даасасХдаа аХдсааадаа асадссааса аасасадсса саааХсХХса аХсХасаХаХ ассадсаХХд аХдХХаХасХ дХссХдаааа аааХаддХда ХдХдХаааХа аадХсаХааа сдаХсададс асдссХдХаа дадассадсд ХаддХдХдаХ ааХсаХХХда ссХдддсдас ддддаааХдд

ХХХХХааада дХХХХдХдас сХааааХддХ асаааааааа даапХХсасХ ХХссааХсХд ааХХддааХд аадааааааа аХдасаХада ддаддааХаХ аХдасаадда ааадааапда ХааасХсХаа ХдаХсХасад ддХХадХдаа

3600 3660 3720 3780 3840 3900 3960 4020 4080 4140 4200 4260 4320 4380 4440 4500 4560 4620 4 680 4740 4800 4860 4920 4980 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 54 60 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5880 5940 6000 6060 6120 6180 6240 6300 6360 6420 6480 6540 6600 6660 6720 6780 6840 6900 6960 7020 7080 7140 7200 7260 7320

- 98 008252 дааайдсась ддадаааЬЬд даЬайасааЬ иссаадаййд аадаасйдда аЬсадаЬЬдс адйааЬддаа айдаададдй ддайддЬааа даЬаЬайсса сааааасЬаа Ьдсйассасд ЬсййадЬдай ддааддаада даайдааадд дадЬссЪадд ЬЪаааааЬаа ίίЬссдаЬса Ьсдадсккдд дкдаЪкдЪдс ЬаЬЬдЬаЬйс ЬаЬХаадЬсЬ адййаааада аайкдЬЬасд дсЫЬаЬсЬЬ ЬсадЬЬаайа дСакскасад ддйаааЬссЪ ЬЬдсЬЪсаЫ сссЪЪЪЪсЬа дЬЬдЬЬЬЬаЬ ЬдЬЬакЬЬЬд аааЬГсасаЬ дадаЬЬасЬЬ ссададдсаа ЬаЬсдйЬЕЬд сЬЬссЬЫсЬ ЬЬдааддсаЬ ЬдааЬддсаа йГСаааддЬд ЬадЬсЬадас Садаааайса йаасадааас сссаасаааа асйсааайаЬ сЕЬадЬЬаЬс сйЬЬЛаЪааа асаааааЬСЪ аакЬссИдка ЕасааЬдсаа дЬЬадййайЬ Сйаааадьаа а-ЬЪсЬдаада ЫЛсйдадда аадааГадаа ЬаЬссЬдЪаЬ аЬасакасаа СЬакаааЬса аааЬЬкЬЬдЬ сйсадасаЬа ЬЬЬйдссйдй дЬйдсйЬаЬа аГЬадасЬсй сЬЕаЬЬсЬЫ: Ьссасасада дссайдасйа Ьдсаайдйда асСсксЬаад ЬдЬксЬскЬс ЬдадсаЬсЬа ддсЬадЬдак дссйсаЬЬаа ЬЬСддаааса дЬдакдддад аддйдЬдсад ддагсассйд аадаЬдйййЪ гааааааайа сааНдЬссйд СПЬЬссассс ЬкааадаЬЬс ЬдаЫГадЬа йдксйдаддЬ дааддаддсс ЬсадсЬЕдад ЬдГсЬЬадИЬ адсШгдддсЬ дсЬдЬаасаа айадсасада сЬаддйддсй ЬааасЬссад асЬЬЬддЬЬЬ ЬайасадйсЬ ддадасйаад аадЪссаада ЬсааддкдсЬ ддсйдакксс ЪдИдадддсЬ дСсЬЬссЬдд Ьссасадасс аЬ1:садсЬдс сйссдЫсйГ. сЬТаЬадаТЬ сдсЪадЬссс аЬЕсакдддд ЬскссассЬС сакддссЬса ЬдассЬссса ааддссссас сЬссаааЬас аЬЬададайа ададсЬЬсаа сайаЬдасЕЬ даддааддса даассаЬЬса дйЬЬаЬадйд ЬЬдадааЬдЬ ЬйсЬдаассС сссСЬдакаа ИЬсаЬаЪдЫ: аадсадйсйй ЬаддааЬЬас ЬаЬЬЬЕааас сайссссЬЬЬ ЬдадсаааГЛ СдЬддаЬЕса какйдсаааа ЬЬЬаасааас асааааасай ааЬсЪссскй ЬдаЬсЬЬсЬд ЫаЬдЬЬЬаа айасадйадс аааЬйПйдаа аассасьдьь. ЬйааассаЬс сассЬЬсЬЬЬ аЬскаасскЬ Ьасадаглса ЬайЬайаада Ьйааасаасс асааЬсаааа ЬаадйаЬссс сЬЬЬсСддЬС ЬЫсаГааЬа ЬаЬаааЪдаЪ адЬадсадсЬ сабсааааЬа ааайайссаа сасЬддаЬаа ЬЬааЬаЬада дкаддаЬаЬа ЬасЬсадсас адддЪаддас ддйддЬддсс аддддскддд аддаддддаа ааЬддддадк ЬдЬЬаайЬас ЬдддЬадаас дЬСЬсадЬЬа Ьдсаадакда дЬдадсЬсда дадаЬсЬдЬд ЕЬаСдасаСЬ дйдсскдСад ЬЬаасаЬЬЬС аЬадйдааСд ЬаааааъсЬд ЬЬаадасадк Ьс'ЬсдЪдкЬа аакдсйссйа сйасааЪдаа асааааабаа аааййасйдЬ даЬдйаддЪд асаааааЬас дасссадЬкс ссксксаЬас ЬдсСЬдасад БЛЬЛадЬЬЕд ддсайдЬадд ЬдсааЬдаса дйййкад'ЬЬЬ дддсдЬдсад ддйдсаайда саааадддса ЬЬддддсаЬЬ дЪддкдйдЬа сЬдааЬсссЬ ЬЬадсааасс сааЬсасЬЬЬ аааддссада дааааЬЬсаа ЫЛЬсасааН Ьаааааайаа аасаааасад аайссЬХдда даадкаакда садЬЬйкдда дЬЬЬЪЬсЬад аааЬаассад адаааааЪаа ссЬдскдЬЬЬ ГасЬЫддда ЬЬкаадаааЬ адасЬЬаЬаа ааадЬдддда ассаЬЬЬЬЬС. аЬЬксЪааЬс адйассЬЬда сааааддааа асадаададЬ сйдЪЪЬйЬдд адаЬддййсЪ ЬЬдааасаЬй ЬдссЬЬсссс ЬаЬдйддЬса ссассййддд ЪадсссСЬда адЪскдсйдд дасйддасса Ьдсайдсааа айЬсЪдЫЛЪ ЬЪдсададсЪ асайЬаЬЬЬа дкдадддсса адасасадак дааЬдадкас сссаааадаа аадЬддсадд ЬддсакЬЬдд аддададада дадааддада даддсадааа дааааадада аддаадааса аадаааасса ддсадссааа ЬсадддссЬЬ дасйЬЬЪдЬа сааааЬЬада ЪЬдаааайса ассасаасаа Ъссасйасск дсаддддсад дддадйдддс сдскдЬЪсЬд СЬдкддадас асдсаЬЪдсс дсйдЪдайдс ссадддбдйс адЬЬЬЫЬда ЬдсЬдксЬЬа дГЬсЬссйдс Ьаасайдййс ЬсйдсйдЬдГ ЬдсЬддддда дасдсаддас йссаддсйаа дЬЬЬаадада даааасайад адскдсЬдсс ЬЬЪссЬсЪда дсададдсса даЬЬасаддд аайдаЬдсаЬ ссадсйсаЬЬ даадЬЬсаса адсйааддаЬ асдсддадда даддсййдсЬ Ьдададддсс сддааддасЬ ддсаЬЬдйаа дЬсЬадйддс аддсаЬдсйс кааЬГЕддЬЬ ЬЬаЬЬасйЬа дасдЬддпаа Ьаддсаддаа сЬЬддадаЬЛ сссдЬсЬскд ЬйсйсЬддда аадаадасЪд ЬЕсйаЬййас ааадасЬЬда аадддЬсада сЬдааадаад асаЬддасад сааадйаЬЬс сСддддЬддс ааксадааад ассСддсксс сйсдЬддкЪЬ айсасадсЬа ассаЪдкдас сйсадасаад дсасЬЬаксЬ ЬсЪссаааас ЬсадЫЛсас сГдйаааайс адаайаасад ададададас асньассЬса Ькдаддсайд дкдадаааЬа ддЬаасааСЬ адссЬсасас СЬаайааасс сЬсадсааай дЕЬаддЬдЬа 3 С + Έ 1- £.33 ЗС&С^ЗЗЗЗЪ Ъ £ £ £££33£ д С Ъсзззс^зззЪ £3и.333£333 асасаксаЪс ЬЪЪдЪдааса ЬдЬасадаад кЬсдкдЬЬЬд СдаааЬдкас аааадЬЬсЬЬ ааддЬЬаааа адЬдааадЪс аааЬдскЪса ссаЬЬЬсйсЬ сссЬсссЬсЬ дЬЬсЕсссаа саааЬадасЬ асЬЬддаййс ЬааасЬЬдсЬ ЪссаайЪсаЬ дЬдддЬсйдд дсаЪдЬЬЬдс сЬссааЬИСГ СаайсксЬдЬ адЬдддааЬа аЬасйааааа сйасЬЬсада даддкдСсаа аЬдсЕЬадаа ЪадЬдссЬдд саЪддадЬаа дсЬЬйсаайа аЬаЬЬЬдЬЬс ЬсаЬсЬЪкса адЬЬаааааа акдадЪасаЬ ааЪдксГаад сЬЬдсЬЬсЬа СйсЬаГааЬй аЬдсасадйа дЬЬЬакддас ЬЪЬсаЬЬсЬа ссскдадааа кдаЬсааайд саЬааааайс ЬдадсадЬдЬ саададкаЬС аайсасЬЬЬЬ айсаГЬддаа дйсасЬЬЬдд айаЬсайсЬа ЬЬдсааадЬс ссадасадад дадааайсЬЬ ЬЬсЬдсааас ЬскааааЬдЬ дйадЬсаСЬс ссЬскдадад Ь.аЕссаЬааа ддадЪСЛасс ассЬЬЬЬддд айаЬйссаас айасБгаЕдай ЕддааасЕЬа

7380 7440 7500 7560 7620 7680 7740 7800 7860 7920 7980 8040 8100 8160 8220 8280 8340 8400 8460 8520 8580 8640 8700 8760 8820 8880 8 94 0 9000 9060 9120 9180 9240 9300 9360 9420 9480 9540 9600 9660 9720 9780 9840 9900 9960 10020 10080 10140 10200 10260 10320 10380 10440 10500 10560 10620 10680 10740 10800 10860 10920 10980 11040 11100

- 99 008252 кададкадак акккскаккк каасааскдк ссккккаакк ксакаддкдд дадаскаааа дкскскксас кскккассаа ссксааддаа дакадаккка дкдкддкдад кдадааакдк ддскакакда акасккаакк каадккксск кккксккккк какдаксккд сксскдадка кккккккккк асксаадсда сасакддсск аасакккккд саассадкда кддддкакак аадсаккскд сссккааакк ддадасадса ддаддссдкд акдакскддд ксадскдддс аккддаддас □ ^загагта^э акдкакдакд адсаадсааа ссккккдксд акакадддаа адккскдкдд акаккдкаак дддкаакдсс какаксадск дааадасаад скдсасакдк акскддккас акакдкддса сскааадааа кддсадасас кддаакссск ккскасааса сккскааскк сксскддакк аскдсксаак акаадаааас ааккаакса^ дддаааадас ддакадксаа акдскддккд дккаккдаас ададакаааа дакааасаак ададкддккд дксаакдаск саадккдкак саааксасас дкксккккка кдкскдсакк дккскдддск дсксккдсас аакскакккк скааскскад касакддддк акккададаа аааддаакаа акдададдкк аааааьСаьа скдкаскакк кккааакака кккдакксаа сакскдкааа ккскккккда дсксаккдса дскдддаска кдкададакд кссаскдсск даааакдкак ккадааддас дсксаскакк дкдкдкдкдс адкаддадак дксдкдакда дадккдскдд ададдкдасс сксададааа ададддаддк ддсададкдд м «.мылимыми скасакксак аккдасадкс ксаадккккс аддасаддаа скаккддаас дсскасакка ккксксадак сассккдкаа дааддддсас дкакккаккд аааассакдк аадааадксс аккссасаад аакдкакдкд дакддскккс аасскдкакк аакккааддк кккдсакдаа аккссккдсс саскадакдд с£ дсс скадкакдкк аааасаааас дккксссааа аккккскккк асссассакк кксасккдса ккддкаккда кскдксккск дкккаксккс асакадасаа ксааакааас ккссккдска ккддаккккд аакскскдка ккадккккса даадкдаада дадаккакса ааааакаакд кааакддака кдакдакккс адксасскск даадаасада ддкакдасад дааааккаса какксккадс аакскдксак аакдддадкк ааддкакаак акасскксад кассадаааа кдакаааскк дадсаскаса аааааскккс касакксккк скадксадкс кккаддааак адкааакакд адаакакккс ааасккдааа аааккдасак кдсасааааа ккдааааадк кадккскдкс акддкксккд дасададкск дсскскаскк саддкдсакд ддкккксксс садсккссск дакаккакка кскдкккккд ккаасакдда аадкдкдкдк аасакксакк ккдааакскс аккскддкск ксакддаддд даддддаадк дсаддкакса дсадддакдд а а а + гтпгтгтЪ ккдскскдаа аааскккаса аскдкддкдк дсксккдккс кааааададд асаааккддк асааакккаа ддссккдсас адакдкккда асададдакд дкаадсадсс каааададак адассакаас сксаасааак акккккдккк асккдкдкка ккаадкаккк ксксаккакд кадддаддка асдккдаада ккдкксаакд ааккакдсаа дасакдааад сккааккксс аадкдкдкак сксскааада кдкаккдаса ккддддсккк ксасаксккк адкскксакд акааккдакд саккккскса аддсасаккд кдаааакдда саскскдкса сссаддскса ссадкасксс акдккдссса ааакдскадд аасадаскдд сакдасадка аасксксакд дадскаскда кккасапдса ааддсапдкс ддааадкдсс ададдаадад ксакасаскс дкадскскда кдасасакда м Ьсс ν кддасакдкс дааасааддс аккдаддкаа ааакдкадак аадааакааа аасаксааак саскдддаас дкакаадсак аддкадкдкк акдкксасад акккааааак асаакксака кааккасккс кскккдсааа сккаккккдк акдаааакаа дадакскадд сссдакадса дкакддадсс дааадкдсдс гт+· а 1- +· п1~ п

-я ~~ ккааакссас асакдаакда ксададкккд кксксаааск дкдкдкдкск ссссасадкк ассккаакаа ккадаакдаа акксссааак адккаадкда аиууаии^ва ссаададккк ккксскдксс ксссдксккд акдасакадк сссаддскда адкдадсскс садскааккк ддскддкскс аккасаадкд сасакаакаа аасдкааккк каксссааад аддскакккк асккскдккк амкдадспад садкдсдкдк сдкдадсакд аадакдсаса ддсксааакд ддсаддкдда о л*· *· .т= аг· г* ккскдкскда саксккдскд ааскдаадак кккадкддкк аасакккдаа асакдкдкск скаакскдда дкааакдадс касккасадк аакакддска ааакдкакдс кссксккдда акскдсадсс аакдаккдад ккакакадкк аакаадаака сааадааада садааасгкд адсадкаадд сасаскадад С £ С С 3 £ 12 С 3 дксасккаас акдадаааск аддкдаадад дкдссаддда дкдкскдсаа какдсасааа сасскаакда акадакдскк аккаадкккк дддааккадд ккдккадада ааасааакса ксаакасака кадссакдка аадаааккас ддададакск ккккксксак каддакксак дддккаккка ккккакаадк и VьСаууауа дкааасасса аккскдкаак кскскдкдсс дсакаккскк ддддсадкад ссассксада кккдкакккк даасксскдд ддадссасса ссссксаасс дддккдааак саскккккса сскккддада ккаасасккк сссскааакд дададдскдк саддасасад дададдасас ддссскддда кддакдккдд м νν* V мм м дааддааскк ккаадсаксд дкааакдкдс кдккдккккд акаадаакка ксаааакакд аадскдкдск какдддасаа каддапкккк дакккааааа акддааааак дадкаадсас ссккдкксдд кскскадаад кккскааккк дааккакккк ссадксадск ккдддааксс каскдаадда дскскскккк ГТ СТ А Я г· А + ГТ ГТ а аааакддкса кскдскадса ксссддадак каскаадсаа кадсдсддкк адккаксада ккааааакда ксаккккака ксадккакаа ааадаскдак

11160 11220 11280 11340 11400 11460 11520 11580 11640 11700 1 1 1ГЛ л х г ον 11820 11880 11940 12000 12060 12120 12180 12240 12300 12360 12420 12480 12540 12600 12660 12720 12780 12840 12900 12960 13020 13080 13140 13200 13260 13320 13380 13440 13500 13560 13620 13680 13740 13800 13860 13920 13980 14040 14100 14160 14220 14280 14340 14400 14460 14520 14580 14640 14700 14760 14820 14880

- 100 008252 дкдддаЬЬдд саЬЕддакаа сааададдас аЬддсЬЬдда ЬааадддЬЫ дааСкадТЬд 14940 адЬаааддкЬ дсаддакддЬ даакаакддЬ аЬдЬЬЪадсс аассСдадЬд садсаЬдТдд 15000 ЬаЬдадЬдЬд аааддааддд саддкасааа ЬсадЬдддас ЬсадддЬссЬ ддааасаЬаа 15060 ддр-еаааЬаа адкаддсадЪ ЬсдЪаадсЬЬ саадаакдсс ЬЬсаЕаЬЬса дкдскдкаЬа 15120 сссадсасаЪ ассдсадЬдс скдаьассас адкдда-Ьдса ЬааГаГЬЬдс ЬдЬдЬдаа-Ьд 15180 ааЬдааЬдаа саааЪдадЪд адЬдаакдад ааакаадаад аЬасасЬдад дЬЬЬЬскддд 15240 сЬасааадда дасскасадС дЬд-еькддаа дсЬдаЬЬЬЬЬ ТЬЬЬаЬаЬаа аададддаас 15300 аЬЬЬЬдааад дсаксссада спкдадддсс саЪддссЬас пЬадааадда дТсЕадпааа 15360 •ЬддддаЬадд Ьдаааааддс сдпЬЬдкаса ЕаЬ.аЬддаа·!: дааЬдадспа адаааасааЪ 15420 ссасЬдсЪда дадЬдддкдс ааададаасс ЬдсЬдддссЬ Ьсссдскдса сакддддаас 15480 сГдаададЬЬ ЬададсадЬа дддЬсГддда саЬдададда аддадаааад саддаЬдссЬ 15540 ддсЪсаЬдкс дсЬсксЬсад дсЬдааксЬЪ саЬЬсаЬдак ддЬдЬЬддса ссдЬсЬЬссЬ 15600 асаГсТдсдд дддаадсадс ассдаЬассЬ сЬсЬаааЬЬа дТадсЬддас асадакддЬа 15660 акддааасСд Саасаасадд ЬдаЬсасГЕа аддддЬЬаад Ьададаадас аддсаадаад 15720 ддсаЬдскдк даассакааЬ ЬЬддаадаса ддадаадаЬЬ саааадасЬк ЬаакасЬдаа 15780 сссаададад сЬдсааддда аадаааЬдас ссагадкдЬЬ дсаадддсдс ЬдсадЬЬааа 15840 даааакддаа ЬаЬЬЬЬааЬЬ СЬааЬасЬдЬ даадасдддд скддааЬдаа дЬадддааад 15900 ЬаЬаЬассаа ЬадаааЬдаа аккдсЬаЪса садааЬасаа ааасЬдддЬс ЬЬаассаТЬЬ 15960 аааасадсаа кдаасакддд аЬдаакдадЬ ЬЬспСдадЬЬ дсЬаЬаадсЬ дЫЛсЬдадГ 16020 аааадаЕЬЕа ЬЬааЬддаЬа саЬСдкдаас ЬдкдЬадссЬ сксппссдаЬ аЬЬдаапЬаЬ 16080 ЬИааа-Ьасса асЬасЬЬЬЬа аЬаааЬд-Ссд дааассЬЕЬЬ дааадссаЬд ЬЫХЬсааас 1614 0 ЬЬСдЪдкасЬ дЬсЬЬаЬдаа ддасасЪЬЕд дкааасадаа аааададака СЪддсРЬаЬа 16200 аааасаЬааЬ аакдаЬаадд сксадакаса саддаапсаа Т-е-ЬссЬаЬса аааЬаакааа 16260 сЬЬпассЬад даСасЬЬааа ЬаЬсссЬасЬ ддЬЬЬЬЬаЬс ададаааЬаа ЪаддЬсЬдсЬ 16320 дЬаЬдсадЬЬ ЬЬаЬкдаЬЬс аасакдааЬд ааддсаЬааа асаакаЬЬЬс ЬдЫЩдсааа 16380 ддааааЬЬаЬ ЬасааЬсаас сассЬсаааЬ ЪааЬЬЬЬдаа ЬЬссЪсаЬдЬ дЬЬЬдЬаасЬ 16440 ЬааакЬЬаЫ: ЕкаскасЬЕд аакдсЫ:ЬаЬ аЬааЬаЬЬЬа акадЬаЬЬаа аЬЪаааЬсЬа 16500 дадаЬссадд адсЬадЬЕде ЕдадЬЪЬЬЬа ЬдЬакдСдЬд даЬЬадссад дЬаСсЬЬСдд 16560 адсЬСадаЬс агЛксЬЬддд саскдИдада ЬЬЬадЬддса ссСдддадса ддЬааадГда 16620 аддЬааакдк дадкдасадс ЕааЬдЬсаЕЬ садЬЬаЬаак ЬдсасЬаТЪЬ ЬддЪкддТса 16680 дакаЬаасса аадЬдддааЬ ЬЬЬ-С-еааааа асаакаааЫ: сЬддасакдк аЬЬЬЪЕсЬад 1674 0 аЬааасаааЬ ссакааксаа ааакдаЫАЬ ЬдсТЬЬаддЬ ддсдЬаЬЬда ЬааЬаааддЬ 16800 дсаЬддааЬЬ саСаЬдссса ЬкдЬсСссас ЬдсЬсадЬда аададдааЬЬ дГддасадаЬ 16860 сЬскааааЬС ссЬЬакаЬаа ЬсЬЬЬдаадЕ дааассасЬс ЬЬЬЬасЬЬдс ЬссЕЬЬдЬаЬ 16920 дЬдГсаЬсЬЬ дааддаЬПГс ЬаааадаЬСд ЬаЬсЬасасЬ. садЬаЁЬЬдд дкддаЬадда 16980 даскдксаЬЬ даададдсаЬ сЬсаааЬЬда ддссассада ЬЬЬссЬЬссс саскассадЬ 17040 асаксадада ааааааааас асЬЬНаааЬа сЕсЕдЬаЬас аккаасаТдд даЬаЬсааад 17100 адЬсссааас ЬссааЬЬака ЬаасаЬааак ЛааЬЬадЬдс адсскаскдс ааадсссаЬа 17160 ЬЬсааасЬса акаЬЬсадад сааЬаасадс сЬддаааЬас ссадсаЬдкс ЕЕсаадссад 17220 ЬЬадсЬЬдЬЬ ПЬсЪЬсЬддд аакаддаддЬ даакссдксс дЬЬЬСсасас ЬЬсЬаСааад 17280 аааЬассЬда сдасдсЬддс СааЬЬЬаЬаа аддааададд ЬЬЬааЬЬдас ЬссаЬЬсЬдс 17340 аЬддсЬдддд аддссЬсадд ааасЬЬасаа ЬсакддЬсда адасассЬСс ЬЬсасааддс 17400 ддсаддадаа ададТдЬдЬд аадСаддаас ЬдЬсааасас ЬЬакаааасс аГсадаСсЬЬ 17460 дЬдадааскс асЬссскаЬс аСдадаасад саЬдддддаа ассдссасса ЬааЬЬсаасс 17520 ссксЬсЬсса сасдТдддда ЬЬдкддддаЬ ЕакаакЬсаа даЕдаааЬЬЬ Ьддддддкдд 17580 даддасасад ссаасссаЬа ЬсаддададЬ Ьаддсадада ЬассЬдссса ддЬадаЬааа17640 ддадсасаЬа дсдаЬдддда ЬаддЬдсЬса акасаддсаа ЬсадаЬЬсдд адсЬдсЬЬЬд17700

ЬЬскдадЬЬС скдЬдЬЬЬка ЬЬсЬсЬЬЬЬс садЬааааас ЪдсаксЬдЬд пдсдсдсдса17760 сасасдсдсд сдсасасаса сасасасаса сасасасаса сасасасСдс ааасакдььс17820

ЬЬдЬасСсса дЬдаддаска адЬддсассс аЬЬдЬдсЬЬд дЬЕаддЬЕЬс ЬЬЬсЬсЬада17880 сссакддадс ассадаСадд ададссадЬд аасссдсскд а-СдЬкаваас ЬдсадЬдсСа17940 сдЬЬЬЬссСд асЬсадссЬс ЬЬЬЬЬЕЬЬдс скдаадсдсЬ сЬСЬГЛЬЫс ЬдЬЬасссдс18000 палАЯа!* 1τΤγγ1·αλΙ·λ ηί·ηί· гтпягш·^· РгдиглЕнгтЕ η я дг(* ηί- я л я ггггЕ I* л пя п1ЯП6Л

4. - М. ЧИ - -4.4.-44,4--аЬЬдЬадЬса аасададсЬЬ аЬЬЬЬаааЬЬ ЬсаадЬЬЬдс ЬСддаЬддсс ЬЬддксаадС18120

ЬаЬЬассЬдс сЬТдаддска дсЬЬЬЬс-еса ЬЬЬГЬсЬсак дсаЬдЬд-еаа даадаЬдадЬ18180

ЕЬНЕЕдЬЪЬЬ ЬЬдЬЫЩЫЩ ЬЕддЬЬаддд сЬдГкдкааа даЬсаааЬаа ааЬаЬсаЬЕд18240 сЬаадЬдксс сааасаЬадк аЬаЬдсссаЬ адсЪдЬЬадЬ ЬссЬсассЫ: ссЬЬЬаадас18300

Ьсаакссадд ЬдсЬааЬсаа аЬдддаадЬс ЬсасадЬсда сксадддаЬс аЬсаддкасс18360 асскдссЬСС аСаасааЬЬс ЬЬсТсасаЬЬ дЬапСдсасЬ ЬаЫЬдскаЬ ЬЬдЬдЬссСд18420 адддскдаса ЬаЬааЬадсс ссссЪЬсаад ЬдасЬдсЬда дЬЬдкддаад дсадЬадсаа18480

Еддссакадд даддкаасдЬ скаксасадд аЪдЬадаЬдк ЬЬсадааЬЬд ЬддааагЬЬа18540 адсадккадс аддсаксЬса ЬсСсссассЬ саакдкааЬЬ ЬсаЬдаасаа ЕЬЬасЬЬсад18600 адЬадсЕдда адааЕЬЬада ЬааЕсасСдс аЬЬсаЬаааа саасаЬсЬсс аЬЬСадддда18660

- 101 008252 ддСйсггссс сгасйдйЪдд Ъддддаадаг £а£дЪддада гсгдсссйаа сС£Х£даад£ айгааМЛай СадаасасаЕ адддсаадай дсггдсйсас сссадссадй ддаййаасаа ааагдгдайй дйадаагайд гдйсдсгагд сасдсЕдйдс даЕссааадс Есаасдгйсс айгъдсаааа йсассггсас асгдйдгдсс йдсгддаагс айдсгдаадй ссайдайаса ааЪсйдсссг акСсасагса ЪааааЕасд-Ц сЬдсйссггг гсйаддсгск дасссгггсс гдксассйсг г» 4“ > /*»> /-»+ чл и. и <· и <-> (- и <»С· асгдгаггъь дЕд^дкакаС гдггакагас аггасасаГа ааа£аСса£д гдЕаГдСака дкакагайдг саЪдгрггай сскаассаСд гсгггсссга сагаагакаЬ кдгдгдгаьа аддкдгггга ггсйссаггс ддаакадада гасааасССа акааггсгъс Еагггддаад кксасасасс аадЪаааскд гэаа£аЕ£з£ йдааадкгсг скдсадаакс Ссакаагггс ййдЪагасга ггаадкаггг йдкайдгссг гггддддкйа СйгЪдЪддаа аададааааа сгггдгакгг ссайгсгггс аадЪаадада сгдкдсаггг садсййгадд даадсаассс асакааааЪа сксаЕссгег акакдссгга ддйййадагд сааадсТаас СЭСидаСиии ассадйаадй дасаааъгса дакдаддгкс адйкасгсас асссЕдЕссС кддддгссаа Ъдаагссдйд ъггдадкааа сдссгааЬка адааадсаСа Ъсадсгскдс аасаааадда сасаСдаксЬ ссаддйгаск сдсггскдсг Еадйдкдаса ссйдкдесад сЪддаЕгдГЛ садскссгск ддсакссксс г· а /“«+· ♦· какайдгагс ггакагаака асаЕасагак сасакаГайд гдГакагаап айдйдгасаг гакайасдСд аайдггайай акасагдсад айсйдссггс асайасайаЪ ЪагагагаЪа сггсСйддас ссадсайксг акдаадсасс гдаадааддй аггаааайСа сйсггггдйа ааСдгггайЬ ааксагсадй □ 3Γ+·(Ί^Γ·ΛΓΤ3 дасадксЪгг сагсйасйас акаЕайдгсс аггдайкаас ггггаагссг дгайаСайас аадааааЪск кгггдааада гскакдсаМ кйаСасааад йдассксссг сдйсЪдгдаа сайсСдгаСй кагаададса аггегасксг айссаССдсг гааадггъск саааЪаадка асааайасаа сксадсайдс ссссЪсссаа гдесдСаЪСа асксадсадй гасаксгааа адсгаЪЪсЪа кЪдддадааа аггЕЪсайаЪ дайагагдкд ссгггссйгг ксааааддаа ууυууиуаи у ауиииииуии гксггсгггд адгакддада аайаЪсайдг ассйкЕддсЪ ададксСдда адйададаас айаддаадак дсаскдддка сададгсаса ЪддгдЪадад дакдадсаас сгдкгсйдаа адасаайакд сасагдйййд аддЕсаакда дайаайддаС адгСдакдад даесйдадаа дкаассадаа сйаадссйда аааассаадс аддаксаасС аагддссСдк гсссСсййдс дскЕддаскс йЪЪдсйдйсс глссскдссг дсйсасагъг ггакаагсак ддаадсайсс ггссгдсггс ггггсаггса сасасгдгсс асйкдадссс сасаккдсгг ЪсссйдсСсд дакдадксаа айссгссйса ксгдаааддс ггайегсс‘дс /*»ΡΡΡ4-^+·^^·+· >ί»+· а а а ^к.сииаиаси иусаиусяаи аЕаЕаЕйагд ЕдгакагкЕа ЬасаСайагй гаСддаксСа ааасакайаа саддпкЕага ййа1а1дгде каасагайак сагайаСаса йдксдсагай агайгсагай дгдсаЪдсай адасйаЪаса аагдгдасаг дайсгдсакд садасЪасай аасакдсйаг гагагакака кдсааадсад дасасакадг ссгаасйМк адкагаааад гдйсегкааа ГааггадаСЕ даадСдсгкс ддсккагдСд +- а а а1~ а + + а + йдагайакдС дггггтдссг дасгсйкСдг дкдгггасак дйдгаЪаЪдс кагагагака дадксадаад аддссййсаг Ескгадгдгс айдгддссгг сгааааасас сЕйЕагдйЕд саааггдсак дгагддаакг ААп+’Г’Г'+'Г^аГТ гскапггггг аадаскаааа садакадЕса гддгаакагг адаЕаскадг йсагдггаас Ъсадасадса Ъдксгдддсг ггггссаааг дсагйагака сагсксдадк гггггггсад агааааасдг аагъдйддкд гггсакаааа асасасгкай дасайдссйд ааагггдЪак дкаддакдад гсадакасаа дййдддадаг аайкаасасй дйСсгадсас аадайййгсс аайадскадс ааааЪсаадс дгекаЕГага дддаасксаа кпсссадасг дсададггсс ууаиааиус.1. адсайагдйд гсдпааайай ааЬссаагда десгдайссс акдагассас гдаассйсск дааккааадд ддгагсксЪд даасйдсСад саддсагдса Ъсггасйсай адгдсЬгдкс ггсссадЪсг ссгесгагаг сСагкассйг ддасскаасс саксадсадс гасгдскссс кссакгадда сасадасада 4- а ► а саЪЪаЪагас йгдСсгкадд Едгакагсас дсайаййасс дсайагасай аЪаасайдга акаггайдгс сййдсадСдс йдйссигссс дкайдгдгаг асасакЪага йагаЪайага гдйдггдсгг ксаЪасггад саесггагга ддаддсасйк ггггдгйдгг ааадкссада дааааакаса адсадсаааа γΈ γϊγ·λ агт+· ηί· дггкпдсгад адгаггайак акгйддагга ддгъгадсак ааайаггдад сггсааггск кадедггдса аааакдгдгг ассадаССгг акадааадда сааскйдддд ддддааасса ааадсассСс саадааЪакд скскааасгд Сйсйдггддг саскакддад ггггггдагд дгддггййдй адддйддаад уасаиссисν даЕдГдадаг скдадсгдса аакадкдада сгсссскссс ййсгсаддсР гсассгдггд гсйссггсгд аадааскгйд дссаддсасд Еакссагдад сгсакддегд сйксссссаа сЪсггссйсг ъъсгагггъъ сакйдсаааг Ъдкссадсаа сЪссгасксс гддссссадг сйддайдада айдкассйсг 'У аггдйаддЪс £аСа£а£аса акагакасас сасасагака айакаггаса гайдгаайаЪ ггаксйадаа ггдйсггъсс адйсгдгскъ ЕГасаЪдааа йакайдгайд айасайгсаг ссакайгггд адаакйдааг сададсЬЪйс асйаааагга даадаасЪка ГддддсСааа йсаассггга кайсЪгсагд ГЧТТЯГГЕГ’+Т’Г' гакакагадп гааадаагга гдкйгаадаа ддадагдсад каЬдадгдаг сгсггсгсаг садааадкСа скссаааака Еааааадггг ааЪйсйаааг

18720 187Θ0 18840 18900 18960 19020 19080 19140 19200 19260 ί а-зъп х ν 19380 19440 19500 19560 19620 19680 19740 19800 19860 19920 19980 20040 20100 20160 20220 20280 20340 20400 20460 20520 20580 20640 20700 20760 20820 20880 20940 21000 21060 21120 21180 21240 21300 21360 21420 21480 21540 21600 21660 21720 21780 21840 21900 21960 22020 22080 22140 22200 22260 22320 22380 22440

- 102 008252 аЬдддаЬдкд ЬЬаЪакаЬса аЬСсаСЕЬаа ааадсакЬЬс ЕЕаас-ЕасЪа СдаЪаддссс 22500 ЕЬдЬдскада ЕдсЬадддаа дЬЬаЬддйаа айаЬадЬакд сссскааЬЬс ЬаддкасЬЬа 22560 Ьадкасаааа аЪдааааааа адйаайддса саксаадЬкс сЬакдкдасй ааайСасааа 22620 сасаЬаЬЕЫ: ааЬЬдаасса дааЕсЕЕсск акаЬЪдкадХ: сЬдакдссса ддаддйСайс 22680 адаЪдкЪЬдд дададссЬда ЬсаддЪйссд ЬсйакдсйЬЬ дддйсййЬдй аасдсайддс 22740 сасадааайд ссЪссасскЬ ЬсЬдЬсЬЬад Ьд-ЬдЬЬЬаЬд Ьддаааа-Сад д£дссЪйдад 22800 ааСЬааакда ЬаЬпааааас дЬдааааЬаЬ ЕЬдйадсаса ХЛайаЬдсас ЬкадаЕдкСа 22860 даЬЬкскЬск ЬскЬсассЕс сайаЬЬадйа аасйакк-ССа ассГсадГак кайдкйЬйсс 22920 асй-еадСдЬд дйксаЬаага саадкйкдад айаксадййа Ьдд£дссд£д Ьад'СаасйсЬ 22980 ддассаЬсаЬ ΐ:дсад1:дддΐ ЬсасИсЫЩд сЬдсдсаЬсй дЬдссайсак садсдйсаЬЬ 23040 ЬсЕдЬЬЬдЬа ЬдааЪасдсс ааЪдассйкс дадсасЬакс сЬссасйкса дйаЬдйдасс 23100 СЬсасЬЬЬдд аЬасаЬЬайк даЬдккксйс касасддсад адаЬдакадс ааааайдсас 23160 аЬссддддса йЬдксааддй дадсасййсс айд-СсаСЕйа ааскаадаас сйаааЪд-едЬ 23220 кдааад£с£Ь ааЬсссйЬЬа аксаЪаЬЬйк сййдййсакк ксадкаааас аааасайсаЬ 23280 ЬЬЬаЬсйЬай асаЬаЬддаа дкссЫзЬЬЬа ааааддсаЬа асЬссадада сйдддадааа 23340 ИЬдМдсакд адасЬаЕЬЬй аааадйкааа ЬаааЬЕЕЬд-е аадксасааэ сЬсЬЬддааЬ 23400 аЬскдадаад даасаадаЬд дЬЪЬдаскаа ЬдаскдЬдйд аадйсксдад ЬадддйЬа^Е 23460 сакдссасЕГ. адддскдадс ссасаассса дсасаддддс Ьддсссадад аадсассйЪа 23520 ЬСаХЩЬдЬЬд аскЬадддад кдсадаакса дадксссаЬд аЬададййад адсайда-Сай 23580 ЬаССдсадса сдакдйсаЪЬ ЬасккдакдЬ дЬЬЬЬдаааа йасаааадда Ьааааааааа 23640 аддасайдад айддаааааа ьдтсГддддс сааааддааа аРйайдкдЬс айдйдаааье 23700 адкассааЬС. ддааасаааа ЪадаЬаЪааа акдЕ^ЕЪааа адддЕааада аадддааада 23760 аааддаадаа ааЬкйсЪдЬс асйддайайс ЫАЪссЬЬсс айадсасйаа ЬсйййасаЬа 23820 ддЬЬааасаЬ айдЬадакда ЬдскдЬсссй ададЬаЬЪЬа ааккдСасЬа ЬЬИддддаад 238Θ0 садЪааЪадд адйдсадаЬЬ ЬЪадад^Ъд асааайдаса дасдасксад аЪсййадйЕс 23940 СйЬсасййас ЬддпХЛдЬаЬ садсакскса адкйадскаа ЬЫЛддйдад ааадйдЬйЬй 24000 аЫЬСдйаса аддаЬЬЬЪда дааЪскаскд адасааЪаЬа ЬаасасаЬаа ЬЬаЫЩдСса 24060 аййЬсаНЬдс ЬйсссЪЬЬЬа Ьасакаа^Ъа акЬдкдЬдсс айссйкдааа дасададаИс 24120 асадасааЬд саЬЪааЬадд СЬсЕСдЬЬЬа асЫЩПЬаЬЬ дЪддаскЬЬа аааааЬЪЪас 24180 сссааадкаЬ ай^асадЬЬа ЬааЬдкдаак ссскдЬаасЬ асасаЬсаас ааййайсааЬ 24240 айЪЬадссаа ЬЪсйдЬЬЬса ЬЬЬкааадса ааЬсйдадаа ассаадЪсак Ьксадааайа 24300 3¼¼ лгт+-«зл +· п а + а а а а +· +· +· а ί“ э +· г· «-« ч- ч- чи. х- V- ч. ч. X- ху ч.«м ч. ч.ч^ху Ч уич* чуя сиияя х- ч х. ч ч- х- ч- ч ч ч ι- ч ы ч. ч* иччяччи ч. ш ч.ч«ч« ч. ч м ч ч^ аааЬакааЪа айаЬкЬйасд Ьакдайаааа ЬаЬййдкаас аадаскЬадс ааЬааЬЬссЬ 24420 ЬааЬдГаддс ЬаайасЬЬаа сссассдйкс айаЬ-Сйссйа аЬаЕЪдйсас аааЬЛЫЛЬС 24480 СаЬддЬйддй ЬЬсРЬсаасЬ саадасксад асааддЕЬЬа саЪадкаЬас ЬЪдаЬйдЬЕЕ 24540 ЕЬдЬЬЬЬсдХ: ЬЬЬЪдддадд даддЕЬсасй йЬЬдййдссс аддсЪддадГ дсаайддсас 24600 дайсйсадсС сасьдсаасс ЬсЬдссйсск дсаЬЬсаадс ааккскссСд ссСсадссСс 24660 ссаадИадсЕ дддаДкасаа ддсскаадсс .ассассссдд дскааСкЬЬд йакййксад!: 24720 ададаЬдддд сЬЬсЬссаЬд ЬЬддксСйда асксссдасс ЬсаддЪдаЬс йдсссдссСс24780 ддссЬсссас ЪкаЬдЬЬЬсЬ каадЬс-ЬссЬ кЬаадйсЪсЬ дСаадкссас ЬаадЪРЪсад24840 сЫзйЬсасай ссЬдсааааа аЬЬЬЬссйай дйсаЬЬдаЬс саЬЬддаада саЬдсдЬсЬЬ24900 екдЬсЬЬдЬд даадаййска саЬЬЕдадаС ЬЬддсйдаЬй дскйссадаЬ ддЬдсЬсйЕд24960 ааСадкк1:пс ЬдйдЬасСсс нйдЬпссЬсЪ даасИдсйЫ: пдЪаппЬЬкй дассадпсаа25020

Ьдсасасадд ьдсЬЕсккЕп сссасаЪддк сассЬспааа аСайд'Ьсада с^йсйддаЬа25080 кйЬдссадЪс Ъдаадддйдд дааасддйаа Ьссас-ЕдЬад ЬкЬЬааЬЬЬд саЬЬЬсссЬЬ25140

ЪЬдададкда ддЬЬадаСдд да^И^СаСд·!: аксаададсс аЪЬЬЬйаадЬ НасйаЫЩЫ:25200

ЕсаЕЕсааПГ ЫддссасЬс ЬдЬдЕдЬдЫ: адаадйакса дскдСЬЬдЬд айагаадггд25260 сааЬЬдЬЫЩ ЬсссадйЬЬд ссаЬЬдйсак йддсЬЬЬдЬЬ ЕдкддЬкаЬЬ Ьдкассайас25320 асааЬЬсЬЬа ЬссаааЬсаЬ ддасааасЬЬ ЬсЬаЬЬдЬск дсаГГЫаЬд ГсаЬасадда25380 дадЩЩЪдйа ддЬЬЬсскса ЬасадаййСЬ дсасаЬЕсЬЬ ддЬЬаЬаЬСС айдсЬйкддЬ25440 айСЫгаЫЛа аЬсаЬЬЬЬдЬ ЬаЬЬЕдСакд аддксЬксЬа ЬЬасаЬдк^с ЬаасЬЬдйкс25500

ЬЬЬЬаааСда аддскдЬкдд ЕСЬсЬаЬаса ЬЬааЬаСЬаЬ аЬЬсЬдсЪас ЪййасЪаааЬ25560 дкЕскадакк сЬЬдкакЬад ЕсаЬаакад1: йЬкссСдсЬа акЬсЬЕЕЕда ЬдскЬссаЬа25620

Ьдайсайайс айаЬЬсаааС ааадааадак ЕЬдЬсЬЬЕЩ скЬЬдЬааЫ: ЕЬЬаЬдсссЬ25680 адЬЬдсйЬЬЬ асЬЬасГЬаа адкаааайаа айдаайЬдас каасаскдсс ддЬааааЬЬЬ25740

ЬааакасЬад Еададдкадк даасаЬЪЬЕЕ аЬЬЕЕдЪЕЬЬ дЫгЫзЪддкЬ йаЬсЬадаас25800 айс-Сскад-Ьд ЬЬЬсйЬсаЬк аасЪадкйса аааааЬЬддд аЬЬЬдаадЬа ЬдЬдкасаЫ:25860 аЬЬддаййаа дйдаакааас ЬЬСааЬййса саЬЬХЛдада д-Сйдкадсас аасйадсйЬГ25920 ккааЬЪйдйс аааЬдЬЬ^ак ЬЕЬкааЬЬкд ЬсаааСЛаЫ аЬЕЕЬЕЬссЕ ЬадкдсЬЬдй25980 аададаадад аЬЬЫЛаааЬ аЪЬдадЬйа!: ссйЬссаСЛс сдаЬааадаа аааЬсссйас26040

ЪдддЪсааса ЬасаЬЬСЫа ЬЬсЬаййййа аЕдЬдГЕдЕГ. Ькд-ЬЬаЬаЬа ЬдЬЬаЬ'Ьа'ЬЪ26100

ЕЬссЬСаЫЩ ЬаааЬЪЬддк сЬааСсЬЕЬд ЬсаддГСйЬд аГаЬГадаГЬ ссгсаьдгдг26160 дйдддЪддсд ддсаЬдЬаЬд сасасЬакаа ааЬадксЬда дсасЬсЬсад ааЬЬдйЬПкс26220

- 103 008252 асБХЛаааад ЬЬБддЬаБса дгксссддкд аааксаЬсЬд дЬсскдМдс дЫБЬСдСдд 26280 дддСХссССС дсадСаСЬСс сБагсссББс Са£ддааа£1: дБсБдСБЬСа ШШаЬЬСС 26340 СаБССЬБСаБ тЫдЬЬБЬ ег^гъгдггъ ЫдЫТЛЬд! ЫСЬЬсдада СддадБскса 26400 сЬсСЬдксас ссаддсСдда дгдсадгддС ЬсаШЫсдд сСсаскдсаа ссСсБдкссс 26460 ссаддБСсаа дсдаСЬсСсс БдссССадсс ЪсссдадСад сСдддасБас аадсдБдкдс 26520 сассасдссС ддсСаасБСС ССдСдЬдБСЬ адБададаСд сддСССсасС дХдББддсса 26580 ддаЬддБсЬс ааЬсЬсскда ссЬЬдгдаЬс сассЬдБсЬ-С ддсЬЛсссаа адБдсБддда 26640 ЕСасапддсд ЬдадссасЬд ЪддсадассЬ аЬдксЫсаЬ ЬССЪЬадЕад адасаадаСс 26700 ЫдсксСдЫ дсссаддсБд дадгдБадБд дгдкдаЬсаБ адсЬсасЬдс аассСссадс 26760 ЪсССдддаСс аададаЪсСс ссассЬсаБс сБсссаЬдБа дсЬдддаска саддСдЕдЕд 26820 ссассаЬдкд ЬддсСдаЫс БИаааасШ ьг-еьададас адддБсСБдс БаБдЬБдссс 26880 аддсБддЬсБ ссаасБссса дасБсаадсд акссБсссас сЬсддссБсс сааадБдсЬд 26940 ддаССасадд сдСдадксас адкдСБсадС саааасСдЬс ЬдЬЛСсадас ЫдсЫддЬс 27000 СаЪЪддддСс ЬаБЬХддСда адЬаСаСЬкг сЬЛаддааак ЕаБссссСаБ ЕЬаЫМдСЬ 27060 НааНБаББСд дБаасагада сскдгдкааа ЬадсСШсС ХЛссЪсЪдБЬ ЬдаСЬСГсСс 27120 сСааГЛЬЬдТ: аЬБЕЬккЬд-ъ БаьггьддБС адсаШБЬдГ ЬдБсаСсадд ЬЬддсБадса 27180 дБаЬБСЬССд сгсдБ^сса!: СгСдггЬкад дЕЕадссаа!: СддСЕБдсБс аСШдСБда 27240 ШЬССССаа ааадааксад сЬкааССаас ЬЬаЬСааЬГЕ ЫдБЬСааСС ЬССБСссБСГ: 27300 аааааЬаЬСЬ СЬаЬЬаЪасЕ ЫаадгссЬа дддкасаСдС дсаЬаасакд саддББЬдЫ 27360 асакаЪдБаг асакдБдсса Бд^гддЪдБд сБдсасссаС БаасББдБса ЬСБасаЕБад 27420 дБаЪаЬБЬсс ЬааБдсБакс ссСссЬсссС сссссдассс сакдасаддс сссддЫпкд 27480 ЬдаЬдИссс сЬЬсспЬдЬд ЪссаадСдса ЬЬБаЕЕадЬЬ ЬсЕБгсББСд с-еьгаБк-Ьдд 27540 ЬСБасСБЬаБ дддСсЬдЬСк сБаасгкССс дааддБдБСЬ дЬсБсасаС! ΐϊσβϊΐΐσΐΐ 27600 дадасксБСа ааЪсЬдсЬдс ЫзссЬЕдссС. сдгддЪЪааа аЪдЬЬаасса сааддаЬаа! 27660 дЫаассадс адсаБааааЬ дкСасБдсБд адааЬдг-ЬЪЪ ССББсссСсд аадБддсеЬд 27720 сксЬСЫсЬс сЬдаакасдд ааададасЬЬ ЬсссЫЬакС дБ-СсаадСса дсадсксБаЪ 27780 дадааЬдЬаС дЫаЬсСБЫ ЬдСБдаЬадЬ ЬасддакаЪа ЬЬБЬссЬадБ ЬксаксаБд! 27840 даЕаЬСЕаЫ ССаСЬдсаЫ дБЪСЬсадда СЬссШЬдЬ аЬЪсБааСеа ЬассаддаСс 27900 Саедд^СЬдд ЬсЬЫссБМ: ссБгидБЬ-СБ сЬББссаЬдБ аСББсссЕсС дЫЬЫаБдБ 27960 СССсСасаСС сСсСЪЬссс! ЬдсСЛсаскс сксакдсЕдЬ ссссСсасБс сксСдБсссс 28020 БдБаЬССсас ЬссЬсББСсЬ саааЕасЬЫ: ББЬсаСМс! ЬССЪсаЪса!: ЫссЬдааса 28080 дЬЬЫЬдЫс ЬЬСсСЫСЫ: садБсБсССа ЬсаБИСадас акса-ЬССсБд ЪдкгкСсгСа 28140 ЫгЪсЬадЬЫ: ЬдЬдасЬсЬ! ЬЬддадсЬЬс ЕакЫдЬЬка ааБЬСсЬБЫ: ддгсаЬдгБд 28200 СсаЬаЬЪсда СБаБадгсТ:!: саГседсЬСЬ дадБдЬББак ЕСЬсЕдШа ЬасдЬЫаЕд 28260 ЬаБЬаЪЪгса ЪББгЕасСЫ: БаЬБагЬЬЪБ Ъдадасадаа ссСсдсЬскд Ьсасссаддс 28320 сддадБасад ЬддБдсааБс ЬСддсСсасЪ дсаассЬсса ссЬЬсБддд! ЬсаадсааЬЬ 28380 сСсскдссЪс адссСссЬда дЬадсЬдада ЬЬасаддсас дсассассас асссддсгаа 28440 СГЕЕЕдСаЬЕ ЬЬЬадЪадад аЬддддкЬЪс ассасдСЪдд ссаддссадБ сЬсадасБсс 28500 Бдассксадд ЬдаБЬсдссЬ дссБИддссБ сссааддЬдс БдддаСБсса ддсдкдадсс 28560 ассакдсссд дсс1аЬ.д!аС ЬаЬЫсаЫс аЬсЬкаЫс! дСааСдССБЪ СасаадддсС 28620 ЬсаксаЬдаЬ. ссдБССдССЬ ддСгдСБскк сЬСдБСдББс асаЪдаааЪд ддадСССЬЬс 28680 ссасасаЫд ддЬададБад ссСсСдсаСа СЬдЪсадЬас даддддБссс ЬссаскдБЬд 28740 БкакссЪдаЬ дддЪааасаЪ ддадсБЪББс ЬдЬдкассда ссдЪсаддСЪ сЬдадскскд 28800 сЬдссЬсЬдд аскдсЬддсс сааБЬаЪсда аЬаккксЫга сссаскддсс ссадЪдЬссс28860

БдсссБаскд ааББдссаББ сБааасаГдд ддскдгддсс ЬддааадддБ ЬЬЫдЬЬддд28920

СдБссЬСЬдд адБЬЬсБааС аЬЬссаСЪдс сЬсБдаксЫ: ЬскдсадЬБЬ сЬЬддддаса28980

ЕБддкадБса ЬЕЬдЬЬЬ-еЬд БЬЬкдЬЕсс!: ЫдЫЬЕаса ЕЕаассЕдса асЬСдсадсс29040

СассадБЬСа саББЬсСаса ааЬдБЪдсса ХЛСаЬЫЛаа дд-ЫсассЫ сЬдадаЬакс29100

ЬдсЬсадсаС. Ьссасасдка СЫаХЛадБд аЬЫЛдддд! ГСБддаааГс ЬасБддБСБа29160

Ъддаададдк дддсаЬссЕс саЬадсккса акдаасадаЬ ЬЬсаддаЬда СкссааааЫ:29220 дЬскдЬаСсЬ Ьссасаакд! ддсБаддсБа дССЕЬГаЕаа дсаскаддгх: Ьадакаапдс29280 аЕаддЬСсад аааасСддаа сскдЬсксад даддссаСсЕ Сдддадааад ЬЪддБсЬБдд29340 дадаакдсБа асаСсЬскд! ЬаЬЪсасадЕ асЬссссЬдд асдББдсссд дсссБадскс29400 асаЬСсБдСд ЬадБЬдсссд дсссБадскс аскададддс сакдааСддс ссСд1сасС129460 дСдСдБадСд дССаЫдддд ссаСддсаас сЁксдссса! дсагкдааад ассСдаагаЬ29520 ьскдддБдаа дсаССЫаГд аЫдаааЫд ссаБдБдСЬд асББсСЬаад ддсдссаЬЬЬ29580 даакдаааса ааСаадкдас акдкСссЬас аадаааасЬС ЦдЬШШ аадСсаЬБаа29640 аЬааадасСЬ адаЬЬЬсаса ЬсасЬаааак даЬадБаддс аЬЕскдсСад ЬЬдЬсасад!29700 сЬааБдакаа ааадаасада ддсаБасБЪа акакаЬаааЬ 1аЕаЬас1са ЫссаадБда29760 асададсадЬ дададаасас аадЫЫааС ааЬдЬааакд ЬЬадаадЫд ааЬсааЬад!29820

Ьаааададаа адааакдас! Баддассааа ЬсдШЬсаа аакдсЕдЬаа аХЛадссаЬС29880

ЕссадЬаЕЬС ЬсасаЪЪЬсс аксаасаЬЕЕ дддБдакдад сЬаЬБЬасБа саассааааа29940

ΕίΙΐίΐΛΐΜι ЬаЬЬЬЬсаак сЬдБаададд ЕдаааСЬЬаа ааСдааааСс аааЬааддИ:30000

- 104 008252 ккскддкккк ккдсаскдкк аккскакдкк каксскдаас каккдккада адссасадкк асадсксааа аакаадаскк аккккаккад ааакккдкас -> /··+· о а у ι_ ι_.\- иа и а ксааскскас ккккксакас скккадкссс каадсккдка кскксаддкк акдааакдкк адккаккдад кдакдкасас ккккккккда ааксксддск ссдадкадск кададасддд сссдссксдд кдккаккккк какадаадса сскадссаак кдккакссаа акккккксаа дасскадкаа акакдаааак ааасссаадк касаакдадс дкссксадад акккксааса сасккскскк кккскссааа дсаааакааа кддакдкккк аакасаккаа ааааакддса каскккдаск кссадааккд дакаааакдд ддддаааддк асаакдскдд аскакасскк ксаккакддк ааакадсааа ааадддсккк ассааааскд кдссккдаад адддакскса акдссдадск ддадкккдкд кскдаскккд акскдакккд дадаааскда аакдсакккд дсссаксаак ддаадсаккк кскдкдккдк дккдкскакк сакксадааа аасаккакск кааакдскад саадскккаа дддкаакаак ккаккакккк дадкакаккд каккккадса скккдсаккк акаккдкадд «V м (-^.иисиаууу сакааккккк кккккскасс ккпсасссад кккккксака асасккккса каакакксас кдадсадкас акакдссадк дасддадкск саскдсаадс дддаскасад дккксасскк ссксссааад кааададкск аассаакдка кккддсаакд кдакасскад аасааасдкд кккдссааак дкккаадака асадккксса ксакскскдк аааасскддк кссаакакак ксаскааккк каксаскдса аадсакккаа акакдкдссс адкассаксс ксаскксаса дкаадакдка кдсааскдкд дсскдддккд аадасададд касаадаккд кддсадаакс ддкксккска каккадкака аакадкддкс кскдсккддд дакдадкаад сддадааада сааадкадкс аааскадасс ккскдкддкс кдкккдаака адсадааадк ккккаадкдк ксссасксск ксасксасса кдсададсас ксасакскдд кааккддакс кдаадкадкс скаасдкккк акдкаксаас какаксадка какаскасад ддсккдакак ааакдксскк ккдкакккдк кдкккаадкк л * 4» у ι.

аааасккккд ккаакасакк аакаакккдс сакааакадд кадкаадккк кдакккссаа скдккадсса дакккдсдаа сдскскдксд кссдсккссс дсдсссдсса дккадссадд кдскдддакк кккссакдса ккккккдссс ккакддкдка кккакаааак ксааадскдк акаккаааак кккаадакак адкккксскк ссккддадаа ксаскскдкд ккскдаааас акакдддааа ккассакска аасакссскк аасаакааса ассакакккк дакксасддд адаккккаак ккддадсадд дкааасксаа аадакаксаа ддсссаааад саскддсаас ддкксакадк акдадаакск кдкаааадск дакаксадад кдкддкскдк аааддаакак адаадкддса кддскдсакс адкааадакд дкксаскскд ссккссадса кккссакскк саасадсккк аакссскада кксакдсакк саакадакас ааакасааск адсксааскк адккааакак ксаскааакк адкаскдкса асккскксаа каккккскка кдксасакка ааакккдккк асаксакаак □циа^и^аау ккаадсаскк кдссаакадс ааакакдкдс аасдккакда ксасаккдкк скаааакакк кдкдккскдд акдскаасск сссаддссдд дддкксасдс ссдсдсссдд акддксксда асаддсдкда кааааскакд адскдксакд сскаададкс какдсасдас ддскксскад акдкакааак ааакдкаака кадксаксса дддааасада ддасадаскк акддкддака аскаакаакд акасскакас асссааккак ддаадкккск аккдааккдк кскскаадаа кдаадсакса дкадддкдкд кккккддакс кдсаскадка дкдаасааса кккаакдкск даккскдддд асакададад акдддддадд аадксккдаа ддсаддддкд даддсасааа дакдддскдк акддадддсс сакддаддак даадккасак адааакдкск ккакаакакк сккскааккд ддгкдаааада дсадаскдкд аадкаааадк дкаакдсаак сакадсксад адт.кааакак кккассакса кккксакдак асакдсакдк какксаааас аакдкакдкк кдсккккака ааааасасас л к. и дкскдскдаа аскдсадкка кдсаккккск акакасакдк кддаасадад кскааддаак дкддаааадк дпкапккккк аскдсддаск сакксксскд скаакккккк ксксскдасс дссассдсдс ккадкссака сасадккскк акасскаакс ааассааасс саккдсскас акааакакаа каадаакдад дсаассаккк саааассаад адсасакаса дсакаккккс каккадддда аадксаасск ккдсаскаак дккаккаадк кдакаксакс акаакааадд аккадаадак ккккадаакк Ткккдааадд ккааакадкк дадакасасс ссаккддсас сааасакккк ддассккскк саддсакааа дааададдаа акддаадкаа ддадкддаас дсасаддадд садсаддскс ккксакскда дскддакдса ккаасааккк сссааадскк сскссскаак ааскакккдд адккскккад адсакдсакс кккадкаака кааааскддк дааакскдкк кддсскскак аккааакска сакаасадак ккаааскккк сскаакккак сккасакдад кдксасаксд ¼ «ч 4· *«· ♦» «ч аассксакса ксксксаакк саскаасакк кскаккккаа ккдкдсааак адксаааккк дкдкдкдадк кккккккккк дсадкддсдс ссксадсскс дкакккккад ксакдаксса скддссаасс адаааакакк кааааккака дккааадкад садааасккк каадкккакк аакакдкаад ккакаккскк аккдаасаск сададсксск ддсасксккс адаааакадд дсксдаскда дсакакккск сааассасад ааакккаааа ааккдкаааа сккскаакка дсакдскдаа ддкдааакак скааскккса аадкаддкаа кдсаккдсас асдкдсааад ккдсадакак кккккккакд ааадааааас сдкдааасаа дакадаадка адсааддкас садскддада кдсааддадк дадкддкаса садскдддда ккдккддадд дааддкдскк кссксккдск акдакасакд ассаккскса скккаадсас

30060 30120 30180 30240 30300 30360 30420 30480 30540 30600 ЮГ ес\ эии им 30720 30780 30840 30900 30960 31020 31080 31140 31200 31260 31320 31380 31440 31500 31560 31620 31680 31740 31800 31860 31920 31980 32040 32100 32160 32220 32280 32340 32400 32460 32520 32580 32640 32700 32760 32820 32880 32940 33000 33060 33120 33180 33240 33300 33360 33420 33480 33540 33600 33660 33720 33780

- 105 008252

ТдТХдаадТа асааТаааТс ТаСсссТаТа ТСТсСТассТ ТасадсТсТТ аадсасТскс аЬТЛааддЬд дсаЬаТТТТа ааддаТскдд ТсЬдасдаТа дЬдТсадаТТ ТадсааЬкаЬ ТЬТасааТса ЬТпадТ-ЬсТд ЬсксаТсЬдТ дсаТаЬаааС сТдасаксТТ адасаЬддТЬ ТасЬдддЬдс саксТТсада ТдТаасТсса даТссаакаа ддсакаЬЬсЬ ЬТдТЬдсаЬд ддаааддЬТд даасаТТааа дЬаЬсЬЬддд аасакдадсс ТдддааааТа дсТТдТТддк Ьссааасааа л ά лгч

ТЬсТааЬЬ-Сс аТадТЬТдаа дааасааааа сааТЬЬТЬаа ЬдкссаасТТ Тссаааааса дссаЬСсасЬ аЬТТдЬТаас дадТТЬааТТ дсТасаТаТа дТасааТаТа ЬЬссЬдссЬа сссаТааааТ ТсТдсскадк аадЬаааааа сТЬсаТдаса ЬдС-ааэТТдс асасТдсска дададддадд ТдддТаТТаа лкккдгтАк+-я “ *- * '-'-э'- * **· ТаТадТЬааа ааадЫгдаад ТдсдТТТаТд ТсЬсЬТссЬЬ СссТТсТЬдГ Тсссааассс ссдТТсаЬЫ: сЬТЬсссасс асаЬсТдТЬЬ ТдЬдТдТдТд акакаТааТд скдЬЬсТсаТ ааТдТдТТТс ТаЬсдТЬдаЬ даадсасксс ЪдсссЬссак ТЬаааакаТс дааТЬдддТТ ссаТдсТЬаЬ аТЬЬдаТааа ТсааддТсТд ЬдаЬааЬдаТ ТддТпааТдТ спТТаТдсаа даксТТТсаТ ааТЬТсадТд дсТдТаТаса сакдЬассТа Сдсааасаса аЬасасксаа дадааТасдТ дТТддадада дсдадЬааса асдссТдадЪ дсасадаскк аадссааада ЬсаЬаасЬсТ ааааадТааЬ аааададдкс дасасаддаа асааЬЬаааТ

А А «ЛЛ /4¼ + ТдаЬсассас аТдТадЬдкд ТТсадТсаса аТТЬаааТТТ аааааааааа ТаТсадааТа Ьдсссдсссс аЬТдкаааЪд саЬЬТсТааа асаЬТдТЬаа ааТЬсаТссТ аТаЬдкасТс ТТсадТТТТс ксТТаааака саЬЬЬдТТса сТЬдТсааса ТТааадасад ддЬЬаааддд ааддааЬдаа ЬсаааТТЬад СзэЕЕззЕЕС даТссТсЬдТ аТдасСаТаа ТдкадсасаЬ дддЬакаааЬ сасссададс аддадТсасс дддааТТаас аТдТТТаТад ььсТасаада ЬдТдТдТдТд акдсЪаадас дааасЪдТас сСЬТТТскдс СддсадЪсТТ ТсТссТсадс ЬксЬТдТТда ТХдадТасса дсаааЬаТЬа аааТддааТс ТдТдссадаТ саТТсТасСЬ ТааТаСдака аТааааТаТд асТаТдсТаа ддТТасааад аакадаТдда ЬТдТаТаТТа ЬсТсаЬсаТЬ асспТТаааТ асаЬЬТасса Тсададаада ссааакаТаа саадаЬдсас ЬааддЬдаТс ддсадааТТТ ТЬТЫЛасаа дсТЬаЪаааа асаТдааасТ ааЬТсЬдаТТ ТдссасЪаТа ЬасЬТссТаЬ

Ά /4¼ /«Г ы-иаиааси^ ЬддЬдсТксТ ддссадТТТТ ЬсСдЬТаТЬд аТТТТТдсса ЬТдаааадсТ саТЬдТдааа ссТссссаСа ЬассЬсаТТд дсаааЬТакд ЬдасаааааТ аТТТдддЬдс аЪЬсаТЬдсТ дТТЬкЬддаа аадаТдаадк ЬЬТааЬаааа ТакаасаТаа аадсдЬЬТдТ аТдсТТаЬда дддсасаапс дсТсадаааа дадаТсЬТЬа ааааТссЬСа ааасассадТ сТЬсаТаЬда саадсТТсад аадТТТддЬТ аТТддТТЬсТ сТТСаадТТа сТдТГсТТТТ ЬдЬТадсСад акадТдасад садСдсаТаТ ЬТдЬЬаааЬа саадТдкЬТа сассааадкс Тддаасааас сЬдддсаСТс ТаасТТдадс ааадсаасТТ асаааасаТа аТТТаааадЬ дЬаакТТЬаа ТааассдТаа ЬссаддаадЬ дадссадааа ЬддаЬддаЬд асТдасаксТ саТСТааТаТ ЬаТссдасТТ ЬдададаТад ТТТаадТадд аТТсакдааа аТТаТТЬаЪа ададдаддсЬ Тксдддаада аТддаааааЬ даТдТЬТаТд ТаТдсссада дассасЬдса ЬдТТТсТдаа ддаааадааа аддТсдЪТсд ааааТдаТТЬ асаасаЬЪаа аТадсТТЪЬс асТддадаад аЬЬЬЬТаааа .адсаТдГсЬс асасаааддд ЬааЬддТдаа адсааТЬааа даааТааааЬ ссдТдЬасЬс сссааТЬТТа ТТсТЬТдссС даЬаскТТТс дТссаЬТТда ТдааТа'СТТЬ ТТТдТЬсасс дстдадддаа ТТЬаааЬааС адЬсааЬТТЬ г»1 гт+ гт г· а а + а асасаасТак сдТСаТТТдЬ адсаЬсддТа ЬдаЬааЬсас адТЬТдсЬТЬ даТЬассЬТд скааасТссс ТТТТдсТТТа ддЬТдТЬддЬ дсаЬЬаТаТа аТдддсссТд саТТЬТдкса сЬТдсаТдаТ ссдЬЬаТааа сТдаТЬТТТд аааТТаааас аЬаТдТдТТа сксааТасад ТдасТасТаТ аТссаадаТТ аТТаТааас1: ТТсскассад псТдТаТЬЬд аЬссаТаадЬ ддааТааЬЪЬ саЬЬсаЬЬаа ЬдсТдТаТас сЬдсЬаТаТд ааадксТсад асТЬсТТТЬЬ ааасксааас ТаассааТаТ ТасаТдадсЬ дТадТсадаЪ ТддасадсаЬ дсТдадддТТ ааЕаСГдааТ ддаТТаТТЬс ТассаТсЬад аадТссаадд дкТТЬсЪаса αααυϋαα^αί ааааТааЬТс ТЬкссЬТадс аЬЬсЬдааЬТ ТдаТТЬТдЫ: аТСТаасаЬд ЬссЬссассЬ аадТаТсасЬ сТсксаТТса аададддкаа адТааТасЬд аасдаТскаТ асаЬадТСсЬ ЬЬТТааааас ТЬЬТЬТТЬЬС ааасаТасас аЬаЪТТТаЬТ сТсдТаТссс адааддаадТ ТсаТсТЬсЬа аТаТдддсЬа Е а г’палггг’аа 4. — -4~·3 -у

ЬааааааТдс ЬаТаТаЬдЬа дсакссТаад асааСТТааТ саГаТсТсТТ ссссСдаааа саТадааТТа ТаЬасСадсТ ддТддТдаТд ТссТсТааТд дааасТЬддд сЪдсааааТа аТдТкдЬСас ааТТдасаТа сдсакадсТс аТЬТТТТсаТ дсЬТсТддСЬ ТадааТТТЪа ддсТадддсТ дЬаТЬдсааа ТаЬТдТдссТ ЪЪсааЬЬдЪа саТддсаТдТ саЬсТсаЪаа сТТТТЬадаа даааЬаЬТаа асТдТаксТа ТсасссасЪд ддкдпТТасТ етТЬТТсТаа ЬТсассаЬса ддаЬЬасааа дадТТдЬсад сасТсТддаа дааааасааТ дсТддссСТЬ дастсТЪдда саЪасЬТсас саТдТдсЬда садаадасаТ ЬЬасаТддТа /^¼ 4“ ♦- ζ»4~ Ζ4Ζ* аСТаЬЬТЬаЬ ааадаааТса ддЬдаддссс ааадскаааа СаадсаЬТдд ТЬддскссТд дЬТТаЬссТс аТдТТссасс ТТдЬадЬдсЬ ЬТЪТдааааа ааЬЬасЬсТЬ сТдсТдадЬс аадТдасаас ссТаасасас СТСТаТТТТС ТсаТЬсадаа СадТЬскЬда аадддаддда ТТапссТЬсТ ТдТТаЬсТдЬ гтЕяЕ гта+* гтп1 пасЬаЬаааа ассЬТТдТда аТдсадсТТТ ааддссаТТд ТЬдЬдадТсТ саЬЬаТСТдТ аТсТЬассаЬ ддаТдкдЪЬс дТддкдЬдЬд Таааасаддс

33840 33900 33960 34020 34080 34140 34200 34260 34320 34380 34440 34500 34560 34620 34680 34740 34800 34860 34 920 34980 35040 35100 35160 35220 35280 35340 35400 35460 35520 35580 35640 35700 35760 35820 35880 35940 36000 36060 36120 36180 36240 36300 36360 36420 36480 36540 36600 36660 36720 36780 36840 36900 36960 37020 37080 37140 37200 37260 37320 37380 37440 37500 37560

- 106 008252 асЪБасссад СаадСдСББС ааддадакаС асаСдЪЬББа аддББЬаакс даСБасадаа адЬББсБааЬ аББсссаБдС ддкасайсйС ББССссЬйдс ЬБ-ИЛаЬЬас ЬдададабдБ дааааааСдЬ СдйадаСдСс дЬсааддйдС адаасЬкдсС дддЬсБСССС сасдЬдссаС аСдсСакссс СдСдСссаСа БСЬЕсБдккс Ссаадаааса асаЕСССсББ ББдБдааЬад ааБссЪССдд даЬссСХдад аасадБдЬаа СБББааГда!: ББсСсБааСд ЬдааЬдссББ СдССдассас ч 4· *\ 4» 4* ** *Ч· ** и-α и а и и иууа ааааакадСд ЬБЬЬаСаааБ ааадБсЪдСС айЬББссйсс ЬЬаЬББЪЬад ддксББСйдс дсаддСаССс сапаааЬаСа СаБСБСааса СЬкааЪБдаб сааддЬдЬаа дСБадаааад сБсааБсада БаЬаЪЬсссС аСйдаасСБа аааСасйаБа адасССасад дасайдаЕСБ ГдБСйЬдаСЛ ааЬСдСасаа и и се. иа к. с саксаБадЬд ааБССааСБС асаБСааСдС ССаБСССдсс ассисаСБСБ саЬасСБаск адасаддпаа адаСадсСаС БддсБаааБС скаСаадсаа

БдББсайБаа айсаСадйдЬ СйддайасСБ СсаСБСдаБ1: ададдаддйа БСсаБдаБББ ББЪЬаассйс БаСЪааадса БаБсйБСсБЬ аааБЕаадас асЬдСдд-есс БССаСдЬсБд айайаЬаЬаБ БаБсаддЬдс СдааайсЬсс ЬСайаааСБС ССаЬГаССа1 ддСддСГБдс БсБссйадсс БдССсСсаСС сЪдкдйЪадк йдаасйсаБс СаассадййС СдсйдсааБа дйаСайаБсс дааСсдссас аадйдййссС сасса1:£ааа ассадСдаСд дСйадйБййс адБдсасБсБ ЗСаа иууСии акаССЕСссс СаБЬББСсББ скаСБаСдаС асадак^д-Сй ддддайадГБ скЪБдддгЛР СссааааСдд БаБсаааСдС даБдкдаББа асдйаа-ЬасБ ЬдаЬсаааСс йсааБадсБд аасдаааайс даааГдаадд ааааББСааа ССдсааайаЕ дасадаЬЕЕд БдссБСЕСаа СддййдСддС БааайЬайСд ч^иииаиииаа БББдБСдаБа сайсасБсаС дСБсйЪССсс СдйСадйааа сйадакаСИс аСаЪаеьсСа айдаагаада адсССсаааа сададБадад БдсСааддда дйБдадСйба СадБЬЬСдса аССйдГСасС СдаааЪсЬСд аБдаБайаСд аайдддаЬад аБдаадББББ СБсБааСдйс ЬСасайаЬдс аадТЛйсЬСс аададааЬдд аЬСаадкдСБ акдСдгакаЕ аСЬйдаБс'СЬ саайаЬЪайд дддЬдйБссБ ааааааССЕд СдсассаСса ссссассСсС дБСсдасСсс ЕБддсЬдада сСССБСйасд аСсаСЬдаСд аасаСасдЕд адЬааБддда асСдСсйСБс адББсйсБас сйддсдйдад аСдадсЬССБ сйасЪаасдд БддБСсййдС Сидуи. 1с“ и БССдсаСдаа аБаад-Саакд асааааакбд сЬБСааааБа ссБаБдЬдаа с'СББдд'Сдс'С асаддйаа^Ъ дпааСЕаССС пдаБЬдкдйа дСсйдБББас БдСаЕдЕаБЕ ЬдсаСааССа ^аайаСсЬка ааСасЪаЪад ааасааБдСд дксБадБсСс ЕаааЬдскБЕ аСЬддаааай ЕПсаасБааа аадааСдссС ИБаасЬдСад αααΐΐί Са^аа адсБЬБссБЛ асаССССССБ аСБСаайаас БадСдсааББ аааадссБсс адЕЬддсасС ББаасд'СЬдБ БаБасБсааа дкдсасскас аааСссаасс

СасСБсаййС БасассаЬаа аааддйадад асаСБСБайГ: БдасСдааББ Сссйаааааа сйдЪйССаЬк адааЬадаЬа аайсссааБй сБсасССССЕ СБдгййкдаБ даЬдЬЪадаа аБасаЪссас ЬдддддЬМБ садаасйдйа дБдйааадЬд садааСдйдс ассйдЬсаСс Ьдасаддссс сасБСаСдад дЕдаСддББС дсйдсаСадС ддсаСББдда СдсаБдБдйс СБдсБаддСс асааСддййд аЬссксйсса аБддЬагсСс БСйсБСсСБс Бдсйааасс-(: аддсадддад аадСуийада БЕаааБаБСБ сБасйкаааа СадаЬадсББ ЬСБдсББСдс адайсдсБдд

СдсаББаааа аСйдссйаса СсСдасаБаЕ йаЬдддддас дсааБбйбаЬ аСЕаЬЪдкса ааааЫгаССа дадсааБаБС сссайаССБд аЕБаЕаадЬд аадйадааБГ дСЬасЬа'СаЕ аасаСдаааБ дБасааБдЬБ ϊσβϊβίίΐΐΐ аайсадсСБС СаБСаБдБда сССССББааБ асСааадаас БсССдСаасЕ БсСБаСБадБ адааадБдда БСаБдсБдсБ ЬсаЬББассс . ЬаасЬ'СссаЕ . дааассйсБс айаЬссЬдса ЬЬСсссЬадс ЬЬаса'Ьдда!: •С-есСдЬБЪаа сайБ-е-СССаа аааЪдааадС ЬсааБакд-Ьд БЬдааССсБа ЕСдсаСБББс дЬдасааЬда ЬддааадЬБс айсСаакасС аасаЬсБсБа ЬаддаБадББ сасаддЬака дЬССсСссБа БЬссссСссс садСдЬССдд ссаБдЬсссБ айаБСдддсс дЬсБЬСдска ааСдаЬЬЬдЬ ЬсЬддЪСсСа сасйсссасс Ък-СссСдасБ БдайСБдсаБ садскСдаад аадассЬСсс ассСасаСад С и у а у ааааа дЬЬдсССдкс аЬБссББдЬд ааЬабйСдас сайдкааааБ айддаСССа-С БаааБЬасаа дааапкаЬСа ЬБЪппаББСЁ аааааБСааС БкдаЬдЬайа асаССССаей БдааБ-СаББС адаСаПаааа БаааЬааааа адссаасака ЬасаЬБаааа саБСсаСБса ЬдаБЪЬдаБс ааБдааБББй сСададББса Р /4¼ -5θ+· ссБсксссас аССдССБсБс БББсаааНБа С-ССсСсйаСС адааадасад ССаасдаасд дЬСЬсСдГСа аааСааБдСа БдБЬссакда СБдСаддБдС

37620 37680 37740 37800 37860 37920 37980 38040 38100 38160 38220 38280 38340 38400 38460 38520 38580 38640 38700 38760 38820 38880 38940 39000 39060 39120 39180 39240 39300 39360 39420 2 0/ ОЛ □ 2ΐυν 39540 39600 39660 39720 39780 39840 39900 39960 40020 40080 40140 40200 40260 40320 40380 40440 40500 40560 40620 40680 А Л~1 Л П -х V/ / 1 V/ 40800 40860 40920 40980 41040 41100 41160 41220 41280 41340

- 107 008252 : ЕдаЕаЕадЕЕ даЕссдадса ЕЕЕааадЕда _; дЕЕЕЕаЕдЕа ееессэееее даасаЕЕЕас сЕдсаЕЕЕЕа ЕаЕдЕсадаЕ ЕаЕЕдЕЕЕЕЕ дсЕсЕдЕсаЕ сдддЕЕсаад ассаЕдсссд адаЕЕддааа ааассЕЕадЕ сЕдЕддаадс ЕаЕЕаЕЕЕас сЕадасЕааа аЕдЕаЕдЕас ддсЕдаЕсаЕ ЕдЕЕддсссс ддЕЕссаадс дддаЕЕдддд дЕсЕаЕЕЕаЕ сЕЕадаааЕЕ аЕсЕЕсаааа ЕсаЕЕдадЕЕ ЕЕЕЕсаЕааа аЕсЕсЕдЕда дЕЕЕдсаЕаа сЕададдсаЕ асаЕадЕааа /т4у саЕддЕЕаааа аааддаааас ЕааЕЕсЕдад ЕаааЕЕЕааЕ сЕааЕааЕЕа ссссааадаа даддсаЕдЕд ЕааЕЕЕсасЕ эееееэееее сЕдЕдсасад ассЕдаддЕс аааЕаЕдааа даЕсдддадд дадаЕсдсдс аааааааааа ЕЕссЕЕдаЕЕ ЕаЕаасЕЕЕЕ ааааЕасЕдЕ ддааааЕаас аЕЕаЕдЕсЕс ЕЕЕаЕЕаЕаЕ ЕаадЕЕаЕЕд ЕаЕаЕЕЕсЕЕ ЕсЕЕаЕдадд сЕЕаддадаа даддаадЕЕа ЕЕЕЕдЕссад ЕаааЕадааа ЕЕЕаЕасаЕЕ сасааддадс . сдддЕааЕдс даЕсадаЕдЕ сассЕЕдддд . ЕЕссддаЕЕЕ аЕЕЕссдаЕк дсдсЕдсЕЕЕ асааЕаадЕЕ : сеееэссеэс ЕЕЕЕдЕЕЕсЕ есеэсеееес ееесеэсеес : ЕЕаЕсасЕдЕ дЕЕдЕаааЕд аЕсЕадЕЕда ЕЕаасааада ЕЕЕЕЕаааса дЕдсЕЕаЕдЕ дЕссааЕЕЕЕ езееееэеее даддсЕдддд ЕдсадЕддсд сдЕЕЕсЕссЕ ЕссЕсадссЕ асЕааЕЕЕЕЕ дЕЕЕЕдЕсса аЕдЕаассЕд дЕддаааадЕ дЕддсааааЕ ддддадЕдЕд ЕЕЕЕсаЕаЕЕ адааЕдадЕЕ ЕЕЕЕдЕсаЕс аЕЕсссЕааа сасЕаЕЕаЕс ЕдЕЕдсаЕЕЕ ЕЕЕааЕЕасс ЕаЕЕаЕдЕаЕ ЕдЕЕааЕаЕа саасЕссадд ЕддаЕддЕсс адаадЕдЕсс асаасссада апдЕдсааса аЕааЕасааЕ ЕдаЕЕЕЕаЕа аааЕдаадаа сЕсаЕссаЕа адаЕЕЕааад сасЕЕЕдЕаа ЕаЕЕЕЕЕааЕ аЕаЕсааЕаЕ ЕааааасаЕЕ дааадддЕЕа дЕсЕаЕаЕас ЕЕдЕаЕаЕаЕ дЕаЕадасаЕ саЕдаЕаадс аЕЕаЕЕЕадд ЕЕасЕссЕса саддаададс аааЕдаддда ддсаЕЕсасЕ дЕаЕдссадс Р Р 7 Г» 7 + Л/'Ь ГГ ЗЛПр Г9Гч+ 1_ «.САХ^СА ааааддааад адсааЕааад аЕсЕаЕдадЕ аасЕсаЕддс ЕЕЕаЕЕЕсас аЕЕЕаЕааЕд ааЕЕдааЕЕЕ сЕааЕЕсаЕд ЕаЕааЕдЕЕс ЕааааасЕаа ЕдЕсаасЕсс аааааддЕад саадЕЕЕсЕа ддЕЕаааЕдЕ ЕаЕЕЕадаад ЕддсЕсасас аддадЕЕсса аЕЕадссддд сЕдадасаад сасЕдсасЕс апдааадааа аЕссаЕадЕа аЕЕЕЕЕдсаЕ ЕдсЕасЕаас ЕЕЕЕЕдаЕаа ЕасЕЕЕаасс аЕдЕсЕЕдад саЕЕЕаЕЕаЕ аЕдаддЕасЕ ЕасдддЕсаа дсЕсЕсадЕа ссЕЕЕааЕЕс ЕдсЕЕЕЕссд ссааЕсЕЕдс ддаадаЕЕЕд аЕЕаЕЕЕЕЕа ЕдЕссЕсаЕа ддааааЕаЕд ЕааасадЕаа дсаЬдсаЬсЬ сЕдкааЕсЕс дассадссЬд саЕддЕддса адааЕЕдсЕЕ садссЕддас ЕЕЕассЕЕад ЕЕаЕдЕЕдаа даЕдЕдадЕд сссасЕссЕа ссаЕЕЕЕсЕд асЕЕЕаЕЕда ддаасЕаЕЕЕ ЕсЕасЕЕссЕ ЕссЕдааааЕ даЕдЕадЕсЕ ЕЕЕссдЕЕаа сЕаЕадЕдсс ЕЕЕЕдЕЕсад аЕЕЕсЕддЕа аЕЕЕдсЕааЕ ддЕЕЕЕЕЕаа ааасаадЕдд саЕдЕЕдсдд ЕдаасЕдсса аададдаааа сЕаддсдаЕс ЕЕЕаЕддааЕ асасааадсс ЕаЕсЕсЕдЕа ссЕсЕЕЕдЕЕ еэееееэеее сдаЕсЕсддЕ дссаадЕадс аЕЕЕЕЕааад адаЕЕаадса сЕаасаЕааЕ асаЕдЕЕсдд аЕадЕЕЕссЕ дасЕдЕЕдЕа ЕаЕдсааЕад даЕдЕдаЕдд саЕЕаддЕдЕ даЕаЕдасЕа ссЕЕаЕаЕЕс ааЕЕассдаЕ ааЕЕсааааа сЕасЕЕасаа ЕдЕЕдЕдЕЕЕ асааадЕааа ЕЕддсЕсааЕ аЕдаадЕада аЕдааЕдЕаа ЕдЕсаЕЕаЕЕ /** а 4 а а ?“г+“ /т^ а к_ьА ииа<^ ι» у х» ьл аадассаааа ЕаЕдЕЕаЕЕЕ дЕпсаЕЕЕаа сасааасадЕ аадЕдааЕЕЕ адаЕЕЕЕдЕЕ ааЕдЕаЕЕса адсаЕааЕсЕ саЕассЕасЕ адсасЕЕЕад ассааЕасдд саддсассЕд дааЕссадаа сасададсаа дЕЕсасадаа дкааадаЬсг аагаагсгак аЬсЬЬсаЬЬа дасаЬаЬЬаС даггььддкд ссггьгьсьд даааагЬакд аакдакссгс ЬаасЬЬадЬд дЬдддаЬдЬд аададСРгы ίЬааЬдЬааЬ ЬаЬгдсгааЬ дрЕЕЕгд£Еа аЪЕдаааЕак аасаЕдЕЕЕс аЕЕссасддс аддассадаа дЕЕЕаЕдаад дддадаасаа ЕЕЕаддадЕЕ адддЕаадЕЕ аЕЕЕЕсаЕаа сЕдЕдЕсЕсЕ ЕаЕЕЕЕЕдад ЕсасЕдсаас ЕдддасЕаса асаадЕаЕЕс ааЕдсааадЕ аасаЕааасс дааааааадс аааЕдаЕЕаЕ дддЕЕддЕдд адсассЕдсс саддададад ЕадсЕадаЕа ЕдссадаЕЕЕ аааЕсЕЕсас ЕдаааааЕсЕ дадаЕЕасаа ассааЕЕддд ЕсЕдсадЕЕд Еааассасаа ЕссаасасЕЕ ЕЕааЕаасад адасаадсаа ЕЕдЕЕдЕсаЕ

ЕЕЕааасЕЕд ЕасЕдасааа ЕЕаЕЕадЕсЕ аЕаЕдЕаЕаЕ адЕЕдЕЕЕдс ЕссасдЕдЕЕ дЕаасЕЕсаа аЕЕадЕсаад ЕадаааЕЕЕа даддсЕдадд Едааассссс ЕааЕдссадд ддсддаддЕЕ дасЕссдЕсЕ дЕдЕддасад сэеееееесе ЕсааааЕЕаЕ ЕЕаЕЕдЕЕса ЕаЕЕЕЕсссс ааЕаЕааааа ЕсадааЕЕаа аЕссЕЕсЕса сЕсаааЕЕаа дЕЕддааЕдд адсЕдЕадад даЕсаЕЕдаб дааЕЕасаЕд ЕЕддЕсаЕаЕ саааЕЕаЕЕд сЕЕЕассддд саадддЕЕаа

41400 41460 41520 41580 41640 41700 41760 41820 41880 41940 42000 42060 42120 42180 42240 42300 42360 42420 42480 42540 42600 42660 42720 42780 42840 42900 42960 43020 43080 43140 43200 43260 43320 43380 43440 43500 43560 43620 43680 43740 43800 43860 43920 43980 44040 44100 44160 44220 44280 44340 44400 44460 44520 44580 44640 44700 44760 44820 44880 4 4 940 45000 45060 45120

- 108 008252

ЪаЬаадаХХс аЪаХХсХХХс ХХХсХЬаааХ дХЬХдаХада аХХсаХдадХ аааасХсадд45180 дссХдаааХХ ХХсХХХдХда даасдХХХХХ саЬХасаааХ ХаааХдХаХЬ саасХЬасад45240 адсХаЬддад ЬХдХХаХсХХ ХсХХдХхХсХд ХХаадХХддХ аааХЬХХдсХ: ХХХсааадад45300 сЬЪассйаХХ Х!ХаХааХХХ дХсаайаЬХд саЬааХдХХХ айасаааХдс ссХсХдаХХа45360

ХсЬХХЬдааХ дХсХдаХХаХ сХХХХХааса ХсХдХадааХ адХддХааХа адссаХЬХХХ45420

ЬссХдасаХХ даХааХХЬдХ ассХХЛсХхсХ ссаХХХХХХХ аХдХсХЬсХс ааХХдХаХХа45480

ХЬсХСЬЬсас асасасасаа дааХсЪХХдс сскаХХХааХ дййсХсХаХХ: дХХадЬсХд!45540

ЬЬССсаЬдХХ даЬХХХХХа! сХХсаЬХаХХ ХссХХаХХХс ХдсЬХХгХХад ЬХХХХдХХХЬ45600 сХЫЛЬсаХс ЬХЬсаХаааа ХдааддйаЬа ХадасаХсХХ Х!аасаХХХ1: ЬсХааХасаа45660 йааХйЬаааа аХаХааХХХХ ссХсХаадса сХдХХХХадс сХсХаадсас ХдХХХХадсХ45720 уСаььиССйа ЗЗьуииуЗиа иуисуиаиии ίίάίύαίίάΐ иСааисСЗЗа са£СииСиаа45780

Ха!аЬдХдаХ ХХсХссХХХд ассХдХаддХ ХаЬХХадаад ХдсаХХХХХа дааддаЬдад45840 аЬЬХЪсХааа ааХдХХаХХХ дддХдсаЬаа ХХЬХаХХсХд ХЬдХддХсад асаайадХсс45900 сХдХдаааХХ ХсадссХХХХ даааХХсаХХ аддааХсаХХ ХХааддасса дХаХаХддХс45960

ЁдааХЬддХд ааааХХссаХ дадааЬХЬда ааадаааааа дХдаааХсХд сад!ХХ!Хда46020 дкаХааЬаЬс ХаХаааЬдХс ассааадХса адХХддсХда ХааХХХдЬЬс ЪдддХаХгХХс46080

ХаХгссЬХсЪХ ддХХХХХааа аХсадддХХд ХХсХадсаай ХдсХдадада дХасХаХХса46140 аЬХХХсХада саХдасадаа аХХХЬсааХс ХсХсХХаХХХ ХСдСсадЬХГ ХХдсйХХсХа46200

ХааЬХХЛсаа сХХХааХХад дсдсайаасд ХдХсаХХдХа ХсХХХсада! дддсХдассХ462б0

ХХХ!а!сд1:с аХдааХХХХд ааСХХХХХХс сХааЬХадсХ ХсдддаХдсс адддХайаХд46320 айдддХсаад аасаХдасдХ ххсааахххх ХсадХааХса ХаасХсХааа дХааЬдЬдХа46380 асХсХааааХ ааХХХаХХХХ аХХХааХсаХ: сЬЬЬХаХсХХ аХХааХсаа! ХдаХЬХдХХс46440 ссасааХХас ХХасдХдХас ХХХадассаХ ЬссХддаХХд асадХаааад ддадсасахд46500 асаааЬЬсХХ адХХХХадад саХдддсХдс асааЬссйда дсссадссХд дХддХдаХда46560 ааххаадссс адХасХаада дсдХаааХда адаадааасй садЬадСаад ададХдЪдда46620 ссааскддХс адаХдсХсХа аЬсадсаасХ сХсаХХссас ХдХсаааасс ХХддадаХХХ46680

ЬдйаХдХЪЬХ ХХаааЬаддХ даадкдааХс аадХддХдсс ХассаааХХ! аХХХХдЪссй46740 с!дса!садХ дсдХддсаЬа саасаХСаас ааХдадаадс аасХаасХсс ЬаХаадсХаХ46800

ХЬХдддддаа ХададдаХдд ХасаааХаХс асаасХХХас адсаааХаХ! асаасХссХХ46860 саааасасад ХХХддсадХЬ ХХХааааааа СаааааХааа ададХХдаХс аадсХдддХа46920 садйддсаса сассХдХаа! сХсадсасХХ ХдддадасХд адд!ддда!д аХсасХЬдад46980 сссаддад!! ХдадасХада дХдадс!аХд аХЬдсдХсас ХдсасЬссад ссХдддХдаС47040 ададХдадас ссадХсХсХа адаадХаааа аЪдааадааа дааааааадХ Ьддасаддса47100 ссйдссасаХ сХсаХХХаХХ ссасСссадд ЬаЬЬХгаасса аааХаааХаа аааХдХаХдХ47160 ссаХадааад аХХЪасаса! дааХдсссас адсаасХХХа ХЬсаХадХас ХссааасЬдд47220

Хдасаассса ааХХХссаХс аасадаЬада ХааасХааХд аХддХаХаХс саХаХааХаа47280 аХасХдХЪка аХааХааХаа аХааЬдаас! аХЬдаЬдХаХ асадсаХсХХ ддаХаааХс!47340 сааааХааЬХ: аХдаХдасХд ааХааадсса даХХЪааааа даддасаХдХ ХсХаЪХаХЬс47400 саЬХХасаХа аааХХсХада аааХдсааас ЬХаХсХХХаа Ьдахадаааа даааНсадса47460 дХХдссХадХ: дайаааддХЬ дХдд1:дддаа ХХаадддаХХ асаааддддс сХсаадааас47520 сХЬХддддХХ ХаХХдасаХд ХХсаХЪаХс! ХдасЬдХдсХ ЬсХдХасаХд ХдссаааасЬ47580

ЬаХсааасХд ХасасХХХсд Ха1:д!дсадХ ХйаХдХХаХд ЬсадйХасас ссасХдааас47640

ХдсХХааааХ дХсХсадХдХ даадХадааа ХсХааХХХХХ саХаХддХХа адсааХЬдХд47700 ссСдсасЬаХ ХХаХХдХдХд сХаХЪассса сХдадХХХад ХХХсасс!дХ сХсаЪХсасХ47760 ааЬХсссХд! сХаХасдХдд дХсХдХЬсс! дХддддсХс! дХХдХдсЬЪс асХддХсХаХ47820

ЬддасХассХ сХХХдссаа! аХсасасХсХ дааадХсХХХ садаХХасаа ЪсХддсХХХа47880 сасаХдддд! сакаХЬХсса дсЬХЬсадс! ХГасаХдддс ХсаадассЬд дХсХХссдсс47940

ХсасаХдддс аХХаааассс аддсаЬЬадс ЬсссаХХсаХ аасасХайдГ саасЬсайдХ48000

ХссХХсСдИХ ссЬасХсаХЬ ЬасХдсЬХЬс сЬЬсХХайдХ ХСХдасаЪХ! ГддааЬдсад48060 дЬЬЬХдЬаХХ дХдадссХаа аЬдсддадСХ: ХСЬааХдсХа ЬсХаЬСХдХХ: ХдХадХддаа48120 ддадХЛдааХ ХХддХдХадХ ссайсХЬдсс асаассадда сСсасаХгсса ЪадсХаЬЬХХ'48180

ХЬССЬсЬаХЬ ХХХдХсХаад дХссййдадд асасдХаХда даааддХааа даддайаХХд48240

ЬдЬЪакаЬХс аЬсЪХЬЪЬаХ: ссХХасйасс СадХаХссХа асасадааХа ааЬааХЬадХ48300 аасйаХЬХаХ ХдааддсаХд дХХдадааса ЬаЬХсХаХХХ адасадаХаа ХаХХаасаХд48360 аХдасааа!! даХааадаад аХдаааХааа ааадааасад адаааадХаа дХХдсХаааа48420 дсаддааадд адаааХддсХ ааааааХ:ада аааасааадХ ХХаадсадаа адаадсадХд48480 ааЬХадЬЬса ЬаХасддад! аадааааХЬд аадсаадЬдд ХдадХааддд адХХдаскд!48540 дХдддХдадд даададасаа аХдсаХддаа дааааЬсйдХ аддйадХЬдд аССХаХЬЬХХ48600

ЬЬадХдИаХд ХаддсХдХад ааХаЬдссХа даЬЬдХХсйа ЪдадЪдааЪа Ьдаааакдда48660 аааада^аХХ дХдХдддХХд дадасааЬса аЬаХддадаХ даадаасадд даааХс!Х:сХ48720 ддаХаадааа дсадсХдХдХ адйасХдсад ХдддХасада ддсХддсХХс аааХХассд!48780

ХЛЬаХЬаааа ссаадХсада аХдХдададХ ХаХаааасХС дХаааХдсад схадаадайс48840 аддсаХЛаХд сХддсааасд ааадсйсаХа ХЛддсасаЬа ааХдаХсдса даааЬХдада48900

- 109 008252 асадаЬасас даайдгсгьс ЬдаасгсаЬд асссйададЪ гдсЬСсадйа адгаСЬсьгг48960 дсйадЬксса сдсЪдЬаЬЬЪ ддкассаада ааадаайдаЬ асйдаааааа ЬдсаЬдаааа49020 сакдссгЬдЬ даЬсЬааака гЬадсЪссад сйсаЬйасьг ЬагЪсЬаааа аЬдаадГЬса49080 ссайдааааа ЬЬЬсагаааЬ дйЬдасадаа ЬдсЬЬадЬЪа ссйдадасаЬ адссаййагд49140 дгдааагддс ЬдсаЬггыс ЬсьгЬсссаЬ айдгдйаааа ссйдссйадг адсакасаса49200 сасасасаса сасасасаса сасасасайк ЬаЪЬЬЬдгсЪ ЬсЬкггЬаЬд ЬдасЬсгъгд49260

ЬЪЪасЬаЬЫ: аадаадаааа йдсЬЬаасйа дссасаЬддС адгаайдйгд сйсаЬааЬса49320 саасЪдггаС адсйЬгдаЬа айгсаЬЬЬса адааЬсгагс аагаайаЬсг ЬйЪггдггдЬ49380

ЬдгггЬкЬЬд адасадасгс ЬсасЬсгдас асссаддскд дадЬдсадкд дсагдаЪсйс49440 адсЪЬасгда аасайссаЬс ЬсссаддйЬс аададаЬЬсг ссйдсгксад ссссссаадй49500 адсГдддасг асаддсдгдЕ дссассасас ссдддйааЫ: ьггдгагьгг Ьадсададас49560 адддсЪЬсак саЬдЪЬддсс аддсЬддЬсй сдаасЬссйд ассксаадад агсйдссйдс49620 сгсадссйсс сааадЬдсйд ддаСЬааадд ссйдадссас сайдкссадс сЬкайгсгга49680 ааааааааЬЬ СсадЬесаай аГЛасйдсаг ьгйааадссс сасасайаад садааааасй49740 дйсадсасса ьгььассдьь асгаЬЬадсс садасайааа ЕдГадЬЕгга сйсгьадада49800 сссаадаааг аьссааасгс аааакаааас адаааайдгг ааЬЬдаЬЬЬд ааааЪЬЬЬЬа49860 аасггьгскд гггссЬЬЬгд ЬадссЬсЪаа аскайдасгг ььггьдсгдс ЬаЬааадаса49920 сайдсасасд ЪаЬдЪгЪаЬЬ дсадсасйак ЬсасааЬадс ааадасййдд аассаассса49980 аайдкссаас аакдайадас Ьддаггаада аааЬдйддса сагайасасс аЬддаайасг50040 айдсадссаг аааааайда!: дадйЬсаЪдг ссЬЬддЬадд дасдйддакд аааЬЬддааа50100

Ьсагсаггск садкааасЬа Ьсдсаадаас аааааассаа асассдсаЬа ЬЬсЪсасЬса50160

Ьаддйдддаа ЬЬдаасааЬд адаасасайд дайасаддаа ддадаасаЪс асасйсЬддд50220 даскдЪЬдЬд дддкдддддд аддддддадд дагадсЬйга ддадакайас сгаагдсйаа50280 айдайдадгЬС. аакдддЬаса дсасассадс айддсасаЪд ЬаЬасакаЬд ЬаасйаассС50340 дсасаккдгд сасаЬд-Сасс сгаааасЬЬа аадйайаага аЬаайааааЬ аааайаааай50400 ааааЬаааак аааЫЛсааа ааадксаааа ааадааЬЬсс скдЬдйаада асагьсааад50460

Ьдаааддадс аЬсаЬаддда ааадасааас сдгдааадса дадааайадд адасдссаса50520

Ьсаадасасс ассайдсЪЬа саадЬЬддса ЬЪЬЬаЪгсЬд аадассаСаа Едаасйдсса50580 аадаадсйда аассйааааЬ ааааЬйаЬгд ггььгасаьа ЬааадаЬдаЪ ЬЬЬЬсасаЬс50640

ЬаЬаЫЛаЪд аЪсгсассЬЬ Ьйааагсадг агсЬасггъг даааагдьас акдЬаассЪЬ50700 саасаЬаЬас асадааааЪа адакааасЬа аЪгЪаЬаЬад гьгЬдЪЬкса айссйасаса50760 аЪЬададЪЬд асгьггасйс сакаСЬЬада Ьйкссадааг сссадсЬсаЬ каакЬСааСа50820

ЬЬгаЪгаадс айаааадсЫ: Ьаадасскад ааЬдсакддд асдкддааЬЬ аадсасЪадд50880 даСаааадад даадаааааа аЬаддгсайд СссЬддадда дсксасасЬЪ даддсадсса50940 аадаггааЬЬ ассгйаддса ЬЬдагьадга акаакааГаа ЬааЬЬадйЬа дааадЬдЬЬа51000 гсадаЬдйса ааааададад аааайдйдад гъьгаЪадСс йггдЬааада аЬаЬдассгъ51060

Ьдадсаааск сЬадааЬЪад дааЬддад+д гггдааййдд ааакгааддс аддайааЪас51120 сгсьсадайд ааасааЪдйа акададгасЬ.аддайдкака аЬадааЬдсЬ ддссссааас 51180 Ьдддакддга дагьгаадйй дгдадЬЬЬсг гЬсйасаасЪ дсададЬсса ЬЬдаайаааС51240 асаасЬЬЬаЬ аЬаЬЬааааЬ Ьааааааака аааааааайа аааааадааа кЬсйдгсакЬ51300

Ьддаайааса ддаайдаагс ЬададдасаЬ ЪаЬдсЬаадг дааайаадсс аддсасадаа51360 адайсаайас ЬдсаЬдаЬсг сасдсагаЬд ЬддаагссЪа ассадгьааг гсаЬЬдаадЬ51420 адададдаса аЬддЬддГЛа £саддддс£д сддсдадаад дадайддадс Ьдсаадддаа51480

Ьдаддадсйд сйдаксааад ддЬасааадг ЪЕсадскадд садЬаададЬ аадьгььдад51540 айссайдсас аасадддкда сааЪддксаа гааЪаайдсд ЬкагаЪагдЬ саасайааск51600 аадааадйаа аьггсаааьд ЬаксаЬсаса ааааадййаа дЬдайаЬдаЬ ддаЬаЬаЬйа51660 аЫддсссда ЬдЬаассаЪЕ аЬдЪсЬЬдга йасаЕасайс аааасайсас аЬддгдсйдс51720 аггааадйаа гасааЬСаЬд айгсдьсаак ЬааааЬасга ЬЬаЬЬЕаааа ааЪдйаЫга!:51780 асасаЬсксс дадЬсасайа ЬЬаадсгаад дйагдайддс гдгдЬЬЬЬса дсааЬсадйд51840 ъгассадсЬа сйдссдЬдас сксакЬСсйс ггааксайкЬ аададааасд аййаададаа51900 дЬЕдгЬааса аЬЬдгЬссаа дЬЬсСдссЪа аЬЬдаЬЬЬдс аЬдкаЬЬаЕа дсскаайсак51960 дасададайк Ьсадассада аасЫгдсаЬа ЬсЬЬдддЬьг сайадЬЬдас сЬссадааск52020 даЬЬдЬдЬШ: ааЬаЬдЬдад дсааасаада гааадаадса асасаакага ЬасадЬЬЬХд52080 сггййаааСд даасгЬадЪЬ ссйдкааддс ссаакадсад дааайсЬЬад ЬЬагдЬсЬгс52140 адйадсадСа сГадСааадс СсгадаЬЬс!: ЬсЬсЬдЪСаа ЬдааСддада сскааддсаа52200

ЬЬайдаааад адкааЬдада ЬЬЬдасгаад сааадсадсй саЬЕЬссЬаа адааадгйда52260 ддададсааЬ ддсЬЬдкадс адааасаддк дЬЬдкдаааЬ ассаасЬдкд аЬддсадааа52320

ЪсЬссссдаа дсйддаасад дааЪдЬЕЬаа аааЬдадсйд дсаддккааа ЬадаааадаЬ52380 даадасгЬас сЬдасассЬЬ аЬЬаЬсагЬс сЬдааааада адддааасай агЬсайадсг52440 сддЬаЬсааа ЬааЬдаааЪс ЕйаМЛссаа дадЬдадаЪа аЬЬадааааа сйгЬааддга52500 адйаадйдга ассаЬЬааай аЪаЬдааадй ЬЬааЪаЪада дададсадда ЕЬсааасадд52560 аасйсаддаа сайаЬЬсдсд айддсЬддас сасЬадсЕЫ: аадсссадад дЬЬдддйдаг52620 сасасаксас адакдсссад дасааЬсЬЬд дсьгайсссг асйдгьгсаа адЬааЬсасй52680

- 110 008252 аасадссйдй йаййсдаййй йааддаайсй саайдйадас аайдсайййй айдд-Ьсассй.52740 йдсссадддд аадйййайад аасййддйай йййайаааай айсассаада дййдааййад52800 адаСаайака аадййддайй йййййдсадй ййдсйсййдс йддйссааай асайсййаса52860 йййаййаааа йаааСаса^Ъ аааай-Сйа-Ьс аасйаааййа ааайййаСЪй дйсасдйайй.52920 сйййадддйа сййддсааай аадйдаадйа ййдйсййайа ааййййдййд асаааайааа52980 даддйййййй сайддаайдс йайдсадсса йдадааадаа йдадасйайд йссйййдйад53040 саасайдаай даадсЪддад дссдййайсс йаадсааасй аасасаддаа дадаааасса53100 аайассдсйй дййсйсасйй айдаайдада дсйааасасй дадйасайас адасасааад53160 ааддсаасаа садасасйдд адссйассйд адддйддадд айдададдаа ддйдаддасй53220 дааааасйас сйайсдддйд сйайдсййай йадсйдадйд дсдааасаай ссдйасдсса53280 сдсисдсаид асасдсадйс йассйасайа асааассйдс асайдкаисс СидааиСиаа53340 аайаааадйй аааадааааа дааайасааа йддааасайа сйддаайййа дадсаййаай53400 ййййаайййс ГааддасйСЛ айсаададас адйййЪдйад аайайдйааа айсакааЕйд53460 ссссааайХс айдсаасддй сйайдасдйс й-Ьсййдаййс ейайдсайй-е айййайййас53520 айайдйХйай йдасасаайа дайдйпаадй айййййддад йасайайдай аисйсдайас53580 аййдаСдЕаа ддсайаайаа йсааайсадд дсааййддса йайссайсас сйдпааасай53640 ййййсййаай асйдддааса йййдааййай йсйсйасйад сйаййййдаа айа-Сдйаайа53700 аайй.асйдйй йасйакадкс асссйасйда йййайсааас дсййаддйсй йайСйайййй53760 аЪсЪдасйдй айййййдйас ссаййсасса ассйййсййс айссаасссй ддссйййасс53820 сййссссййс йсйддйааса ассаайсйас йййсйайсйй сайаадайсс асййасййаа53880 ддссйааайа йдадйдадай сайдйдайай ййдйсййЪсЪ дйдсййддсЬ йайССсйЪйй53940 аасайаайда ссйссадййс йдйссайдса дсйдсааасд йсаддайййс асйсаййСйй54000 айддсйдаай адйаййааса сйдйдйдйдй. дйайайайас айайсасайй ййсйййайсс54060 айййайссай йддйдддсад СйаддйЛдай СссдйайЛЪд дсйайййдда айадйдсЪдс54120 адйсаасайд йдадйдсйдс йайсйсййаа айайайадай ййссйсссйй ййддайайай54180 асссаайадк даааййдсйд дайсайадад й-Ьдййссайд йййадй-Сййй ййсадйссдй54240 асйдйййййс асадйддсйд йсадаайййд саййассасс аасадйдйай дадйдййссй54300 дйййсйсйас аййсйсасса дсасйсасйд йсййййййай аааадссайй ййаасййддд54360 дйдасайдай айййсасйдй адсййййайй Сдсайййссс йдайдаййад йдайдййаас54420 сайййййайа йассйасййд ссайййдйай дйсййсйййй дадааайдйс йаййсадайй54480 ййййдсссай ййсййаайса даййаййада йййййсссай йдадййаййй дадййсйййа54540 йайаййсйдд ййаййаайсс ййЛдйсадйй даайсайййд садасайййй сссСйаййсй54600 дйдддсйдйс асййсааййй дййдаййдйй йссйййдсйд йдссдаадйй Сйдадсййаа 54660 йдсааййсса йййайсйайй йййдсйййад ййдссйдйдс ййййсадаЬй Сйдссссссс 54720 ааааайййдс ссадйссадй дйссйддадс айййасссаа йдййййсййс йаддадйййс 54780 айадаййсад ййсййадайй йаадйсйййа айссйййайй айййдайййй йайайдайда 54840 даддйаддад сайааййййа ЬксйЛсйдса сай.ддайайс сайййййссс адсассаййй 54900 дйЛдаадада сйдйссйййс сййаайдййс йЪдайассйй йдйсаадаай дааййддсйд 54960 йаааадсайд йайййайййс йдддййййсй аййссаййсс аййдддайай йййсйдйййй 55020 йййассадйа ссайдсйддй ййддййдсйа йадсйййдйа дсайаййййд аадйсадййа 55080 дйд-йдайдсс йссадсйййд ййсйййййдс асдадаййдс ЬССддсйайй садаайсййй 55140 йдйдййййаа йайааайЛйй аддайадйХй йййайаййсс йдйдаадаай дйсаййддйа 55200 ййййдайада даййдсаййд ааасйдйада ййдсййсддд йадйдййдас аййййаасаа 55260 йаййдаййсй йссааййсай дадсайсдаа Ъайсйййсса ййййййдйдй ссасййсаай 55320 ййсйЪЪсайс ададйдййай адййййсайй дйададайсй ййсасййсйй йадйсасаай 55380 Ъаййссйадд сайййййаай Ъййййаайаа айаййдйааа йддсаййдсй ййсГйдаййй 55440 айййййсада ййдййсасйд ййддйдйайа Ъааайдсйай йаайййййдй айдСйддййй 55500 йдкайссйдс аайййасйда дйййдсййай сайййсйаас адйййЛйддй ддадйсйййа 55560 ддаййййсйа адйдйаадай сайдйсдйсй дсааайдадд айааййййай ййсйСссййс 55620 ссаайййдда йдйсдйййай ййсйййсйсй йайсйдаййд сйсйддсйад аасСйссадй 55680 адйайдййда айааайсйда йдаааайддд Ьдйссйдайс ййдйХссада йсййадсада 55740 ааддсйййса айййййссдс сйййддйайд айдййапдсс айдддйййдй сааайайддй 55800 сйййаййдйй ййдаддйайа ссссййЛйай асйсаайййй ййадйдйййй дайаайааад 55860 асайдййдаа йй-Ьйассааа йдсСй-ейксй дсайсйаййд ааайаайаас айддйййййд 55920 й.йссйддй1:й айййайдйаа йдйайсайдй ййаййдаййй ссайайдййа адссайссйй 55980 йсайййсйдд даддййааай аайайдйсса дай.ддйаадй аадааадсса ддаййййаас 56040 Ъсаадйсйаа сййссаадсс Ьайдй.асдй.1: ййассайййд адааасййсй дйаййййаай 56100 йсйасаййса йааассйайа дасайайада дайссасайп ссайайдйай ааасйдйййп 56160 айаайайайд йадйайаайй йпсйпасайй ааадйййййп аййаапдйсй ддйййсйапй 56220 сссйайдйай айдпййайдй ййсайдддай йсдасййпса йсйааайпсй айааасйадп 56280 йдайайаййп айайаййййй адйасйайсй айайайсйсй йййпаааайй дййсйдсаса 56340 ййдайсйсса адайд-йдаас сассйдаддй дссадааасс адссйййсай айдайаайаа 56400 йаййаайааа дйааайайаа даайайаййй садаайааай йдаасйййса дайдаааайй 56460

- 111 008252 ааХассадса ХдаХХХХХас садааХадса аааахдхххд ХдададХсХХ садхахасса56520 ааадаааасс аХдсадХХХд ааХдддддХс Хааааддааа пдХаасХХаХ ХХХдаХссаХ56580 сХХХХдаХса ХаХдХХХасХ Хсссааааад аадаХааХдХ ааХаХХаХад дХХаХаадаХ56640

ХсХХаХХХХХ адХддХаааХ аасХХХХаХХ даасааХХдс ХдХаХдХХаХ ХХХсХсасХХ56700 ааХасХХаХа асаасссдах аадХХаХдХХ ссаХХХХХас асХдХаХаХХ асадссаадд56760 аааХХдаадс ХдадХааадХ ХааасааадХ ддсХдадаХд ааасадсХХд ХаХсадаадс56820 аадасХадас ссаХХХсХсс сХсасасХдс ХХХсХаХдсХ ХХсадХХдХа асХХдХХсад56880

ХдХаХдадаХ аассХХссХХ саасаХдХдХ дХссааааХд ХХХдааХааа аХаХХХадХХ56940

ХХссХХХадХ Хасааддадс сХаХХсХХаа аадасаадХХ сХсадХддда сдсаХдадХа57000 адХддХХааХ ХасдаХХдсХ ХаХХХХаада сХдааХХсХа ааддсаХдса сХддаасХХс57060

ХдаасаХссХ сХдЕдадХдХ ддааХдадда дсХсХассХа ХХсХдХсссХ сасаааХадХ57120 дХХХасХдХа дссдссХсса садааХсдаХ аХХХасХаХс асХХХХдХаХ сХсаддХХсс57180 асссаассад сХХддХХХХс сссаХдаХад ааассаХааХ аадХаХдсаХ аасХасадса57240 дсассаадад хаааХХХХпд ааааХХааХХ ХХХаддаХда ааХсХсХХХд дХааадаааа57300

ХсассХддса ааадХХдХаа ааааХасХда ХХссаадсса саХХХдХдаХ ХсдХаХХХХХ57360 аддсааддсХ дадаХХсХса дааХХддсса ддХХадаааХ сааХсдХХХа аааХХХХадХ57420

ХХХдсааХХа аасХссаааа даХаХдХХаХ ададХадаас асааааХХас аХддсХХХХХ57480 аааааааХад ассХХдадХс ХХсааадааа ХдХХадХсХХ сХадсХадсХ дсХХасХдсс57540 сХдсссаадд дХадсаХдсс ХдХссХсХХс ссХХаадасХ аХХХссссад аааХдХссаа57600 ддадсассад аддХааХХад адссХссХдХ сХХХссХдса аададдсадд ХаХдХсХХХд57660

ХХХХсХддда сддасаасса ХсХсааХХХХ аХХХаХХХад хдасХсХХас аХдХХсХХаХ57720

ХХсХададаХ ХдааХХдддс ХддХдХасХХ ХдХддХХдад ХдХддХХдда дХсдХсаддд57780 дсаХХддсас ХХХХааааХс ссХсасХдас ХХХасХХХХс дхдххсасах саХХддддад57840

ХХХдХаааХс саХХсХХХса ХХдсХаХааа даааХассХд ааасХддсад ддсасддХдд57900 сХсаХдссХд ХааХсссадс асХХХдадад дХсаадасдд дсадаХдасХ ХдадасХадд57960 адХХсаадас саассХдддс ааХаХддХдд аассссаХсХ сХасХдаааа Хасаадааах58020 адсХдддааХ ддХасХдХдс ассХдХдахс ссадсХасХХ дддаддсхда ддсасаадаа58080

ХсдХХддадс сдддаддХда дддаддХХдс адХдадссда даХсаХдсса сХдсаХХсХа58140 дссХдддХса сададХдааа сХссаХсдаа ддааддаадд ааддааддад ададададад58200 ададададад ададададад аддаададад даадададда адааададаа адааапдааа58260 дааааааада дадааадааа даааааадаа аддааапдаа ааададааад адааадаааа58320 дааадааада дааадааада аадааааада аададааааа дааааасХда дасХдддХаХ58380 сХХаХХХсХХ ХХаХХасаХХ ХХХдддХссХ аХаХХХдХаХ саХасадааХ дадХХсХдХа58440

ХаХХХХХсад аХддаааада ааХаХХдасХ ХааааддХас сХсХсаааХс ХХааХдХдХа58500 сааХааасХд дадаХсдХдХ ХааХдХадаХ ХаХХХХХХса даадаХсХдд аадааадссх58560 садХХХсХда аХХХХХааса адсХсассад ХааХдХсааХ дХХХХХддсс ааадаадааХ58620 аХХХХдХсаа аааХХсадХа адХддаадад ссХдХдХХХс ХХХХХсХадХ ХХХХсХддсХ58680

ХдХааасааа даХдададХХ ххсахххасс ааадасадаХ аХахдсааад аааассХаад58740 ааадаадддс адсХдссада ХХаааХдХда ХддХХХаХдс асаХсадсХд саХааадаХа58800 ссХааХааХХ аададааааа ХааХХаасХс ХдХадХдсда садХсХдХса дададсХсХХ58860

ХаассаадХд ааХсаХааас аХХаасХдса сХаддасааа ХХХХХаХдап ХдХдсХдаХд58920 сасасадаад дасдсадсаХ сасХдсХдХд аХаХХдсссс сХсаааадХа саХХаХадХс58980

ХаааХХХаас саХааадада саХсадХХХХ аХдсдаадсХ саадаХасас дХаХсХХХса59040

ХдХХсХдХаа ХХХдХаахдХ хдаххххаад ХадХсХХХад сасссХаддд адсаадсаХс59100

ХссХааХааХ ХХХХХХсада асХХХсХддд ХааХаааХдс саХссХдХХа ааХаадХаХХ59160

ХХсХасХХХХ ХХХссХдсХХ ХдХаХссаХХ ХаХХсасХХд ХХХдсХХХХХ ааааааХХХХ59220

ХасХХХаадХ ХдХдддаХас аХдддсадаа ХдХдсаддХХ ХдсХассХад дХаХасаХдХ59280 дссаХддХдд ХХХдсХдсас сХдХсаассс аХсаХсХаХд пХХХХсадсс ссдсаХдсаХ59340

ХадсХаХХХд ХссХааХдсХ сХсссХсссс сХдссссХса ссссдсдаса дассссадХа59400

ХдХдХХдХах дХХсХсаХХд ХХсаасХссс асХХаХдадХ дадаасаХдс дсхдхххддх59460

ХХХсХдаХсс ХдХдХХасдХ ХХдсХдаадд ХдаХддсХХс садсХХсаХс саХдХсссХд59520 саааддаХаХ даХсХсаХХХ сХХХХХаХдд сХдсаХадХа ХХссаХддХд ХаХаХдХссс59580 αγ·λ+ΈΕΕγ»ΕΕ λγτΕγτ-λγτΕηΊ- а +·(~γ·+-·Εγτλ·Ε гг стпЕ яЕ ЕЕгтгтгт Е лгтЕ Е гт'гг'Егт Еγ·ΕЕЕггг.Еа Е^3640

---------- _ «д - — — — - — — - - -э— - 'у --— 3 -д — 3 - 3 ----ХдХаааХадХ дХХдсаадаа асаХасдХдХ асаХдХаХсХ ХХаХадХада аХдаХдХсХа59700

ХХсХХХХддд ХдХаХассса дХааХдддаХ ХдсХдХдХса ааХХХХаХХХ сХддХХсХад59760 аХссХХдаХд ааХсаХсаса ХХдХсХХсса садХддХХда асХааХХХас аХХссХасса59820 асадХдХааа адсдХХссХа ХХХсХссаса ХссХсдссад саХХХаХХдХ ХХсХХдасХХ59880

ХХХааХааХс дссдХХсХда сХддХдХдад аХддХасХдс аХХдХддХХХ ХддХХХдсаХ59940

ХХсссХадХд аХсадХддХд ХХдадсХХХХ ХХХсаХдХХХ ХХХддсХдса ХаааХаХсХХ60000 сХХХХдадаа дадХсХдХХс аХаХссХХХд ХХсасХХХХХ даХддддХХд ХХХсХХХХХХ60060

ХсХХдсаааХ ХХдХХХасаХ ХХсХХаХадд ХХдХддаХаХ ХадассХХХд ХсадаХдддХ60120 адаХХдсааа ааххххсхсс хаххсхаххс ХдХаддХХдс сХдХХсасХс ХдаХдаХадХ60180

ХХсХХХХдсХ дХдсаХаадс ХсХХХадХас ХХсХадХХХа аХХадаХссс аХХХдХсХдХ60240

- 112 008252 кккддскккк сккдссаккд сккккадсак ккксаксакд аааксаскдк ссакдкскак60300 дксскдаака дкаккдсска адкккксккс кадддккккк акддккакдд дкккаасакк ·60360 каадксккка акссаксксд акккаакккк кдкскааддк акааддддкс садккккадк60420 кккскдсаса кддскадсаа дкккксксад сассакккак кааакаддда аксскккссс60480 саскдсккдк ккккдксадд кккдксааад аксадакддк кдкадакдсд кдакдкдакк 6054 0 кскдаддкск скдккскдкк ссаккддкск акакддскдк кккддкасса дкдссакдск60600 дккккддкка скскадсскк дкадкакадк ккдаадксад дкадсакдак дсскссадск60660 ккдккскккк ксскааддак кдксккддкк акасаддскс ккккккддкк ссакакдааа60720 кккпадддка дкккккккск аапккскдкд аадаакдкса акддкадккк дакдддаака60780 дсаккдаакс какаакккак кккдддсадк акддссаккк ксакдакакк даккскксск60840 акссакдадд акддаакдкк кккссакккд кккдкдксдк сксккакккс сккдадсадк60900 дакккдкадк кскссккдаа даддкссккс асдксскккд каадккдкак ксскаадкак60960 кккаккскск ккдкадсаак кдкдаакддд адкксаккса кдакккддск скскдсккдк61020 дкакккккдд кдкакаддаа касккдкдак ккккдсасак ссаккккдка ксскдадакк61080 кдскдаадкк дсккаксадд ккааддадкк кксдддскда дакдакдддд ккккскааск61140 акадааксас дасакскдда аасадаааак кксаскксск скскксскак ккааакассс61200 кккакккскк ксксккдаск даккдскскд дссадаасак ссаакаскак дккдаакадд61260 адкддкдада дадддсаксс ккдксккдкд ссадккккса аааадаакдс ккссадсккк61320 кксссаккса дкакдакаск ддскдкдддк ккдксасааа кадсасккак каккккдада61380 какдккссак саакасскад кккаккдааа дсккккааса кдаададккд ккдаакккка61440 ксаааддсск кккскдсакс каккдадаак сакдкддскк ккдкскскдд ккскдкккак61500 дкдакдаакк асдкккаккд акккдкдкак дскдаассад ссккасаскк садддакдаа61560 дссдасккда ккдкддкддд каадсккккк дакдкдскдк кддакксддк ккдссадкак61620 кккаккдадд акккккдсак кдакдкксак садддакакк ддсскдаадк кккакккккд61680 ккдккдккдк дкскскдсса ддкккксдка ксдддакдак дскдасскса каааакдадк61740 каддааддад кссскссккк ксаакксккк кддаакадкк ксадааддаа кдакассадс61800 ксскскккдк асскскддка даакккддск дкдаакскдк скддксскдд дскйкккккд61860 дккддкаддс каккааккас кассксаакк ксадаасккд ккаккддккк акккадддад61920 ссаасккскк дддадддкдс дкдкдкссаа даакккаксс аккксккска даккккскад61980 кккакккадд кадасакдкк какадкаккс кдакддкакк ккдкакккск дкддддксад62040 кддкдакакс сссдккакса ккккккаккд кдкскакккд акксккскск скккксккск62100 ккаксадккк адскадсадк скдкскакск аккккдккаа кккккксааа ааскадсксс62160 кдаакксакк ааккккккда акддсккскк дкдксаскдк сксскксаак кскдскскда62220 ксккадккак кксккдкскк скдскадскк ккадаккккк ккдсксккдс ккскскадкк62280 скккксаккд кдакдккадд дкакссаккк дадакакккс кадскккскд акдкдддсак62340 ккадкаскак аааккксскк сккаасаскд скккадкксс садакаккск ддкасдккдк62400 скскккдккс ксаккддккк сааадааскк сккдакккдк дссккааскк саккакккас62460 ксаддадкса кксадсадса ддккдкксаа кккссккдка аккдкдккдк кккдадкдад62520 ккксккаакс скдадккска акккдаккдс аскдкддкск дададаскдк ккдккакдад62580 кксадккскк ккдсакккдс кдадсадкдк кккаскксса аккакдкддк кдаккккада62640 акаадкдсса кдксдсаскд адаадаакдк акаккскдкк дакккддддк кдададккск62700 акадакдксс аккаддксса сккдакссад адскдадккс аадксскдаа какссккдкк62760 ааккккскдк сксдккаакс кдкскаакак кдасадкддд дкдккааакк сксссаскак62820 каккккдкдд дадкскаадк скскккдкдд акскскаада асккдкккка кдаакскддд62880 кдсксскдка ккдддкдсак акакакккад дакадккадс кскксккдкк дааккдаксс62940 скккассккк аадкаакдсс аккскккдкс кккккккакс кккдкккдкк кааадкссдк63000 ккксксадад дскаддаккд саасссскда кккккккккк ккскккссак ккдсккддка63060 ддкскксскс саксссккка ккккдадсск акдкдкдкск ккдсасакда даккддкссс63120 скдаакасад сакассаакд даксккааск скккакссаа дккддадаск дддкакккка63180 кааадаадаа аддкккаакк ддсксакддк кскссаддск дкасаддаад сакддсасса63240 ддсасскдск садсккскда кдаддсскса ддаадсккас ааксакддса дааддсадас63300 ддддадсадд сасаксасдк дасаадаакд аасасдадад ададакадкд даддддаддк63360 дссскасаск кдкааакдас садаксссск дкдаасксад адсаддадск саккдаксас63420 скаддадккд дсксаадсса кксакдаддд ккскдсссск дкдакссаак сассксссас63480 саддссссас скссадсдск даддадкака скксдакдад акккдсдсаа ддасааакак63540 ссаааскака ксадддадкс дккадкакдк скддссасск кдаааддакд ааадсккакк63600 ддадкддааа аааааккдсс кскскссадс сакасааскс адксааасса сакксаакка63660 асакааакак аккккдасск ссаадкакдк аададдкдак ккакакксас аакккскаак63720 ккакаакаса дккксакааа кккдаксккс асаадааада кдадсааакк дскссккдсс63780 ааадккаакк ддскдаакка ссааскдаад ккскдккакд сккддсссса ааккскддкд63840 дссссккксс аккакдксаа скддскскск ккасакакад акксксассс кдкадккксс63900 адкксскаад дсааааддад аааадккдск дсдкдаддак сксккддссс адаккккааа63960 адксааадас адкддаскдс сккакаасск сааасддккк сасаккксад кккддадскд64020

- 113 008252 аксадкдсак аксксаскск асссдскддд касдскасса ссаддскддк кдддаккдса кксакдссск саскдкссск аккккааааа аксакдкаск ккассакккк даакдддкда адаааааакд кдскксадаа адккккссаа ддаккадкак ааккааксск адкдаадскд ддаааасскс акакскдсса ксксккдадк ккскссакдд какакааака дкдккакскд сккакддаак асааакдддк каасаааааа какакдкккк дасскккккк дксасадкак каасадкдка аа сксккксккк ккссадаакд акадксаскс дкадксакад ксккааадса дсадкааадк дкддсакада асааккаадк каадсакадк садаадссак даддаакскк даддадааск какакссскк садскддааа ксксссаадд какасадскс даддксскда акккксккад аккаааааса ккадскдскс саасаддаЪс ккааакаакд ааасакскас акдкакдкдк адакасадак аадассаааа ддскскдсса скаккаакаа ксаакккаад саассаааса сскскдкдкс дккдсссадд кксаадкдак аасскддска сксдаакксс ддсдкдадсс сксаккдсск какссакаск дскакксада дсаккдксас какдсакдак ааддадкддд кдссаддкка какккакскк ааксаакааа кссааадсак дассададда дааддсддка ксаакскадд сааааддсаа дсаааададк дкккакккад аааакдаадс ккдсакдкдд дссдасккса саааккксда аддкаакаас даааакскад дксскккскс ссакккаддд дкккааааак ЗСЗС|С иаСаС скдксаскск ккакдскдкк саадсаасас ккдакдкккс кксаксасас ссскдадксс дкаддсккдк дсссссскас сакакксакк дакддкадкк аасакдаадк акдсасадкд кксккккака дккксксакк кааккаадкк адкдскскдс ддкаккдккк аксксаааск аасаадсааа ссадддаккс лазАа)· сасккаккаа дкадааадас какакаккад акакасакак акааададак кскксадддс аадакдкддк дакдадкссс кдккааксас дссаддсасс скдакдскка скдкадккса ксксскдсск акккккдкак кдассккадд аскдсасссд каксскаасс ддсааадкад какаасаада ккааакккса ддскасаакк ааааксакак асккдкккак дккккдсадк каакккакск ссадсаккад адскааакаа асадссадас ддксадсккк дасаадсасс скдкдкскдк ааккдкдккс сккасадакд акккдккддд дааакдкакк кассаадаад аакдкаааса саадкааакк асскаскадд кадсасдаак кдсккккдка иСЗССЗфа^З скскскскса каккссаксс сскаккдсаа сдскккдаас ксксскдкдд аккккакксс сааааакаак даакасадда аакдасадкд ссакакскдк сккаадскак аадсакакдк кдааадсдкк ккксадакда ддккааксас ассдскадда дкддссакка сскасаааак сакакдскад кадкасксак «+· пггла Ь +· 'З * 'з ~ * * * ададкккскд асакксаккс дкккскссад акдкакдккд ккаскккаад адсскддааа аддссадкда асксасакка ааскдкаааа акаскккадк аскккксккк дкддсакдак садсскссса ккккадкада кдакссдссс ассааскккк сааскдсадк ккдадддадк кааскаккка кадксасаак скккасааск каааакаскс каааададдк кссаскаааа скдсааакаа ааккадскад дадкдаааак каадккккск кадсаадака асдкааддка дкскакдкак скскаккккк сааксааааа скасккаккк дкадсккдда ксакссккад аааккдскак кадкаакаак аасадкккак ссккдксккк кдакаасаас аааддкдааа какдсааакд скадааскад ддккккссса кксадккаас ксаккссккк .ккккакксак каккакдаак ааакккккск аккасадаад ададааадас кдсскккдкс кдааккакдд акдаддксск ддаааскдаа сдааскдада дкддкдаака ксаасааккк дккакккдка даддакаакк кккдакасак ΓΤί· ΓίΓΤΑ +· +· 1 та * 3’э ” *· кадкккасаа акксакксак ададаакака дсккадскса дааккддскс ккксадсада сскскссскд кддадддкаа касскксаса саадккдака кскккксккк дккддсксад адкадскддд дакдддкккк дссксддсск скдакаккак сккскддскк саасккдддд ааакакксск акккдааааа ккдсскасса адккккасаа дкдакдксаа дкссаддсдд дасксккдск ассаакксак даадксадак дкаадкасак акдкдксккд ксаааддска даккдкдкдк дакдкакккс саааакдскс акккасакса скскдсааак сскдкккдкс дкакаааккс ккаккккдкд ааксадскса кассскаакс кдсккдккаа /“·♦“ /*+“ саддскскда касдкдкдса дкасссасса аксаддадса кккаккскск скссакксск каакааасад даааададдс дссаасаска дакаккдкда дккддкдадк ддсасакдск кскдддаакк дсксааакдк кдаксакскк асккаааасс кадкаасаад аакадаакдк дааддскккк ддаадскаск акааакаакк ккакксадаа даакадаака ааадакакдк акдкаакккк адскдакдкд сададаадкс сакдскккас дсаасакска сакаааккка ккдаддкдда кдсаасскск аккасаддса аскдкдккдд сссааадкдс кккдаакакд скдксаддкд аасакакакк ккаааакааа акасккаакк асссккксад сккаккксск каккаккЬсс адссаккдаа ккссадддкд аддадкккак даккдкскда дсаакдасса скаааккккк какксаккак дддкдкаакк кадаасакас аадккдкака скдасааккк дксккккаса кккадскккк скаксакадд адкакскккк кдскдсакса какааакскс саакссккдк ,4¼¼¼ л!· сакккксаск ксскккаака кскдссассс какадакадс сксакаскаа адсакдскдк асакксааак каадксакса адкдсадкдс акаасдаада сккдкддкда кккдсккаад дккккккааа кксаадкдаа кдкдккдкда асаддаскск кксадаасас кккдккаада ааааааасаа ааадссадаа сассакадак аакааккакк каккакакак скакадакас дкаддскдкк дсаддссааа аааакскккс ксааадкска даскддкдкк аскаксакад

64080 64140 64200 64260 64320 64380 64440 64500 64560 64620 Ζ? л т Л □чоои 64740 64800 64860 64920 64980 65040 65100 65160 65220 65280 65340 65400 65460 65520 65580 65640 65700 65760 65820 65880 л ν *х ч/ 66000 66060 66120 66180 66240 66300 66360 66420 66480 66540 66600 66660 66720 66780 66840 66900 66960 67020 67080 67140 67200 67260 67320 67380 67440 67500 67560 67620 67680 67740 67800

- 114 008252 асдсЬдЬдкс адддасйбса йддааккдда аайкасасЬа аддаасадЬЬ дадЫЛддаа67860 дасаЪссааб даасадаЬда ссасасааас айдааЬЬдсс ЕЬЬдЬсксаа дйдссадааа67920 сааааадЬда дддЬассйЬд адаадЬЬаЬа дсадддааас сйддсссадЪ ддааддсасЬ67980

ЬддадЪддсЬ сссссдадаа ааЬдаЬадЬЬ аадсЬддддс сЬдааддсЬа саааааЬддд68040 дЬЬаассааа даааасадда дадасЬЬсса адкддаддад аадасссЬдс аййаддсадд68100 адсйдддада аддссаасдЬ ддьсадасас ЬдддаЬасбк дддддааадд дддЬасааад68160 дддЬдЬЬЬда адйдйдддад дадссадаЬс сЬЬсадйайс ЬЬдсадасса ЬдйЬасаддЬ68220

ЬЬдссаскдк ЬааддСадда садкдаЬСай даадддГсЬс ЬссаЬайдсЬ ЬЬдЬдссааа68280

ЬдЬаЬсадаа аддсЬаадад Ьдддаддсад ддЪддссадй даддаддсса дайаададйд68340

ЪдЪдйадада дддадайдда дадаабддаа ййадсЬсааа адайаЬЪЬЬд адааЬаЪдйй68400 ддадаасдЬд асдаййасЬк аЬдадддЬЬд адддадаадЬ аддЬайсаад саЬдаЬСсйа68460 адаскйсаад ЬЪЬдсйссас ддЬЬЬддаад сЬддйссЬдЬ ЬЬдЬкаЬдас адддаасЬсЬ68520 дд£££аддай ЬЪсаааЬйда айаадддасс ЬайЪдадсЬд даддйасЬёд ЪддЬдйадсс 68580 аадйддадаа айсЬааЬаад садСЬддаса ЬдйадсЬсЬа адасйсйаса асдаЪдйааа 68640 ддайдасада дааЪЬдадаа аксаЬдааад ЬддайдадаЬ ЬдссЬдддад адк'ЬаЪсаЬд 68700 аааададааа ддЬсааадас ададсйсада дсадсЬсаЬд асйаааддЬс адсЪсасдас 68760 ЬададдадаЬ ддаааадсад ааЬддссйпа адаааЬаЬдд аспааассад сассЬЬсааа 68820 дссадсадад кЬдсаЬсйдЬ дЬсЕЬссЬсс сайасЬсаса ЬсйсЕсЬсса пассасадсс 68880 акдаЬсасйд ЬЬадйдаЬйс аЬддадЬЬад дкЬдддксса сскддаЬаай ксаддайсай 68 940 сЬсссаааЬЬ кааСдИсй^Ь адссЬЕаайс асассЬакаа сЬЬйадййсс сЬЬЬЪдсЪаЬ 69000 дсаасагхаГ: сйасйсасад дЬЬссаЬаСд ЬЬадаайддд дасаЬсЬЬЬа ддддассадЬ 69060 ЬЬЬЬЬсИсЬа ссасааааас аасааСксад адсасЬдсйд ададдСсаса даадаЬаааа 69120 сЬааааЬХЬЬ ЬсЪдаЬЬддд ЬакаксакаЬ ддаадбдаас аааадЬаабб 69180 ддадЬсасад ааайдддсйа аааадЬкааа ададддадай Ьасаадкада ЬасйЪЬаЬйс 69240 аадааакшЬд Ьдадйаадаа аЬдскддЪсЬ Сдааасссдй ЬёааасаЬда дйддакаЬЬй 69300 аЬЬассасйд ааадаайсай ЬдЬсЬайдЬс саддабЬЬкс С'Ьддбддддс аадаайЬсса 69360 Ьссассссас ссссаасксс адададксас ЬЬдййсйсЪа кссааадйас сйдадддааа 69420 айдасЪасдд ааайааЬЬаа ддЬЪаакдаа ЬаааааНааа сйсЬддаада ЕЬсйЬдЬЬаа 69480 сйдааааааа Ьдааасааад аййаасааай аЬайаййсЪд ааасЬсЬйда саЪйсаЬЬЬс 69540 ааЬЬЬЬЬааа аасадЬаайк ассЬЬдкддЬ Ъйкадакаса Ьдйдйкссад ддсаайСаай 69600 сййсЪаайаа аЬдйдЬЬЬсй ааЬааасайй Ьдскаакаас йЬдаЬдЪЬдд ЬаааааЬдЪЬ 69660 ЬсаадссЬдс ЬдссксЪдаа дссааадасй ЬсаааайааЬ айсйадЪдад адЬЪдЬдсйЬ 69720 аааайдадйа ЬсадсасЬаа ЬаЬдааадаа ааадсааайа ЬааЬаддаад ааааааддаа 69780 аааайасЬсй ааЬаЬЬЬаЬа ββΐΊΗΒΐίϊβ аааааЬсака айсаЪЬааса дИйдадЪдаЬ. 69840 ЬаасйЪаЪСЪ ЪЬддсассаЬ ЬсЬдадЬдЬЬ дсасайкакс ЬааЬЕкааЪс акйаааайдс 69900 сссЬасааад аайдсаайаа сйакссЬсай ЬЕЬддпаадТ: дддайаасйд аддсЬаСаса 69960 сасадддсЪд дадЬХЬсааЬ сЬаддааакс ЬасаасЬЬЬс ааасйдбсаа ЬаасадЪадд 70020 ЬаасаксЬад сайкдаЬЬдЬ сЬайсаадЬа ссйдЪЬЬЬаЬ асаайййаса даЬдйаааЬа 70080 сйХасдЪсЬс ассссаддсЪ ЪаЬдаддЬад асдЪЬЬИсас ассаЬЬабдд абЪддаааас 70140 Ьааадсакдс ИйаадЬсаса саЪдЪаайаа дбаддЬсада асбсасадсс аадаадаЬбд 70200 дскссааадй ссааЬййсйС сйссааайаБ: сйдааайайд аЬЪЬЬйЪЪдд ааасЬЫЛЪс 70260 аЬдйадасад адкд-ЬЬайсЬ ЬадасаЬ'С'Сс ЬдсСа-еЪдЬа ЬЬЪЬЬаааад 1:а£1:Ъддааг 70320 Ъааааакайа ЬдЬааЪЬЬЁд айдддсЬадй адасссЬЬсс сЬсксЬдаас ЬйсассйЬдс 70380 сЪксаададЬ аааЪдаадаа сЬаддЬдакс сакаЪадЬа1: сйсЬЬадсЪд сайадЬйсЬа 70440 ЬдаасайдсБ: ааадЬЬЬсЬЬ сйссЬсЬЬЫ: аасаадЬс-Ск ЬаЬкдЬЬсЕд ЬЬЬЪЬасайд 70500 сйдддаЬЬЪа ЬдсйасайЬд ЬаЬЬаССдЬа аЬдаЬЬаака абсаЬЬЬада Ъсаадсаййа 70560 ЬЬкдадкаса дЪасЬЬдсаа сасаЬЬаддк дсЬаЬдсааа дйдсаЬйасй ГддЬЬЬасШ: 70620 йаскйаассс ЬсасаЬдадс С-еьдсЬЬЪЬа аЬЬаЬдаЬЬа сЬсЬскдЬас сЬкасадайд 70680 аддаадсйда дсЬЬададдс ссййададсс ьЬакй-СаадБ: сасасаасса дЬаааЬддса 70740 дадсЬдддаЬ сааасссада аадссГсасй сйдааасйса даадсссадЬ. сьссььасса 70800 бсЬЬасйдЬй аЬакйдЬадд Ьассааакса ЬЬдаЬдасаа дсаЬсдййда Ьдадд-ЬЪааЬ. 70860 адЬаЬЬЬдЬа ссасасаЬХс Ьдааасадад ьсадайсада сйдаадсааа дакдаайсаЬ 70920 Ъ Е лпгг+ а га +л+дапаа1*п агтааа1“гтлпа απα + αΙάγαγ· γτα+γτΕλΕγΈγτ + 7П9ЙП — - йайсЕЬбсЬд асссасссаа СЪдйддЬааЬ ЬЬссасааЬЪ ададссЬЪЬс ссЬЬдддЬЬЪ71040

Ьасадакддд дйссааадда ссадсЬЬааа аЬайдасЬад адддадсааЪ даййкаасса71100 сЬЬаЪЬЪссЬ дадассадса дасадаЬдад сёсаЬсЬдсЬ дскдасааад ддсадаассс71160

ЪаааддааЬа дсЬЬаддд1:д ΐΐ^ββΐσβΐ: дддЬдаадЬЬ ЬсйддадсЪЬ ЬдЬЬ'ЬаЬддс71220

Ьдадаадйдд дсааадЬаЬс ассадссайд дддйдйдСдЬ дйдЬдкдЬдЬ дкдЬдйдЬдЬ71280 дйд£дйаааа сЬаЬдЬасдк дЬдкдЪа-Ьдс д1:ддΐддсад саааЬадсЬа адддайкдса71340 сааЬЬаддбд ЪсадасЬЪЪа дадааадсаЬ аЬЬаЬаааад ддайддаадс адсаасйдаа71400 сайаадаадд ЬаЬЬааадаа ааададЬсаЬ сйдд1:аадЪс ЬассЬсааЬЬ Ьддйсадааа71460 сЬсасдйдас ЬдаддсЬдйс ЫзадддЬЬдЬ ЬскссаЬЪЪа адаааЬЬссй адааасаЬЪд71520 аЬдйадЬддд аааСЬадЬдй аасасааЬЬа ЬддаЬййада аддсЬЬсЬда ааЬсаксаад71580

- 115 008252 сссадасккк ддсдкскдск саакскдкдк дддакасскс адакадсадс какккддддк71640 ссакккккаа ддксаассса даакдададк скасадксад садксскакд ккакскакас71700 ккдскдксад дааадссакк асакакскаа аксскккака ксаадккдак акссаасска71760 кксккаадаа ддакааааак дддккакдкс аккакссасс каааддаккс ккакакксск71820 ададскакса скаааксасс ксакаакскс ксккксскак дддакасскк дадккссккс71880 саккксксск какккдкскд дккакккска ааскадасас сккссаасас ксадааддас71940 аадкаксакк дакдадкккс дкадкакксд каскдсааад аааакдаккк ксаксакдса72000 асаккдскка даадкдддда адкаааакдк дкдсссасад кдадасаада аккккдкдаа72060 ксасаакдас кссксадаса адккаасдкк скккдсааак скдкадаааа акксскксск72120 ккдсккакск дддксксадк скдкаакддс ааааассдка акддкдакад какксккака72180 аауауСиЗии уиууууЗиуа ЗиСЗуЗ^ЗсС ЗицсуЗуЗЗи дии^ЗЗиЗиу иЗаииЗЗиуи72240 какдаакакс акккакддак какдаакскк ааааскакак ксадакасас акасасаакк72300 ккдсааакаа саксакакак акакакакак акакакакад ададададад ададададад72360 ададададад ададададад адададааад ксксксаадд ксксакакак акаккассаа72420 ккассасадк кдддкдддсс адааадакак даккккадас адасасдкса сдкакакскс72480 сксакккскс акксккакак дкаадссааа кдакссакск ксдскксадк сккааскдас72540 кскакакккс ааадкдкдкд дкасааакак каккаасскс аксаасаакд сккдксакса72600 дкдакккддк акскасааса каададсаад ааддкскскс ааддкскскс кккскскскс72660 кскссскскс кааакакака какакакака какакакакк скскккдскд касксккада72720 кадакадака дакадакада кадакадака дакадааада дсаааддкск сксааддсск72780 кдскскдккд сссаддскад аакдсадкдд сакдаксака дкксаскдса ассксдаасс72840 сскдддскса адддаккскс скдсскакдс сксссааадк дсаасдакка саддсакдад72900 саассксаск кддссадака сакадакакк аакдаадддк ааккасакка кксаккдкаа72960 ксаасаккка кдаккдккда ааккдкскаа сасккксакд кдккдкксас аддаакдкаа73020 сскддаакад кккадскакк ссадасасас аскдсксасс ададскадаа дааддскасс73080 адкдсссасс кддакккааа кдсакддасс ккдаадакск дддасккадс аддсаададс73140 кдддскасад кддскккаак дадакаддкс кдксккаскд дкаааакасд ккккаадккк73200 скаккккдкд акдкккакда адкддасада акааккааак ааккдакаск аакаккккда73260 скддскдкад какадаадаа акасааакак аааккккаак кскакдсска ккккакаака73320 каккскассс дасадкдсдк адсакасаад скдкдкакдк акакдддсад садкдкккдк73380 акддадккас адакскскса кккккдаска ккксдаккск саакаасгдс акккаадсак73440 ккааааакак ккдкккдккд аасадддккс кдддккдккд асксааадак ааасаааакк73500 кддккксскк ксакакдкаа скакдкааск акассскаак аддсааддка адксккаааа73560 аскдкаакас каддкаккда кдадкдсакк ададскдааа адкдсксскк даккадаака73620 сааккаакда аскасккадк даакакдсак сааскаадка акааакдкак дддааакдск73680 кдкдсакдад ааскакдкдс ксааакдкдк асакксккск кддсккдсск каккаадксс73740 каааакдкдс саккасакас акаакдааад аакккадсак скдссаккка дккдакакса73800 ккдкаккккк акааккссак дсаадккдсдсакаккакак каккааадса ааааакдкак 73860 ааккссааас аадкакккка кдссккдада аккдккакса дадкаакккк ккаааскааа73920 акккскксаа дкдксаддсс кдсдкдскаа ассакааадк касадскккк акакадаака73980 кадкаскдаа сдкдддскда кддкаксккк ккааадксад ккккдсааак аасаксксад74040 дкккксакск ккакдкккка дкаккксскс акаккккакк ксаадсакка кадккадакд74100 дсаккскксс аксксккккд ассадкаака ккдксксска ккксасаааа акссадаадс74160 сааскдакдк даадсааккк сааккккска каскскскка аасккаксса аскккдкаак74220 кадксккааа кссккссскс кдксксаааа дкасададдс аксакдаакк акассаакаа74280 сккккаддса кдаддаадаа аксасадакд кддкакддда ддсдадакдк акакаддскд74340 акаддскдкд сддаакаадс кксаддадкк ссаасадскд ддсакдаска даакдсакдс74400 сккаксадад кскдсадскс ккксккккад ддкскдадкд какссакдкс ккскакддад74460 адкддксасс аккссадддк кааддккдсс сккасадааа акаассксса аккккккааа74520 аксакдкадс кааадсасск сакассскса ссдкккккаа кдсаасаакк дкасссааак74580 ксаааакдса дсаккакакк саадккдакк сакскккскк саскскдаск касаакддск74640 ккдсккаака кадддкадаа кскскккккд ададааааад кскссккдка скдкдскдас74700 ккдададдас садккскадд аддаааккдс сккддаддса дксдссссск аскааадсаа74760 ккаксккаск акадскдкас кдккааккка ксксссаадд акккаадскс сккдааааса74820 ддаадкдсак скккксдкск ксаадксксс адддсасадд дскакдсскд дсксасаддд74880 адссскссак ааакакккас каакаддскс аасааадсдк акдксккккк аакксаккдд74940 каассаддса кдкккдкакд аддаддсада дссасаакад адаакккадк кдкккксккд75000 ккдккскккк дсскдакккк дкскдккккк дккддсаака кксаккаккс сксакдаскс75060 скксскккск акасаддскк ааккксаксс дкккдсккак кккксссааа кксаксакса75120 скдкакдаск ааккдккада каакдааакд ккдаксккдк ассакаасса ааасаккккк75180 ааакддксдк какаакккад аксдаааккд акадскдскк сскдакакка кдкакскскд75240 кадакасаса ааскаскака кккаааадкк сккакддааа саааадасаа ккккккдссс75300 аааакдадда ааакаааака ккккаккада сасакдкдак саксксккса кдсакдсакк75360

- 116 008252 кдаакккааа асакааккад дкдсскаакк акдсакакда акккддскаа какасккдаа75420 какдкаадка акТакддкка дккааааадд адсссакккс скккксккас кааксаааЪк75480 ассакксааа асакдааккк саакксаскк акаааакккс кддсадаадк адскккакдк75540 сксаккаада кккаасаскд акдакдккда аааакксааа ккккаааака каккаааадс75600 сададТсакд дадкадаааа ааккасаадд аасссскдкк дкаадаккда ададкааада75660 сакскккдсс кскккдкдкс сссаааакса кссааакакс аадаадаккд адааасадаа75720 акдааакккк сакдкккаад ааскскдааа адскдкааск акааассаса ксасаддаск75780 дддсакскаа садааааскк сскдадаада ккскдсскас кдкддакскс адасадсасс75840 адсаддакад саакаккска адакаакдса кдкксскдда ддаасасаас кдксксакак75900 ккдадксадд дааксададс аааддскдак кдкддаддск каскаддасс ссакдсадса75960 ксасааддса даддссскса кккскдсадд садккддкдд ддадакадад кддаддддас76020 асааскдскк кдккдскдск дакскдддкк ддскадаакд ддакаааадс кааасддаад76080 дкккксакдд ссаскакаас ккаддакдас скддддаасс ккккааааса аасадаккск76140 саадсассак ссксакдкса аккаааксас аассккадад кдакссаадд аакадакддс76200 ккккаааддс кскссаддкд аккаакккак дкдсакдсад адккакдаас саккддаска76260 аадааакаса сасакадаса сасасасасс кдкаккакаа ааасскксаа ккссаксккд76320 акссаккккд дккдккдкаа саааакдкса садааксадк дксксакаас саададааак76380 ккакккскса садТкскада дкскдддаад кссаададса адасадсадс адаккксакд76440 сскддкдаад дсксаскксс кддкксакад аакддсасск ккксаскдкд кссксасдка76500 дкадаадсад каадддккск сксккдаасс ксскксакаа ддккаскаак ассаккаакд76560 кдддскссас скксакдакс кааксасасс саааддксск ассккскддТ адсаксассс76620 ссакдддддк кадаааккса асааакдаак ккдддддааа саксадсакк скдкссаккд76680 саскаксска даасаккасс скдккссксс ссааадкдаа асадкдасад асакскдд-кс76740 каасааааак ккаккксааа дакдадксак ааккдааада акдаддасса сакскакааа76800 аакдкасккк даддкасккк кааааскдаа ааааааксак дакакакаас ксакаааадс76860 ккадкаддаа асададсаск дааккасада кксдааддак дсадсккккс ксадкаадкд76920 аасакадаас адксаасаск дадасасакс ккадкаааак кдккддааак сааадскааа76980 даааасаккс аккаддсакс садаааааак ааддксаадк кадскакаад даддкасакс77040 адададдсск даааскксак дксаакакдд ааскскадаа кдкаакддса саакдеккас77100 ааакксккка дддааадаак дддксаадск скккскдаак акккккдаад аддсаддаас77160 акададаска каккккдсак дааакскксп ккдаааасак ксадккаакс аадаакккск77220 каксакдадс кадкскскад какскакккд ккккаадаас ааадскаака кааскдкадд77280 акккасаааа касаакдкаа акаккакааа ккакдаакак скадаадада каадакдааа77340 ассдддддад акадкдкдак какдккдака кксккаасак ксасакккка дсадккаааа77400 аадкаасакк какасаакак акдааакдка каакададак акдкдсакас ккдксакдад77460 акдадаакдс акдакаааск садпааакка скккскккад ааакааскса аааакссааа77520 каакаккакс какдассасд ксссаааааа ксаккксаак акдадкаака акаккддаак77580 сааккскккс каааксккда каакадккск саааадаааа дкаасаааса дкакаккккк77640 каасскскда акададккак дскакккдск дкадсакдкк кааааккакк аддддсасак77700 дасксскккд кддкааадкк кдсккдаадс асадккдккс аааадаакдд ссскддддкк77760 кадаксакда скссасккка каккадкдкд асадссккад дааадкаакк аасксксккд77820 ссксаакккс сссакскадд ааакддддка адкдакадас скассккака садккаакдк77880 ааададсаас кдадаааска сасккададк асдкдкадсд кадаасааас дсадаакдаа77940 скадаааккд ддакдсасдд дсаааакакд аакдкакскс кдкдккаккк дадддаааак78000 ддкдкаакаа каадддаддд саддасакад акакккксас асксасасас кдсакскдак78060 акдаккссск ккдкккасад асаккааска кдсаддкккк ссадкакскк акксааддда78120 даддсаккдд ддсаддддса сддкдккккк кдкккдкккд кккдкккдкк кдадакддад78180 ксксддкскд ксдсссаадс кддадкдсад кддсасаакк ккддсксаск дсаааскккд78240 ссксскдддк ксаадсадкк сксскдсскс кдссксссад ккадскддда скасаддсдс78300 ссаксассак дсскддскаа кккккккдка кккккадкад адасддадкк ксассдкдкк78360 адссаддадд дксксдакск сскдассксд кдакссассс дссксддсск ссаааадкдс78420 кдддаккаса ддсдкдадсс аскдсасссд ссддддсасд дкдкксккаа ссккдсакск78480 кдсскакдкк аасксакакс ксссакккса ккккакксса аксаакдаск адсаккскад78540 ааддсаадкк кккддкдакд кккддксккк акксаксаак какксссскс сссксксаса78600 аакдксскда сккскдкдск кдкассаакс кскскадаак скдаксааса кккадсссдк78660 дксаккдаак кккскадккк дакдаадсак сакдсакакд кккаакккка кккакккакс78720 сакакасакк сдаакскдкд асссскддак кддадсскск сссккксадс дссккксаап78780 саддкдсксс ккссасадад сскаадкааа дсассадскд дддсаккдад садааддсас78840 адссакдскд кдакдкдсад дддскссадс аскаадкдак ккаккккссд пассксскск78900 ааккссскда дссасдкдас ааскдадака скадккаккк скдксксккк сккссаккка78960 кдсасскккс сакскккакк кскддакадс ккксскдкдд сксскксска аддассссса79020 аскдасксак ссскдскаад асаккадссс дкдсасксаа дакаксасас аскссссакд79080 ккдсаадскк сскдадкадк адасакаакс каааддасак сккдсаааак сдсааааккк79140

- 117 008252 аХХХадсада саХХдадаХХ ссдХдаХХдс адХаХдддХд дсааддХддд ХаддааХсаХ 79200 асадХддХаа ддХХХдддда ХХдасаасаХ ссХаааадсс асасХдХсда адХдасасаа 79260 ааХсасадса асХХасссХа ХХХадааааХ дХдХсХХссс ХХХХсХдааХ асХХасссса 79320 сХХХсадХХс сХасХХссдс ХдпХХсссас ХХдсХсаХаа асаХаХдада саХаааадсХ 79380 дадасаХааа ададдсдаса сХдХдаХХХХ сХдХааХаас асХддаааХд аааХХасада 79440 адЕХХададс ХддаасадаХ ааХдсадХса ХасаХХХХас ссасасаддХ ддддаХсСда 79500 дадХсададХ дадХдддаХХ адааХХасад адаасХссдд дсададдсад дсХдаасХса 79560 сХХсХссада ХХХдсадаХд ХссассаХас ХХдсХдХХХс сассааассд ХсХХасаасХ 79620 сааааХадХд ХХХаадаада аааХХсаааа асааХХХдса аадсХХадХХ ХХаХХссхаа 79680 ХХХХсХадХд дааХдХХадс аХХаХХХссс ХХХадХдааа ХдсХдаХддд даадассдХХ 79740 аХссааасад аддХдаХдХд ссадХХадаа адааадсаас асааааХаХа ссаХаХаХдс 79800 даааХаааХс асадсааааа аасассаХсд аасХддХдаХ ХссХХдХсаХ дассХХХХаа 79860 аадааадХаа аасаХХХддХ асаададаХд адаасаааас ХаХХсаддХд дХХаХХХдаа 79920 сссХХсаХХс аХХдХасадХ саддХааааа аХааааааХд ХХсадХХХдд асХааасаас 79980 ХХааХдааХд ХсаХХддаХд аХаааасХса ХссХдаааад ХсасХХадда адХаааХсдс 80040 ХаХсаХдсаХ ХХХХХаХХад ХсХХХадааХ саХсадааХа ааХдасаааа дсссаХХХХс 80100 аааааааХсс адааХаааХд аааХХсаасХ дааасадсХХ аХадсададд аадсссасаа 80160 дсаадаХааа сХаХдааХса адасаХХсХд ааааХаасха аХадаааада саХасаасаХ 80220 аХдсссХХаа сасХасасда дсХдХаХаХг дХддаХсасХ ХХдссХдХХс ХаХаХаХХса 80280 ааадХсдаад дХааадссад даааХааХаа асасХдХаХХ сХХаХддХда сХааХХдХсс 80340 аХсадасадХ сдХХасХХХХ дХааХХасХд ХсаХХасХХа ддасаасХдХ ХддпХаХсаХ 80400 ХХаХсдаХХд саХаХХаХдХ дссХддсасс адХдаааадд ХХХХдсаХсс аХХдХдХХХХ 80460 ХааХссХсаа ааХсадссса ХддддХаХса ХХаХсссХса дсХдаХдадХ ддддадааХд 80520 адаХаадсаа дааХдаасХс Хсссададсс ХсХХассадс сдсаХХХдда адссаХдХсХ 80580 ХдсХдссссд ХдХдсХдадд сХдаадссХд ХдсХсХХдаХ сХасааасХа сХасдХХасс 80640 ададХадсса дссаХдадХа ассХХсаХХс сХдХддсХХд Хсаддасасс ХддХссаХХа 80700 ХааадХсХса ХХаХдаХдаХ ддаадаааса саХсХХссаа аададХдасс ХдссаХадХд 80760 дсаХаХссХд саасаХддХд ассХсссХсХ ХдХссХдаад ХсХХХадаса адХсХХадаа 80820 аааадааХаа аХдХдддсХд ддсдХддХдд сХсаадссХд ХааХссаадс асХХХдддад 80880 дсХдаддсад дсадаХсасс ХдаддХсадд ааХХсаадас садссХдддс аасаХадХда 80940 ааХссХдХсХ сХасадаааХ асаааааХХа дсХдддсаХд аХддсдддХд ссадХааХсс 81000 у—. 4* 4— ** 4* ζ» а л а 4» Ζ·* 4» ΖΜΖ^ΖΤΖ. «ν ^9 4* О 1 чаучьачьчу ууаууииуау ух.аууауааи <,уиы.уаахх. иу у у ау у ч.а.у ауу и сачау и υχνυυ аадссдадаХ ХдадссасХд аасХссадсс Хдддсаасад адсаадасХс ХдХсХсаааа 81120 ааХаааХааа ХаааХаааха ааХаааХааа ХаааХаааХа ааХааХааад адХаааХдХд 81180 ааддааХдХд асдХссасХд сааасХдаХд дссссХХаад дддХХддХсХ сХддсХХХаа 81240 дХсХадХссс ХХдХаХХсХд ХаХХсХдХда дасадададХ ХддХдсаХаа ХаХаХдХХад 81300 ХХдааХдааа дааХаХаааХ аХХааасааХ дХассХддда ддсааХдсад ХХХХаХаадс 81360 ХасХдадсХд ХааасаХсХд ддсааддаХХ ададаХааХд ссадаааааа ХХадХаааХа 81420 сХасХХХХда ХдХааааХХа ддХддХадас асаХсаХддс ХададаХдХд ддададаасХ 81480 Хадсаадсаа аадааааХаХ дсХаХХХддХ аХаХХХХадХ аадХХХХдХд ХдХаХХХдаа 81540 сХаааХХсаа ааХдссдХда ХааддсаХдХ дХХХдсХаХа ХдХааХдХаХ адсХасаХдс 81600 аХХааХХХсХ дХХдХдХаХХ ХдааХХХасХ ХХсХХХдада ХаХдааХаХХ ХаааХХХдсХ 81660 ХХсХаааХХа ХсасаааХХа ассаасаааХ ХХаХасаадд ХдаХХХХдда ааХссасаХХ 81720 ааХХааХХХс ХХХаХХадаа ХдХдасаХаа асадХаХХХа ссХХаХХадХ ХХпХсХХХас 81780 дааааааХХа ХааапдсХХХ ХсХаХаХаХа ХссХссХХаа ааХаХХадаХ аадаааасХа 81840 саадХсдХса дсХссасадд адХХаасаХд ХддаХХХХдд аХдсХаадаа саааХХХаад 81900 аХдаХдасХХ дХааХсХХса ХдааХХдсХХ ХХддсаасаа хаааххаахх дддссХХХса 81960 адааааХдса даааасХаад дХааадддХд аХХдадХсХХ ссадаХХХсс ХаХаХХссса 82020 асХсасХХсХ даадаасдХа аХХаХдадХа ХХдаааХХХд ддасХддХаХ ХХХХХасаад 82080 аадаааХаХа сХдХадсХдХ ХаХХХасХХХ ХдХддХаХХХ ХХсХХсХХХд ааХХХдддХа 82140 дХаХХдасХа ХаадсХаХдд асХсадсХсс сХдХдХдддХ саХаааХсад ХХХХаХХааа 82200 ХаХХдаХХХа даааХаХсад ХХаХХаХХХХ спХсасХддХ ддадХХсХдХ дсХХсддасХ 82260 ассссХдХаХ сХХдсХдааа ХаддаХХдас ааХ 82293 <210> 2 <211> 237961 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>

<221> экзон <222> 43726..43868 <223> экзон 8

- 118 008252 <220>

<221> экзон <222> 43998..44102 <223> экзон 9 <220>

<221> экзон <222> 52093..52179 <223> экзон 10 <220>

<221> экзон <222> 77568..77699 <223> экзон 11 <220>

<221> экзон <222> 98226..98393 <223> экзон 12 <220>

<221> экзон <222> 106567..106758 <223> экзон 13 <220>

<221> экзон <222> 144109..144246 <223> экзон 14 <220>

<221> экзон <222> 159794..159868 <223> экзон 15 <220>

<221> экзон <222> 191292..191428 <223> экзон 16 <220>

<221> экзон <222> 192967..193108 <223> экзон 17 <220>

<221> экзон <222> 211540..211613 <223> экзон 18 <220>

<221> экзон <222> 225006..225107 <223> экзон 19 <220>

<221> экзон <222> 225544..225613 <223> экзон 20 <220>

<221> экзон

- 119 008252 <222> 228450..228541 <223> экзон 21 <220>

<221> экзон <222> 228630..228752 <223> экзон 22 <220>

<221> экзон <222> 231289..231345 <223> экзон 23 <220>

<221> экзон <222> 231589..231709 <223> экзон 24 <220>

<221> экзон <222> 231813..231944 <223> экзон 25 <220>

<221> Экзон <222> 232900..233067 <223> экзон 26 <220>

<221> экзон <222> 235355..235459 <223> экзон 27 <220>

<221> аллель <222> 51090 <223> 99-79335-60: полиморфное основание С или

Т <220>

<221> аллель <222> 61293 <223> 99-79336-369 : полиморфное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 80602 <223> 99-79338-332 ^: полиморфное основание С ИЛИ Т <220>

<221> аллель <222> 100485 <223> 99-79314-201 : полиморфное основание & или Т <220>

<221> аллель <222> 100509 <223> 99-79314-225 ' ^полимоРФ^ное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 106725 _х „ <223> 99-79316-158 ' ^полимоРФ^ное основание С или Т

- 120 008252 <220>

<221> аллель <222> 166087 <223> 99-79322-224 : полиморфное основание С или Т <220>

<221> аллель <222> 166336 <223> 99-79322-473 : полиморфное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 235894 <223> 99-79306-182 : полиморфное основание С или Т <220>

<221> связанный праймер <222> 51031..51051 <223> 99-79335.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 51539..51559 <223> 99-79335.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 60925..60945 <223> 99-79336.ри <220> а ммигйг ппдймрп <222> 61354..61374 <223> 99-79336.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 80271..80290 <223> 99-79338.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 80700..80720 <223> 99-79338.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 91037..91056 <223> 99-79339.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 91466..91486 <223> 99-79339.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 100285..100305 <223> 99-79314.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 100764..100784

- 121 008252 <223> 99-79314. гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 106568..106585 <223> 99-79316.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 107000..107020 <223> 99-79316.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 165864..165884 <223> 99-79322.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 166381..166401 <223> 99-79322.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 235713..235732 <223> 99-79306.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 236190..236210 <223> 99-79306.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 51071..51089 <223> 99-79335-60.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 51091..51109 <223> 99-79335-60.т1з комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 61274..61292 <223> 99-79336-369.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 61294..61312 <223> 99-79336-369.тхз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 80583..80601 <223> 99-79338-332.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 80603..80621 <223> 99-79338-332 .тхз комплемент <220>

- 122 008252 <221> связанный праймер <222> 100466..100484 <223> 99-79314-201.пйз <220>

<221> связанный праймер <222> 100486..100504 <223> 99-79314-201.пи.з комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 100490..100508 <223> 99-79314-225.пйз <220>

<221> связанный праймер <222> 100510..100528 <223> 99-79314-225.τηίδ комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 106706..106724 <223> 99-79316-158.пйз <220>

<221> связанный праймер <222> 106726..106744 <223> 99-79316-158 .тхз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 166068..166086 <223> 99-79322-224.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 166088..166106 <223> 99-79322-224 .тБз комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 166317..166335 <223> 99-79322-473.шхз <220>

<221> связанный праймер <222> 166337..166355 <223> 99-79322-473.шхз комплемент <220>

<221 > связанный праймер <222> 235875..235893 <223> 99-79306-182.тБз <220>

<221> связанный праймер <222> 235895..235913 <223> 99-79306-182 .низ комплемент <220>

<221> ошибочное связывание <222> 51078..51102 <223> 99-79335-60.зонд

- 123 008252 <220>

<221> ошибочное связывание <222> 61281..61305 <223> 99-79336-369.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 80590..80614 <223> 99-79338-332.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 100473..100497 <223> 99-79314-201.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 100497..100521 <223> 99-79314-225.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 106713..106737 <223> 99-79316-158.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 166075..166099 <223> 99-79322-224.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 166324..166348 <223> 99-79322-473.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 235882..235906 <223> 99-79306-182.зонд <220>

<221> признак ошибки копирования <222> 6485,14246,14248,14250,14252..14254,14256..14262,14969..14980

17712.18786.19477.19496.21043.. 21064.21547.24607.24946.24974

25072.25124.25136.25142.28843.31239.31372.37750.. 37751.40488

46542.. 46557.49309.49326.49357.49395..49398.49400..49402 4 9408..4 9409,56275..56280, 6104 8, 61050, 61059, 61856..61857

61860.. 61861.64842.66307.66326..66327.69835..69840.70893.70905

73279.76154.76354.. 76355.76371..76372.76407..76408.77095

78933.. 78934.79363.89491..89492.95836.95838..95839.95841..95842 95958,96966, 9704 9,97067,97078,97292, 98642,98712..98713,98716

98740.. 98741.101368.101373..101374.101376.101378.101401..101403 101406,110014,129061, 129066,129973..129974,135336,135345,135359

139924.147368.. 147369.147469.147507..147510.147767.151694.151729 163111, 164480, 169764, 173340, 173390..173391,173398..173401,173407 173414,173419,173426,174800,174894,175041,175486,176256,177240 178864,18114 9,181154, 181230,181287,183433, 186606, 18664 8, 191065 191267,193117,193203,193223,193380,194051,194053,194057,196577 198388,198655, 198828, 19884 9,198862,199667,199693, 199701, 199704

199747.. 199748.201117.201224.201226.201314.201410.202524.203887

204396.204939.205891.205930.205998.206908.207363.. 207364.210938

212018.214253.. 214254.217022.217333.219027.219909..219912.220924

- 124 008252

222620,222882, 223870, 224 902..224903,224911,224 914,226899,226915

227232.. 227233.227415.228441.228446.229373.229471.233305.233405

233512,233601, 233629,236096,2374 68,237471..237472, 237478..2374 82

237486.237488.. 2374 90,2374 92, 237495..237496, 237498..237499

237504.. 237507.237509 <223> п=а, д, силиХ <400> 2 даХдХХаааХ даХдХаааХХ аХХааадсаХ аааасадааа дХсаХаааад ХдсХХХсааа ХдХХдссаХа дсааХадааХ ХссХХХаХса дааасаХссх ХдХаХсХХда дддасХдХсХ ХХаддХдХсс аддсаХдасХ ХдХХдааХдд аХХХХаааад дасадХдХХс ХХХааасаХХ аадааадХаа ХХсХсаХХХс ХХсссХХасх дХХдааХаса сХадааасаа Ч ζ· Ч Ч Ч Г ^ ♦· 4044444440 ааХасааддХ ХХсдХаХХсс ХдХаХхсаХс саХсссаХХс сХсассХдХс сХХсХдХсХд ХсХасаХдХд ХдХдХХХХас дадссХсадд аддасХддсХ ХсаХХсХдса сХааХХХсас саааХдХдаа ддсдасадса ХсаасХааХс сХсХХассХс сХХдХдадсс дааадссссс адХХддХсаХ ХХсХХсссХа 3333ии и иСи асХааааХаа аааасааааа ХаХХХХХадд ХдааадааХа ХаХаХХсаас ХХааХаааХа ааХаааХХХа даХдсаддса асХаХаасХХ сХаХХХссХХ ааддсдаХаа дааХХХХдХХ аХХХсаХдсХ дХХаХаХаХс ааааадссса ааааааааад ддааХХасХХ ХсаасХаааа Хддаасаадд аХдаддааХа аХсаХаадХд ХХаддХХХсХ адаХаХХсХХ ХХХХаааааХ аХдадаааад ХаааХХХХдд аХХддаааХа ХаХаадХХаа ХаааХХсХдс ХХсХссссХс даХадасаХХ ддсаХаХаХа ХХХсХдддХд в ** Ζ4 а Ч а ** 09 «аауаиаауу аххсхххххс дХасХсХдХа ссаХХсХХсс ХХссХддаХХ аддассХасХ аасХдХдаХа ХсссассдХс ссХХаХдххс сасххсхххх даХсасаХХХ даааХХХадХ ХдХХсдХХХд ХадааХадса дссХдсадаа адХХддадса ааддсХааХд сХдсХХХдсс адссХХХдас сссдаддадХ ссссХсадсХ

000 40 40440 асдХаХХада Хаасаассас ХаадХадааа ддадаХасХХ ааасадХХаХ Хдаасадссс даадааасда ХсссХдХсХд ХдХХааадХд ХаХХХсХсас ааХаХдадда даХдсХдсХд ассаХаХдХд ХасаассаХд дХааадасХа сассаадддд аХХдаХХХХХ дддсХХсаХс аааассХдас ХХХдХдаааа ссссХаддХХ саддХХсХса садааХдХХа ааддХХдХсс аХадХдасХа ададсаХааа ХсХадХддаХ аааадХааХа саХаХаХааХ ХсХдХаадХХ ХаадХддХХХ саХХсХдХдс аааХдаХаХд

Ч Ч ζ-ч 9 л.4 -к ай ичаиауиа ааХаХдсаХа сХсХХсХдаа ХддааХдссХ дссХсХсХсс саддХаадХХ дсааддХХХд.ХдсаХсааад ХдддадХдХд ХддаХХсдХХ даХдХсХХХХ аХдадааХХХ ааХХдааааХ ааХдХаХдас ХддаааХсдХ саХаахХссс аааааХааХа аадассХдас аааасссХдс ааадХдсХХс сасХддасад сХсасХсссХ а а а /» а а

0 Ч>0 4у 440 аХаааХсаХд ХассасааХХ адХдадаХдХ ХсХсасадХа ХХХдсасХХа Хсааасадад ХддаХсаХХа адХдХдХдсд аадсдХдадс аХХХасдХаа адааааакас сХаааааХХд аХаХсадаХд аХХХаХХаса аХХХдХаааа ХХХХХсХдаХ аХдаааасас ХаХдаХааХХ аХаХХХХХдХ сХсХХадсса асаХдаааХд ааХадддсса ддаадааадд аХХдХсХдсХ даддадхххх дХдаХдаХХХ ХссаадаааХ сХХсаааХаа ХсссХсссХс ХсаХддХаХд ХсадХсХХХс ХсаХдХдХда сасаХХХХХа

4- 4- 4ч иу чч и ι. иа и ааХаХХдаад сасХддсадХ сХсХссаХХс ХассдсХссс ХссссХааХс

ХдХдХдХдХд саХХадассс сХсдсХсХса ХаХаХХХдаХ ХХаааХсааа ХХсХсХдХХа дХаХддасад ХддасасХсХ аХадХдХХаХ ссХХдаасХс ХдаададдХа ХадссХдадс Хддадададс ХаддасХХдд 00 4 0 04 4 400 ааХддсХааХ дсХасХаХаа аХХХсХаХХХ адсадаадаа схсХаХахад аХаХХааааХ асХХдХадХа ХдХдХасада асХссасаХХ сХХдХсХаас

ХХХХаХХсаа аХХсаХсада адаасХХХас даасдХаХаХ ХаХдХааХХд дсаХХХаХсХ аХаХддаада сХдХХХдсХс Едадхсдадд ааХдсаадда ХдХдсХХдад садасХХасХ адХХХааадд дааадаХдХХ ХсаХсадаса аХХХсаХдХХ ХадсаХХХХХ ХдХаададаХ СХХсссХсХс ХХаХаасаХд ссХдсааХаа ХХаХдсХХХа аХахдадаХа 4· /» л4 иучуиуауиу ааааааааХа ссаХХсХсХХ ХсххсХХдаа ссХассссса Хдссадсадс ХддасасХХс ХдсасасдХд адХХдХсХса ХХдаасХсдд адаХХдссХХ ХХсаааХаса адссадаХас Хсааддааас аХдаааХсаа ХХаддааадс ХаддддсХХс ададссХссХ саХдХдддсХ ссаХссаХХХ даХХсХддаа 3+-3+·/“·/-»+·ΑΛΛ и\.ч ч у ч> аааХаХаадс адаХХаХХаХ ХХсХдадааХ ХдадаХдХас дХасХдаааа аааасаадаа дХХсХХасад саХХдХХХсс ХдсХдсаадХ сХсХдаааса аХХаХааХдд дХХааахдаХ аааХаааХад ХХХХасхдса адаХХХаХаа ХдаХдХХХас дадаасХаад ХдаХаааааХ асаадаХсаа дХХХХаХссХ даХХХХХааа ХааасХдааа садаааХХдс ХаддадХХсХ дХдаааддаа аХаХдХадаа аХддХХдХаХ ХХааХдаХХХ ХХссХХХсХХ ХХХХХсаХХс дХааХдсХдХ даасадаххс дсХддсддХХ

120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1 А Л П

Ч V 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 3240 3300

- 125 008252

ЕЕадЕЕсЕдд ааЕаадаЕсЕ ЕЕЕсЕдсЕЕс дсЕЕсааЕЕа сдЕЕдЕаЕЕс сЕЕЕссЕЕЕЕ ЕсдЕЕЕЕЕсЕ ЕаЕссЕдЕдс ЕдадасЕсаЕ ЕсЕсЕЕсЕсс саЕаЕЕЕЕЕЕ сЕЕдасЕЕсЕ аЕдассасаа асасЕдддда дддддсЕдсЕ ЕЕсаЕдсЕЕс ддсаЕЕЕадЕ ддаЕдссЕдд ЕадаасасЕЕ садЕдЕдЕас сааддааЕсЕ аЕЕсЕЕЕдсЕ ЕЕЕЕсааЕЕс ссЕдссЕдЕЕ аЕсЕсассаа ЕсЕаасЕсЕс саЕЕЕссасЕ ЕЕдЕдЕЕЕдс ЕддсЕЕааад дЕааЕЕЕаЕа сааЕсаЕддс СЗ сдЕдаддсЕЕ ЕассЕсссас аЕдасаЕЕЕд ЕЕдсаЕЕаЕд сЕдаЕЕЕсЕс ЕсЕдсЕЕЕЕЕ ссЕЕЕдЕаас ЕдссЕсссаа адЕасаЕсЕд сааасЕсЕсЕ аасЕЕасЕсЕ даааааддЕд дсЕдсЕааЕа сЕсЕсЕсЕдЕ сЕсссдддЕЕ адссассасд саддсЕддЕЕ дадаЕЕасад дЕааЕдаЕдс аЕЕЕЕЕаЕас 4* а +· +- 4“ /*/··+ 4- п

- ч- ч-ч,

ЕЕЕЕпдсЕдс дЕсааЕЕЕдЕ ЕсадсааЕда ЕаадсЕЕсЕЕ ЕЕсадсаааЕ саадЕаааЕЕ ЕЕдЕдсаЕас аааЕЕдаадЕ ЕдЕааддааа сЕааЕддЕас

ЕааЕдсаааа асадЕадсаЕ сЕдЕдЕасЕЕ дЕдсадааЕЕ ЕддааЕсЕаЕ ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ сЕддЕадЕЕЕ сЕаддсаЕдд дссЕЕЕсЕЕс аЕЕсЕсЕсЕа аЕЕсЕаЕссЕ сЕЕдЕЕасса ссааддадда ЕадЕЕсссаа ЕадсЕдадЕс ЕЕсаЕаЕдЕЕ аЕддЕааддЕ дассадЕЕЕЕ ЕЕааасаасд ссааааассс ЕсЕаЕсаЕЕс даасЕсЕЕаа саасаЕсЕаЕ сЕЕЕЕаЕсЕЕ асаЕЕЕЕааа сЕЕЕасааЕа ддсЕаЕдадс ЕдсадЕЕЕса ааЕаЕаЕЕаа аадааааада асааддЕдаа φφΟ&αφαφαφ аЕЕсассаЕс ЕдааЕсссЕс ддЕддаааса ддддсасЕдЕ ЕдаддадасЕ ЕсЕдадсЕдд асссадсЕЕЕ сЕссЕсЕсЕс ЕдаассаЕЕЕ дассдсЕдда сЕЕЕЕаЕсЕа ЕсЕаааЕаад асаЕЕаЕаЕа сасссаддсЕ саадсааЕЕс сссддсЕааЕ ЕадаасЕссЕ дЕдЕдадсса ааЕЕЕЕссЕЕ ЕЕаЕаЕаЕаа ии £ ЕдааЕадЕЕа дЕааадасаа ЕааЕЕаЕЕда ааЕаЕЕааЕЕ аадсааааЕа дЕссЕаддса адаЕаЕаЕЕа ЕдаасЕдааа дЕсассЕадЕ адаЕдЕЕдад

ЕааЕсЕЕЕад аадЕЕаадЕд ЕЕсЕдааааЕ сЕссЕЕЕддЕ ЕасЕдссааЕ ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ ЕЕаадаЕЕЕа аЕЕЕЕЕаЕЕЕ ааЕЕсЕддаа ЕЕсЕЕЕдЕЕЕ ссаЕдЕсЕЕЕ сасааЕдддс ЕЕЕаассаад адсадЕдссЕ асЕдЕдЕдса дсссаЕасад даададдЕсЕ ЕЕдЕдЕЕЕдЕ дааасЕсаад адддасссЕд ЕссдЕсссЕс ЕЕЕЕсЕсЕса ааЕЕЕЕЕаЕа адаЕЕссЕдЕ саЕдсЕЕаЕЕ дЕЕсаЕЕЕЕс ЕсаЕЕЕЕЕса ЕддаЕаЕсаа ЕдЕдЕЕсЕса ЕЕЕааЕадаЕ даадЕааадд СС аЕдадаасад ссаддасаса садсЕааасс ааааЕЕадас сЕЕЕЕдсссс аддссадддЕ дЕададасас ЕаЕЕдддасс ддсЕЕсадсЕ ЕадЕЕЕдсЕс ЕЕЕссЕЕдЕд саЕадЕссаа ЕаЕдЕаЕаЕа ддадЕдсадЕ ЕсаЕдссЕса ЕЕЕЕаЕаЕЕЕ дассЕсаддЕ сЕдЕдЕссад ЕсЕЕЕдаЕаЕ ааЕдсаЕЕЕЕ ££113СдЭЗ£3 ЕдссаассЕс ааЕааЕаЕЕа дЕасЕдадаа дсадсаааЕа ЕдаааЕаааа аЕЕсЕЕасса ЕсЕсаЕЕЕаа даддсЕЕЕсс ссЕсасаЕса аЕдсададаа адааЕЕасдЕ ЕдссассЕЕс ддсЕЕЕааЕЕ аЕЕдаЕЕдда аасаадссЕа ЕддсЕЕЕдЕд сссЕЕЕдЕсЕ ЕЕЕаЕсЕасЕ ддЕЕЕЕЕадд ЕсЕддааЕас аааЕсдЕдсЕ дддЕЕсадЕЕ ддаЕЕЕсаЕЕ ссссадасас даддЕддадЕ ааааЕддсас ссааадЕЕса ЕсЕЕЕдЕЕЕЕ дЕдсаасадЕ ддЕЕасасЕс саададЕЕдЕ дЕдЕдЕсЕад ссЕааЕаЕЕЕ ЕсЕЕдсЕдЕЕ ЕЕадааЕЕЕд ЕЕдЕдЕддЕЕ ддддЕасЕсЕ ссдЕЕсЕЕас ЕдсЕдсЕааЕ ЕсасадЕЕсс ЕаЕдЕсЕЕас дааасЕдссс сасаддааад ЕддддаЕЕаЕ аЕаЕсаддда ЕасасасЕЕс дсаЕддаЕсЕ ЕсЕЕссадЕс сЕсадсЕсса садаадсссЕ дсЕдсЕсаса аЕдЕадсЕЕЕ ЕЕдаЕЕЕддс сасаЕЕдасс ЕаЕаЕЕаЕаЕ ддсаЕдаЕсЕ дссЕсссаад ЕЕадЕадада даЕсЕдссса ссЕаЕдЕЕЕЕ даЕдсаЕсЕа аЕЕааЕЕаад £ £ ссз£ ίζ ЕдЕдсадссЕ дададсаада сааЕЕссадЕ ЕЕсаааЕдсЕ асссЕааЕЕс ЕсЕЕаЕдЕсс ааасЕадсдд ЕдЕааадаЕа ассссаддЕд садаадсадс

ЕЕЕЕаЕЕЕЕЕ аЕЕЕЕдЕадс ЕдЕсЕЕаЕЕЕ саЕаааассЕ ссдЕдадЕсд ааЕЕЕдддЕЕ ЕЕдсЕдЕсЕЕ дЕдаасЕсаЕ ЕаЕЕаЕсЕЕС ЕдаЕЕааЕаЕ ЕЕсЕаасЕЕс дсЕЕддсадд асЕддсааса аддЕддааас дсаддсаддс аЕаадсЕсЕЕ ЕсЕссадсЕс дсаддддсЕс ЕаааадЕдда ЕЕдаЕссЕЕд ЕЕасдЕаЕЕЕ асЕдсЕаЕЕЕ сЕаЕсЕааЕЕ ЕЕсЕЕЕсЕаа ЕЕЕсЕааЕдс ЕаЕааЕаЕЕд ддссЕдаасЕ ЕдаЕасЕсдЕ ааадасаЕас асаЕддсЕдд ЕЕддЕддсад ии иа иаааас асЕсдссссс ЕаЕдддадсЕ аддададдЕс адЕЕддссса ддасадаадЕ садаЕааааЕ асЕЕасЕдЕс даадаЕЕЕаЕ дсЕсЕдаЕЕЕ дадаЕааЕЕЕ аЕадддЕдад ЕааадсссаЕ аЕааЕЕЕЕЕЕ садсЕсасЕд ЕадсЕдддас садддЕЕЕса ссЕсадссЕс ЕаЕаЕЕЕЕЕа ЕдаЕЕЕЕаЕа саЕЕадЕЕсЕ гт+» зР I* □ Ρ у и. дддаадасаа дааЕдадаса ддаЕЕаадаЕ ЕЕсасЕЕЕсс адааЕЕассЕ адЕаааасаа ЕдаЕЕдЕааа сЕЕаддаЕсс ЕдасаЕдЕЕа ЕсЕЕадддда дсЕЕЕЕдЕЕа ЕддсЕаааЕа ЕЕдаЕааЕЕа дадаЕаЕдЕЕ ааЕЕЕЕаадд ЕЕЕЕЕЕааса аЕддЕсЕЕад ЕсЕсЕдсаЕа Есаааасадс ЕЕдЕЕЕЕЕаЕ ссЕсЕаЕЕЕЕ ЕдддадЕсса адЕаадЕада адддсЕЕЕдЕ асадсЕдЕЕд сссЕдддсад аддсаЕсссс ддсЕЕсЕЕсс ЕадЕЕсЕЕса аЕЕадЕЕдса ЕсаадсЕсаа аЕЕЕаЕсдаа сЕдЕЕЕсааа ЕсЕЕЕЕсЕЕс ЕЕссаЕаЕЕЕ дсЕаЕдадсЕ дЕдасЕдддд дЕЕасЕЕЕЕд ЕЕдадасЕдд ддаддссЕса дсасаЕсЕЕа ✓*· —I Л 4 /4¼ '-.у ич+α^οι ЕЕиС аЕдаЕЕсааЕ асааЕЕсаад сЕЕдаасЕаЕ ддЕсЕддаЕЕ саадсаасаЕ дсадаасааЕ ЕЕаЕаЕЕадд аЕЕдасЕсса ЕаЕаЕЕсЕсс аЕасаЕЕсаа дадддЕаадд аЕаЕаЕаЕаЕ ЕЕдааасадЕ садссЕссЕс ЕасаддсдЕд ссаЕЕЕсддс ссааадЕдса ддаЕЕсссаЕ ЕЕсЕаааЕдЕ ЕаааадЕЕдд сасаЕсадса адасЕдсааа ЕЕдддаЕдсЕ аЕаЕаадЕас аааЕаЕаааа ЕаассЕаЕаЕ ЕсЕЕдасасс ЕЕасаЕЕдЕа ЕЕаасЕЕаЕЕ сададасадд

3360 3420 3480 3540 3600 3660 3720 3780 3840 3900 3960 4020 4080 4140 4200 4260 4320 4380 4 440 4500 4560 4620 4680 4740 4800 4860 4920 4980 5040 5100 5160 сооп

Л. ν 5280

- 5340 5400

60 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5880 5940 6000 6060 6120 6180 6240 6300 6360 6420 6480 6540 6600 6660 6720 6780 6840 6900 6960 7020 7080

- 126 008252 дсксадкдак даккакаккс асскдксакд дддкададск асаакадкда дкаккскдкд7140 дакддксска кссадакааа адааддаакк ддккксадда сакадкскдс аксккаскад7200 дкддддаакд ккддасаадк касккаасск сккскдссск дкаааакадд дакааааакд7260 дкасакакса сададкдкса каддаадаск ааадкадаск акксксаксс ксасасскаа7320 кдадккскса акакккааск даккакаакк акскккаска дакасакаак кааккааака7380 ааккааддаа ккакададса аакадксака дддксасаса дакадааадгк дддааааака7440 ддадасааас скакдкскак акксакксса кддсаккада кккадаккас скссккккад7500 кскддсаааа сасксакдак какасаакдк аакккааааа какасадкас кккдскдддк7560 дкддкддкдс акдсскдкдд ксссадскас ккдддаддск даддкдддад дакддсккаа7620 дсскдддаад сададдккдс аакдадссда даксасдсса ссдсаскска дсскдддскд7680 кадаасдада каскдкскса ааааадаааа ааааакасад касксасакк ккаскккдск7740 адкакакдск дкакксаскд дкдкакдскс ксккдсакдд адасккксак кдддаакааа7800 акдкккдааа скаккккаск аккксккдса скдскккдад акаскассад сааадскакк7860 кскаадскаа дасдскакдк сскддсадда сккскааада сккааадсаа кдскдкадск7920 дкдкакккас ааскдаскад адсадддакс адсааассак ддссадкддд ксаааксскд7980 сккаскдсса дкккккдкаа асааадкккк аксдсааскс сскдсссакк кдкккадаса8040 кддкскдкдд скдсккккск ссаасадсад аааадкксад кадккксаас адааассскд8100 аддсссакаа адсскаааак дкккассакс кддссаккка сддааадкка дссаассссс8160 адаскадаак аааддкадда аааассаскс адсссаадск ксккккккда ккскаксккс8220 ссасадскдс скадааксск ккдсадкскк каксскадда ддсксададд скакаасаса8280 кскскааккк кдкскадакк кдкдадаакс саккксксас ааакссадкк скддссскск8340 ккссскдаск сдакдкксск кдааскскаа асакдааккк ккаааадаад даккасскдд8400 дакдддкака кссскдааад ксассксскк кскдскдсск сксасааака сасаддскак8460 дкдссккааа сскдксаккс аскккаадда акккккдааа адкддакаак аддккадаса8520 каааакксас кдаакскддд ккааакккаа ксадкдадка ккскккадаа кддаадсакд8580 адсскдаакд аккааадааа ккдсккаааа ааккадаакс аааакаскаа акаксакссс8640 ссссссаакд ккккадскад аааааккаск кдаааакдад ссададаадд адааааакаа8700 ккаксккаса дааааскаак ааааакасаа каааскакса кккакккааа касаакааас8760 каксакккдк каааакасаа кааасакдса ааадсдскак саккдакадс асккккаакд8820 кккааакаас ссаскдакка скккскскад кддаккаккк дсаадддкад адкаадаакс8880 дккдсккскс кддасасака асссакккдс сакдкдасак кдсскссскк ссассаадаа8940 дкддаакдка кТЕккссксс ссккааакск дакдсскака аскккскккс сссккдадак9000 аакддсадад кддсаккдкд саадккккдд ааскааддкс ссасдаддсс скдсддскск9060 сксксккдкк какскдадка скдссскаад акдассакдд ададаадссс адкскадсск9120 адааааддад аададдссас акддадааск даддксадсс адссссадск дсккдасккс9180 кдаасааадс сккскссдас какккддссс кдккадассс адскдадакс адсадаадаа9240 ксасссакск дассскадсс саааккдсск кскдсадаас сасдддссаа кааакадсад9300 акдскккаас ссассакакк ккдсадкдак ккдккакакд дсаасакакс аккдааааас9360 ссксакккка ссааадаадд ддддксакда саккаадсаа скасскааас ссасаакдка9420 аакддсаадк садддаккка дакдсааакс аккссааска аааакдкака скскааакса9480 акдссскдка скакаскскд каккккссаа аааскаакка даккдкдкса ксадсакккс9540 кдаадасада ддЬадксдкс кдддаадкад адккккскса ассадкаккк кдсасккдкк9600 дддакккккд адаксаддаа кдккккддаа аасскдадак дкдсадксас акскскдадс9660 адкдккккаа дкккакксак ксасксаккс акксакксад сааакаккка ккдадакска9720 скакакдкка ддсаскакдк ккассаскдд ааддсаддса ссаддкаадк асааасасад9780 аааскдадак ддакддсакк дсакккксак ккдаккасаа акккаккскк дсккакаадк9840 кдаккасска ссккаккаад адскдакккд ккксаадккк кадаасксса аккдкдксск9900 кааакккккд кскадсккаа аасакадкдс кадаккксаа даадкааакк дксааасадд9960 кккдскдккк адкккккдка аааааддааа сккдкаддса дааасааааа ссаааакааа10020 каааакскаа аккакддкаа кааскааада кадккдаддс аккаасадад кккдаскдаа10080 сксксаадкс ксаадсааак ккскаааска ааскдккккс ккскдккаак садкккаааа10140 дддаакасск кдкдскаакк ккксккддкд ккддкаасак каакааадск скдкдааакд10200 аддссадаад даасадааак кдадксаааа каакдакаас ассксккаса какксккасс10260 аксккдкскс скадссасас асассакдкк кааасскааа аддададаса сскддадддд10320 ккааккадск кдсадскдкс кдкдаскадк скдсададда каааасддак аксадссдка10380 адааадсадс кадсаскадс скддакдакд аасааадааа адаадсадск дскдаддааа10440 адсасакккк дскдассккк даддадддск каададдссс кккдссссск даааакддда10500 сскдддаада аадксккдак ддсадасадк асааааксаа дддасадсад скддскдккк10560 кдкдкааддд дсааааккса ададдакккд кдааксаккд кдакккасад кдассаккаа10620 скаккдкаак ааддададаа аааксаасак ссакксадкд сссасаккдс аааккдссаа10680 дсаскддадд ддкаскккса сскаддссаа сааасккаак аадсададаа ассскксадк10740 дккккддскс скасадскса адкдкаскад дккддсаадк ддаадкксск ккддксакск10800 скдкккакас асккдкккда дакаккксак ааадксадсс сакккдккас кккакскдка10860

- 127 008252 дЪакдЬдсгд ЬЬЬсаЪдгдд аадакдсЬЪд ссЬЬЪгдаЬа дЬаЬЬссааа сйдассаасс10920 сЪдЬасддай ЬЬаадссасЪ дадаадсЪаЪ даасадасад дйдаадгЪйЬ ддЬаСйдсса10980 ддаассадсй Ьдйссадаад ЕГСааСссМ: йааддаааад дакадсаадс ссааСдсаас11040 адсссЬЬсаг дсгааааасй сгсааЬааак гаадйаЬЬда ЪдддасдйаЬ сйсааааЬаа11100

ЬаададсЪаЬ ЬйдЬдасааа ассасадсса аЬаЪсаЬасй даакдддсаа ааасйддаад11160 саЬЬсдсЬЕС. даааасйддс асаадасадд даСддссйсЬ сЬсассаскс сЬаЬЬсааса11220 йадгдЬЬдда адййсгддсс адддсадйса ддсаддадаа адааакааад ддЬаЬЬсадй11280

Ьаддаадада ддаадйсааа СйдЕсссйдк Ъйдсадайда сайдаЬЬдга гаЬсйадааа11340 ассссаЪсдй сйсадсссаа ааЬсЬссЬга адсйдайадд саасЬЬсадс ааадЬсЬсад11400 дайасааааЪ сааЪдйдсаа аааксасаад саЬйссЬага сассаайаас адасададад11460 ссаааЬсайд адЪдаасксс саЬЬсасааЬ ЬдсйЬсааад ададкааааЬ ассЪаддаай11520 сйаасгйаса адддаЬдйда аддадсйсйк сааддадаас Ьасааассас ЬдсЬадасаа11580

ЬЪдЬЬааааа сгааадЬЬдЬ Ьддддаасаа аггдЬасгга ааайагагьь аЬЬдгдГааг11640 сгдайаааай аййгЬааагг скддЬдггас ааадаЬЬЬад гдгггсгььъ дггсьгггьа11700 саааасадаа асссасйааа аЬдХЬаасГд аЬЬдасаЬга ЬаЬЬЬггьдс ггЬсдЬсадЬ11760 дгьаааЬасЬ ЬдЬЬдсасад Ьадйайдадг. ЬдггЬсгаЪс аЬЬЬасЬсгг сйасаадсса11820 дейдадасдЬ дЬйасдадда сЬсаааайаЬ йсгааЬЬддс дд£дассааа гдЬсайасаа11880 ггайдаадЬа ЬасаадссаЬ ЬсЪаассЬЬс асадЬаааЪЬ гггггасссЬ сгддгйдсай11940 асСЬааайад аагьагасйа аГаакдсаСа ггьисйдадЬ дгЬааЬдеса ЬдЪдаааЬЪд12000 сСасСаадйк ааасдЬЬдсЬ ЬсссаСддЬЬ ггсгдддйда гдддйдСГСа ЬЪсЬдсггаг12060 гсадйдссгс ЬсГасаЬада ддаасскаЬс гсадьаасйс сЬаСасЬасй сгасаасааа12120 айддсадаад аааадЬЬасс саЬЫгдаааа ааСассЬЪаЪ ЬЪгссаааса даадЪсьгса12180 дасаддсадг дсасааЬайй ЬдссЬЬссад ааааддадаг гдсаЬаааЬд саЬаасЬЬас12240 аЬдЬЬадЬас аЬдЬдасйдг ЬйсссЬдЬсЬ ЬагссйдааЬ дсайддааад ЬсайдадасЬ12300 гаьгьььъьс гхссЪаскдд агкссаЬгаЬ аааассгсйа ьггдкаЬадд ггайаааггс12360 йаассаайаа ЬЬдадсЬЬас ЬаЬдЬЬдадд сйдйаддсад аддакаадай ЬЪасагдЬса12420 дасЫкайдк ЬсИдсксгъъ ддаЫгаддск ааЬЬЪЬсааа адкйаЬЬдас гдгаааакаа12480

Ьаайсайдса сйдаддаааС асааЪаЬЬаа ааЬаааЪЬЫ: даадаадаЬд дааЬЬаЬадс12540 аддддассйд ЪддаааЬада аксЪаадаас агаЬЬдйаса ГаЬдсЬдааЬ гаакададЬЕ12600 дсаЪЬдгдЬс дЬйсасаЪад саааЬЬсадй асадаЬЬдЬ!: ЬдЬЬааЬдйс аасадаЬСай12660 дссдкаааа!: ЬЬдйааЬСЬд ЬЬСддсаааЬ сЬЬдасааЬд скдадасаЬЬ гаЬЬсгадЬг12720 ааСасаааЬд дсЬааддЬсй дСааккакда дЬЬаьгйаад сйаадааагъ ЬддсаадйЬс12780 аЬкаЬСсаЬс адгсЬсЬасс ЬасгаЬЬсса ааЬЬааЬЬда сЬдгЬкЬаГа ЬасЬдаЬаса12840 аССааСадСа аасЬЬСССаС аССаадЬаЬа саСаЬдСдаа айааааЬсаЬ аЬЬаъгаЫгд12900 даЬЬаЬаада ЪдЬЬаакааЬ ддЬаадЬсаЪ дасгдЪйаСЪ ЪЪдЬЪдаадй даСЪгйЬЬад 12960 аагЪЬЪЪааа ддЪЪЬаЬЪса асаааакада дЬкагсйкас ЬЬааааайдд аЬдсЬйаддд 13020 ссаддсдсад ЬддсЬсасас сйдгаакссс адсаскгьдд даддссаадд сдддсадйаг 13080 сассйдаддг сасаадЬЬЬд адассадссй ддссаасайд дйдааасссЪ дЬсгсЬасЬа 13140 аааакасааа аЬЬадссддд саЬддгддйд ддсассЪдка аЬЬссадсйа сЬЬдддаддс 13200 Сдаддкадда дааЪЕдгЪЬ.д аасссдддад дсддаддЫхд садйдадссд адайсайдсс 13260 асйаааЬггс аасскдддсд асададйдад асЬсгдйсЬс аааааааЬаа аааакааааа 13320 аасаасдсйй ададагьггй аааЬЬаааЬЬ адьглсаайа сЬЪсЬаЬаай адййааааса 13380 адгддьъЪсЬ аЬЬЬаааЬса сааакдакад аддгьадада ЪдааасЬааа сайайдада!: 13440 саЬсаадйсс аассЬЬсйдс ЪасдаЬагга дасЬЬсаааЪ ддааадсаса ЬсааасдЬЬа 13500 ассадайдак гЬсЬЬСдака дЬсгдгььаа ааайагсдаа ьгааСааасй ддааасаЬЬЬ 13560 СааааагЪдс ЬдЬксггьсд дааЬЬааЪаЬ ааааасакаС асСЬЬааадк ааддаагъьъ 13620 аЬасйдаЁЬа адЪЪаЪасас ЬдсЬЬадсс!: адсакдЬдЬа ЬдЬЬагасЬС ааааайдЬдс 13680 аЫгдГасаСЬ дЬсаааЬааЬ ккдсасасда ЬсаЬЫасас аксЬдГаЬЬд ЬСсасаЬЬда 13740 сдкасЬЫдЬ дксаЬаЬаЬа ЬХЬдЬдсаЬЪ аЬсадЬЪдаЪ ЬйдсасаСгд сасассадад 13800 ЪсасасадШ аЬадаксгдг дгдааЬЬссс ЬаЬасьссас акдсакддас аЕдЬксакай 13860 аСасссасас аааСасассс саЬдаааЬда СаСссадЬСа аЬдааСасаа аддйгессаа 13920 аддадаааЬЬ саЬЬадаааа ааайссЬаЬа адссЬсйадЬ ЕЕЬсссааЬд ааЬЬаагсГа 13980 адаайддаЬа гггЬаЪЬЬС!: ПссайдЫЛд асЪЪдйааад СаааасЬЬСа дЬаайааада 14040 дЬдЪсЬдсск ЬасадЬЬсаЬ аСаСкйсЬЬд ааЬЬЬааааа асЬсааЬЬас аЬаадааака 14100 сагьааСЬсг ггЬсЬЪЕааа сЬаЕЬаадас адсааадЬск ЪЬЪЬЬаЬдаЬ ЬаЪсЬасааг 14160 ЬссддГссЬс ЬсйссддЬа!: сЬссаадаЬа асаЪдаЪЬаЬ дадЬЫаакд гайдасаСЬк 14220 аааасъекда аасЬсасйЪг саЬакпдпЬп Ьпппсппппп ппйасаЬада аЬайаЬддад 14280 ЬдгсдЕйкас акаЬЪаЫЛа ЬаЬдаайааа кагасассга сЬссаддкаа ггйадйддЬд 14340 асЬаЬсасдк аЬЬЬЬаггЬд дгсаЪЬсЬас аагЬдайЬда ЬдссьгЬйдг дЬдйдЪдЬда 14400 ьгасгаагас гддадЬаЬЬа аЬаЬасЬЬдс аЬдадгсЬсс Ь^дгдЬасса йдддааЬадг 14460 ЪсЬдЪаЬкгд аааакадааЬ СасЬдддЪаЪ дсасайггьг ааЪЪЪЪЬааЬ аЪайасЪЬсс 14520 аааЪЬдкксс гдсаЬасЬсс сассадкаск аадаакдИа!: сСдЬГШссЕ сЬЬадсакдг 14580 сааЪаЬЪЪда ЬаЬааЬдааа сЬЬдгаааЬЬ ЪйадссаасЬ аааЪдадйдЬ дайЬЬсСаЫ: 14640

- 128 008252 сскккакадк ааскдакдад дккакаакса адккаадсак ккккккакак дкккаккддс 14700 сасксаддкк ккккксккск асдааккдск ддкксасакд скксдсссак кккссккскд 14760 дасккдкдкд кдкдкскккк ксккасакак аккддкакак ккдасккккд кскаккаккк 14820 аккккааддк какаддаккк кададккаак даааддакаа аакдскддад дсскадаакк 14880 садааксдка сакаддаккс кааасадаад ссакдккска аакааддакк кддсккдкдд 14940 дасаааадаа ааакдкддаа ккксасадпп ηηηηηηηηηη асакккакдд дсаакадада 15000 аксаадаакд аскккдксак аасаксддса ксаккдаакд дкаккдксас скакассакд 15060 аксаадааак каасддкдкк дскскдсада скддсааакс ксаккдссск кксккскаас 15120 сскдддааад каккаккаса акддааааад акакдсдаса адакаккдка ккаакадддк 15180 дккадаакса аакаааадда дддакадакд кадкаадада адсадакккк акадскаксс 15240 ссаккссаад аакаааааас ааааааакаа каддсдадкк саккдкдддс акскдксадд 15300 аасааддаад дакададскс кдааадскда скдсадксас каасааааас ссккккдада 15360 сакаккссаа даасскдааа ааскддкаак ддассскксс ккакасксдд кдксккдааа 15420 ддсадкааас кдкскаакдд дакакааааа кададксккк кккксскссс ссаскскаак 15480 акксксскак кккааааасс ккскккакак ддсаскдсаа акаакадсас асадсаадаа 15540 скдкаскккд садкаккакк дадсакскса адкдкскдаа аддкасааад скаасаасса 15600 аакдасккса даакддаааа кдксссадаа кккккааккк кссккскааа асадааакак 15660 аддддаадса аааасаасск каакскаааа кссадсккаа аакдасаасс ададдккккс 15720 кадсккакак кккаккксад аакдсккадс аааккксккд аскккдкакк ааккккадкд 15780 адккдкаакк кдаддаааск сакддккккс каадаксскк какасскдаа аадккдксдс 15840 акасдкдкаа дасккдсккк дккаккдккд ккдкаааккд аакасскдаа ддкадакккк 15900 адкасаскаа акааксакда кдкксаккск дкдскаакад дсаддааада кддасаакад 15960 аасккаскдд дакдссадда адкдскскда ксасссадда дкдадасакд адакдддсад 16020 ааадаасаад аккадккаас каксакддда аасакаадаа даакккддск ккадддаккд 16080 кдкдкккдад аккдаккккк аааадааааа дасскаккка аааакссаса дакдсккадд 16140 даакадаака дскакккккк каакксакаа аккккакакк ддккадкккк сасадсадкд 16200 ааккаксаас кккакакааа адкаааакда каакккдака каккксскда какдадксса 16260 сакккксада дссакскааа кксадссккд кккдкксакк акасакакак аадааааксс 16320 кксккскакд саасааакдд скдкакакаа аакакасакд асккдккдак ккаааакскк 16380 ккассккккк кксксаксак аааддкаааа сасакдсакк ксакааакдк ккдаааакдд 16440 даасдкакдк ассааааааа ксаскксааа аксакддккк асдкаксккс кааааасакд 16500 кааксааака каасааадка какккаддсс аакаккккда скакдакааа аксдскккда 16560 кксадааддк аккдкдкккк скдадкаккк саккакккаа адсадааддк кксакскккс 16620 адаадкдкса скссадсскд ддкдксскдк дкддккдадк саааксадкд сккссаскак 16680 садкаддккк ддсасаддак даадсаадаа саксаааска ааддддссаа даасаакадд 16740 кдддададдс кдсаддадда дсадададдк сскдакаакд аддккссскд аскакадсад 16800 дккаддаска дасаадссск дкдассааса даддааадад кккскдадса скккскакак 16860 скддскдкас сккдддддас кксскссакк .ккдкскдддс ксакссасад ксскдскаад 16920 адаккскдса ааакакаскд садкксксак ксакдкдссс сккдадакдс акккдадскд 16980 саддкакккк ссскссадкд дкасссадкк каккакккск адкссаккса асксакааса 17040 асакссадса дсаскккасс сасаддкддд кдкккаккад дкккккаккк сккккдксса 17100 ддкккаккда дкккдаадад каддсаддда кккскдкккк какдадксас ккдксадскд 17160 каакдаадкс ккскксаска ааааааадак дкдаддасаа ксккдсдсад кдксакаакк 17220 аккскааааа касаксакдс ккааккдкак ссасаааддк кккааааакк кааасаксад17280 ккккдадккк кадддскккс ккаккддкда аккаксаака аккдкадкдс ккксккдааа17340 адккссскдд ддкддакккс сккадккдса какааккска дсскскксад сскаскаадд17400 акааааддда сакдаадкас асакакскдд дааккаакка сакккккскд сксаададсс17460 аадксакккк садаааккда кдксааакад дксккссака дскдааадкд скаддкдкск17520 скксасакад ккаадакккс сссскаккса дааакаккад кккскдакда саакддаааа17580 ккссааакдс адсадсккса скдкдккска акаакдккса кдсккаддда ксскдааасс17640 асккдсадка кдсскддкск адссасадса дддадссддс дсссакдсса дкксссадад17700 скдассассс спассдсадс садсдкдкск ддскдкдсас сакддссада скссакдскс17760 асксасксак дсассссдса скдсксссса сскддсксаа ссккддкддд сакдддаксс17820 аддскддкад кдааадксаа акдскдсскд ссаддссддд кдддсадаас дадсссадсд17880 ддкдадаааа асккдддсаа асдкдссаск ддскасадад дкккссддск ддкдаадкда17940 сассскаадд аккскдкдас аакдддаааа ддддкаакда адддакадад садаккаадд18000 аакккаааас ссадккдадс аадкакакск дкааакаакд касккккдка каскасаааа18060 ссасааадаа аддакскссс ксскскакка ксасадддкс аксссддаад ааскдасакк18120 ксаакасдкк аааааакаад кадакаакдк ккккадсккк аааааааадк ддаакаакск18180 акдсакакак ааадаакааа кдсасакаас акккакдкдд дккакдкаад сададдкаад18240 саккакаака аадсааасас кдакдадсса скддкдадда аасакаасск ксскааакск18300 скдаддсккк сададкддск сккддсссак дкададдкаа дддкдкдааа даасаддаад18360 ададддсдкс сакдкккдад ааассасааа аксасаддад ксдскааадд адкадкккаа18420

- 129 008252

ЬЬддЬЬаЬаЬ ддаддаааЬс ЬддадЬдаЬд ЬЬадаадаЬд сааЬЪдасса даЬсаддТдд 18480 аЬсасададд ссакссЪдад садЬасааЬа ддаааЬЬааЪ садддакссс скаЬддЬЕас 18540 сакассЬЬаЬ дддГЛЬааас сааЬдаЬдск Ьасдадддад аадЬЬадсЬЬ ЬЬсЬддасаа 18600

ЕдкссЬЕддк дЪдсасЕЪЪЪ садаЬддада ЬЬддсаадсс ааЬддскаад дадддЬдааЬ18660 садаксаааа ЬЬскЬссЬЬд асЬНЬсаЬад саЬЬЬссада ддакдЬсЬад ЬЬЬаЬдадЬа18720 аааЬдксЬЬд ссЬСсаСсЬс аЬааааЬЬаС сЬскаЬд-Ссс ЬсасскдЬаа адаЬдЬкска18780 каксапааса ЬЬаЬЬаЪСЬа ЬасаааЬааЬ Ьа-еаЬЬЬГсЬ ЬааааадасЬ ЬЬЬПЬдЬаса18840 дкааааСаад Ьддаадсааа сЬЬааайдаЬ Ьсадаасаас ЕЬЕсЬаааЬа ЕЪЕдасЬааа18900 сааЕЪЬсадд аааЬадссаЬ ЬЬааСсссЬс даааасаааа ЬЬТддсЬЬсд дкЬааЬЬЪЬЬ18960 адааааЬссЬ аадаЬдадда даЬдаадсСа аааааааЬаЬ аЬЬдаасаск дЬдсаЬЬЕса19020

Ъасадаасад СЕууааааис ааууииаауи аиасааууиа аьсаиаиас^ 19080

ЬаЬЫЛЬааа аЬдааааддс аПЕЬаасааС сЬаааааска саЪсаааЬас аСЬаЬаЬЕСа19140 дсаЬсаЬдаа асЬасккааЬ ЬаЪсЬдсасс ЬаЬсадЬдаа дсаЬЬЬГТЬЕ ЬсЬсаЬаааЬ19200 сЬдЬЬскаЬд аЬааксЬаса ддаадасака аЬЬЕЬааааЪ ЬЕдкааддак ЕададЬддаЬ19260 ддЬсассбдд ЬсссаассЬЬ ЬддаасаЬЬЬ даааадсаад даасабакаа асЬдаасаЬЬ19320 ааЬЬЬСсксс ЬЬдсаакдЬа ЬасаадаааЬ ЪЬаааааада аЪЫЛссада дЬасаддТаС19380 аааадддЬаЬ аЬЬсИЪдаса дддааксада дЬдскдасад акддсЬаада ЬЛЛссаксса19440 адаааааЬЬЬ даЬдССЪдаа сЬЬаадаааа ЬддааапСЬХ сЬЕЬдсЬдда ссЬсапаРаа19500

ЬаЬЬЬЬсадЕ ааЬдасадаа адксаддааа дакдааЬдЬд дааасааааЬ дЬЬсЪСдаас19560 асаЬдааака ааЬаддЬааЬ ЪЬадаЬасад ЬдддЬддкдс садЬаЬдсЬс ЬдЬаддЬдаа19620 даакаааЬск ддааЬсскад даддЪсдссс ЬаассадЪда ддксИсЬсЬс асЬЬаЬдаас19680 аЬааааЬдкс ЬдддЪасЬЬа ддаскссЬсЬ аддсааЬааа ЬдассЬЬсад ЕЪадаЬЬдад19740 ддсЬдаЬсда асЬдададдд аЬЬадЬасак ааЬЬЬааСск аЬЕЬдсЬааС ЬадсаЬдакд19800 аакЬадасса ЪЬдЬсаСсЬд ЬЬдсСдЕдЬд ддададдаад аддасааддс аСПГаадгЛЬ19860

Ьда-едадаад дасаЪЬЪаЬЬ дааЬадсаЪЬ дЬасасЬЬЬа ададкддаЬЬ сЬсаЬаСаЬд19920 аЬсЬаадкаЬ сТЬадЬсЬаЬ адаскаадЬС СдаЬЬсЬЬЬс сЬЬЬсаЬЬад ЬдасададсЪ19980 асаасЬдкса сЬЬдадЬаЬЕ дддТдасЬЬд асЪЬсЬсЬЬс саадЬсдаас асаскдсаЬа20040 асаЬддааад ааддсаадда ададдадааЬ аЬаксЬЬдЬс ссаЬсасЬдд ЬсаЬЪЬсадд20100 ддадаЬЫхЪд дсаскдаада садаксадда дсаЬаксада Ъаддаасааа ааааасаддс20160

ЕЕддЕадсЬЬ ааааддадда дЬсаадТсЕЬ ассаасксЬд аасасСсасс ЬсадЬадЕда20220

ЬдЬкЬсаЬЬЬ ЕЕасссЬсЬЬ адддЬаааад адЬскддЬаЬ ЬЕс-ЬаадЬаЬ акдсЬЬЬска20280 дкдЬПЬдЬдЬ ЬСасЬаЬаЬЬ Ьаадааасас саЬЬадакса акЬсЬЬаЪЬа аСдаЪЬасЬЬ20340 дакаЬСааЬс аХЛаЬдаЬЬа дасасЬадЫ: ЬаааадсаЬа даЬЬадЬЬЬс аЬЬааадаск20400

СЬСсЬЬдада даЬЬаЬакаЬ ЬаааЬдддкд дЬдЬасасаЬ ЬсЬЬасбаад ааадЬЬЬСсЬ20460 дсЬдЬЬЬака ЬсЬЬаааЬЬа аЬ.дкадааЬЬ ЬсЬсссЫгаа ЫШсЬасаЬа дааасЬЬадЬ20520 акадакаадс ИЬдЬдсадЬс адсЬдкдааЬ ЬсаЬсЬаддс сЬасЪассаЬ ЬЬсЬЕсаЬсЬ20580 ссЬсЬааада аЬааааЬаЬд аасЬаксЬЬд ЬЬдаааСЬаа дкдсЬасЬад аЬсЬакасЪд20640 сЬадЬдаЬсс ЬдЬаакаЬса аЬасаЬдсак дсаЬасаЬас аЪаааЬаСЬЬ Ьаадааддаа20700 аадаааЬсЬд дЬЬддаасЬд аЬдссЬЬссс адЬдадссЬЬ ЬдсЬддсЪсЕ ЬдасадЬЬЪС20760 сдсЬсЬсЬЬс ЬСЬаадддкд ЬЬсадаЬЬаЬ сЬадасЫзЬс ЬадааЬЬааЬ даСЪакЬЪЬа20820

ЬсдЬЬЬЬдас ааЬЬЬЛЬсЬЬ ЬсЬаадЬЬаа аассасаСЬд дсаЫЛСдЬд ааЬакдаЬса20880

СаГЬИсЬсак ьегдассааС ЬЬЬЬссссад саЬкасадГЬ сдЬСааСССа сЬддЬааЬЬа20940 ааЬаакдаЬЬ ааасаЬаЬЬа аЬЬааасааа ЬааЬдаЬЪаЬ СЬаЬЬТЬЬдЬ аСЬасдТЬЬГ21000 аЬЬссЬЬааа дссЬсЬсЬсс аЬсдСЪаасс сССЕЬссСЬЕ дЬпппппппп ηηηηηηηηηη21060 ппппаадссс ЬЪссЕЬадса ЬсксасЬдда ддЬасдЬЬса ддсадсакса сЬЬЬадЬаЬс21120

ЬсдссадсаЬ ЪдкссксЬЪс ссдссадЬдд даассаасЬа асаадкасас ЬсЬсаддЬаЬ21180 даасЬЬаадЬ асаддсаад! саасадаЬЫ: саЬаЬдсакс сааакдасас дЬЬааакаса21240 аадсеььдск сассЬдсскк ЬдЬасаддад СсЬдскдсЬд сЬдддЬЪССа аЬдааасЕЕа21300 ааддскдааЬ сааадссЬЬа ЬЬадЬдддад даЪсЬЪЬдас аЬдаааЬЬсЬ ЬЬЬЬдЬЪсад21360

ЬаЬааЬЬЬдс акЬЬЬдТаЬЕ саЬЬЬдаааа аЬЬдЬсскдЬ дсаЬЬЬдЬкс дааЬаСсдад21420 ааЬададаас ЬдадЬдаЬЬс сЬдддЬЬЬаЬ дЬдддЬдаЬа ЬЬдкддаааЬ аададдкдсЬ21480 дЬддкаЬдЬа садсЬадЬсс ссааакаЪда ЬЪдЬаЬЬЬЬа сСададаЬад адааЬЬсаса21540 дкдасЬпдаа сЬаЬЬсаддс ЪдЬааааЬаЕ аддаассаЬс ЕдссаЬадаа ЬаадсаЪакЬ21600 аддаааакдс сассЬаЬЕсс ЬасаЬкадкс ЬддсссЬЬдс ЬссааааЕЕЕ сасаЬдСаск21660 саЬаЬдЬЬЕд ЬкЕЕссдЬд! сгсЬдаЬЬда Едсадскадс ЬааЬдссЪаа ЕдасадЕЬЫ21720

ЬЕЬааЬсаЬЬ сссЪакаЬас аЬЬЬЬЬЬЬаЪ ЬСЕаЬЬаЫа ЬасЬЬЬаадЬ ЕЬЬадддЕас21780 акдЬдсасаа ЪдкдсаддЬЬ ЬдЬЕасаЬаЬ дкаЬасаСдЬ дссаЬдЬЬад ЬдЬдскдсас21840 ссаккаасЕс дЬсаЕЬЬадс аЬЬаддссЬа ЪсЬссаааЬд сЬаЬсссЪсс сссскссссс21900 сассссасаа садкссссад ЬдЬдЬдаЬдЬ ЬсдссЬЬссЬ дТдЬссаТдЬ дЬЬсЬсаЕЬд21960

ЬЪсааЬЬссс асскакдадк дадаасаЬдс ддЬдЬЬЬдак ЬЬЬЬЪдТссЬ СдсдаЬадЬС22020

ЬдсЪдадааЕ даЬддк'ЬЬсс адсЬЬсаЪсс аЬдксссЬас аааддасакд аасЬсЬксаЬ22080

СЬЬЬЪаСддс ЬдсаЬадЬа!: Ьссакддкд! аЬаСдЬдсса саГСГЬссЬа аЬссадЬскс22140

ЬсдккдЬСдд асаЬЬЬдддЬ -СддЬЬссаад ЬссЫдсЬаЬ ЬдкдааЬадЬ дссасааЬаа22200

- 130 008252 ааааХссХЬд Ьаад!аадХа адасааадад дХдХсссХйс ададХдХдса ХдсХсХссЕс адддааХасд ааХдассХкд дсдадасааа сааХдасада дсаХдХдХсХ ддсХдддХса саадддХХда ХссХсХссад ХдХддХХХХд ХХХддсХдса даХддддХХд ХадссдХХХд асддХХХсХХ дсХХХХдХХд +“ Л *Л иуаса еуу са и ХсХХХааХсс ХХХсХасаХа саХХХсХХдХ ХсХдадддсХ дХХХХддХХа ХХдсХсХХХХ ХХХааадХад даадХааадс ассасадХдс сахддааасх аааХааадаХ асасаХХсаа аддааадаХс ааасасаХйс аааХададас адаЬсаасаа аааХадасдс сЬассаХсад ЬддаХаааХЬ ХдааХадасс аазпЕ ЬассаХХссХ ХХЬайдаддс аХХЬХадасс ассдааХсса ддаХдсаадд ссааадасаа аасадсссХЬ ХааХаададс аадсаХХссс асаХааХдХХ ааХХаддааа аааассссаХ саддаХасаа садададсса ХадпааХсса ХсааХдааа! дааХсааХаХ ссаХсаадад дасХХХаХХХ ЬддЬсааХХд ЛаПЛСГРЯ л+* сХХЬсаСдда аааХаааХад аддддаадд! ааддааааХд дддсаХсддд сХсаХаХдад аХХддааадд дсХаХЬссХХ: асХдаХсадд ададасХдХс

ЬХаХадсадс ааХддХаХХХ асХадЪХХа! сассхдХХс! аХХЬдсадХЪ ХаааХдХсХХ ЬЬХдХХХХХЬ ХсадаЬдааа ХЬдсЬдХдса ссаХЬдсХХ! >· /ч<чо+< лл4- +аХсХЬдааХЪ ХддсХадсса ХХЬХдХсадд сХдХйсХдХ! сХдХадссХХ ддсХХаддаХ ЬХХЬХЬссад асХссйсадс ааХсааасХа даасаассХд дХХсХЬХдаа адсадХдХд! сааааЬХдас аааадсХадс асаааааасс ааХЪдаХада ааХааааааХ адааХаХЬас ссХсдасасд аахаасаддс аплала^· лло ХсХдааасХа садсаХса!с ааХаХсХХЬд дсадсасаЬс сХддХЬсаас ааассасаХд саЪдсйаааа ХаХсХаХдас ХХЬдаааас! ддаадЬссХд ададдаадХс ХдХсЬсадсс аайсааХдХд аайсаЬдадХ асХХасдадд аааададда! сдХдааааХд аХХЬЬСХЬас ссаСЬаХаХд асХаГаХддд л Έ лк ллЕ а л гг дХХЪасааа! сайдсЬасаХ дХдадсадда ХадХадХХдд адсадсссЬ! даддссааса Хаасааддаа ХХаааЬдада асаасЬсйдс сХаададХсс аХдаХХХаХа сХадХХсХад адХссХасса ХХссХдасаХ сХсХдаХддс сХХХХдадаа ХсЬХдХаааХ ааХХХЬсХсс даадсХсХХХ ХддХдХХХХа «Ч *«· Л

с. ьауу аайХХХХдХа дХХХХсссад хххдХсааад ссаХХдаХсХ дХадХайадХ ХдасХХддХд ХХсХдХдаад аааХдХаааа даасХсадда сХссХдааХд ассаасдада ададддаааХ асссХаасаХ адааддсаад ХХХсаааааа ссЬсХаасаа даХааадддд ааасассХсХ ЬасасссХсс ХсХдаааХХд лалалллл к.

ХХссааХсаа сХдайассаа айдаасаХХд ааааадсХХа аЬасдсаааХ .аХХаХсХсаа асХсХсаайа ааасссасад ддсасаадас дссадддсаа аааЬХдЬссс сааааксЪсс сааааайсас даасХсссаХ даХдХдаадд асааасаааХ дссасасХдс асайХссайа ЬдааЬдХдХХ ааааХаХЬЬХ гл ЕЕЕлл!· ла ~ ---ХсХассааад адХааХаад! аХЬдсадХЬЬ дааддддсаа дсаааддсс! ддХсХХдааХ ХддаЬсасдХ Хддааадссс ХХдсХдддса аддсдадада аХсс!Х!ддд аХсссХдадд асадХдХааа ХХХааХдаХХ садХдакдаЬ дХдХсХдХХс ХХдХХХдад! саХХ!ХаХад адХХХааХХа дасаХдаадХ у и и и и иа иуу ХааддХдХаа сассаХХХаЬ аасадаХддХ аХаХсХсХдХ ХХдаадХсад аХдсдддсХс ааадХсаХХд даасадааа! ХХаадааасХ аахасхддд! асааадасас ХХаХадсасХ сасааХХааа аааХадсХаа ХХааХдааХс дасХаакааа аХаХсассас асдсаааХаа саадасЬааа ХддсааХаа! ллЕ+- с^зссз Хадааааада адссдддсад аЬдсаааааЬ ХссассаХда сааЬааакдХ ХасаХдсада ааЪХаддХаЪ ссааЬаХса! адддаХдссс ХХаддсадда ЬдЬХЬдсада ЕХаадсХдаХ: аадсаХЬсХЬ ХсасапЬЬдс ассХсХЬсаа ддаадааса! ссапддХааЬ ЬдЬдааСаЬс ЬсХХХасХаЬ аХссаЬХсаа г·я лгалЕ ла л 'З'- — дааасаддаа дХсааддада садаХаадд! дХсасаЬддс Хдадааддаа даадсХаЬдд ададссЬЬсс дйддадсаЬЬ дадааЪадаа ЬддсадХддс

СаХаХассса ааХсдссаса адХдХХссХд ддХдХдадаХ дадсаХХСХ! аХаХссХХса ХсаХХдХада дХХсссХаХХ ааХсссаХХХ сХХХдсссаХ +· 4- + ♦· л лл*· и и и и ддаадддахс ХаааХаддда ХдХадаХаХд ЬХХддХасса дХадсХХдаХ ХХХХХХддХХ дХадсХЬдас ХаХаасааас сасХсаааас асаХааХдаа аасаХассад аааХдсссас адаасХадаа ааХсададса саддадсХдд даадаааада сдаХсссаса асХадааааХ ссаддаадаа сааХадсХХа л а лл^ ала ал дддааХссХс адасасаасс ссХсааХааа ЬсаддЬдддс ааХссадса! аааддссххь ХдаХдддасд асХдааХддд ХсХсХсасса дааддаааХа ЬдасаХдаХХ аадсаасХЬс аХасассааХ ХХсааадада ддадаасХас !псаХдс!са ХХасапаЬХс сХаЬХХЬсЪд ЬХХХсХаЬса ЬаХЬсааааа ааа лалала а — — — ЧО — -аХаакдаааа аааддааадс ддссаЬдаад ХсЬсХдддда дсакдсссса адааададаа адддсаасдС ХХдадХадад Хсаадддаад ХХддасааад

22260 22320 22380 22440 22500 22560 22620 22680 22740 22800 22860 22920 22980 23040 23100 23160 23220 23280 23340 23400 23460 23520 23580 23640 23700 23760 23820 23880 23940 24000 24060 24120 24180 24240 24300 24360 24420 24480 24540 24600 24660 24720 24780 24840 24900 24960 25020 25080 25140 25200 25260 25320 25380 25440 25500 25560 25620 25680 25740 25800 25860 25920 25980

- 131 008252 дкддкадсад кддаддксас адаадакдск даакакадкд кксакдккка скккакддда26040 кккаскаада даккддскдк дкдккаааад даааадакса ккскааадск кскддсс!:са26100 дкдаккадак адасккдсса ккааскксса даададсакд кккдадддда аакакдадда26160 ксксддкккс аккасакдкк аадккссадк аакдкдакка даккдаааак дскакадскд26220 дкадаакккк кксасккккк акдксаааас адаааасакд аккдаакаак дааааскаса26280 сакдсксаак ккккккаааа ккдккккскк кдасасадка ааддаксаак дадасккдск26340 каакксккдк саадаакаса аадксаасаа кддскдадак даааакаккк кссакааадк26400 аааакдакса аакккдсааа адсккддкка сакдакдкда аккксаскса аассасаадд26460 саккасаска дадксккдск дааакккаад асадаскдкс ккаддаакка кккдссаака26520 дасаааакда акакддддкд дккдакдкдс кдаадкддсс аакдадсакд скккдаккда26580 садакдадда аакдкакссс касаккккак саааскакдк ддкдкскдак ккакаксаск26640 даддкддсса кксаккакдд ксакдааскд кдаддксааа дсасккдсаа ааасккдсса26700 ааакаскксс каккссадка скааакаккк сксакакккд кккдсскада акаасаадак26760 дсаддсккдд кадксскккс аадаакдкда акккскккдд какдкскдад кккадкаакд26820 ккдааккдкд кдкдкдкдкд каккаккскк аадаскккдс скдкакккка асаккккакк26880 кддкааааак адсаккаккк кддсаадакк кккааадсск кдааакддда саааккааад26940 какаакдскк ккксккдада аакаакккак кдскссакдк кдккдаакса кассаккадк27000 сакдааасса ааассскака кккааааадк аасаакскса какксааадк аксксскккд27060 аасаккксаа адааксккаа дсаааксккк акдкдасакк аааккдкаса ккккассккд27120 ккаккккада кскакдддкд дадкксаккс кксдддскаа дкдкаддкак даадкдкдаа27180 кккскдкдкс ккддкакдсс адкаасккад ддсааддкка дкададкддс ккккдкдада27240 аааааададс кдккккакса дасаксадкк ддааскккдс сккдккккдк ккссскдаас27300 сдкссаакск дскксакака сккдкдкдаа аксскаааак дкскдкакдк саакаакккк27360 кадккадсак акккккксса аасадасакс сккдкдааса ксадссдккк скдадааскд27420 ддсссасдда ссакадскас кккдадкскс адкскакдка акадккдддд кааадкаадс27480 кккааадада даасксасаа сасаакддск саадсаадас асаадккдак ккскккскда27540 адскдссакс скдддкакдк дддкакккдд акдадскддд ссссакдаад ксаксссааа27600 дкдсаддсск скдкддсакс кскдссааас ксаасаскка скскссаадк скдкссккдд27660 сккскскакк кскадскддк ддаадддаад ддааааакда дкссадддаа ддадкккккд27720 кадакддскк дддадккдса касаксадда адааскккдк сасааддсса сааскссккд27780 саддаааккс каддааасак акксссксас кдадсадсса кдсдсссадд аадаададаа27840 даакдадкск ададксдсаа дсадсаакак скаскасадд сккааакаас саааддасаа27900 аакдсссадк ссаккакааа какаккссаа ааакдаадсс акдааакккд аскксаккка27960 ккдаадксаа аасаааккка ккдккакдаа скаакккскс каккккакак кксксааакд28020 аккасакккк каасасадаа сааадссака дккадааккк садкааксдк акддаакакс28080 сааааддкас асссаакаса сссаааадск ааассададк саскдскааа ккккакаккд28140 ккскдаккка сскаасадак кадкдаааак ааккаааакс ккдскдсккк ккааакккка28200 аакаксддак кккддккада аскскаадаа .какккаааас какскккасс касксккдкк28260 ддасааксак ккдаддадск аададкдсад адааддсада дааакдккск ссксаассса28320 адсаааадса садаадааск аккдскаакс саааакдсад дааддааакк ксассссксс28380 ксссккссск ккксккдддс кадкскдккк ааскккаааа дсадаакккк кдсксксаса28440 аадкакасса дасаддаакк кдкксааакк ссксаааасс аадссаадаа аадккксада28500 аадкксадас акдсакддса дадкддааад аасакадкск дкддаддсда дсасддаккс28560 аккддаакдс сдскссадас акссаскскд ддкдааскса дддакдкдкк кадксксакк28620 аадссасадк скккксаккк ккаакдкаад адкдакаада асдасккдсс адкдкдккдд28680 кддадааскд ааакададаа аддсскддкд кдкаасадда кдкккскскс сакскдкдка28740 акскдкдаса дксскаддаа дкксааадкк акдаскдккс кдддкккдкд дссаасадкк28800 дкскдкддск кссакдддкк ддадскдкск аакддддссс адпссассак сдскскдскс28860 адаадскаак сакассаааа сакдаддккк ккскссаадс дасааададд ддскаадсас28920 ссааддакск ссакаакадк адсаддаааа кдаадскдад ассккассск дасккадаад28980 кксакаасаа каакддсссс ааасаадакд сксакдкска ккддккдкдд £1:аайвакса29040 кдсаасааса кдааскксаа асссадсска кдсккддскс ккссадддас кдааддсакс29100 ксададсссс ассссккасс ксадааассд саддааддад сскдддккск сададкссаа29160 даааакдсас скдакаакад сасскдааск ксскссасас ааадааадсс кдакадддас29220 аддддаккаа дсккдсакдд адддсаддак ссаасссаса дкадсасккс сккдссакдс29280 дассккадса аакддсккаа сксдскккск дкаксадкаа аакддкдккк дкадкаскаа29340 ддкдксадкд аддаккааак дадссаадсс кдасссасад саакксакда саадксксад29400 ссаскккаак даакдкдакд акаккскаас дкккдддакд скдаддкдда ддасдакддк29460 дксссасскс скдсааакдс сакдкдааса скдаадскас асаадсаакд дскскааадк29520 сааадссадс аксаддаскд дкакаааада аксассадда саадддсадд дсададддда29580 ддссааадса дскккдксад кдсскдсасд дскддасска даддаакккс ксдасакада29640 дддкааааса асссаккддс ссасакккск даддассдас дкдддадаад ддксасакда29700 ддссакдааа кдддсакскд сададдааак ддаадссадк дкскддадас аадкддадсс29760

- 132 008252 а-ЬЬдадсйад саакдсдйда ЬадаЬаскд!: дддаадддаЬ д-Ьддддаакд садсассйсЬ29820 саадддаддЬ ддсЬдадксЬ. ддсаайдадд дссЬддддса ЬссЬЬадЬса дсааадсадд29880 йсЪдсадссй сдддадсСсЬ ддсадсI:ддΐ дкдддйсасс ааскддсскс дддсассаЬЬ 2994 0 саЬддааакЬ аайсйддаЬа дйссссйсск ддадасссйс саддайддса даЬдадсада30000 скддссддск ЬЬсааадксЬ дсЬдассйс^ аЬаа'СЬд'Сдд с£с1:ксаса1: дд^ссаасас30060 асксЬЬсссй ЬЬЬасаЪдкд ЬЕЕссЬсЕЫ: даайаЬЬксс ассадсссск сйссскдасс30120

ЬсксЬсйдск ЬЬдЬЬасйЬЬ ссйСЬдссса кЪЬааЬскас айЬЕЬайд-СЬ ЬЬдЬссадаЬ301Θ0

ЬаасаЬассЬ дкдЬЬЬсаЬс Ьдссаддсас Ьддсссаддс ссЬаддаака ЬддЬддйдас30240 саасасадад ЕддсЬдсЬЩ саЬддадЬЫ асаакскаса аадддасааа ааддакааас30300 аасйкйааас ЫЕаааасЬЬ ддасааасЪЬ ккаЬааайас ЬдсаЫЛЬЬс саайааааНд30360 ауаиаааСаа иууиаийЗСС иаСЗииуиЗС ЗуЗЭиС^усу иСиСССиааЗ ЗиидЭЗуСис30420

Ьдадакаааа ддадасаада ддйаййдкЬд дасййдаайй ЬдГсд-Сдсаа аЬаадайЪаа30480 аассккдааС аЪСадссгЬС Ьда^ЬдЬ^дЬ сЬсСЕСйСдс ад^аЪдаддЬ адЬЕдСдааЬ30540

ЬсЬаддксаа аасакааддд ЬЕааааддсЕ ддааааакйа аайаддссаа аЬдааадааЬ30600

ЪдЬсЫдсЬа ааайдЪсгаЬ дкадайдака аааЬдксс-ек дкдссйсЫЩ аасЬксааЬд30660 айСйдСдсйд дакаЬЬЪйаЬ аадсдкссаЬ ЪаддсааЬад сааайЬЬаЫ: саасйайаад 30720 адааТЛасда аасасааска ЬсаЬаддада ЕасСЬайЬкс сЬЬссаасса аЪаад-Ьаасс30780 ассадкдаЬд адааддсада аадйдасаад айЬаассаад ЪаадададЬЬ ддайасааса30840 кксаасксса ккксЬксаЬд ЬсссааЬаад адасаасдЬЬ ЬдассЬдссс ЬсЬсайкссЬ30900 ааЬсЕЬдййд ааЬдааЬсйа дйасададдЬ йсайааааас сдЕсаддЬа!: а^ааЪдссдд30960 аЬЬЪЕдксаа сааасаакаа сааЬааЬЬЬЪ ЬЬсЪЫгаааа айкаГЪссад дссаддссдд31020 дйдсддкддс ЬсаЬдссЪдк ааксссадса сЬЬкдддадд сЬдаддсддд сддайсасда31080 ддксаддада Ьсаадассад ЬсЪддссаас аЬддкдааас ссссаЬсксЬ аскааааака31140 сааааайсад сЬдддсдЪдд Ьддсадддас скдЬадйсдс адсйасксдд даддскдадд31200 саддадааЬс асЪЕЪаасас дддаддсдда даЬйдсадпд адсйдадайс садссассдс31260 асссйадссЬ ддсаасадад саадаЪСссд Есйсаааааа аааааааааа даааадаааа31320 аааЬЬаЬЬсс аддссаддкд кддЬддсйса сассЕдйаак сссаасасЬЕ Епддкддсса31380 аддЕдддкдд ассдсЬЬдад сЬсаддасйк сааддссадс скдадсааса Ьддсдааасс31440

ЬддЪскскас аадаааЬаса ааааЬЕаасс аддсдЬддка дйдадйдссГ: дгадйсссад31500 сйссксаЪсс дссЬдЬааЕс ссаддсддад аЬЬдаадйда дссдадаЬдд сассаскдса31560

ГЬсса-Сссйд ддйдасадад ссааасссйд ксйсаааааа ЬаасааааЬа сасассаддд31620 ссЪдксаддд ддкдддаддд ааддддаддд ададсайдад дасааайасс ЬадйдсайдЕ31680 ддддсЬЬааа ассЬадаЬда ЬдддЬсааЬа ддЬдсадсаа ассаЪсаЬдс сасакдсака31740 ссйаСдйаас ааассйдсас айксйдсаса кдйайсссад ааскЬаааЬЬ ЬаааааЪааа31800 акаааааЬаа СаасаСааЬа ааакаасааа ааадСсМгЬа саЬскдаааН аадйдйасЬЬ31Θ60 ааааккаааа акаааакЬаа адкасааааа сЬЬааааЪаа ааа£саЪ£Ъ£ адайайЬИсс31920 йсадайкйаа акддаддйса кЬдаадсЬса аасассЬддс Ьдсааадкда ЕЬЪдкаадас31980 даасассЬас асЬскасааа аадасЬЬакд ааЬасссЬдс аккддЬЪдаЬ даасаадаас32040 адЬдадЬЕаЬ асскЬсйдаа ЪадкдааЬЬа ааЬааааСас ЬаЬЬааадйГ ЬкааайааЫ32100 дссааккдск ссакаЬкЬсЪ сйдсаЬдййа дадЬЬЬадсЬ адкдккксса дддаЬдаЬЬЬ32160

ЬЬсЬдЬаЪкс сЬсссадкса ддааЕадсса дЬсадкайЬа сйссайсадс сасадсасаа32220 аЪдйсЬдаЬЬ дсЬсЬсЬЕда ддйсдйЬадс ссадаЕаскЬ дсЪадааадд ЬаЬдаййдсС32280 ддссааа£да дскскддсск ддйдсадссд ЬсЬЬдссаак дЬдсс!ааЬд ададсдсдда32340 аадасаЬЪЕЬ аСЬссаддса Ьаадсаддсс адаЪсасадс Ъдсссааадс ЬсксЬддсЬЬ32400

ЬдаЬЬаадЬЬ ЬдЬЬдЬдска йкаЬдйааЪд ддкаскйдаа ссаЪаккссд ЬдааЪдассд32460

ЫгЕЬссЬГсс ЬсЫЛсдсса сйакЬсЬаад СаЬдЫгдЬск дйаксЬааЬд Сйдссййдса32520 дйкадсьдгь ааааЬсаадс адаааадааа асаддсааа! айьаааасдь ааакадаааа32580 адЪЕдЕЬддЬ ддддааааСд асйЬайааЬд сайЬаЬЬсСд асайаайдйс ПкддддЬсса32640 ссаддадааЬ сдссссайса сааЕЬсадсс ЬсЬсксЬдЬд скааЬдасдд ссйЬЬЬсакс32700 сЬдЬдсЬдЕЬ адкдаЬдсаЬ аадссаааЕС дкдассаддс адаскадасс асаЬдЬаадс32760 ададаассас дЬсйСЬдЬад асаЬЬааЬЫ: аааасксдЩ. сйааксаааЬ акдкксайЫ:32820 айсЬд^аска ЬСЬЬЬдаксЬ акаксЬЬааа Ьсаааасдаа дсЬЕСЬЬЬда сЕЬсЬддСЫ:32880 сЬдЬЪЬсЬдс ЬЬдЬааадад сСЬддаадкЬ аксааЬссЬд ЬсЬЕсакаас аадаааааЬд32940 сйдадсасас ЬдааадЬсад Ьаасйддааа ЕсаасадЬд-Ь ЬЬЬаааадЩ ааЬЬддЬЬас33000 ааЬйЬЬскса ЬаЕЬсЬЬсЕс ЕсассСсЪдЕ ададЬЬсЬдд йсЬасайЬдд ааакдсЬдда33060 ааадСаддаа ЬаЬасадЬас ададсСГЬсЬ ЬддсадсаЬа асЬЪааЬаса ЬдаааааЬда33120

ЬЬЫзЬааЬЬЬ садЬЬЬаасс ЕЬЕааасйдд ааЬскдйадс асаЬЬддааа ааааааассЕ33180 ааассадЬСд аасаааЬЬЬс ааЬЬЬЬааас аЬдСЬСЬсад дсСЬЬддаад сйкасЬдаад33240 аакдЪддаЪа дсаааЬасад даааааЬЬсЬ дСдааЬаЬЫ ЬЬаЬЕсасаЬ акдЬааасдк33300 даадСЬаЬаа дасадаасаа ЕЕЕссссаЬд ЪасаадсЬСс аааЫзЬЬЛад садйЬадЬка33360 асаййЬЬсйа ЬСсадЬСГЬа ассаЬЬаад-С ЬдЬааЬа'ССа йЬасаааЬда Ьаййадааса33420 саЬсЬЬЬдск ЫкадЬдсЬд ЪаЪСаСааак аЬЬЬааакСа акдасаЬйса дСдЪаааЬЪЪ33480 ддкаЬкЬаЬс дгаа^асааа Ьаадаасй-еЬ акккйкадЩ: ааккссаЕдк дЬЬаЬЬЬдЬа33540

- 133 008252

ЫЛсЬЬаЬсБ сасаББ^аББ БааааЬгаса БЬЬддЬсссЬ аБсасксадд СаЬдБЬЬсЬЬ33600 сссЬсссасд кадассБааБ сддаЬЬккЬк ааааЪЬддак ЫгЪааЬсЬдс сЬЪЪаЬааас33660 ааасдксаак ЬаЬгЬаЬгЪс сааксЬЬддЪ ЬдаЬсЬЬЬЫ: аЬЬссдадак ЬаБСЬасБад33720

ЬксаЪЬсадс сЪЬсскаХЛа аааакаааЬа ааЪаааЬааа ЬааЬЪдсЬсг Бдгадскскк33780 сЬдаддЬада сБдассаддЬ скасскБакЬ д£1:аа££г££ дсаБББЬсаЬ ЬЕЬЬаЬЬдаа33840

ЬаЬдкаЬдаЬ даЬдсадаЬа ЬдаассакдЬ дсагаЬсБса даакаддадд аааааБаксЬ33900

Ьадкас-СЬХЛ дссаааНдсЪ ЬддЬБскааЪ ЬЬЬБддаска ЬЬаБдааБЬЬ ЬЬЬа^дБсаБ33960 аасБаЬЬакс БЬаасаЬБаБ дсдаасБксЬ адсссЬСББд скЬсааЬБкс сЕЬЬдаааад34020 аЬЬксскЬсс ааЬаааксЪЬ БаааакаЬдд дЬдасаааас Ьаааадассс Ьсададдааа34080 саЬаБЬксБд дгакдасаБа ЬгьСдБдСас БсЬЬБаддас ааББдаааад скЬсЬааББа34140

—.ι__ — -и- — — — — О Л О А Л асаииисиии ауиуисииау иууиуаислу иауилиилии ск^иу^исиау иуисвисиаиу даадЕЬдадд ЬссадддБдР аскдасксас асаддХЛасс ЬаддБаадаа дБааЪддагд34260 асЬддаакдЬ гаддаасЬдБ ааакдасадс ЬаасЬдкддс ааадсдБадд дгкБЬдгЬБЬ34320

ЫЬЬЬССсГк дЬсБЬдБсБЕ кББкЬБЬЬда дасададБсБ ЬдсБсЬдБсс ссдаддсБдд34380 адЬдсддБдд ЬдЬдаЬсБсд дсБсасБдса сссБскдссБ сссаддкБса адсааБЬскс34440 сБдссЬсадс сксссаадИа дсЬдддакЕа саддБасаЬд ссассаддсс ЬддакааБЬЬ34500

ЬБдБаБкББк адкададаса аддгкСсасс акдЪЬддсса ддьгддксБс аадсЬссЬда34560 ссБсакдаЬс сасскдссБЪ ддссксссда адкдскддаа ББасаддсаЬ дадссасСдс34620 дсссддссБЬ ГскгББсеьс ЬБаадасаас ЕааЕддаааа ЬааасЬБсса адаадсБсШ34680

ЬЕдассЪдас сБсасБдскс сЬсаааддса дааБдсЬдак ссасаддскд аддддЬаБск34740 дассаддБЬЬ сЬБЬдскасс сБЬасксСса дссЬасскдд аааЬЪдссда дсдсаддддд34800 сдсадддадЬ дсГдЬадЬБд дсдкдБддас ЬдадсдБссБ дддаасЪдББ сгдсБдгадБ34860 ассЬасасЬЬ ЬссБдссааС дБсадсаБсс ддсЬЬдБсаа сасггсБЬЬЬ ссаЪкЬдРда34920 аЬаскаЬадк дааадссББс ассЪскссЬЬ ЬсЬЬЬдаадг аЬЬсгсЬдЬС садаасъгдд34980 аасЬЬЬадаа аЬЬБЬсЁаса ЬЬЬааддааа сакаЬЬксаа сБаБдаБЬск ББаББасББа35040

Ъаааааакга асЬЬадаада БакаБдкааа саЬдБдкаЬд дгггааддЬа асааадрдад35100

ЬЬЕассаака ЬддсаадЪЬд Ьдссаааада дБдсБЬаадЬ дЬааааааса аасааадааа35160 ссааааЬсаа ааЬБааадЬа дсЬсааааас аБааадЬЪЬа СаааЬаСкЫ: £ааддса£££35220 аЬаайБЬЬаа аааадкссЫ: ггаЬдСЪЬдЬ сссаЬдЬСсБ ддаакадсаа аЬаааааакд35280

ЕддЕЕЕЕЬдс ^(ЛаХЛЕЕд!: ЬЪЬаЬЬдссЕ ЬдаЬаБдсса сдкддсаадс сБсаддсГдд35340 дЬдЬдкддад сасакдаскЬ дадкдЬдкдд асаадкЬдкд ЬЬдаадаББа ББаЬЬасадд35400 сасаакдЬБа садсасадкс БаЬсадддаа аааСасЬЕаа дСБЕаЬЬБЫ: ЬБдаддсЪда35460 дсдЪддкддс Ь1аЪдсс1:дБ ааЬсссадск ссЬЬдддадд скдаддсада аааЬСддБкд35520 аасссаддад дЬдааддскд садЬдадсса адасЬдЬасс асЬдсасЬсс адссЬдддБд35580 асадддсдад асЬссакскс адааааадаа аааааддааа ддаадааада аадададада35640 ааааааадад ааадааадда аддааддадд дааддаадда аддааддаад дааддаадда35700 аддааддаад дааддаадда аддааадааа дааадаадаа ааадааааад ааддааддаа35760 ддаааадаад аддаадаада адааддаддд ааддааддаа ддаддаксдд адддадаааа35820 саЬддЬЬЕас ададдЬЬБЬа ЕЬсасБадда ЬддЬаасаЬс сЪсссаадЬа аЬЬЬадЬЬсЬ35В80 адсЬдсЬБСа ЬсдЪЪБадЬа ааБсксЬдса аЬЕсаддаЬд сассРБксБк дсЬдБЬдсБд35940 дЬскдскдак ссасаЬдаЬс ББагьЕсакд ЬаЬдкддаЬс акссадссас сдЬдасааак36000 дкЬсаЬСаБд ССдадСссад аСдСссассС ЬаададЬаса сассссСсдс едсБдсББЬИ36060 ΐΐΡΙϋίίββΐ какдксасас ЪаааЬасаЬЬ ГасЬХЬаЬда БааскасБдЬ кддддБасаа36120

ЬСИасксЬЬа ссасадаасс адсксЬсадЬ Саадаадааа дБдсЬдадак ддЬдкдддда36180 ааЬЬЬддкда адааааасаЪ ЪаЪадБаадЪ ЬасадксааЬ сксасЬасЬд ассБЬЬддсБ36240 ааааЬЬЕББк ЬкааЬакдЬд дсЬааааксБ дсаБаасада БддБаБаЬсЬ дадкдаадад36300 аЬЕаЬЬадад даЬдададаа аскдададЬ!: сассаааааЪ аааааскаак ааСЬдсааБа36360

БадаЬЪЬЪдс са1саааад£ дассБсаааЬ дсаадкЪЪдЪ адсЪдааЬЬд аададдкддс36420 сасЬЫздБСс ЬкааЬскддБ ддсБдсБдсБ СаддБЬЬсаЪ ЕдЬададдсЪ аскдадскдЕ36480

ЬЬЬдсаадЬЛ ЬдЬаЬЪаЬсЬ дЬсЬсакдак ссадасадаа ссададБсЬа ссаасдкдда36540

ЕЬаадааЬЬа дСскдЬЬЬЬс Ь^сЪдкдЬЬЬ ЬЕсЬаЬдааС акасБдааЬд ЬсксаЬскБд36600 агьсадаада аааассЬдаа адсЬЬассса аааасаааса аасааасааа сааасаааса36660 ааааааассс ЬдЪдЬдЬддЬ ЬЬдЬсЬЪддд асадЕЬсада аддсадБсак ЬЛааХЛЬсдЕ36720

Ькдддаасак ЬХЛдсасЬаЬ ЬЬаЬЬЬсаЬЬ саааакаЬдЬ ЕааЕЕЕаЕЫ: ЬсдаЬЕБЬаа36780 кБааЬдЬасБ ЪЬЕдГааЬдд сгкаБЬссдс аадсададак адссЕсссХЛ сссссаааЫ36840 сгаадаЬакд саСдБаЬаса дЬсаксЬЬас ЬасаБадсад дааЬкЕБааа аадаааБаад36900 сЕЬеЬсЕЕЬс садЬдссЬад ЬЬдЬЪаааас адсааааЬда БаааааЬБка ЬдкааБддБа36960 скаЬЬдадск дкскасЬдЬд ЬддсаааБас ккЬаЬасааа ЬаадсааЬдЕ сЬЬаддаЬсЬ37020 аддсЕЕЕБад ссЬЬсааааа ЬсЬЬЬааада адааБдааак дЪсаЬШЪЕа адксЕСдБак37080

ББдаЕсЪсаа дБдаададак ЬсааЬБсаЬЬ Ьсааааакас ЬЬаакаЪааа ЬЬаЬаБдска37140 дассскдБдс ЬаддсасЬдс адддсаааад скдаадаакс адададдсЬд ЪсаадЬСада37200 ааадЬдЬЬЬс ЬсааЬЬддса аХЛЬЬЪссаа саадддссас ЬддЬдаакдк сБасаадкаЕ37260

ЬБББддЬЪдд дддБЬдсадд даскдЬЬдда аЬЫгадЬддд Ьададдксад дддЬдкддсЬ37320

- 134 008252 асасайсййд саайдсайад дасадассйй сссаййааад сайсайссас сйдсадайдй37380 сасйадйасс ааасййасай й-Сйдйдйадс й-Ьсадсаад·!: йсйсйсййаа асйаййсайс37440 дсйсйсйййй ййсаййадйй сйдсадйййа айаадаайай йдсссйайдд адсадййсйа37500 дсасйййддд аддссдаддй дадйддайса ссйдаддйса ддадййсдад дссадссйдд37560 ссаасайдас дааасссйдй сйсйасйааа аайасаааас ййадссаддс дйддйддсай37620 дйдссйдйад йсссадсйас ййддддаддс йдаддсадда даайсасййд аайсйддадд37680 сададдййдс адйдсдййда дайсаадсса сйдсасйсса дссйдддйда сададсаада37740 сассдйсйсп пааааааааа ааайадсй.дд адаййаддса адййдйайай айдйааасай37800 ааааадасад ааасааайаа ааассаайай адсасаассс ассссайсйй даасаадСйд37860 йасййсйаай сайдсасайд Ъдаааасайс аадсйсййай Ъйдассасса ййсаддаййд37920 аайайййадй саййдсааай дйадййдадс ааайаадйай сйайййддад йййаддаййа37980 ддайсайаса сййссасадй. йааайсй.ас1: дасйдасадй. адасадййса ййдадасаса38040 дайасадсай адйсайссай дйайадйддй йдадйаасдй дйаадйййсй йййсссййсс38100 аасйдааддд дайдсйсааа сйдадаййЛа ассаддасаа адйсаайсад сййсйсйсйд38160 аааадддСда йдйсСдайса дадйсадсйд даддайсада аададйсайй йадаааадйс38220 йдадддааас йдаЪдайсйй дадйаасаад ааадййдсса ййййдййсас сасадайдаа38280 адйсйаййсс садасадйаа айдаадссдд айаа-йсаддс саайййсайа аасадйадай 3834 0 садаййддаа дадССааадд ассадайаад аааасаадса ссйдйадсад дайдасссда38400 дйаасасааа ддайдайкса сдсааадддд дйдсааддас йааййсйдса дасйссйаСа38460 дсййдййдСд ссййдсаадс ссаадададд ййсссааадд дасйдаадсс йддсадсайс38520 садйдаайдд дсйсйадсай ассйддйаад дадсйдйсйс адаадайддд дйдййссайа38580 йсссйддадд ддййааадйй саадаасайй дсйдаддайс сааасасйдд дадададааа38640 дааайддайд дйсайаааай ааайссйсйй йдГйсййййа ааааййсйда дйдйдддадй38700 дааддйдайй йййсадасса адсссййддд йасйдасйса ййсййаййсс асйдйсйсдд38760 дсййасайсй ссааййсйаа сййсссаасй йсйдйсайдд садайсаддй аййассаййд38820 ййадаайадй асйайаддйа ййййдйдййй ддадададдй ййадйддйад дассссаддй38880 ййдйадйд-йд ййдсйадййа йсайсасаай йййайдассс йсйсасййда дадйддаайд38940 асаайдйддй йайдйаассй аадасйадаа дааасааайд ддадйасйсс саааасасаа39000 айаЬсйсасс йсййЪСййса йдддаааада дйсадсадаа дадддсааад сддйааайаа39060 аайссйааад дйаайсаааа садайдддаа йайааййййд ййсададсйа йаааааайай39120 ссйсйасйай йсйсаайаса ддсадйдйдй адааадййкс ааддййадйа йййайсЬСсй39180 ааасайадас ййдйддйсйй. сййайййаай сааййсааас сассадйдда ададдйсада39240 аадаайдаай дааайсадда даасйдаййа йсайдадйаЪ саййдЪйдйд аййдсаййХс39300 ййдсасадсй. йХаайййд'йд ссййдададй ййддддйсйд адааадйадй дсйаййссаа39360 дадсйсйсса дддайайййй йддаасаддс сййаййдгййс йсйаааааай йаайдсдййа39420 йаййсссадд йдсйдййдйа дсайсаййЛй йсайййааса аааайайддй сдйййадсса39480 даааййййад ййсйайаайй аааайддас1: ааааайаййс йдйадсасай сйадаааааа39540 йаййййааай дйайсаайдй йсййссйада ааййййссай дййддайсаа асадйадайд39600 аадасййййс йдйдйдйайа дсайдддййй ййайдйййай айайдадйдй дсаддйдййй39660 йаададаайй ййдаааайса дсааадсааа дксаайксас йасаааайад йЪйссааайй39720 айсйдйдсад ЪаййаайаЬй даддаадаай йаайсааааа дсааайаййй дадааайдсй39780 ййссйайдйс йдйаддсйас аааайсаййд йййаайййай саасаайсйй йдадйдсйсс39840 йсадйдйсйд дйасадааай дааадайаса дййййаасйй йададйдсйс асассйасйд39900 адддааасаа асааддйада дааййсадйа йдасдадйда сайдадасад ййдаайддда39960 ддсйсйсйдд дадйасйаад ддссаййдсс йадйдйадс1: дадддсасад аддадсйдад40020 сйдддсадсс саддадйсйд йсаададддс сададддаад садйдсаддд ссадсадсда40080 дадсдддасй дйдсаааада адйййсадйа дсйасадййЪ сйййсйсадд дйссйссасй40140 йсссааадаа аайдааадда асайасаййй. дайййййдйс адйййааайа ййддйсдасс40200 аййддаааас сайййййдаа аадйдайййс ЬйСйдсйайд йййддсааад ссаддадйад40260 йааададайд аддааддасс айсййсдйсс аййдссйЛйд ссйййдйаас йдййасййсй40320 йсасадссйй йсйасссадй д-йадййсасд йайдддааас айййсйййсс айсдйсадсд40380 йсййссйддд дадйдййййд дййайасййй сасдаайдйс йсассйсййй дйдйсаасаа40440 асссййсйсй ййдадсйдйа сйдйдддййй сйдйййсййй ссйййййпйс сйЛйдйссаа40500 ййадаааааа ааайддадйа даадйййсаа ддсйасйадй йсаайдйдсй сСйййЪЪасй:40560 йдасйссааа йдасайсййд сййдсадайд йдаййаадаа адайсйддас адддададдд40620 аддайааййй йсаайдййсс йсйсаааййй аайсййайад йдасаадсйс сайаййсйас40680 айдаааайдс Ссадййаайа садсйаййаа асййдаайдд йадайаайад йддайййсйд40740 йадссасйдй ЪйддйСЪсай йсааааассй ададдаааай аадддайайа саййайааай40800 йдйййдйййа айдййааааа йайдйййсай аййсадйдса сайааадсаа аддйаййдйс40860 садйдййадй ассйайдаай сайсаайааа аасадййдсй йсйдйййдсй дййдасаййй40920 йайдйайд-йд ййдййссйсй сйдаассййй ййсййаааад йсаасИйЛСа адааасййай40980 аадйййасйд йддададссй айдаасадай дсайдадддд дсдссйдййс айайддайаа41040 дайадддсйа Ъааайдсссй ЪайсйХдсса дддсйсййсй. аддссйсййй адддйЛаадд41100

- 135 008252 сакаскссск кскдадаакк кддаккдккк дкаассадск акаддккакд дааадаскдк аакаккдкаа акксккакск аккаскксак ссссакдкда аааскасссс сасссксаск дсаксасадд ассадааддс аааааааааа адааасаака кккааддака акаададааа касакаккка кддддкасск ксаадакакк каддакаксс кксааддсск скскдскадс сссксдкскд ссакддааса аккаакаакк кскккккааа аааааааккк кккккдасск ккддадасск ксаккаасса какскдссск сакссссаск акдккдкдкк ааададдска дадккасадк ассаакдкас дккакаккск акадааадка скккдсккск кксксккадс дсддскддас ккдссккскд кксксакдса саддсксааа кдкккддака сккддксака акдадкддад аккддкккка аккдаддкас ааакдкккас скксаакддк акакдкдкдк кккакадкса кааакдакас каадксакка аакссккаса даааскааск асадааадас дскккдкасс адаакдаскд адасаадкса скккаксккк ккдккаддак кааасасакс аааааакска кссасакакк кдаддкаакк сксссадааа дкдкксддка асассакдда дакаскккас кскссскдкд ксаккккддк кааааскака кддсаадскк ааакддкаса кдкккакккс сккккссаса каккккаккд ккадакдккд ккккаадада асадкаааак ксаккдадаа аакаадкакд ксаааадкса дскдкдаскс ссдкскакда ддссдсскса дскккссссд ккддсдкксс ккдкдааддк аскдсдаада аксккккдкк кддккккддк кккдкдаккк кккксадаас дадкасадкк ксаасааакд аддкасдска ксадсаадад ассаксадкд дассккдддд я я Ή э + л ккдддаддск дадддададд дкадсаадас сскдкскска сккдкадксс садскаскса ааддкасадк дадскдсаак какссссааа ааасакаааа сааксааакс ададскксса кдддкддккк кдакасаааа дасаксасаа акссксааак кккакдддка кккакксакд ккккдкаакд даааакакак кдкдккдкаа кккдскдсаа кккскдкккк скдкакаскд ссаксксаск ааасккааса адкдаксссс аасккадсса акаакскскк дкдакакккк акаассксаа каккккдааа ккасааскка дссссадкск дакдакакдд дкдассккса ксдссакккд дааасксаас аааакакдак каккадсаса кккксккксс ккскдсакдс дааасадкда кдсасаккск каккскдкаа садккккакд дкдккккскс скдааакакс асасадкааа каккааадад адккаакксс акакдсккка ккккссскас кккадскккс акасааадкс акссааадас адааадкдак дсаддкдскк какссккккк ккаккакккд аааккассск дкдккдсакд дакааакакк адкскдксск саддааддск касккскакк аккдкаскаа кдссскскдс дкдкккаккд кддддаксда ссддккдкск скдккаскдс ааддскскдк касккскдса ксакааксаа акааакдскд скддасссад ккакаакссс кккаасакас дккккакдда дсакккакса касасаакас ккссккскак сааксаадад дкксаакккс сккккскккк сскадскаак акдскккаса ккккаааакд саккаакдса адсскскккк сккддкдккк ддскдсссса адкккааакк каакааааск аакаасааск асаааадсак ккаадаасск дкскдкдкка дсаадакакс адккссскка дкккссскдк акддсакккк сккксккксс скакккддкд аадскссакс кксааакдаа .кксадсккак ккааккакас сакккаасад ддсккдаадк кдаккскаак даккдккккк сскскдксак дддкдкксск ксаксаскск дааадкскак кккдксаккс скдккаксак даадсадсас адскксасдк кдаккаакас кадаааккдс касадакакк акдаскскаа дкакакссад сккксаскаа ксадааааас ккаккдакас каааакдкдк кккскакдкд аккдккдкка скааскскак ааакакааак кддккскасс скдкаадакд аадасадада аакассадск аааддсадда каакаддсда ксксссккдк дскдккдскс асскдкдсаа кскдкдкаас какккакада какакккакк аккдадсаак ассскдкдак ккксссаккк аксасадккд аккаккакск скдкааааса аддккскскк аккаскадаа акксаскдсс акаксааккд асксадккск кдаакдкдкк акакакакас скаааддкак садааасаас саакккккда скддаааакд дасаддааск сакдкасада сакккксккс дккскдкдак ккадаскккд кдааасаккк кассксааса сскдкккска сккдскаакс кдакдсасас акдккааада аксссксаск касдккддсд аааааааааа аккааскака акаакааккд ааккаксааа ккдддаасак аскакаакса дкккдкассс адсакддкаа аскккссасс дкаккдакаа кккссккадс дкакдасаад сакккакдаа каддаскдса саксаадкск кдаккскдск сксксскскк каааасакдк адкадааккк ккакааасаа какккксаак ккасаддаак касадакдда дакдкдкддд ккдсаксскс ксккакадкд аассаакдкк дкаскккска ккасаккскд кддадсскда сссакккакк аддскссаад ккддкккдас аакаксааак кккаккаааа адсасккккд сккксккакк адкакаккса дсааккдаса сксдсскддс адккскдсад дкааакдкдд дсадааакса дссассассс дакдккакаа аадсксккдс г>а γίγιγ* к. Ч* ·«· ·£ чдаккдсккда сааааааакк дкаддскдад сасаасаскд даааакаааа ддсадкдадд ссаадаксдк ддсккдкдда касккдсаад кксакксада сссакксдад акдакдддск 3 ГГЛТ^+· Г» дсссаддадк ккааааакка акдддаддак сассссадсс каааасаддк каакдасасс саассасакк каааакдсаа сскакдкаак асааассаса сакдсасакд кскакадкск а а ккдадаксад дссаададка сасккдадск кдддкдасад ксаааддссс какаккккдк каккасакас ссаскакдда дкскакдкдк дкасаакааа ксксассскс дасксаддаа Ь +‘лг^,зллзл1сскаддкаак дкддсакдад саддаддкса адсаадаксс ааасасадаа аасадскссд скккдаккск аккксккаск аддаккадаа скакдааааа

41160 41220 41280 41340 41400 41460 41520 41580 41640 41700 41760 41820 41880 41940 42000 42060 42120 42180 42240 42300 42360 42420 42480 42540 42600 42660 42720 42780 42840 42900 42960 43020 43080 43140 43200 43260 43320 43380 43440 43500 43560 43620 43680 43740 43800 43860 43920 43980 44040 44100 44160 44220 4 4 280 44340 44400 44460 44520 44580 44640 44700 44760 44820 44880

- 136 008252 даТсссТсаа даЬТсссаТа дааддТдддс адаТссааЬд ааааааадда дааааТаТаа ЪТаааТТсТа дТаТсТаТса ТТааТааТТа ГдаддсаТсТ А 4» А ^ае+> Л·*· Л /* аиауьуисау ТдааЬаТдсТ сакадсаадТ ТсссддТсса ассТааакдд акдассЪаад сасадсЬдда адддаааТдТ сТТааТсаад ТааТсаТаса дТТдсТаадс Тадсаасдад дсТТТЬакдТ ЪаТдассааа дТТасТааСТ саТддаадТа дсТаТТсТса ТдсадасТТс аТаТаТаСаТ ТаддсадсТс сТдТдаТдад ассаааТдсс ЬкТаддадас ТсаааТТасТ ТсТТадасдТ аТТсаТасас асаасСТТТТ аадТссТдад сТТсадаТас дадсТТаТсс сааддсТасТ аТаТсТаасТ ааТТаааТаТ ТТдадсасТс ЬдаЬаааддТ ЬссаТсааса ЬсадТдсТдд аадааЪТТсТ дсаааааТдТ ааТаТдТдад ааТааТдадТ ассаТаааТд ааТсаадсса ааааассаТа ЬЬТсТсТдса ЬТсадсТдсТ ассТдТТаТТ дсаТТТТТад дасаддссТд ададдададТ ТсТСсТТаса ТсТТаТТТаа ЪдТааааааТ ссссаааТдс адТТссаТад ТасадаТТТд ссТЬЬдТТТТ адддсадаТТ аСТссадааТ ааддаТаЪТТ аддадссдад ТТТдТТаааа ТТаЪдаТдсТ 4» /А А ~ и и и. иа и ьсау аТссаддТТа ТсТсаТсТсс ТТссдаддТд ааТаТддаас аТТссТТ-Ьаа аааааТадкд даададасЕТ аддааТаааТ дадааТТдТд аассааадсТ сТЬсаддссс дТададаадд ЪТссдТдаас ТдааддаааТ саТТсТТдсс ТсаааддасТ ссаТаасадс аЪаТаТаТаТ асТаддаасТ аасТдТСТсТ Тссаадасас саТааТаТаа аааТаТТдас дддТаасТаТ ссаТдаТаТа адТдаТдТсс ТассдТаТсТ сТдТТаТдад саасТТТдсс ЪЪЪсТдЪТаа ТЪТаТаааЬд ТсТдаТТдса ТТдсТдасаТ адаасТддкд ТТсТТадааТ дТТааааадТ ссТссааааа дТТТасТдТд аааасааТТс дссТТсТааТ адааТТаааТ ддТаТссасТ ааТТТТсааа ТТасЪдТдТа адТдаТТсТс саТдТТдСТд сТасТЬТаса ададааТТсТ дссакддааа дТсасТссса ТТТТсаТааТ дасааТдаТЪ аТдТТЪдТда сааТаТТдТТ сТаааадсад ТаТТТТТддТ ЪдТдТаТстт саддааТааа аасаасТТТд дТдТасаааТ ТдсааТТааа дТаааадТсТ

ТаТсадаааЬ ТсТсТссТсТ дсадссТсТа ТаТдаТсТса аассаТадТа ТТЪддаадса ддаасааадт ЬддТааТ-Ьса ааааассТЬс ссЬдсТдТса сдсссасссТ дададасаТа адддасТТсЪ аааатааада ТТТсТсТадс ааадддТссТ саТдТдТаТа аТдсасаЬЫ: ддсТсТдаса ТТааааТаас адсатаддаа саТдТаасТд ТсТддссТсТ ТдссСТдТдс аТасссТдсТ саТдасТдда сасТаассса ссссаТддТс ТТдадТадаа ааТддТадда ааТсаТааТс сааадасадс дТдТТТТсТд ТдддаадааТ аТдддТТаТа ададаааааа дааадсТаса ТТссаадасс ааТТааТдса аадааассаТ ТТТдЪдаддТ ТТсасТаТТЬ дааТссааад ТдТддаТдТд саТТассаад аТдаТдаСда аассаассда сааадТЪдаа ТТсаТТТдТд ТаТаЬТдада ааГасТдТда ддааадТТаа

ТТТТТТааад ТссаСаааас садддсадЪТ еттдтттсас сТЬсТадсдТ аТдаТаТааТ ТааасасТТа ТТЬасТТТТд сасасТааТТ дааТТдТсса .А А >А^ /А А υααι^ и у и иьа дссаТдТада сТТТТТдсаа дааддасаЪд дсссТТаасТ ЬдТТТаТдда ссассаадТс Т.дТ.асадааТ даддТааЪдс аТЬаадаааа дссТсТдддТ ддсЪадссас аТТТдссаТд саТТсадТдд ЬдаТЪаЬТаТ аТаТддаааа дддсТТдТТд дааааТаТдТ Тсадаасааа дддассаТХТ даадсааТаТ. саааТТасад даааасадаа дададссТТд ТсадЬТдТдд ТТдТТааТсс ТдТТдддаТд дассТТТасТ сТсТдаТсТа сТсааадаас дасадааадс сааТаддаТс ааТсаТТТсТ ааТТааТаТс дддсасТТТТ сааТдссТаа ТддаТдаааа ТаЪаасЪЪаа аТТСаЪТТсс ЪТТсадддаа ааТааТадаа ТдсаТсаТТд ТсТдТсаТад адсаТдсааа ЬдТдТдссТд аТТсТТТсТс СаТТаСдссТ ссадТТакаа аТсТссаТдс ТТаЬТддТда ТсТдсасТад адТдддсасТ ТТаТсГаасс ааТсссТаТа саТааддсТс аТТасаааад дЪдТдТдТТТ дааТсТТТаТ дссТТдТааТ саааТасТдТ аааасссТса Тдддаааадс дТсааТТсаТ А А /А 4* >А Ά *А ^9 аа’-ы.и-ьа иу ааадссСТса асТаТдадад ТТЫгсадТТа сасаЪдсадТ дТаасЬсТса аддсааТддТ саттттдатд дТсТадаТаТ аТдсТаТадс дааасассас ТТдсдадТдд аЪдсЪаТТаТ ТТТаааасас ааТдсасаса ТТТдсадТТд дасТТдТТда дппппппппп дааддддсТТ саадддаддс ТТТТсааТТд адасаТТааТ ддааааТдаТ ТдаТТЪсаТа аЪТдддЬТда асТаТадддТ ТдсаддТдад сссаТТаТТТ дасЬадсЬса ТдсТаааТТТ аддсТТсТда аТаТТдаадд дддТсТдЬТа сссТааТТаа дадТТТТТсТ адсаасТТдТ дасасаТдаТ ЬдсТсааада ТсаСдааТаТ дддТдсТТсТ ТадТасааТс ааТаТаТТаТ ТдасТаТТад ТТдсааадТа СсТТдадЪТТ ТТассасЬаТ аТааЬддаас аасЬдТадса дсЪТссаааТ даТТсТасЬа ТсТааТддсТ аТТааТдТсТ сааЪдТТаТа

ТаТТсадаад сЬдадааТЬТ адддсааТТс ТТдТддТдТЬ аааададада ТаТТаТааСа Таадасааад адТТдадсЪТ сТддТддТдТ ТаТадаЪдаа адааатсаас аТаадааадТ ТдасТТТдад дТТссТддад сдТаТааааТ ТсТааТадаа сааааТТдТа ЪсадсадТдд ТдаддассЪд Тсаддсадсс дсссТсТдаТ дТТТдТаааа •ЬадаТсасаа дсЬЫЬсааа ТТаааТаТад ЬдТсТаадЬс пппппппТаТ ТсТдТТаТаЬ даааддаааТ ааТддТсасс дссаадддТс дТадааааТТ ссТдсскдаТ аддаТаадТд Тасссаддсс сТдааадасд адаТдсТТТа ТдаТддадаТ Тададссаса садТсааТас ТТТддТаааТ ТТаТсТсТда сададаадас ссТТТдддЫ: дсаТаааТдТ ссааааЬдда аааТасСТТа асаТсаТТаа адсаТддТдТ аТсаТаддаа ТТсдТааТда сТаТТТТТЬд ааТТТТадаТ ддааТТсТаа ссаТТадака аатсссадаа дТЪдсаааТд даТТдТдсТа аТТсадааса ТТасааасТд ссасТТТдса ТаасЪддсТа

44940 45000 45060 45120 45180 45240 45300 45360 45420 45480 А С С И Λ

Ч V

45600 45660 45720 45780 45840 45900 45960 46020 46080 46140 46200 46260 46320 46380 46440 4 6500 46560 46620 46680 46740 46800 46860 46920 46980 47040 47100 47160 47220 47280 47340 47400 47460 47520 47580 47640 47700 47760 47820 47880 47940 48000 48060 48120 48180 48240 48300 48360 48420 48480 48540 48600 48660

- 137 008252 дкддкаааас кдддасксаа аассаддккд сксадскдса ададсскккк какксадсак48720 дадакдскас сассккксаа кккадссакк асаадссскд скдксаасак дскдкскккд48780 ккскддсскс акдккааскк кксккккскк аааааадаса дкакккаккд скддскдааа48840 дддасакксд сакасаккдк кдссаададк акдааккааа асаксккккс садаааассд48900 кккддсаака кдкакссааа адкаааасак асакаскакс кдассаадаа адкссдсккк48960 кадааакдка ксскаадааа ааккдддддс адкадссаад ддсакакдкк кдаддакдкк49020 какдаддсак какддсаакк ккккааааак ддааасаакс ккадкскска дсаакаадкк49080 аксдаккака ааккакдааа ккддаакааа кдсааассак каааакаада аккдаасккк49140 аккдакдкда адакакдскд акдасакакк адкасааааа аадаксскак дкккдкскдк49200 дддакдсадд кдкдкдкдкд кдкдкдкдкд кдкдкдкдкд кдкакаакас скддаакдкк49260 ааскдкаааа кдккадкддк ддкдкскскд дддаакдддк ккаадскдпк ксккккдсаа49320 сксакпсскс аккккскаад сскккаакад каааакпакк кааккакада акдадааадд49380 ааааккасак садкппппкп ппаааааппа ааккаакдда саккскааса дааассасдк49440 акаскадкка адккасаккс адккдсаадд дасаааааад сссаааакаа дккдсккадд49500 кдасдкакдс дакдаддаак сссаккскск сксакакааа дккддаддкд сксакксадс49560 акддкакддк кдкскдкдкк дссасддакс садасасскк сскксскдкк ссаскккдса49620 садсссссак кассасадкс ассккдкада скадсакддс кдскдкадск скаассскса49680 сакссакакс ссадададса ддаадаадаа ддааакасад даааададдд кккскдсккд49740 саксскакад ксскдкакдк адккасакдд ксаадсксад скксаааааа адддсаадаа49800 скддсскккк кксккддкад сскадкддсс ссакасадак кскскккдка ааасадддаа49860 аададакаса ааддааадас кддсадкссс кдссасдскс сссдсаадда кккдадкскс49920 кдаддаккск кддсккскдс кадскадссс адсккскдкс ксааадакск аскдкаакак49980 каассаакск ааакдккдка каакксаддд даккааадад аааккдаасд кккккдсакк50040 ксскккаскк аккксакаса аакаадкдас сккдддадаа сасккккаск дааааккааа50100 ккдакксккк кдаккТкддк скаккдаааа аааааккЪаа дададаааак кадкскдска50160 скдаксааад ксаакакакд ссссадддак сскккакдсс асааккадад адкакаддак50220 дкаксаасад адддкк.ккка ккаакааскд дкдаскддса акдскддккк кдксккккак50280 ссккаааакд аддсккссад ааккккдаса даааскккас ааддксскак аасаддкккд50340 сакскссаск дакдкскака кксксадаак дадскаккса ддаадаакак дсккдаккса50400 ссссааааад адкккккдса дкккаккска аадаааакса дааксскдка аакддасадс50460 кдадакдадс аакккдсадк кддсаксккк дксаааддад скккакдкаа акдкдсасск50520 кааккккдкс акккааааак асакакадда ддсадаадск дддддаккдс скдадсксад50580 дадкксаааа ссассскдда саасаадскд ааассскскд кскадкаааа ааааааакас50640 аааааккадк кдддсаккдк ддсдддкдсс кдкадкссса дскасксддд аддскдадас50700 аддааааккд сккдаасссд ддаддкддад дккддадкда дкддадакса сдсссскаса50760 скссадсскд ддсдасадад саддаскска ксксссссса аааакааака аакаакаааа50820 акасакакад ддаскдкдак ккккддсаас кдксксксас сассксаскс аккккакада50880 аддсаадккк аккккссаса ааддакскас· сассаскаск ассадддакк Тдаааскска50940 аккасааакс скаддкаакд ддакскккдс аксаксксак ксдкаккксс аксадсадкк51000 асссскксда акасадддкс адаскаасад даддасакаа акаадддкда саааддааас51060 акккакккск дкаааасадс дассксадду аддаакдааа садкдадсас ккдкадккад51120 каксаккакк кадаааааса аааакдккка аккккдссск акксскасса Тасасасака51180 сасасасаск сдсксскаад ааскадааад ааааакакдк кадкдддааа акасдкдааа51240 дкдддааакд ксккссадск дддкдкаака ккдасасака ддкаакакдк дакдакасск51300 аддадакаак аддкасскад дадакаакаа сскаддкакс каакксаакд даккксадак51360 ккадкдддсс кдкадсакск кдааккксак сасккдддкс кккаакссаа аадаааскас51420 ккдккссскк сакаакасдк асакаааакк кскдскдадс аддккааккд скдсскадкк51480 аааакаакка сасааадкдк аккаадсаак дкддсаакск кскассакка ааакаасасс51540 адкксккксс скакдссаса сдсасасккс ккаккккакд даксскдада акакккккак51600 каддксадкд сксскдккса дссккдаддд каадакасса кддкадксса адссадддад51660 кддаадаскд кссаскааак ааааакаааа акккдсаасс какадкаааа асасассада51720 сасаакдскк ккаааккскд акккксаккк ксксссадак скаакадака кккаксаака51780 каакддддак аааакаскаа адкакккскс ккдкддадаа даакакккда дсааккакак51840 дсааадсака кдсаадасад ааадкдсскд асакадсаад кадксаакаа асксаадкка51900 ккаксаккдк ксккккккса кксакккаад сккксаакдк кааадааска кааккдааак51960 даскксаккс сааакакааа кссакаадаа дасааакккк кдакаасака аааакакаса52020 аадскддада сакададккс ксаакдкксс акаккааакд кскскдаскс аксксссккс52080 кккдксккда адакдкккса кдаадакдск дскддаддкк ддсадскддк адскдкддак52140 дксаасаадс сссадддасд сдссссадсс кдсскссадд кдсадкасаа кдасаккккк52200 аааааксдсс садсаааддк скккдааккк каккксаксс аадааааксс асадсксккк52260 аадскскада кккдкссааа кккааааксс кдаадккада дакддкаккк сасксскксс52320 кскаккссса ддасскадск кккккккккк каасакасас аакадддакк кдакаадккк52380 скдакддскд саддсакдка ададсакккс адкддкаккд ааксаакдаа дааккккдкк52440

- 138 008252 дасакдкдаа ааакксаккд скдЬккккск адкдсаскда кксксасадк сакскксксс кааасксскк скссккдссс асссскааск ассддадаак дкдасааакс акккддадаа дксккксксс кдкаскскда аскксккккк аддЬакасаа скааккааса дддкаасаск ссаккаакда скаакакскс кдскксаакд скккскдкдк ксаакддсад асаккккккк кдкдаакаас кксскккддд ккккккддда асадкдкааа кдакддкдас ссскдакаак скккддаааа +·+·♦· 4· ♦· > гч сккккдаака скдссккккс дсаакаадка аксскакакк каскаксаск кааааадсас аскакдкдск адсккасадк адкдакдкдд сдскккдада кссадсаккк скддссааса дкдсасдсск даддкддадд дадаскскдк ддакдаддкк каддадааад асссаддаск аакакдсаад ссаааксада дссксааддк даакаасаад аааакааада ксксададас акдаакдкда асаадкккса саакдаадад аддадскдкд ккаааадааа ддсккксаск сккссасксс аксккакааа ккксакасск дсакккддаа кадсааасак даккадаада аадскдссак каксксккск сскааакакс ккссакаака кдаккскксс скскксксдс дкдкксасак адакадддас дссаккаскд дкккскаккк кдкдакдакк сасссаксас каадакскаа аксаскккдк сссакккска аакккдаскк скадкксакк дакккккккс какссаккса дскдсадкаа сакакаксса аасскссака адддккакск саккдкааса кадддаксдк ааакскаскс +· ♦» +· 4» 4· а <ч+· 4· ккаксксскк аккккдккка даааадскка кдакдккдас аскаакадка ккккаккдас адасаскаад акдсккдада дккккдааад ддксадддаа кдддаддскд кддкдааасс дкааксссад ккдсадкдад сксааааааа каскасаасс кдскдаккса аакддскддд кааксакаад дксдкакддк ддссакскда ддаккаакда ккддаакддк ссскакакда сксакакдск ккссасксаа кдсакддаад аккададада адааккаадк аакдаккаак скддсккдда аакакксккк ссссдад'каа дсккксадад ааддаккдса кддадкскса кдасаасаак ксадддддсс адкаасксак кккксасккк асскддадаа ааддддкддк скдссдкддд кксккакдса кдддскакдк дкаккдаддк кдакакакдк сдсакакакк ксксскадса ккаккадакс ссссскдксс кккдадаккс ксасккадса кккаккакдд кссаксадка асасддддск даадкдддак скдсдкккса кккскккакд дакакдаддк акдсаскккк адаакккдск +· гг/ч /ч лч /»/·*+· 4· 4· кксадааака ккдккадкка саакдаакак какдскдска акаасаакаа аккакккккк акадксккда дкдддаддда аадкаакдса ддккккадкд аддсаддсад ссакскскас скасккддда скдадаккдк аааааааада скдкдакдка дадаасакад ксккакддск кксдкдакад акссададск ааккаддадд садддкдаад дкддддакад дакакдкдкк кадаааскдд скксакдкдк аааадкддда даакасаккк ааааакакак дссакскааа скассакддк ассдааддас скдддааааа даасакаакд ддкддддсск сдкссскдсс акддакааса акаскдасак ксаааакаак саккккссск ккккаккккс ккссакадкк акдадаскдк асксааддак ккакакддсс дкдаккааса асасадкдка садкадккас ааксксакдк скдадааскк ссадсссскд сакакакааа каасдксскс скдадкаака дасасккадд дсадакдкск кдкдддакса даакддскск сскккдссаа дакаксксаа ксакакасск сакккакаак 4»> кддкдкксса кккакккскд кдакаадкак акакааааск кдадккакдк какдккаака кададдкдкк дададксскс кдкдаасккк акаакаасаа сккскскксс дксассккас ссаадсадсс кккадссккк дкккакаксс аксксккккс дддкасакда аккккассак аакааааккд ааасдаккдк скскдкдкдк акасаакаса ддссаксккк дкаассасаа кдадаккакд саддсккакс ккксаккдка ккдккссскд скккдадака какддкадкк ассаакккаа акадккакск кдкддкккаа аккддссакк садаккаккк /-»+· +· /-»+ а ♦* на гч акккксссск ксадкккааа каккккдкдд аскасааска ддсадкдддс сакадкскск кскккадсаа акдадакада скддааааас кааддсссаа ккддкккссс саададсадс сасксдкадд ккддккккса кдсссксака ккксккккдд аааакаааак ададккаккк кааакаскка кдсаассаад дкддддкддд дкаккаккаа кдаскдакаа ксскаскскс сддкдкккдк сакакадккд кдкскакасс ксккдассак скдаккксак скакккккаа акссссасса кккдкскккк акккдкаккк сакакдкскк дсаккккдкд +·+/— +-+-+· г* э 1дккссакада аааакддадд кссксскксс сскккасксс кдасааадак аакссаксаа аадааасакд ааааддсадс адакдсаакд сакаакскка аксасскдад каааааксса ддскааддса дссаскдсаа дадададада дааадасска ддакдкдаак сскадсссса адааакааас ккаааакска саадксадсс кдкдакдаса акдккдддск акдаакакад ддддаааддд ккддссскда кддссаадаа скакдкскса кдаадакааа аскдддкаас аксккассск какадкаска скдакаккка сасадксксс аккдадскад адаакакака аааксаааас дксакдадкк аакаккассс саадааксас кдкадсскдд акдаддаааа сакдсскддк касакксаас кдскккаксс каксадддск ккаааксскк кссккаксас аааксдадса кдаадкдкак садсакдскк дксаддкаак акааадсккк дккакскдкк дсаадаааак акддксскда аддааааскк сааддскдаа дскксккасс скдадкасса асасксакад сааксасаад ааккддддкс сккдадкаак кдадассадс аддкдккдкд ккдаасссдд дсаасададк даакдаскаа садссаккка сададддада адскдааааа аскскдадкд дккаакадак ааадакккда аддадакадк адакдкддса акдасакскк ксадкдкдас ссададдсад кдкассдддс ааккааккаа аакасккдак ксаксксадк саддадсака

52500 52560 52620 52680 52740 52800 52860 52920 52980 53040 53100 53160 53220 53280 53340 53400 53460 53520 53580 53640 53700 53760 53820 53880 53940 54000 54060 54120 54180 54240 54300 54360 54420 54480 54540 54600 54660 54720 54780 54840 54900 54960 55020 55080 55140 55200 55260 55320 55380 55440 55500 55560 55620 55680 55740 55800 55860 55920 55980 56040 56100 56160 56220

- 139 008252

БассасЬБсЬ БЬБЪаБЬБаЬ ЪЬаЬСЬаЪЬЬ аЪБйаЪББаБ ЬСайЬЬаЬББ аЕБйпппппп 56280 ЪййакЪБаЬБ БаББЪББЬда дасддадЪсй сдсйсБдБсд сссаддсЪдд адйдсадСдд 56340 сдддаЪсЬсд дсБсасЪдса адсЪссдссй сссдддййса сдссаББсБс сЬдссйсадс 56400 сйсссаад-еа дсЬдддасБа саддсдсссд ссасйасдсс сддсБааЪБй Сйй^дйаБСБ 56460 йБад^адада сддддШса ссдББББадс сдддаЪддЬс ЪсдаЪсЪсс1 дассБсдБда 56520 йссдсссдсс йсддссЬссс ааадБдсйдд дайкасаддс дБдадссасс дсдсссддсс 56580 сЬБББЪаЕББ ййаааасаад сааааБд'Ьда асаСдЬБсЬс аЬааааааХЛ ааЬаЪддааа 56640 ЪааааЬБааа аддаададЬБ Бас-ЬЕдаааБ сЬксСББсаа БдйаБсстЛс сСсаБйсБЬс 56700 ССссаайдад БаасСЬддад дББаайдЬСд адБсдайБсБ СсЪсадасСс сБдсаБББаС 56760 дсаБГййаБс ЬсасаБдааа аадсайББсБ дссБссадда адсасБдаса ЪЬЪйсасада 56820 аБд^БЬссБс СХссйасасс асккссййсЬ сасйсаБссЬ ЬсадаасЪса дсйсааасаБ 56880 сасЬБЬсБЬа БссБсааааа айаадссадд БассйсйдББ асаБдЫЛБс аЪайсабссб 56940 асасБББЪсБ ЪБЬакдГсЬд БсаБааЬБББ аайаааакаа аГЛааддайа йаа-еьадБЬд 57000 ййдаСдСсБд сйбсСссаас саддддаааС СссабБас^Б йададассаЪ ассадксаЬд 57060 дЬсасЬБсйд саасйдйдсй Сйадасаида дадайдаЬса аББаБдЬЬБа ЬЬаассдада 57120 асадЬссадБ дааадаадда ддсадСассй ЬсЬЬддсББа Бдааадйаск ЕаББЪдассБ 57180 сСсдс-ЬБада адсЕдсЬсЬд ЬБЬд-СссЬсс ЬддйсйкдЬс ЬдЬаадаасБ адаааЬБдаа 57240 Еадас-ЬдЬдд сааЬаасасс сБЪББссаЪа садаасасББ аСЬЬсйаЪай дсаБдйсдЬЪ 57300 ддадксБааа дсаадсадйа сасББддадБ ББдсЪБссад ааадйдссЬс дсададд^Ед 57360 йаддасБЬСд даБаьсйсЪд дакадСБЬСд ссаддаидйс ЪссЬсБаайа ЬдЬддЬддса 57420 дадссБЪддс аддасаЬаас ссйдасЬБсЬ дЬБаБдМБс ассйсСББса даасйсБкЬБ 57480 саксЕБдБаа дсакакаада ЬаааЪйБдБс И1:а1:д1:1:Ьад ааайабадБд ЬЕаддааЬад 57540 саБсаСБдаа аадаасссаа асБсайБсБк ϋϋϋϋϊϋϋϋϊύ С Б1: ϋ ί ΐ: ύ С ΐ: ΐ: кйдадасада 57600 дЬсБсасЬсБ ссБдсссадд сйддаа-Ьсса дЬддсасаай сСГддсБсаБ БдсаассБсс 57660 дссйсссадд БйсаадйдаЬ БскссЬдсск садссЬссад адБадсйддд асБасаддса 57720 Ъдсдссасса сдссБддсбд айЪЕЪБдЬай ЬЬЬБадЬада аассдддЬБЪ сассайдЬЬд 57780 дйсаддсйдд ЬсББдаасЬс сЬдассйсай даБссдссса ссйсддссСс ссааад£дс£ 57840 ддда-СЬасад дБдкдадсса сйдБдсссад сйдаасссаа асБааййдБа ЬдБйааСдад 57900 аааасададй ЬБаЪкддааБ дааасаЬЬБд аасддскдБа сББЬдБааББ ЬйдааасЪдЬ 57960 ЬдааайаааБ Бадаааааай даддБаксаа ЬааЬаЪсБда дадасадсаа асЬдайдйбС 58020 дадЬксссай БкаасСасБд ддаасйдЬБд аййЕйдйбса аадйдддасЪ ЪЬдБ-Ьбйкаа 58080 аБЛЬдассса аадББЬаааа ассададБай РСйасаБааа аасссасасд Т:ссЬасссаБ 58140 сБЪдйаааад адаайдаСсГ ддсаайааад адсБсйсайе сссассйддс йададЬБддс 58200 сададсБдад РддБддсЬдс сасайдадса даддсадада ддс^ЬБайБд ЬдссйсадЬБ 58260 ЬсссаасЪсЬ ссайаййдйс Бссасадсас СддаддБдад БдйЬЬБассЬ асссаадаай 58320 ЬсайасаИй-е аЕЕЕЕЕсЬаа дадйададаа адаЗД£с£с£ ББдкссдЬда сйсйаЪсдЪд 58380 СддаааЬааа ЬааасаадЬа аБаааББсаЬ ааайайаБаа айдБаЬааад аБасасаааС 58440 дсайддаСда а£даа£ааад аайааайаса аддсайББйа ааадсассс£ дйдаББасад 58500 аааасааЪда дааайдаасс ЬадбаЬСййа адаааааадй ЬаййссдаЬд ЬдййаааГаЪ 58560 дкаасссБаа дссБадйБЬБ сБсайЪаСдБ ЬасБСдсЬад дйсЬсаддад дсасйБддйТ: 58620 дддйдасйса сддаайааай даааайаайд каасЬйБада БсасааадаБ Ьа-еайааЬаа 58680 саа£Бад£сс асасаййБса дйдаБйссаа ааБадкаББб СсабаСаБйб еа^дййЬЬба 58740 асаЬЬййааа аЬдкбаааай сайаасЬсад сайааЫдда адсЪддсйса адЬЬсксЪЬа 58800 ЬаааЬдаааЪ дГасйааааа аГсаааасСд ЬсИссаЪйдд ЬаББакдЕа-Ь БаСасЬСГЕс 58860 ассаЕаРЕЕЕ сбасБскдБа йссБсайсса дййасйайаа дйааБЬаддй ааЬБйааПаа 58920 аасаадаЫд аййааддБдд сЬБааЕШс сБсассаййа ЕБаааБЕааа ЬасаЬдаадБ 58980 аассааБдсС йсБдБдаСдс ίдадБГБББС асдадйаага аййБаййсБс £с«£с1:ссс 59040 Ъс-есЬс6.с1:а Бд£дЬдБдБа ЬаБайасаса аасабаБайа БасасасдСБ ББЬакакайа 59100 саЬаЪакаад йдсакаБдйд ЬдйаЬайдйа БаБдйдйаСа йасаЬаЬаБа ЬадааасаБ!: 59160 дсБддсайаа аасСайБадд аБЬБйакаБа ББЬсаайддд садйдайБск даБсасасаЬ 59220 Садсаасйаа ББСБаааБйд СйкЬсскаса й-есссасайд йдсасайаса ЬаБББСассБ 59280 Байайсааай аБЬйссайБа БкаБддБаГй йдййкссБсБ БЪксааайаГ СдсйСаБдда 59340 даБадбсаан дааЬБадддс асаБаааада ЬсЕБсЕЕасб сЕЬскасада ааааайаддс 59400 ЬсЬаБЕдадс саБййдЬдда ддадаайака ддсайсББЬБ дйс-ЬдсадЬБ йдааассаса 59460 ааЬЬйайЬБй дйдЬБсБдаа асасаааББа сааБЕасаай саБадсЬаБа аББакаайЬа 59520 дааБаддаас саСаБдсадд саьдсаадда аасдаББсаа БсйддБдссс ЪСдаадБдаБ 59580 сЬББсйдБББ СБайааБааа ЬдааааЪдса саБасййдГа ааййБаасЬд саадассаса 59640 адСБЬддадс аддаддасТга дсадаааддБ аБЪдББадсБ БддБаадБЕа ЬайдЪддйда 59700 дсЬсЬББаас дссасйБдЫ ааааББББББ дБЬаайсаас БкааББаБай ЬааЪББд'Ьсй 59760 аддасаЬЬБс Бсайд^йБаБ ссадйбайка айдаааБЕБа ЬассаБдсйЬ аайааддсБд 59820 адБСБааБаа дакаскдадс аБддбааайд БдйдсааЪйс сйаайааайС БаБссйсасд 59880 ЬБаааасдад йаадсдаайд Ьссйадаасс ссБдааааас ссссйсссай ссйсЬдБсаЪ 59940 дсскдсаакд БсЕББскддс ЬсЬйБсЬсаБ сБсБдЬдсаБ БдсБдайдйд сЪБдБсасБЪ 60000

- 140 008252 аддддссссй сдЬдссйдЬЬ ссбЬЬЬЪЬЬй ЬкЬЬйЬЪЬйЪ ЕЬЬЬЬЬЬЬЬЬ кйдадаадда60060 дйсйсдсЬс!: дЬсайсаддс ЬддадЬдсаБ: кддйдсдайс ЪсддсйсасЬ дсаассксЕа60120 ссЬсссаддб ЬсаадсдаЬЬ сйссЬдссЬс адссйссйда дйадсЬдада сСасаддсдс60180 ссдссассаб дсссадсйаа ЕЪЬЪЪЬд'ЬаС ЬЬЬадЬадад асддддЬЪЪс ассасдЬЬдд60240 ссаддайдай сйсдаЪсЬЬс ЬдассЬсдЬд айсЬдссйдс сЬЬЬЬссйдЬ бЬЬЬддЬсса60300

ЬасЪдЪдддд асаадайдас ЪсдЪддйдаа ааадаааадс сЬаддаасаб адаЬаадсса60360 адссссаЬас сЬддЬЬЬсЬЬ 'ЬЬссНЬЫЛд Ьдсйасааск дссЪааакдс дсайсЬссса60420 асакдассЬс сЬсассЬсйс ссЬйсЪСссй ссссадсЬас адаЬсЬссйк айсЬЬсассй60480 даЬдсакада сасссаасас аасаЬсЬЬдк БЛЕдадаска сасдсЬаЬЬд кддЬсйдЬЪа60540 дадаЬаадас ЪсЬддаааса йаййЬсадсй асаскассЬа ссадйддйас дсдасаддас60600 асдЬЬЬайдд ааааЬдддда Ьдадаайдса дЬЬЬЪссйдд дййкдадада аЬЬаЬЬдадЬ60660 аЬЬЬаЬдаск Садкааадаа ЪйаЬЬЛддаа ддаасадасс айсЬдсксаа адддаасаЫ:60720 даЬйдсаадЬ дйсай-Ьсддс сСЬксйсйдс сЬдЬсйсЬса сЬскссдЬЬЬ дадссасаЬд60780 айЬЬсйдйсЬ дйдадссЬдс ЬсассЬЬдаа сасЪддсЬБ:!: аЬЪсйдЬйЕЬ 60840 дЬЬЬЬддЬЬЬ дЕЬЬсЬсЬсс ЪЬдсабаЬЪа сссаадйаЬд дсЬдакйдйд асйдддйдЬа 60900 айдассйссс аайсаааадс ссЬаасдада сйссссадаа аасасссааа ддйдааддЬд 60960 сасЬдддааа ааайдаадЬй дсдЬдддддс аЬсадаааса ддаддсдйдд ссдддадсад 61020 саддйсадда дадЬдсааак ддааддапап дадсаддЬпс йдсЬдаадсс аадЪаЪЬдда 61080 ЬЬЬсссйдса дадсааассс ааадЬсдЬЫ: дааассдссс ЬЬЪЪйаайсс ЬсЬсЪдааад 61140 ссСкдсссса ЬсЬсьдсЬдд аассасЬасЬ саассасссй ссЪЬадсГХс айддааЬддд 61200 аддадададд асасаасйсГ Ьйддссайас ГаадЬддйда дасЬЬдаскд садйасйЬас 61260 аасйсаддда ЪсаЪЬЕЪЬсс Ъдйсааасйй скгаайсйЬа ЬаддасЪйда даадЬ1:Ъа1:1: 61320 аададсйааа аааайаддсЬ аЬЬасадйсб сассЬдаадс бсаааъсабд сйдйабаада 61380 ЪадкЕЬсЬЫ: ададааасас сасдЪадЬЪа скаЬааасСЬ асаааЬддас ааНЬёдЬааа 61440 ЬЬддйдсйаЬ Ьйкасаасай ааЬаЬЬаадЬ сдаЬЬйссЬЬ дсайкЬаааа ааЪаса-Ьа1:Ь 61500 скдаааЪааЬ ЪЬадааасас адайаааааа ЪассйайдЬд ЬсЪдЕсадаа аЬааЕаайад 61560 сЬаа-ЬаЬЬЬа кддассаскс аскдЪдЬдЫ: СЬай'ЬаддЬа ййааайЬаЬЬ йааЬдсЬсас 61620 адсассаЬаа аддйаддйас ЬааЬасдаЪс ЬдЕЪкбасаа аададдадд!: бдаддсасад 61680 асадсайаад дааййЬдаЪд ааддксасаЬ адййасЬдаа ЬддддаЕЬЬс айсЬсаддса 61740 дйссасдЬйа ЬасЬЬЕЕаас ЬасЬЬсаЬйЬ йсассссЬдЬ д£аёЬасссй асйдйдаааа 61800 ЬаасссадЬЬ ЬсбЬсакЬса ЫЛаЬЬсабЬ ссасЬаЬсда ЬддасаЬЬда дсЬЬдппЬСп 61860 паСЬдеССЪд сйайкдсада ссЬЬскаада ссГЕИсЬЬаЬ ссдЬдссййй дСаЪдсасас 61920 дйдадададд йдЬЬсйааса ЬаЬайадсйа ддасадсаай СЬсбдддЬЬа ааддайаЬда 61980 дсассЬЬЬда сЬсйсйдада ЬаЬддсадай ддсйсйссдд аЬдайадддс ЬакЬЕЬдкай 62040 дссЕЪсЬада аасдЬдЪаад ддЬдсксдкк дйсЬасайсЪ ЪсаЪскдсас ЪйдаЪдЪЬаЬ 62100 саддсЪЬЬЬа сассадайда сасдааайдд ЪдйссЕдйаа йдЬааайЕЬд саЪсйсссйд 62160 айсйсссйда ЬХааЬддаЬд ЬбдаасайЫ: ЬЬаддЬйсаа дддссасаса ϊΐίίσΐϊίϊΐ 62220 ЫЬЕЫЛЬЫ: ЬЬйййЬЬкда дабддадйсС Хдсёскдбсд сссаддсйдд адйдсддЬдд 62280 сдЬдаСсЬЬд дсЬсасйдаа адсЬссдссЬ. ссЬдддЬйса сдссаЬ-есйс сЬдссссадс 62340 сйсссдадЬБ: дскдддЬсйа саддбдссЬд ссассасдсс сддсЬааййЬ ЬЬЬдйаЬЬЬС 62400 йадаададас ддддйЬЬсас ЬдСдЬйадсс аддаЬддйсЬ сдаЬсйссЬд асйдЬадаЬЬ 62460 дскЬдЬЬйаС сЬсаЪкйдсс саЬЬйаксйд йЬдаЬЕЕЬйс ЬаадЬдаСдй ЬсаддааЪЪс 62520 ЪдадЬдЬЬЬс ЬааадддЬаЬ аЬЬдЬЬЬсЬЬ ЬсйаааЪааа аайЪЪаадаЬ аййадаЪа^а 62580 аадасааайс ЪааааЬаййа аакдсййдас асаЬдГдсск ЪЬйксайсСс йсссайдЬЪЬ 62640 адйсааЬаад дсааьескйБ: ЬаЬдЬддйаЪ Ьааадааасс даЬЪадааад ЬЪдсЬбсдЬЬ 62700 дбдйдсЬЬаа дЬдйдадЬсЬ аааадЬйайа аЬЪдасксЬЬ ЬЬадсассаа 62760 ассаадсадд ЬаЬакадсйд ССЬаааЬасЬ аЬГЬЬадсаЬ аадссайадс ЬдЬдддаадд 62820 дйсасЬссад ЬдсЪЬдайаа айадаадЬсЬ аЬЬсаайкдд асссЕсаЪЪс сйсадсддсЬ 62880 дскдйдасаа дссдЬЬкЬсс сдсйдсбдсй саддйаддад СйййсаЬскс ЬЬдасасЬЫ: 62940 дасадайдЬд дсйдсасасЬ ЬЬЬдаассаЬ сЬЬссаасас асссссдЬдс Ьсйайкасса 63000 ЬдаддааадЬ сЬсйдасаад адаабдааад ЬасаЪаЬдса Ъдадасдйдд ЬасааЬдда!: 63060 дйсадЬЬЬсс сЬскддйадс аЪакйссасс дсдйдссЬсс ЬдЬдаддаас ададддаддй 63120 аасаддЬдсЪ ЬдсЬдааадЬ аддЬсааасд дйддсдааай Ьай-ессЬйса дЬдЬййЬаай 63180 дсксЬБЛдаа аасаЫЬсса ЬЬдааддсЬа адаЪЬдаддд даддЬддссб дйдЬдабдйд 63240 адсайЬЬсаа дЪдасааадЬ дасаЪссЪад дсасЬссЬда аасйдЬсЬЪс ЬЬсдЬдаасс 63300 ЬЪсссасааа сЬддсадаЪс аЬЬЪсаадаа ЬЬдаЬддадс ссакдадааЬ дГаддЬЬссс 63360 Сссадаасдс адсйсЪсЬсс ссадсссаЬЬ сссасааада аасйаддйЪЬ ЬсссЬдсаЬЬ 63420 Ьссадааасс йссааассаа сссаккайдс ЬЬсйссйЬЬЬ дйссйсЬсса ааЬЬсааЬск 63480 даЬссЬЬскС сааЬЬскдСс акйасЬСсад ЬакЬЬЬдака £££1:£Ъдас1: сайбсЪсйсс 63540 асЬссаЬсЬЬ саЬабкссЬд сссйсаааай саддЬсадЬд сЬЬссЪсаас ададЬдаёсй 63600 сЬдакйссЬЛ даЬЬайаййЬ ддЬсаййЬЬс ЬИЬЬЬЬдЬХЬ сксССбсЬЬс ЬсЬаЬЬдсей 63660 саьлсасдаь аддсаСЬЛдс саааааСЬЬЬ сЬдаай-Сайа сдЬдаЬСдйа саГаЬссадс 63720 ЬдсдЬЪсасд Ьдсадаааас аЪадссбсас асасадсада сссаааЬЬсй касЬсйсссс 63780

- 141 008252 ккаддсаддк сасадксааа акдсакдсад саддсксаса асакдсасас асаасксаса ддсасасаса асадкдасас дсакдсксас асакдсакдс садкдасаса сааасасаск асасакасас аасааскдск аккасскдда дскаааакдс аасадададд какакаккса даакадасас акккккаккк ккааасскса ксаааскааа сксккдаакд ккаааакдкс дсааааакда скссаддкка акккксксад какдсаскск аксаддсадк саааакдадк кккаккааак дкксааскдс кдаккскада акддсдксдк касссакдаа ккккдксааа аааакакааа асксадкаск скккскадас ккаккаккас даккккадса ксадаапкса каскдскдда дсссааадса аккдкаккдс сааадакадд ккккаддадк дкссадккаа акдккксасс дадкасакдд ссккдсадда акакакакак кдккдсддаа кдаасасккс адксаакаак ааккдааадд кдкаддссас аааккдкдаа дсккксакаа саддакакад скдкадкскк кадкааддса дксааасдак асккссссса аакдсксасд аасасадсак дсакдкдкас асасасакас адасасасад сакдсЪсаса ксдкдсасак кдкасакаса сакакскаса асааксасас асасасскса асасадасак дкдасасаса кдкасакаак ксасасасад кддаддаааа акааакакка касккдаааа ссааккдкак акакдТакск садакдасса акккдкккак скддаадааа кксскдкскс кккасаакка саккддадас аддакдадкк аакасасадс кдкксаасас ааадскдскд ксадкссккс скккссккаа аксасаадкд ι» ν »» ч. ч» у ч* ссассдккка кдкаддаакк дксасскдкс дасааадака дкскдккдад асаксакдка даадкскадд ассадддаас скакдкссад кккксаЬЬск дадддксакд асакдкакад даакддкдкд ккдааскска дааддддакд ссккдскаад скакдксаас сссдаддска аддаааккаа аскдадТаск акакдадскк кааскаакак аккдккдааа даадксакдс кккккдкаса ааадкдкдад какссаккак адаааакккс даааадккск адкддсадка ксакадскак ксааааасас сдсасасаса асасакдсск сасасадкда сдсасакдск дсасасасак саакдсасас дсакасасас дасакккаса сакдсакдск дсдсасасас дкккдкадда ааассаддаа аддсскаккд ааакссксад аакакаксск ддсакаддак скдксккаск какдсадаас скаккакакк каккааккад ааакккссак кккскдТЬкд сккскккаад аакскдсадк асаддкккад дсакккдккк адаккскаса аддксскдса и ι. ι. να νβα ι· и акаскааааа кааккадскд кадсадссск аадаааааск аккакксадк какксааакк .дкккаакска аасаксаддс акдададааа ссаадкаадс каакккккас аадааппдда кдаддссксс дскксскдда дкдксскаак ааадддкскк асассксадд адкассааса скккссксад дккакаксаа даадсккадд кккскаскск кккккакккк адссаадакк аддддкаккд кдксаксакк дааассадда ддсаккдкас ссакдТккка дккккааака ксссаакдсс дкдаскдсса адсакдсакд ссксааасас асасасккак сасасааксд сакдсасаса акдсасасак ксасааасдд дсккакасас кдсккакдса сасасакаса акксаккккс аааадкдаак ааакаааака кааккккдаа ккскааакак даккакаккк аакаааааак ддсааккааа аккккаааак кксакссксс дадасакдкд сассааадак кксдкккддк асккааассс адаадддккк асакаакска каакдккккк кадсксаааа ккдсаккада +·η+· <·+· 4- геа каааадакда кдддаакдкс аккдкадксс сасаасаака ааскакдкдд каааааааак аккаккдкдд ааддксааса кскадкаккк садссскддк кккдккдасс акаддадакс ккдккккаск дддассасса ддаааскдсс ккасккксак ааддаддсад аааккаккдк аасассаддс ккскддасас ксккасссак ккадсакдкк адкксккаак каскккксск даккккаадк кскаддааак ааксааккса ккксккаскк садааакддс кддсаккакд сакдсасдса ; асасксакас кдкасасаса асасадкдас асакдсксак садасасаса саскксасас дсакакддск кдасасаскд асасасасск сасакдсаса сасдсасака ааккксксад акааааакдд дскасакдка дксадкддсс сссакакака спааакаака аадаккаааа садккккдск какккдсакд адкккдаакс скаасккакд ккдккдсакк ТкддТЬТкдс адддкккдаа ддадсадсаа ааакдкаадк сскааакаск ккаккккакк аакдсадкдк у >- <асакаааадк аакдасакск кксскдаскк саддкааска ккддсддадк акдсдкссак аакддккдда ааддаскаак скксассдкк саскдасаск даскдссаса аксассскдд акаккасккд саскккдкак кскаддккас кккскдаадс ккаакасадд аадакдсксс кдаакскаск каааакакак сааддаасак дкссадссаа какксккаак ссакааакка кксксскаск адкдккскак асакдккдкс адасадакда кааскдакак ккккдкдкдс аккдакаадд .

аасададаса : аддсксасас сасасксака асадасасас дсасдсксас сакдсасаса дкасакасас асасасасдк асасасасас сасдсакаск сасасакдса ссксасасас дддаакакаа ккакдсадка даааддддка ааакаааска кккакккааа аккакаккка каксадкдкк кскккдаккк ссасаккакс адксскакаа ссаадсаккк дксасскккд аадксккдак адкдскдкдк какдакдсск саскккдкдк скааакаккк какдкакдса аккадааадд э а а /*+· 4· +» +· ггЪ — Ч. Ч. Ч.у Ч.

саакккдаад саааассакс сксаскааск адааадсасс аскадкдада ссккккадда кккккскаск акксккаккк даааадссаа кдадкдкакд ддскдадаск дкскксккдк аадсаасаад каакасакдс адсакссскс скддсксакд адакададаа акддссаакк акдаакссад акакакакак дааадаааад дкаадсааад ккккскксса каддккадкк аакссакааа аадакадккк скаааккдаа ккккаккддд акккдкакск ксскадкдск адкскскааа

63840 63900 63960 64020 64080 64140 64200 64260 64320 64380 64440 64500 64560 64620 64680 64740 64800 64860 64 920 64980 65040 65100 65160 65220 65280 65340 65400 65460 65520 65580 65640 65700 65760 65820 65880 65940 66000 66060 66120 66180 66240 66300 66360 66420 66480 66540 66600 66660 66720 66780 66840 66900 66960 67020 67080 67140 67200 67260 67320 67380 67440 67500 67560

- 142 008252 садсадаааа ддасХаХаХд ХааХаХаХаХ дасссадасХ ададХаасаа адсХааасас67620 сХХадаааад сссадааааХ адХсХссссХ Хсссасаадд дХХаХХаХХХ аХдаХсааХд67680

ХаХдадХХХХ саааХасссХ асадсадасХ сададаХдсс аХаададсХд ддддадсХдд67740 дХддХдааса аХсаадХХда адХссаддад ХссХдасХдХ ХадсаХХХХс ХдсХХХссаХ67800 ааХдХаааХд сХсссассаХ ддссааХХХс аадХсассаа саХдасаХса дХааасаХда67860 аддХддадад адаХдХдаХХ дсадсХссад сасассасад сХддддсаад сХдсасХссс67920 асХдсадХса дадаХддсаХ аХасаХасаХ асаХдХсаХа саХдХсХаХд ХааасасдХХ67980 дсааааХХХХ дХХХдсадаа адХддааХХХ ХХдаХдссХс саХссааадХ ассХадХХХс68040 саасаХсасХ дХададддаа ададададдд адасХХХсда дааддсасас ссХХХсХсаа68100 адХдасасаХ ссааадХдаХ дсаХсасХХс саХХХсХдХХ сХддХХдХда даассаахса68160 саХХдсХсса сХХсадХааХ адХаадсХда дХдаХдХада ХдадсХаХаХ дссаддаада68220 ддааассадс ХХддХаддХа ХааХадсХХХ ХдсХааасса сааддсаХсс ХаааасХХаа68280

ХддссХддас адасасХаас ХсХХдсХсаХ дааХХХдсдд аХсадХХдаа садсссХдсХ68340 адХсХдадсс ааХсХсадсХ дасХасадсХ дадсХсассс сХдссХсХдс ддХсадссас68400

ХсдХсадсХд дсаХсХсХда ХХХХдддХдХ ддсХсдссаХ ХааХХддааХ даададааХд68460 дсадддссса ХддссассХд дссассаХдс аасаддсХад дсХдсадддХ ХдаХдХддХс68520 дсХсддддХХ ссаададсад саададХааХ ХХсХааХаса саадХаХХХХ ссаадХсХсХ68580 дсХХасХХса ссХХХдсХас саХсХсасХд ассааааХаа дХсасаХддс ХдадХсХдда68640 дХХддХдХдд аддаХасХдс сааддаХдХд ХддаХасадд даддХдааХХ сааХХддадд68700 ссасХдддХХ ХХХХсасаса ддсХаададд ааХХХдаааа ХсасХддсХХ ддсаХсаХаа68760

ХсааХссХдс ХХададдХда ХХХсХХХсас ассадссаХХ асХддХдсХХ ХХХссХХсХХ68820 дХХааааХсХ адХХХдХдХХ дХааадХсаа даддадсХдд ХдаХХдаааа аааХаасаХс68880 сасаХдХдХХ ХдХХдаХХХд ХдаХХХсаса ХсХаассХХа сХсХХасада дХададХдаа68940 адсХаХасХс асаХддссХа дадахааадд дхсхдхссад даХХсссХХа сХсддсХсХс69000 саХХссааХа аадададсса дссасХдаХа дддсдХддса дсХддсаддд ХдХссасХда69060 ааХсаХаддс ХсХХддХасс ХХХдХддада ХддасаХдХд даХХсссХХс ХдХссХдасХ69120 сХсХааддас дсаХсаддаа садасадаХд ддаааддсад ХсХсХаадда ХаХссасХдд69180

ХХаХдХХХХс адХдХХдаХа ХаадХдХХас сХХХХХсаХа ХаааХХсХХХ дХаХХддаса69240 дааХааХХдХ дХасаХХдаХ адХадаадХа аХдааХаХсс адаХдХсХХс ХаааХааддд69300 аадсаааада ХдХсссасХХ дсаааХддда даХХХаХХХХ аддХХХХаХд саХХХддХсХ69360

ХХХасаХХдХ дХссХХдХХс ХХаХдХХсаХ ддсХсаХаХд саадаХддХХ ХсХдадааХХ69420

ХсаХсаХдХа аХХдсаХХдХ ХсХссаааХа адХХХаХХХс ааааХссааХ Хаааасасаа69480 дХХХХадХас аХддсХдаХд садХаХХсад Хддаддадас ХХХдХХХХас ХаадХХдадХ69540

ХдХХХХасХс асХсаадсад сааХХХааад асадаХХХса ХХХсХдадсХ дХасХаХХса69600

ХХаХссХааХ ХХаХаХХХаХ ХдсаассХсХ дадассасХа ХХХХдХсХсХ ХХдссХасад69660

ХсХХсадааХ сХХХаадХХа сХдХХХсаХа ддаааааХХа ХХддадаааХ ХХааХадааа69720 дадсХХХХаХ даадХасХХа адсаХХХаХа ссасаааааа адаХаадаХа дсХХХадаХс69780 аХХХХдааад ХХХаХаааХд ХХсасддХсс аХХХсаадаХ ХасХааХсХс ХХсспппппп69840 ассХдаХХХс ХХаХдХХаса ссХХсаддсс ХХсссХдХаа дсаасХдасХ дсаХсХсХас69900

ХХХсаааХсс ХХададХдсХ ХХссаадасХ даааХааХда дадХХасада дсасасддХд69960

ХссасХдсад дсХадасХсХ асасХдаадХ сХсаХХХаХХ ХХсдХХХХас адссаааада70020

ХдХадаХдХс аХсаХасхса хххссхсхдх дадаааасХд адХсасадаа аддХдаааХс 70080 садсасадад асаадаХХХа аасХсадХХс аХссХдХсХХ сааааХХдаХ аХХссаХХаа70140 ассаХддсаа ХсХХаааХсХ ХХсХдХдааа аасадаХХдХ сХХсадсХХХ садаХХХадд70200 дХХсаХдХас ХХаХассХХс ХаХссаасса саааХасХХд дХдаддаадс ХдсХдХсасХ70260 сХХХХХХааХ аХаХададса аХдХХдасХд аХдааХХХХд асХдХсХдаХ асааддсаад70320 адасХассХд дХХХдддсХс асааХдХсХа адаХдХХХсХ аХсХсХдХдд дссХадаааХ70380 сХасХХадас ХХХсХдадсс ХдХХХсХсса ХаХдХаааад дддаХдсааа адХаХсХасс 70440 ХсасададХХ дХХдаддаХХ ааадаХдХХа ХХасаХдадс аадсаасаХс ХХХддааХда70500 аХсХХддсас ааассаадса сХссадаааа садХадсХсХ ХаХХХсааХа аХссаХссХд70560

ХХддХдХсса ХХХХааХХдс дХдадаадсс сХссссдХдХ ХХддсХХада сХХссасадХ70620 сХссХдддад дХХХдсХХХс аХддсаддас ХсадааХсаа Хдсдддаааа адХдассХХХ70680 сХХдХХдХХс ХдсХХдаддХ ХддасХсадХ сссаХХдХХс садасХсаХХ дХсХсаХХас70740 асХХХХддас асааадсаад аХдааадсдХ ХддХХдсХдХ ХаХдадХХХХ аХаХсХдХад70800

ХХдХсааадХ Хасададасс ссасдХХддс аадХсассХХ дХдХддаасс сХаХддХсад70860 дХассаХХХХ дХадсссХдд дсасХХХХаХ аспааХсаХд ХХХспаХада аддХдаХХХд70920 адсХддХаХа саадасадХХ ХдадсХддХд ХсХдХсаааа ХсдХХдасаа ХдсХдХдХХа70980 дХХХссХдХХ дсХдсХдХаа саааХаасса саааХХсадХ дасХХаааас сасасасаХд71040

ХаХХсХсХХа даасХсХдса дХХадаадХс сааааХддас ХХссХХаддс Хааасасаад71100 дХаХсаасаа ддсХдсаХХд сХХХдддада сХсХддадаа даааХддсХХ ссХХдсХХХХ71160

ХХсасаХссХ ддаддссасс ХдсаХХХдса ХХХсХХаасХ ХХаХдададХ сХдХааХдаХ71220 дХсХХХаХаа ХдссХссааа ХддХХдсааа асХаасасаХ дсХХХХдХХХ ХХаХдаадсс71280 ааасадаХХХ адХХдаХХХХ ХдассаХдда дХХддддХаХ ддддасаадд ХХддсадсса71340

- 143 008252 кккккакдкк кадксаккак сссадкдсад дсксасдаак кддддсскда асаскккдад акадаскскк ксааадссаа кдасаккдса ккакаккааа акдкасксас дадддакада каккккдкдд ааааааккда акдксаксад дааккдадкк каакакккаа адккаскдск дкаадкдакк саасскаакк адккксскда каадасакаа садакдааак дааааддаак ааааакккка адксакккск кдакккккдк ддкдасадда ккадаксскк кааккааккс ксасаааакк +· ζτ+· +·<*+· э а пг· дкаскакккк асадкдссад аддакаадда даададдсад акссасадск ссадасадка кдкдкддкдд ксскккссак кскскссакк акадаскадд сассакакад ддаккакдас аакдаакдкд ксакдскааа ааскддддак скадкаксак сааддакдсс акаддасаад кдкккдсада аадааскдак кадсакккск ккасддкадс сакаакдаас акаккссака садкскасад аааааааккс асааадскдд ааасдссдкд садааддааа аскддддааа ааскаасссс адкдкадксс адасккккад сскдскакка сасскдддаа даксскдсак каасаакдск кдкаккккда аскаааааса аккаааддаа акакакааак акасасакак ксакдсаксс каскдаскса ааадкакааа сскккккаса даадкдддсс акдкаддкас ккддадааад аккккаакаа акаакдасад садссакддс акссасадск ддаааксадс аакадкаакд акдадсакад дсаадкааак аккасскдка адссккаака аксаакдкка кксаассксд дсаккссккк а ч»ч» ν и иачо и са скссасккпа каадкддкдд адассссакд кксккдккск ааддаааака адддсакдкд сдскадкссс аддкскдскк каадкаккск дкаааакдас адскакддкд саадксддак акасаксска ааадсакккд адааддааса аскдаакддд саскаксасс адааадакка кдакакдакс даасааасск акаадссаас касааакааа аскаксааас кксакддакк акдсааккда кааааккака дддааксаса дкаскдссак кссасасасс адададкксс какскскдка аасакаккас ааксакдааа аддадкаксс ссдкдккааа ксккаакаак сакксскдас аааккссадс какссаааас аскккааааа аааааадаак аскададакд акаккааака дскккаасак кккддасккк ккааадааас акдссаскад кдсасакакк ксадскаадс скскдаасса сассааадкд каааадсккк ааддаааака адааакаккк даакккааск ааакдкдсса кдакдкдсак ааакааадкс ааадкскаск сккассксас ддкааккаак кккскдкааа чсъ ν ксаакдадаа адккасддск ааасасакас сккассссак дскскккдад ккаакааака кдддсадакд сксксксскс скассссаса ккадкскскс дакаккааад ккакссскдд ксаасадаак дсааааккса касаксааса даааакскда кскдккаккс аадддсаксс ккакакккдд адкаакдккд адсааасадк акаааакксс адкдакдааа ддаадаакса акссккакса кдааассаса ккасскдаск ааааасадас касадкдаас кксаакааак аддкасаааа аккссадсса скдкдаадкк сскасаасад дакасадакк кдсккссадд адакаакдск кдксакакас ксскскдскк аксааакдкд акдсасасас какдкдккса акдсааккдк ккксскккак сскдкадака кдакадссад скскаасккк каксасскка аакддкдакк асадддасак аадскдкдас дкккддакск дааааадааа скаакадаас сксасаакдс дакдакккдс акааасакдк ааадддааас кксссдакдк кадаскакдд кксксакксс сскккдкада 'Рккаааакк'а ν ν чыиши ч аасададдкк ссаддсадкк акададксак кккадкаака скдсааддас сссадаадаа кддсксадкд кккскдскдс дкдддсадсд кдааскдкдк кадакаааас дакасаадда дааддакааа асаксксккс каакаааадс ааадсскккс аасакадкас аааккддаас ааааасскаа саддакасаа дкдааааада ккдсааккаа даааксдаад акаккдккаа ааакассаак даададссаа ксаакккака асакадасса ксакккккаа ддксскддас аксасаксаа дсакскдкдд дсааакаакс кдскксксаа скдакксадк ккдскдскдд дссккдддда асадакаадк ккаааааакд какдкддадк акакдкдаак кскдкскаса даадасскса аккааккккк сааддакдаа ккксаадсас ааадскддад акксккаккк акадкдкакс дкадасаккс адккасаааа кксадкаака дккдкддскк аккакдскда аадааадаск скакскдкдк кдаккддсад ддакакдсак саскддсакд дскдадкскд сдаасадааа акакккдкаа а Ь а я л» а я г» «а ч> ч» каадкааскс кддсссадад ддадасаккд асадкккдск каааддаккс акдааасскс дкдкдккдкк ссадддсскк ддссссадаа дааакдкдад ааакаасакк кдакксааса адскакакда акддкаааас какакакдас скскаакасс кддаадкссс ддаадаадкс адаскссаса ааксаасака ааксаадааа ссаааааакк аддасассаа аакдкксака дакакксккс акскаксска акксааадск асдааасада саааддкдсс акссакакдс аакддаккаа каккскаккс ккакаддкса аакксаасак аддсскддда кссадддасс ккаакскадк аакккккдда кааассаааа скдааддасс ссасакакдк кадакаддка адксакакаа аккадаааак кскааакдка кддскдаадк ккаскдаккк аакакккдаа аааакссакк адасаааааа ссаакккааа асадкккаск ккскдссакд ааддадкака ааакаасаак какдааддкс скскддаакк саакадссас ксксааакка акакдсааса аакдсккдак дкдкааксас +·+· 1 гггта эгт ссскддддсс сасскдакдк дсадкдскса каадасакаа ксаддксада адааададда кдкдсксадк садсскссас кддаскккаа каакакакск кдаакаакдк какдсааака ксаккксаак сссксадсаа адасссасад кдсаасакда адскадаааа аааккаксск аддаааскак саааааккад дкааксссак дааддакскс ааакддаааа скасссааад асадааакад аасаааккда асадкаакса акададаасс аадаасакас адаадаакда адасккааад

71400 71460 71520 71580 71640 71700 71760 71820 71880 71940 72000 72060 72120 72180 72240 72300 72360 72420 72480 72540 72600 72660 72720 72780 72840 72900 72960 73020 73080 73140 73200 73260 73320 73380 73440 73500 73560 73620 73680 73740 73800 73860 73920 73980 74040 74100 74160 74220 74280 74340 74400 74460 74520 74580 74640 74700 74760 74820 74880 74940 75000 75060 75120

- 144 008252 скаЪдассЪс ддасЬдддса ддасаааЬдд адйдаадада аЬЬаагаасс аксааааааЬ сааасаддса сЬасаайдад айаааЬдсЬд ааЬЬадьаса гдсЬдЬааЬЬ сйаададааа аассЬаадйд адсасйаЬйс гддадайсаЬ сасгЬаЬЬЬд ЬЬддьгдсса ддаасааааа сЬдсадйсаа ььдьаасЬса ЬсаааасаЪс гдйдгдгайа ЬдааЬаайаг ЬсаЪЪаЬддс дддсддакса сйасЬааааа ЬсдддаддсЬ даЬсасдсса аакаакаага садкадасЫ: адЬдддааад аЪдгасаЪдЬ аЬаадйаааа ааааЬагггь ЪйасЪадсгг ассаассааЬ адйсаааад!: ссгьдссйдс ЬдсаЬадсад акдаддъгьа саЬссдХЛЬЕ дсаасйасЬа гаадсадсйс ЬсЫададаг гсаЬЬдЪсйд ассдсдддсс скдддЬсЬЬа Ьсадсдкаса аакаадсгдд ЬааЬдаЬааа аддЬаддЬСЪ 1*пггааЬаг*т+- а '-'З’Э*-*- 4.4*^ 1.4ааШЦаЦ аадаЬсЬСЬд асайакЬСас Ьасакасаса асадаааааа аНЕЬдссаЬа даЪЪгддЬЪа дсаЬдкассЬ гсЬдаагйсЪ ьгйЬасЬддд аЬЬасЪасаа даааасаскд дддааааЬсЪ ссаддасаЬЬ дадсааЬасс сссаЬаадса ссддсаасса аадсаааааг адЬйасааад сЬЬсгдсаса дсаааадаЬа сааЬСаасаа ааЬЬададаа ааЬаггкдса аасЬассссЬ скдасааадд аддасскдаа асаасксгаЬ аддааааакс гааЬааЬсЬд ьгьдаайада саЬЪЪс£саа аадаадасак асааакдаса ЬдЬЬсаасаг саЬйдагсаЬ сададаааЬд сааакдаааа ассссадйка ааайддгььа Ьакгсаааад ЬсаддсааЬа даадаааадд даасссьгск асаскдЬСдд гдддааддка адаасадгьь даасаСЬссЬ саааааасга ааааЬЬдадс асгдскдддс айакасссаа аадаааддаа аСаадЬаЬаЬ сайдьъгдсг дсадсасйдС ьгдсаайаад аЬЫзддаадс дасдааСада Ьааадаааай асадгасака ЬдсдгааГдд аадаасаада ЬссадЪсаЬй Ъдкаасааса ЬддаЬддаас дааакаадсс аддсасадаа адасааасак сасаЬдгксЬ аааксаадаЬ аайсааасЬс аЪддасайад ададЪадада ЬдддгасЬдд ддддасдддд ддаддсаддд аЕддЕкаайд дааЬадакаа дассйаскай ЬЬдсЬадсаЬ ааЬасадЬда гдЬасаЬгкЬ ааааЬаасйг ааададЪдЪа асакаайсаС саЬЬсксса!: дакаЬдсЬЬа егссссаЬЬд саЬдссЬдйа саЬаааЪаЬа гаЬппдЬдЬа ЪагаЬаСака ппЬгЬайдЬд йакайаппса сЪЬаскаЬдЬ асссасаааЬ аЬЬЪЬЬааЬд аЬадЬаассд ЬЬЬаагасаг дакаассЬЫ: аЪааЬаакас ддсйсаЬдсс ЬдЬааЬссса асасйЬЬддд аддссдаддс адаЬсдадас саЬссЬддсЬ аасдЬддЬда аасссЬдЬсС ЬЬадссадас дкддЬддсдд дсдссгдкад ЪсссадсЪас аакдасдЬда акссаддаад сададсЬЬдс адЬдадссаа дссЬдддсда дададсдада сксггЬсЬса аааЬааЬааЬ агьаьсегсъ ааЬдЬЬЬааЬ ЬаЪсЫгЬаСс ЬЕааЬдЪадд ЬдддЬЬссад СаЬЬдадЬсс аСсйЬсааЬс ссЬдЬЬйдас ЬсггЬдадсс ЬсадЬЬЬссй ЬагЬадааЬа ддЬйссЪадд ^иаЗа^СаСС иаС^аааааСи ауСааС^°*У аадЬЬдЬадЬ ааааььггса асааайаЬЬЬ аЬддпаадка аддЬЬЬсЬсЬ ЪасЪЬЬЬсса дгЬдЬаЬааг ааксагсгсС аЪЬскссска аасасадаак ааадаааЬас йЬдйгьгдСд аЬЬЬаЬссаЬ асадЪсадаа ЬЪааддаЬаа акаскассса даЬдсаадсс акасасаааЬ даЬагаЬдГЬ ЬЬссаЬЬЬЬС аЬсЬЬссЬад ЬсасЬдЬЬЬа дскдссЪдаа адаааддЬЪс адкдЬдддас акддаЬддсг ъгаЬсЬЬдда адссскдЫЛ аддгдсйдкс адссааддас ЪаадЬсаагь асасЪЬаайс аададксЬдг сйдкСЬсдсс сссйсадааа аЬдакдсддг акссЬдадса ЬддЪдассдС ддасдЬдакс дкддсддсйа аасЬЪсадда ддсадЬасда сдадЬСскас сСддсддадд адаЪсдскдд дсааддадса ддкдаассдс ддасадйдсс адЬдкадссЬ. дгЬсаЬЪасЪ ЬдасЬЬЬсас сааадсЪдаа ддЬЬссЬсЪд дксасадЬдЬ ддссЬдаЕЬс аЬЬЬссйдЬс ЬссСсасадк аЬдгсасдЬЬ дссадддЬаа сссЕЕГЕссс (ЛдсЕдЕМЛ ссЬайссасс Ъсгйаьгагс Ьсксссггьс ЬссЬаскаад Ьасаадсадд сасадаЫса даадаЬсаЬа ааСасдкада ададддсСдд ааддасайак адададаЪдд адааасдддЬ дЬЬасаассЬ асаЬЬааада сассааЬЬаа ЬаадсаЬсЕс ссЬадсаскс ЬасаЬаЬсаг аЬгасадЬЬЬ

к. ч» и »«- *- αααοναι.^адсаССЬЬдс аЬЕЬаЬаЬЬа аадсаЬЬЬЕа аЬааЬСЬЬсс дЬааааасЬи асскаааака ЬаксЬсадаа ЬЕсаасддЕ! аЪЬдасаасд Ьадааассса ЬЬсаЬЬдЬдЪ дадкдаддЬа дсЬЬсааСаа аЬссаассга ЬдааааадЬа ааскдаааад ЬаЬЬаЫЬЬЬ ассааадсак ЬЬгСсасаСа аааааааЪса ЬЬаЬЬасаЫ: сскадааЕЬс ЕсЬсадЬаса гъЬаааааЬЬ адЬскассса сдсасаадск ЬЪЬсйдаааа адааЬЬдаЫ: дасаЬскасд ЬддаЬаЬсаа дааасЬЬЬка адкадЬсдсЪ даадкаЬдЬс Ъссгдаааса ааайассдьг ааЬасаааас ЬдЬдакдсаа саЬЬЬдссса аЬддссассГ ддкаЬаЬдда ааасЬакдаа аадассггай даЬЬасагса саасасасад адааЬайага дддсаааада ЬаЬдаааадд асаЬсайаЪс дЬдаддайдс аПсасйагдд Ьадсаакссс ксгссасгсс ЬссаЬсааса аассайадйа Ьайдггаадс ЬдддаЪсаса даддсйдада ааапйадааа ЬааЪааЬаас ааддаЬассс кЬдЪдЪасЬс гаЪайаЬага ддсскддаас саддсаЪддй ЬдаддЬсада Ьасааааааа даадссддад сгдсасЬсЬа аагаайасгс ддассадасй ЬЬасйЬаасс у и иаа и и и.а и сасЪЬасйад ааЬаааЪсЪс сайскдсадк гййаааадсс ЬааааайЪаа сЬсйдааасс ссадГЬсадс сасаксасаа еьъсгьгдгь ссасаЬдЬЬс саааддадаа ЬссассдЬдс дсаааадЬда сЬйсгЬаадг ЬдадгсаксЬ сЬсЬадаагс ЬЬадЬЪгдЫ: ЬсадсЬсадс ььасьссьсг сайдаЬЬааа

Ьсггьсаака ьььгггьааг аааааааЬЬд дЕЬдЬасаас дксасааЪЬЪ ЬааЬЪаадЬд аЬаааааЬЪЪ аасдадсака ссйсгЬсаЪд сЬасадгсьс

75180 75240 75300 75360 75420 75480 75540 75600 75660 75720 75780 75840 75900 75960 76020 76080 76140 76200 76260 76320 76380 76440 76500 76560 76620 76680 76740 76800 76860 76920 76980 тллл / I ν ** и 77100 77160 77220 77280 77340 77400 77460 77520 77580 77640 77700 77760 77820 77880 77940 78000 78060 78120 78180 78240 78300 78360 78420 78480 78540 78600 78660 78720 78780 78840 78900

- 145 008252 дсккасаакс кддадааска ддкакааккк аддксдддка аксасдаддк аааакасааа дскдаддсад ссаскдаакк садааадаад саакдаадда дсакссадсс даддкдсскд ккаддаскак акаадаадад ддддааскда скдкддкккс акддкскска даддккакда дааакакааа аддсадааак даадксаскс сддддаакда ададкдддкд аакддакддд аддддкааск ддаасадада ксааддскск аакадсакса ссасаадада дддааксккд аддкддксас гтг*йгтгтгта зла кксскаакдк аакдксааак ссаддддкад саассксаас акааккдккд ддкддакакд ксаксасакк кккккккккк аксксддскс саадкадскд ададасдддд ссдссксддс ксакксаккс ддааааакаа кадассссак кккддддккк дксссаскск дссксссаад сасссадска ксксаааскс А ГТ ГТ Г* ГТ Ί ГТ А п г» — З-З’-’Т» ~3'^-'3'-’ ссссаадкак какасакдад каскккккса ' адддкккддс ассскскскс акддккдккк садададсаа аакаакааса ккккдддддд < саааакадкк .

: кадсаааааа . акдасадддд кдскдаааак . кддкддскка саддадкксд аааккадскд дадааксаск ссадссаддд сскадаскда адссксакса адакдакдад дддккаддса ддакккасад ддаааадсаа дааасааддд кдккддакдк какддккааа ксадададкд акскадддкд ддааасдаск ададкдаддс дсдадкдаск асадсакддк сасскскксс сакдкакккд ккдакаакдк даддадддад дкаддкааад ккасадккак асаккадада аскаааксад дкккакдкак ааккдаакдк ккддкааакс аасадасада ксссскдаса ксаакддсак ддкасаккас ккккдадаса аскдсаадск ддаскасадд ккксассдкк сксссааадк ккаасааадс акааакааак садкдкаскс ккккдккдкк дккдсксадд ккссадкддк акккккдкак скдддсксда сз£сас£сс£ дккксдкккк асааадкдак каакакаккс ' аааскскккс кдксксааск < кссаакаааа ι кдксааакаа ’ ккккдкдкка . сссаккакдк 1 акаакаасад <

. аааааааааа ааппсаакаг I скдакдаада ааккакаксс ссадсасасд акдаакдда! ι сдсссдкаак сссадааск! адасаадсск ддссаасакс [ ддкдкадкдк сдддсасскс кдаасскддд аддсддаддг кдасададкд адаскссакс каскаакакк кдсаддкааа адккакккск дкккккссса асадкдаадк дддаадккдд аааааккаас аакасадсаа кдакассаак ксадакадск сакккааакс аакссасскС даааадакдд аккдскддса ддааакддда ддадаакдда ддасдддкас сассааадкд дадкссадда ккккасаакк ксасдкдаак дкдддкддск дккдаадска аддсдскддс садкксккдд ададаададк дакдаасада ккдасадаад ккаассксак ддаакасдкк ксдкскасак дккскаскад адададаакс адккдаддса ададдасакк акккаасдка аадкдддаад аксдакдада акккдскддс ааааакдсса дуккакскск скдддаддад ккасадкаас аккдсккккд ксскддадса каадкдаака гт+· 333¼¼¼¼¾ Г* /»+· 3 3^¼¼¼¼ чыии и и иа ддкадакдак ккакссксак кдкададккд аскддккаск сккдкскккк ккскккккка саддаккдда кддкддаакк акаакаакаа дааадддкдк кдакддкаак .ддккксасад акдаакдсад дадксксдск ссдссксссд сдсссдссас ккадссддда дскдддакка ддсаааксад аааскаддка ккдааскаск дкккккдкск скададкдса Есксккдсск ккскадкада дсдакссакс гт п г· г гт Ί^- I г* г~· а

ч.

какксадакк ккдккксааа какккккака ккдсадассс асксааскск скккакккас ккдаакаккд аадксааака кскаадкдск саакксаадк сккккаасак скдксдссса ддкксасдсс касдсссддс кддксксдак саддсдкдад ккаассадск дкддкдаккк каадсаккск сскккккккк дкддсассак кадсакссса дакддддккк саксккдасс гг¥ Ь £- ♦- + Ч-.Ч.Ч-» νγ, ч. - ч. ч. ч. асаккдссак кдаакдкдаа аадкккакаа адакадкааа даааккдкас ааааакддак даккакаккс ккккаакаск ккаааадаак ккакадаска ; ккккдкдска : скдааааака . адсададада • аддсдддкдд акскакаска : каскскддад саададсдса ааааааааад адддааадаа адсааддкск ддададддаа ааадакссак ккадссскдк ккксаддкка аакдакдасс кдааддакса адаассадаа кскаадкаак дакддадкса сакддасакк адсааадкса адскасаддд аксааддадк ааадддскдс дкадаккскд ааадаккадк акасаададк дсадааакда скдсксскда садддкдддс аскддсааса а 3¼¼гта+ аккссаасаа аккдкададк аааакааааа какдкдксса кккдададдк акксссаадк сккккккккк садкддсддд сксадссксс какккккадк сдкдакссдс сддссасакд ккдаааксск аасаассада саскскаддк ккккдадаса кдсаасскск акаасаддса дссаддскдд скддааккас 4^4.4. к.4,4.4.4 4. ч. аксадаааск кааккаааск адкккаддсс кккдкадасс дкдксксада дскакадааа аакасааака аадскакдак акккааккск дкакдкаадд

78960 79020 79080 79140 79200 79260 79320 79380 79440 79500 7 9560 79620 79680 79740 79800 79860 79920 79980 80040 80100 80160 80220 80280 80340 80400 80460 80520 80580 80640 80700 80760 80820 80880 80940 81000 81060 81120 81180 81240 81300 81360 81420 81480 81540 81600 81660 81720 81780 81840 81900 81960 82020 82080 82140 82200 82260 82320 82380 82440 82500 82560 82620 82680

- 146 008252 сааЕадсаЕЕ адсЕЕЕЕааа ЕсЕааааЕаа дааЕаааЕРа ЕЕааЕЕаасс сЕаЕдсаЕаа ЕдЕдаЕсЕаа ЕасаЕЕЕЕаа аРдЕааЕаРЕ даадЕЕаЕЕЕ адсасЕЕЕас адаЕасЕЕад ЕасаЕЕЕада асадааааад дадааЕаЕаЕ ааЕаЕаЕаЕЕ

ЕЕдаааадЕЕ ЕЕЕаадЕЕсс ссаЕЕаадад сЕЕсРдРРдР аЕЕадЕЕаад дЕааадЕЕЕа ЕаЕЕаЕЕдса аЕЕЕЕсЕЕаа

ЕаЕЕаЕаЕда сасаддадаЕ асадаЕддда сЕдЕдЕсасс ааЕддддадс ЕЕЕссааЕда ЕаааЕЕаасЕ ссаЕаЕсЕсс ааЕЕссасЕс сЕсЕдсЕаЕЕ сЕсЕЕадЕсс ЕЕсасаЕдда адаадддссЕ аааЕааадЕа адаадсЕаЕа ЕЕдЕддсааЕ асааЕЕЕсса ЕаааЕссдЕд ЕЕаадЕЕдЕс аадЕЕасадс дадасЕаааЕ ЕассЕаЕдаЕ ЕЕсЕЕЕЕЕсЕ аЕдЕаЕЕЕдЕ ЕаааадсЕЕЕ дадаЕасаас сссЕадсаЕЕ ЕсааЕссЕсЕ адссададдд адаасЕссЕс ссаасЕЕдЕс сасссссада аададдаЕсЕ сссасаддаа ЕаЕааааЕЕЕ адЕаЕссЕЕЕ ааЕаадаЕаЕ дЕЕсЕдЕдад аасаЕдаЕЕЕ адЕсадЕдЕЕ ЕЕЕссааЕад ЕЕдЕсддадд ЕЕдададааЕ ЕааЕЕЕЕаса дЕсадаадса аЕддЕЕаЕЕЕ аЕссаЕЕада аЕсЕЕсЕЕЕЕ ааддааддса аЕссссадсЕ ЕссассЕссЕ дадааадаад ЕЕасссЕсаа аЕсадссадд сЕЕдсаЕсЕЕ адаЕЕссЕса аЕаЕЕЕаЕЕЕ ЕЕсаЕсЕсаЕ сЕЕасаЕддс ддссаЕсдаЕ аЕЕаЕсЕддЕ аЕсааадааа ЕдЕсЕсааса аЕсЕаааааЕ дааЕдадЕса дЕЕдЕЕЕсЕа саааЕаадаЕ ассаЕЕадсс ЕЕссЕЕсЕЕЕ /-РРРпРРРР -ί ν· ч» и са аЕЕаЕаасса дЕЕЕдддЕса дЕассасЕЕс аЕдсаЕдсЕЕ ЕдддаааЕЕд дддЕаЕЕЕса аЕЕадааЕЕЕ ЕЕдЕдааЕЕЕ ааадЕдсЕЕд сЕЕЕЕЕЕЕЕд ЕаЕасаЕЕЕЕ аЕЕЕссЕсЕЕ адЕадЕаЕдс ЕсЕЕЕЕсЕЕс ЕдаЕЕсадЕд аааддсЕада даЕааддасЕ ЕЕсаЕЕсЕЕЕ асааЕЕдЕдЕ ЕдЕЕдЕсаЕа Б гт1 1 гт д Б л 1 Ь

4. -5 „ дЕссдЕсасс ЕсадаааЕаа ссЕЕсЕсссЕ ЕдаадЕаЕЕа аЕЕдаадсаЕ асЕЕЕЕЕдсЕ ЕЕЕдддадад сЕсасЕЕЕса саЕЕссЕасс ЕЕаадЕЕЕсЕ аЕададаЕЕЕ дссЕдЕЕЕаа ЕсЕсссадсс аЕЕааЕЕЕЕа сЕЕаЕсЕаЕа ЕдЕдсЕЕЕЕЕ сссаЕаЕаЕа дЕадЕдсааЕ сЕсадЕсЕдЕ ЕРРаРааРаа и- 4- гг»- и- ъ А ♦· аЕЕаЕдаааа РРсадРРаРР РсРРссасаР аЕааЕЕЕсаа РРсаРадсса аРРРсРаЕдР РсаРаРсРсР ааРададдса РдаРРРсаРс дсЕсасЕЕсЕ

ЕЕЕааЕЕсаЕ сЕаассЕЕсс ЕРЕРРдРЕас ЕЕасаЕЕЕЕЕ дсаасЕЕЕас адаЕааЕЕдЕ даРРРРРРРс дЕдаЕадЕдд аЕЕааЕдЕса аЕРРсРаддР

ЕРРадРааРд РРадРдРРРР аРРсаРдссР аЕЕдаЕдЕад ЕасааЕЕддЕ аЕсЕЕсЕдаа ррсррррэрр асаЕдсЕддд ЕРЕдРаддРР Едссаададс

РаРРРРаааа сасаЕаЕЕсс ссаасЕсаса даадсРдддд ааасаддааа ЕЕЕЕссЕсЕд саЕЕаааЕса даааРааааР сРдРасаЕРЕ аРсРсааЕРс асддассРас аРдРРсРсРд ддрдрраадр ЕссЕаддасЕ сЕсЕдЕсЕаЕ саддсЕсЕЕс сасЕЕдсЕЕЕ даааадааад ЕаааЕасаЕЕ ЕЕсааЕЕаЕа адЕЕдЕдсЕЕ дЕдЕдасЕсЕ дЕааЕсЕЕда РРРРадРдас саЕсаЕаЕсс саЕЕсЕсЕаЕ ЕааасЕдсса ааасадаРРа ЕЕдддсадда ЕРРдРдРаРР ЕЕдаааЕЕЕС ςα ч. ч. ич-аиаа садаЕЕЕЕЕа аасаРсаРРа ааЕссасада аддЕдссасЕ дааЕЕЕаЕЕЕ дЕЕдааааса сРсРРРсРаа асЕЕЕдсЕаа аддаЕаЕаЕд РасааРсРса дассРРРРРР РсРдРасссЕ ЕЕсадсЕЕдЕ асасрдраад ссададЕсаЕ сааЕЕЕЕада аасааРРдРс ЕЕсЕдЕсаЕа дЕсЕаЕасаЕ ассЕЕдадаЕ гГг^РгР 1гтгт ’-'Э - — адаРРРЕааЕ ссаасааЕдс асаЕаЕссЕа дааРааРаЕР ЕдЕЕЕдЕдаЕ аРЕааддЕЕЕ арссдддрдр ЕдЕЕЕЕЕсЕа РРРаРадаРд аРРРсРсаРР аРддаРсаса адааРаааРР дРсРаааааР асРРдРРРРд садРРРассР РаадааРРРР РаЕдЕРаРаа аРаадсааРа аасааааРРР РРсРРРРдад адададдссс аРРРссРсРа аЕЕааЕдадд сЕдЕдсЕаса сссЕссЕасс сссЕдсЕасЕ ЕЕдЕЕсадса РаРсаРсРаР сададЕЕЕсЕ аадЕсадада ддЕдаЕдддд ааддассЕсЕ дЕдаддЕдЕа РсРасаадаа аРаРдадсад ЕдЕддЕадас аддЕдсЕадЕ ЕЕдаЕдаадс ЕЕадасЕЕаЕ ааРаРдаРРа РаРссРРРда с*«_ ииаа^ач-а аааааРРааР дЕададРада даасЕаЕаЕЕ РРРРсааРсс дЕЕсЕдсаРд аЕасЕЕсадЕ аЕаЕаЕассЕ аРаРЕдРРаа адсадсЕсЕа РаРааРсаРР РсдРаРРсРд ааРРдаРРРР сЕЕЕЕаасЕЕ аРаРадРсаР РааадасаРР сЕссааЕаса сЕЕсдаадаР ЕаРсаддРРР сааадсЕЕЕа сЕаЕЕадддс Γ'Ϋ γτγ*ϊ· л Т- Ъ »- VЕдаРдРРаад РРРаЕааРРР садРРРсРРР ааЕЕЕЕЕЕаЕ саЕссаЕада ЕдРсЕРРсса дддРсРсРаа ЕаЕЕЕЕдаЕа ссРРРсаРса аРдадРРдад асаддЕсаЕд аЕЕЕадаааа сасссРРЕаа РРасРРРдда сЕЕЕЕдЕадс аасЕЕЕЕсаЕ РдаасаЕдаЕ ЕЕЕЕЕсЕЕаЕ аЕсадсасад ааасЕсасаа ааадРРадсР дассРаРсРд асадРсаРдЕ Еассссасад садссЕасЕс саЕдсасадс ааасааааад ЕасЕЕаадсс сРдсааадаЕ асадададда ааЕсададдЕ ЕЕсЕасЕсЕЕ ЕассЕааааЕ дааарраада ЕЕЕЕадЕЕаЕ ЕаааЕаЕдЕа ЕсдсЕдадад аааасдЕдсЕ ЕЕаЕдЕсада РРРРдсадда аааЕсЕдЕда ^З^ЗС^ЗЗЗЗ^ адЕЕЕЕЕсаЕ адаЕсссЕдЕ саЕсаЕаЕса РсаРЕаРаРР РаадддсааЕ ааасаРРдРс адасЕЕаааа аЕЕдаасЕЕс сЕЕсаЕасЕа аРадРсРЕаа ЕсадсссЕда ЕсадЕЕаЕсЕ РРаРРРдсРд сРРРааРЕРР сРсРРаРадР ЕЕЕддааЕда ЕсаЕЕдаааа асасаЕдЕдс дЕЕдаЕааса аадсЕасЕда аасаРсРсРа РсРссааадд РдРдааЕдаа аЕЕдассЕаа сРРдаЕЕдда сдЕсЕааЕЕа ЕааааРдЕРд сдааЕдсЕЕа рдрраарааа ЕаРЕсааЕсЕ

82740 82800 82860 82920 82980 83040 83100 83160 83220 83280 83340 83400 83460 83520 83580 83640 83700 83760 83820 83880 83940 84000 84060 84120 84180 84240 84300 84360 84420 84480 84540 дислл 84660 84720 84780 84840 84900 84960 85020 85080 85140 85200 85260 85320 85380 85440 85500 85560 85620 85680 85740 85800 85860 85920 85980 86040 86100 86160 86220 86280 86340 86400 86460

- 147 008252

ХсХХсХассХ аХасХдадсХ дасХасасад асХХХссХХХ ХХааХХХсХХ адХдсадХаХΘ6520 аХХадааХаа ХадаХаХХХХ даХасХдааа сХаХХХХада ХХссХдааас асХХдаХХХХ86580 аХадсаХХас ХХХХааХааа саааХссааХ аадсХдасаХ ХаХаХХадда аХХХХсааХс86640 аХааддаХад ХадХХсХдХд аХХХХаХХХХ сХХХХасаХХ дсХадХсХда ХХХХдХХадд86700 даадХХасас ХХссХХХсас аааХддааХа дасаХаХХХХ ХсХсХХХХХс ХсХХсХдХда86760 аадааХдааХ ааадХсссХс Хддаасасса ХсХадддсХа ХХдХХХдсад ХдддаХсссХ86820 ддХддадааа дддадаадад адаХсХХдаХ ХааХдасХХа ХХХХаХддХХ ХдаХХаХХаХ86880 ддХХХдХсад ХХХсаХддХХ ХаХХдсХХдс ХаХХХаХада дХсаХХааХХ ХХаасХааХд86940

ХсХсасаХХХ ссасадХХХХ сХсХсаддаХ ХХХХаХааХс ХсХаХХдааа сХдааХдХаХ87000 ааХссХХХХХ дсХдссааХа ХХдХХХаХХХ аХаасХХХсХ ХХХХХаХада адХаааХдас87060

ХХсХдаХдсХ аасХассХдд аХХХХадасс ааасХХсаса дсасададдс асадХссХсХ87120 асаадаХХас ссХХасХсда даХасХаасХ дХаадсХсад ддддХХссад ддссХсссХд87180 асаХаХдаса ХаХсаХаХдд сХааХаХддХ ХдаХаХдаса ХаХдасаХаХ саХаХдасаХ87240 аХсаасаддс ХааааасХсд ддддХХХсса сХадссХХсХ саадХХХдаХ ааХХХдсХад87300 ааХдасХсас адаааХсадд ааадХдсХаХ асХХсХдаХХ асаХХХХХаХ Хааадсаааа87360 аддХХдсааа Хсададссад ссаааадаад адаХдсадад адаааддХсХ ддададХссХ87420 асаХдХдааа сХХдсХдХХХ ссХсХХХХса ХддадХдадд асаХаХсасс сХсХсадсас87480 аХддаХдХда аасааХаХХс ададсдсХда даассаддда адсХсассХд адсХХХдХдс87540

ХдаддсХХсХ даХХдддаХХ ХссХХаддХа ддсаХдаХсд сХддааХсас ХддссаХдса87600 сасааддХХд дадХХХсХда саХддссадХ дсХсаХдааХ даХсХсаХХд ссаХааасХа87660 ссадддХсас саХаааХаас ааадаХассХ аХсааХХддс аааХХссаад даХдХададд87720 сХасХХссса ддаасХХдад дсаааадсса дХааааХХсХ ХХаХХХХХса ХХсааадаас87780 садсХХХХад ХХХддХХдас асХаасадХХ ХсХааХдХас сХдаааХХаХ ХддХХсдХХс87840 ссааХаХХХХ даасХаХХаа дХсссХХХаХ ХХсХХХдХХХ ХХХаааХХХс ХссХсХсасс87900

ХХХаХХаХХХ ХсХсХХХХХс аХХХаХсХсХ ХХддХсаХсХ ХааасХХсХХ ХдааааХХсХ87960

ХасХддддХХ сХсХдддХдд ааХаХаааХс аХХсХаХХаХ ааадаХасаХ дсаХдсаХаХ88020 дХХсаХсдса дсасХдХХса сааХадсааа дасаХддааХ саасссаааХ дХссаХсадд88080 даХадасХдд аХааадаааа ХдХддХасдХ аХасасХаХд дааХасХадд садсдаХааа88140 ааддаасдад аХсасаХссХ ХХдсадддас аХддаХадаХ сдддаадсса ХсаХссХсад88200 сааасХааса саддаасада ааассдааса сХдсаХдХХс ХсасХХаХаа дХдддадсХд88260 даХааХдада асасХдааХа дсХдаасаХд дасасаддда даасаасаас асасасХддд88320 дссХаХсадд аддХдддддд аддддХадса ХсаддаХааа ХадсХааХдс аХдХддддсХ88380

ХааХассХад дХсаХдддХХ ХаХаддХдса дсааассдсс аХддсасаса ХХХасХХаХд88440

ХаасааассХ дсаХаХссХд сасаХаХаХс сХддаасХХХ аааХХХааХХ дааХХХааХХ88500

ХаааааааХа аааХааХдаа аасаасХааа ХдаХддХдаа аааааадХХХ дасааааХХа88560 аХХХХасХда дадХаааХХс аХадХХХдаа ХХХХадааХХ ХХдХХХХсХХ ХсХсаХХада88620

ХХХаХХХааа аХсХХХдсаХ дсХдссХсаХ ХХддсХХддд адаХХХХсХХ аХХХсХсХсХ88680 сссХсссХсХ аХдаХсасХХ сХасХХХсХХ .адддаХаХХд садХХдссХХ аассХХдасс88740 сХддасссХа ссаХссадад ссаддХХХХХ аадХдХсаХХ ХддадааХдс ХадссссХХд88800 аХаХдддХда ХаХсасадХХ сХХдХсасХа дХсХаХаХХс саХааааХаХ сХХдХХсХда88860

ХХХХХсадаХ аадсХдаХаа ХХХсХссХсс ХдссХсХдда ддссХдсадс ХдссХаХаад88920 дХсХХадссХ ХдддХадХХд дХсХсХдХсс ХХХссХХадс ададааассс аХХсХадХсс88980 сХдХсХХХХс асХаХдаадд ХХсХсаХсХХ ХассХХаХсХ ааддХдссХХ адХсХссХса89040 сссХаХадда адсааХХдад ХссаасаХХд ссХдаХХсХХ дассХадсаХ аХдХХХсХдХ89100

ХдсаХХХсХд дХсаасааад аддХХаассХ сдХХХадааХ ХссХХссХдс сХсХХХддХХ89160

ХссХдХХХХХ ХссХХХдаХс асадХаХдХХ Хдааасадаа ддддХХХсаХ аааХсаХдаа89220 сХсаХХХХдс сдХсХХдсад ддадХссХсХ ХХХсХадааа адХдаХХХсХ дсаХХссХсХ89280 даадасаХХХ ддХХХХаХда ХаХХХдХХаа ааХдаададХ саХХХаХХХХ ддссссааса89340 аааХсХдаса сссасдХХХд адХХсаХХаа ХсаХаааааХ ХддссаааХд аадааааХаа89400

ХсааХсХХдс саХадсадса дХсХХХдаса ХХаХХддХда дХХХааХХХс аХХХХсХддд89460 ааасХХсаад ХаааХаддХХ ХсХХсХдаса ппХасХХХХХ ддддддХдХХ ХсХаааадаХ89520 сХддасаХХа ХсХХдХХадд ХаааааХаХа аХасааХааХ дасааХсХдд асХХсХсаас89580 саХссаХсХс ааааХХХдсХ сХХХаХааса ХасХдаХаХа сасХаХаадс ХаададХадд89640

ХдаХХХасад асадсХссад асХдаХасад дХааХсадХа аХсасХХХХХ дХХдХХаХХд89700 ааХсХдааХХ ХсаХдХаада дааХдддаХХ дссХдаасХд аХХХХсХХдХ дадсХХХдХс89760 сХдХааХсХХ ссХХХдХдаХ аааХаХдсаХ ХХХХХХсХса ХдаХаХссаХ саХдаХХсХХ89820

ХдаааХХада ааасададас Хдсаасасаа аХаХХадаХа асасаХХХса ааХаХсХХХс89880 сасХсаХддд сааХдХссаХ сХсХассаХХ ХХаХсХсаХа ддссХдХдХХ ХасдадаХХа89940 дХХааасХсХ дсХдХХдХХа сХддХададд дХсХсдасХд саадХХдХсс аддХХсХХда90000 сдХХХХдааХ ааадаасХдд асаааасдса садсааадса аддааадааа даадсаадда90060 аадсададаХ ХХаХХдааад ХдааадХаса сХХсасадХд ХдддадХдад сссаадсадс90120 адсХсааддд ссссадаХас адааХсХХсХ саддХссааа ХасссссХад аддХХХссса90180

ХХддссассХ асХХддХдХХ сассссаХдХ аааХдаадХд дХХдсссдса аХсададдсХ90240

- 148 008252 даддкдаадк касдаадкка сакксскадд саадкдкскд дккдддаааа дсаассдакс90300 ададдкаскк ксааккаксс акскдссдса садааааддк дддддкккдс ааадддадка90360 дсссскддкс сккккдскас ксаддсакдд ааадккаддд кккккскккс аакккадккс90420 каадаадкса дкдкдааакд дасккаддкк ссскдссксс адассскакк сксскдсскс90480 аккакддсда саксааасса ддкакаксдд ккдадсакдс акксксааса дддадкаааа90540 ксасскссаа аддддкдааа акакдккскк адккдддддд кадааааккс ксксккккак90600 аакдсадакк дссккдкада ссааакаасс ааадкададк акдкааааад акакакаака90660 кддкададдк аксааааскс сакдаддкдд кдаккаадаа саааакскск аааадасккс90720 ккадаададд кдакккаааа ааадаккддд ааасаскдск ккддддкакк кдкаадаада90780 аакааакакк кскскксккк кскакдсакк дкккскаадк ккксккааад каакдсаааа90840 ааааадаааа дкккаккака сксккасааа ккккдкскка асксккаааа адккаадккк90900 каасккдкад дкасксасаа аддкддаакд саскдсадаа какдааасад аадаадддкс90960 ссаакдадсс скксккддкд саддддскдс адаскдадда дддссааадс адкддадддс91020 кдссаддска ададкдасаа акддаадсса ссдккссаск кккссасадд скдсскдскд91080 аакдсскддд акккдсадаа адссккдада ккддасасск дсасаддкда скккддкддд91140 адссскссад дсааскаддк кскдсадада ссссадккдс сккскссскк ккадакддск91200 сссадсакдс ссскддсааа ккссассскд кссадскасс аксааддккд адкксаскдс91260 аакаакскдд адскдсасак кдадаадкдд ккаскададс ккдсскссас кдсккскакк91320 ккддкксккс кдааскакка кадксскскд аакккаадкс скдкассааа ссссакаасс91380 касаскдааа касккадкда ксакккааас каакккдакк кксскаакса ссккскккаа91440 аксскдасас адкксккскс какддсадда каасссакас скксаадкка адккаддсак91500 акккккакдк дсаккдаккк кссакаааак дккаксаскк кддсакдаак аккксадада91560 дскададкдк кддсккдкаа аадккаасаа аккакдккса аадсаадсса кккдакксса91620 ададаакскд дааксаддаа ккскадддда аааксадкда даскакадак акккааакак91680 ааксасакаа саакккдска ааксккккад кдссккккад кдксккксаа аадаакакса91740 кккксссаса дадааааккд каакдсааас адакссадск дсакакккка скакааакка91800 кдсксаккка аасадкксак кссакскдкс сккккдакаа какакдсадк кадкааддкд91860 аккааккдка кдкакасака аккадасаак скаккддаак аксккксадд сакксаккад91920 кадккккскк ккааааааас аскккаааак ддаксассас кскккккккк кддаакдааа91980 аксксадкск даааакасад дкдаадддад адакдакдка акдаакдсск аккаскдскк92040 сскскдскаа касадсаасс аддксаддса кдкддакддд асскксакда сасаксаакк92100 ксадкккскс скдадакксс скадкаксса каддададаа аасаддккса адкскксссс92160 акаксаккдс ааддссадаа скаадаадсс кдкдскадад аддаадкасс кдксдсадда92220 сккдсадсаа адкскдадкс скскддкссс скдаддссас кдсксадддс адададсскк92280 ксаккксссд сададдадск ддасскдсск дкакдскдск кдкддкссад дадсадксса92340 сададксскд кдддксксад кдддссадда адддаадскс аскададаск дааккасксс92400 аддкддадаа дддддксаак ааакдасксс асксакккск дддаааксск дксассаааа92460 адсскксккс адакдкксад саааддадск акддсккккс аддксккксд сскссдкааа92520 скакддкдсс скскаскасс ссксакккдс саскдсккаа дакадсакаа аадасааасд92580 асааккасак сааааасакд какссакддк дааддааада ааадккааск сасасасааа92640 дддадаскса даааскдадд акдаааскса дадааксаад асааакдкск адкскадада92700 ккксссаадс аадкадаакк дакдддсдад адаакссдкк дккдккдккд ккдккдккдк92760 сксаадаааа адкаадсадд дсасаааака саакккскдк ааскксааск ааааакдксс92820 аааааакдад ккаааааадд дсакадксск кдададскад кккккаакак дддадакдаа92880 дсаддааааа акаасксааа аадкддкада дакакаакаа каадддсааа дкаааакадс92940 скакссасас адскакдаак аакаддадкс сскдааддаа ааадсдааса дакадаадаа93000 аадккдксак ааасаасдда адааадскка сакааакдаа аааааааааа ааасакааак93060 скдсаааскд ааададскса скааакккка дкдадаккаа акдаааакад акдсккаскс93120 акдксскддк дасскксска ддккдсаадс акааадаадк аассккдккс адсссскааа93180 саддскдаас скааасскда аааадкаааа кааакдкакк дкдсаакдда кдасксакск93240 асаакаскдд ааадкддаад дкаакдаакс аакакасака даскаскдад адаакадаас93300 кдсааскаса даакскдаас асадасааса кдкксакскд ксадкдккаа ааакдсаккк93360 какакасааа аддаскаада дадсакаааа ссскккдкак ккакккдада аааскасккк93420 ааадкдкдск ааксасаада каадкааакк дсааксксаа кдаскадаса ааадаадада93480 дааккдакдд дсаккддакс ксаакадака акаакааака кдксааакад ддакскккда93540 ааааададаа акдакаасак кааадаааск адкаакааак ккдкааакда ккксадсааа93600 ассаддаскк аддааадддк дкдакаксаа аддададкдд дакддкадаа дкдкаскакд93660 аадкккдсад акдкдкдддд кддадддакд адкдадссад саакккадкк дкдаадсаак93720 аадаааааад саккддкккд акдкскаасс аккдадаакк аадссаддад аккадааааа93780 ссаадксдад сдкссааакк аакдаакадд дааадааакк адсааакадк кдассаадкк93840 ааааааадас аадакааддк кааааакдаа асадсаакда сакаааакас асаддаадсд93900 каадассаад какааскккд дсасаккккд кккдадсадд ккдааккккс ккаксааааа93960 ссскадаааа кскдадкакд кккааасаса ааакааааак кдкасаскдс ккакаддаад94020

- 149 008252 сасакасааа дЬддссскдс ааддЬаасЬа ааааксаЫЛ скассаааса сЬЬааааЬаЬ94080

ЕаадасдТЬЬ ЬаааЬдЪЬса дсададЬдкд сааааааЪЪа аддааааЬЬс ЬЪдаддссаа94140 аааЬЬаааЬд ЬдасдЬдадЬ ссадааТасс аддЬдддссс сааддсадкд дсТдсссЬда94200 ддасаЬЬЬдс аааЪссЬЬдЬ дассадаасЬ ЬдсадЬЬЬЬс аддадТдЬдЬ ссаддаЪдда 94260 адсдасЬада ддссьдгдса аадкдаадад дсадаадада ддссссасак аасаЬсадда94320 аддаааааЪс ссаЬсссЬса дадддааадд аЬдддаСсаЬ саЬЬсТддас сЬЬдассссЬ94380 ддсадаксаа аааЬдкЬаЬс ЬсЬддссддд саЬддЬддсЬ сасдсскдка аксссадсас94440

ЬЬЬдддаддс сдаддЬдддЬ ддаЬсасЬЬд аддЬсаддад ЬЬсдадасса ассЬддссаа94500 сакдд-Ьдааа ссссаЪсксЬ аскааасаЬа саааааЬЬад ссаддсакдд ЬддсаЬдЬдс94560 сЬдЬааЬЬсс адскасксдд даддсЬдадд саддадаакс аскЬдаасск дддаддсада94620 уусСССЗуиу ЗуСиЗЗуЗСи уЗиСЗиуССЗ сЪуСЗСиССЗ дЗСидддиуЗ СЗдЗуиаЗдЗ94680 сЬсЬдЬсТса дааааадааа ааааааддЬЬ аЪсаЬдТЬаь сЬдЬасЬдаа ЬЬдЬдТаада94740 садссЬдссс асЬсдкдддд ЬЬддадсЬса аааЬсссаЬЬ асдкссадаа ЬсЬдадааас94800 адсадссааа адкЬдаЪЬЪа адддддассс аааЬЬЕсЬаа дакдасссад дТЬсссЬдда94860 адаассааЫ: сЬЬЬскддаа ааакаЬдЬас ссЬаааЬдса ддЬсекдааа аЬсЬададас94920 ааксаакдак ЬЬсскддсаа ааЬасаааск дссаааЪЬда ЬддаЬдадаЪ аадааасскд94980 аксЪдаасад сасСддасад скЬЬдсЬсса ссаксассаа ааддсскдЬд сссаТдЬддд95040

ЬЬЬссЬддТд сЪЬЬсЬдЬсЬ асЪЕЬЬааад дЬдЬдсЬааЬ ЬсЬкаЬкЬЬа ЬЬЬсадаааЬ95100

ЬЬЬсаЬасаа аадаЪааааа сЬдкасадаа ЬдааЬдакаа адсЬадсаЬа аксЬЬадсса95160 ааассСдаЬа аЬдаЬаЬаса адкааааска ЬаддссааСЕ ЬсасаЪаааа садТаасЕдТ95220 дааааЬЬаЬа ааЬаааакаЬ аЕЬасссааь ааааЪссаас аПдЬЕадсаЪ ЬаксаЪскад95280 адТЫхЬЬЬЬс саааааЬааа ЬаааЬддЬСа асаИсаддад сЬЬЬЬдЬд·!:!: акаЬ-ЬЬсаЬЬ95340 дссксадЬда аЕЕаааддЫ. аааЬссЬЬСд ааддадааЪа ддаадаааад дааадЬсЪЬЬ95400 ааасакдаЬа ааааккаакс ассаадасЬс аЬЕЪсаасса скаТакакда асдскдаада95460 аасЬЕЪсаЫ: даааасаадд адсаадЬЬаИ ддаЬЬссЬаЬ ЬаЬЬассаЬЬ ЬЬдЬаЬЬЬад95520 саассаЬСа!: аЬаасЪдкас сЬЬЬаЬаасЬ ааЬдсаЬЬса ЬакдаЬЬаас ТссааааЪаа95580 аЬсЬЬааааа ЬдааакааЬс (АаЬЕЬЬаЬЕ ЬссЬЬакдаа аЪЬдкдсаса ЪЪЪсЬаЬааа95640 ааксдЬдада скЬЬакдааа ааЬаккадаа ЬЬаакадаад ааЬскадЬаа адЬдддЬаса95700 дааддЬсааЬ аЬададаааЬ сааЬадсЬЪЕ ЬсЬЬсссасЬ ддаасЬаасЬ дддкадаааЬ95760 адЬаааааад ааааааСаса ЬадаЬадака дадададада дададааада аадаЬаддаЬ95820 аТЬЬаддаЬа ЬЬЬаЬпкппа ппааасЬЬаС ЬааадаасдЬ аааакссадЬ ЬсаааСаааЬ95880 аддаааадад ЬдсаЬЬссЬд даЬакдаада сТадЬаЕЬаа ЬсЬЬсЬЬааа дЬЬсТаЬТЪЪ95940 аЬакдкаааа ддкааадпаа аааааксаЬа аадЬЬдЬада саЬакдТдаа саЬдЬаааЬЬ96000

ЬТаЬдТЪЬдЬ адсасЬааса аЬаСсааадЬ Ьадааассад аскдЬЬддсЪ адддаааааа96060

ЬдЬЬЬдсадЬ аЬаЬаЬадса аадаЬ-ЬаЬЬд ЬссксааЬас саасаасЬсс саааасдсаЬ96120 ааддаасаса асакаасасс аЬаЬааЬадЬ дЬсааддЬЬа сддасадЬаа саЬЬЪааЬЬа96180 сЬЬЬааааад аааЬЪааадк даЬЬааЬааа саЬакаааса даЬдадсаас аакаадЬЬЕд96240 аЬЬасаскда каскддсаЪд даЬЬЬдадас аадаЪаасЫ: ЪсскдЬакЬд скдаадддса96300 аакдаЬЬЬсЬ ЬаЬааЕаЫГ ЬдааадЬааЬ сасЬЬЬааЬа ЪЬЬЬсЬааа!: ЬЪаааасаса96360 скааЬсЬдЬс ЬЬЬдссссад сааЪассаас ЩЩддаааЬс ЬаЬЬЬаЬада ЪаЪдааадсс96420

ЬсааЬаааЬа сЬддЬаЬЬда дддаддаЬдс ЪЬадкдсадс сЪССЬЬаЕЕд аадЬадсааб96480 дЬдсЬЬаасс ассЬЬссЬда ЬдаЬСссЬдс аааЪассасс саЬсааЬдаа ЬЬадЪадада96540 аааЪдЬЬдад ЬЬасаЬааас аЬЬдаасасЬ акдддаааЬЪ акдсадскда Ьааакаааас96600 аЬаддассСа ЬаЬсссСЬаа ЬсЬддаддда СаЬссасдаС ЬдбЬадЪдас Ьсадааааса96660 адЬЬдсадад ЬдакаЬаЬаа ЬаЫ:ссЪдса Ьасссааагс ЬЬЬаЬсаЬЬс асадЬЬсасд96720

ЬаасЬЬСадд Ьаакассаад аакдссЬаЬЬ ЬдЕсЕСЬада аЬЬЬЬЫХЬс ЬСЬссададк96780 аааЬассЬдЪ сасаЬЬаЬЕЬ. ЬкаасаасЬк саСадаасЬд ЬаЬдЬааЬаЪ ЬЬаЪасаЬаа96840

ЬаадЬдкаЬа дааадЬаЬда асккдасада ддасаакдас аЬсЬЬЬаааа СкадаааЬад96900

ЬдсЬЬЬсаЬа аакЕдкааса аЬСдытга саЬсксакдЬ ааааасагдь ааьтдсаадс96960 сЬдЕЬпсЬдЬ даЬЬдсакаЬ дкдЬддаЬда адаадсадак даксааддаа адаакаЬаса97020

ЬдасаЬЬаас акдаааЬасс ЬдадаааспЬ дддсааадда дЬЪсаЬпсса сдьдЪСЬпдТ97080 ддасЪЪаада ЬсаЬЬЬсааа ЬХЬааааЬаС акЬассЬЬдк ЬаЬдЫЕЕЬЕ ааддадддаа97140 аЬддсааЕЪа аааЬЬааааа дсаасЬадаа ЬсСдсадааа ЕддкадаЬГЬ дадаадТдаС97200 дскааЬЬЬсс ЬсСЬсасаЬс ЬаааЬЬаасЬ аксИдсадЬд ссЬЬЪааЬдк ЬЬсаЕЬЬсСЬ97260 аааасаскаЬ ЬаЬЬаааасЬ дсаЬЪЬЬссс спсаЬдЬЬсс акаЪаЬдадЬ ддаадаааак97320 сссЬЪсЬдаЪ асЬссасаЬЬ адЬскадаад аададаадса аддЬсЬдсЬа ЬаСЬссЬаЬс97380

ЬЬсааЬаааЬ саЬдЬадкдЬ сЬЕсЬсадад ддасакаЬЬа Ьдаскааксс садкадЪсас97440 ссЬсаЕадЬс СЕЬааЬСада адЬкааЬсЬЬ сЬаСЬдсааа ЕЬЬЬаакксс адсЬдсааЪс97500

ЬссСЬ^асаа аакдааааСЬ сСЬдЬ'есаЪа ддасаЬдкаа аддааакаас аЬдскдЪсЬЬ97560

ЬаЬдЬдкдЬд ЬЬЫакаака ЬЬдЬЬаЬЬЬд даакадЬааа ЬЬсаЬадааЬ дсабдЬдада97620 даЬЬаааада ЕсаааЬаааЬ дЬдЬЬааТак асЬааЬаЕЬд аксаЬЬааЬЬ ЬСаЬЬааЬаЬ97680

Ъааадкааса ЬаЬкдаЬЬЕа ЬЬЬдсаЬаад сасасакада ЬсааЬкдсЬС ддЬаЪдаааЬ97740 сксааЬЬЬск сЬЪЬХдссак дкддсскааа дсакааадда аЪааакдаЬа ЬСЕСаасЬЫ:97800

- 150 008252 йаааййййад йййааййадд саййааайаа аййййайсйй айадааадйс йаайдссасй йддйсйасйд йдассййайд йдйдааайаа йсйаддйддс дайййасйдд сйасйсййса ааайаайдсе аййййаасаа айдааеййда аасаайсдсй йпййссйааа йасайдсдйа аасаййаайй саасддйййа сйсайасадй ааеййдйаай аййайдсаай дсйсасйдйс йсааааасас ййаййййайй аейййаадйй ссайдсйддй йайсссйдсс йдйссайдйд ййййдййейй аааддасайд саййййсййа >* γτΊ· ла э гта гт+· ν дйссйййддд айсссйдадд асадйдйааа йййаайдайй ййейейдайд ййеййййдад адаайдйдса адйадааййй айдсаййдса айаййсасйй асайдсааай дсйдадсссй дсдсйсасйй йдаадеййгд йдайасаааа адаййсасаа айададаайа дссаааййаа дддссййааа сайййдйдйд дасааасайй ййдйдайдад аааййайайй ааайассйай йеайейейад саааайайсй йадайадайа йсааайсаса пппдйпейдй ддссайдсйй йддейадааа йййааайаай сасааасайй йдййейадйй дддсассййа йййадаайаа ййййасадйа айайаййадс йдйайассса ЙаЙЙЙдЙСии ссасайадаа даааддсаса ййййааааей ййадсадйай кипаапйЙЕН йаайсссаад йаайдаааай аййайййайа ааййддайай ааасадйаай ейддйааайа сйсааайдйа ййаййййайа ййадддйаса дйдсйдсасс сссйсссссс ййсйсаййдй дсдайадййй аасйсайсай айссадйсйа я а йайайассса аайсдссаса адйдййссйа дссаййсйаа дссадйдайд аадйдйейдй ййдаййдййй йааадаадйа аейййаййда йаасйдссад айааййсаса йдйаайсаса сссйсадсай сйайсайаад йдйдсйййсс адййайсайд йссйййайай дааааййддй аййдейайад саааайаййй йдаддаайад ййййййайаа айайасайаа аааайддааа йййссйасйс аайаййадсс ддйадайдай дйдаадйййд ййаайййайд ейейййййей дйааайейей ййаайаайай аааааайаса аайддййййа саааайсайа ддйайдйййс дйдйайайда аййайадййс сйййййдайй йсайсйсйсс дайсйййайс йадааайййа ййайайайаа айдасайсйй ссйдаааайй айадайасас ааасйасайа йдйййейейй аййаааддйй аайдссйдйй сйййййййаа йаййадййас сййадйсааа дйсаййййсс ййаййййайй йдйдсасаай дйдсаддййа сасйаасйсд йсайсйадса ассссасаас йсааййссса аейдадаайд йййййайддс йсаййдййдд я <· а >· я ллй· /т+* к» ъ. дйаайдддай сйдасййсса йййсйссаса ейддйдйдад дйдадсаййй йсайдйссйй йейааайада аййййдадаа ййййайййай айеасаддйа аааадйаааа дсйаадсайа ссдйддайдй йдасайддсй ааасаййссй дссаййдадй саааасааса дййдссйайй йсйсйдасай аййайадаай сййаайаадй сййадааайа сйасайайай аааайдаейа ййдйсайсай йдсааддсйд адайадайад саайййспад ййаайдаййа аайдйаййаа йдадаааейй дйаадййдйй асайасаааа ааайаайайс асайдййййй ааайдсаййс йадйддсааа йдаайййсаа йддаадсасй асаааййсда аййсасаайй йййайййсса йайййайайа асаааййада сасадаааса айайййййай адайдййддп ссййдйсдай йайааааейй асййсайдай айдйдайайа аййейййдйй айдайаааай йдаййсааас ййййаййййа аддссссада ссйайдадйд айдайййсса йдсайадйай асайййдд^й Н гт+* ггЕ г-»ь ддсйдддйса саададййда йссйсйссад айддйайсйс ййссайдйдй •сдсайййайа йаййдййааа асаддасйсй йадйаайасс аейадасасй адсаааассс ййдааассас ааайсйсйсс ддддсаадад дйдаййайаа ассйассййа дсайассййй йсадсааадд дссайййййс йаайдадада сайаасдсда йдаейдйййй дйайдйайай дааадааасс дйейдайййй йаассайййй айадйадайа ййппдпепйй ддйдаййййс йаайдаайаа аддйдйсаса аййййайаай аааййсадсс ааайайадай айааййдййй ййааадйааа ааййсайаса йййсаайдйй йейдаадайа асйасйасйс сасдйасййй дадйааайас йаайааейай ааадйдсайй айдйадайдй айайддайаа псааасйййа ааддейаадй ассйййасад ддсасййайа ййддайсаса аййаййдаай айдйсйасай ййддйсаййй ййййаййййа дййасайайд ййаддйайай дйдйдайдйй адаайайдсд айййсайсса йссайддйдй йддййссаад аайддйаййй асйадйййас сассйдййдй аййдйддййй йййййддейд йаайййайса йайййдддаа аассссййад аааайаййай йййадйасей ссйасааасс ададддйййй йсайкйдййд айайасайдй дсйсййдйдс дддсайсайй йййасааадс йасадйайаа адйааааадй ааааадаааа айййаассай айййааасда айййаййайа аайййаййас ссйасйадйс айадайадас дайадайадй даййййддай айййдйайей ааайдайсйс адддйййййд айдссайд-йа 97860 ййййдйдйас 97920 аайааадааа 97980 аадаййдейй 98040 айдйсаййсй 98100 сйдасааайа 98160 йсйййдйййс 98220 йддйдйййдд 98280 дйааййддаа 98340 саддйаайаа 98400 ^4- _л К. — 4. X. ΛΟίίΛ сиуссасаии 7счии йайддйааай 98520 сасаааййдй 98580 йййаеййаей 98640 сайайайсса 98700 аадаейадда 98760 дйййдсйсаа 98820 аййдйааййа 98880 аййеййаййй 98940 ййдейййейа 99000 айадсаасас 99060 ддйаййейад 99120 аййййййайй 99180 ййаййаййай 99240 йайасайдйд 99300 сйссйааадс 99360 ссссййссйд 99420 дйдйййддйй 99480 сдйссссйас 99540 айайдсдсса 99600 йсйййссйай 99660 99720 ейадййейад 99780 адйсссасса 99840 ййссйдасйй 99900 йсайййдсдй 99960 сайааайдйс 100020 йддааасасй 100080 айаааайдас 100140 дааааадаас 100200 йййсадааса 100260 дддддааадд 100320 саддсааааа 100380 сайадййсаа 100440 адййайайсс 100500 ййааааейей 100560 асйдсйсйсй 100620 дсасайаайй 100680 йаййааадйа 100740 аайайаййса 100800 йадаааайаа 100860 ейдйййааай 100920 ааааййайаа 100980 йааасадсай 101040 йасайайдйа 101100 аааййаййаа 101160 йдйййййййа 101220 адайдайада 101280 адайадайад 101340 йаййейдйаа 101400 сйсйайасай 101460 адййаайййд 101520 сааайййдса 101580

- 151 008252 йдйддадааС ссскаккддЬ ЪсЬЬйссЪйа ддсЬЪссЪйй ЬЬсаадсдаЬ дадсадЬдда адЬЬсасааа даадйдЬдса Ьсакадаадс ааасйдкаад сидаддкддд йдсаассаак дГЬсЬйасаС дддксдддса аддасйдкак скадсадакд сссадсаскЬ ддсЬаасакд Ьдддсдсскд аддЬддадсй адасЪссдйс сайаййскйа ададааддас дсСЬайсййй ЬсккйаЬадд ЬСадасксас сЬдаЬсаааЬ садййаддйа ЬЬЬссадаЪк ааадскдЪЫ: кдкакдЬЬаа «*-ч ч чхухуч^чаху саЬддЪдааа дсскд-еадйс дадсйкдсад ссдЬсасааа ссаЬдЬддйа ааЬЪадсайд ЬааассаЬаЬ дйЬаааЬсаа а-еддкдЬсад саЬЪсйкаад дЬЬГдГдЬда аасаййЬсйк асЬсйддсса сЬддддЬадд ддааадссаа ааааЬдааЬЬ Ьсаайскс^Ь акдссаадаа ЬддйдЬдЬЬа дЕдасаЕск-е ^з^с^зСчЗг* йРакасЬсдс аЬадЬаакса аЬЬЪЕЕЕЬЕЬ ЬдЕдСдЬдЬд аЬдсакйдйк ЬдЬаЬадссс сЬд^асад-Ьд дйаЬаксЪаа д£ддссса£а сасасасаса ссас^дйасс ссксасаскк дасааЬЪйса ааааЕаЕЕад аГГЬсЬдадс сааадсадад даадкасаса дддЪааааад ссксЪсйдаа даддЪсЬдад Ьдсакдаииу дсадддсадс аксдд'Ьайса ЬскЬдседад дкдЬаааСЬд айддадсЬаа Ьдддаддссд дЬдааасссс Ьадйсссадс йдсадйдадс Есасаааааа асЬайдсаак ЪсадааакдЬ дададйаЪдд дкадаЕадад ЬдасадддаС сассааЪдЪд скдааЪйакЪ акЬаЪйс'Ьдд дскЬдЬЪсЪЪ даа££асадс а г* уччуяуучау ссссдЪсйск ссадсЪас^с Ьдадссдада аааааааааа йдакдсЬйаа ааддааасаЬ саЕЬЕдсаЬЬ адЪааакдса дддс£сад£д сСддкйкесй сЬсййасадс аккаааддса да^сйдда-кс ааЪдаЪййдс ааадааасаа йЬскдЕкксЬ акйдасайса ЕдсааЬкЬкс ЬасЪЬЬааСк адаскЬааЬд чичЗчЗСЗчЗ ЪЪЪдЬаа-Ьад аЬаааддкЬй дсаааЕдЪда ЬдЬд^аЬаса аддсаакГГк асйайакасс ЬаЬдасЬаса асаЪадскаа скЬдасксаа ЬаСасаСдсд адасададсд сксаЬЪЪсаа ЬаСйксксас ЬЬайсЬдЪЪа ЬЬсйасЪаЬд аддаЬЬссса ааддааЬдкд саЬададаЬЪ даддкдаддк дддаадсаЬй аи у и у иииаа акддссЬдкд ЬссйдакдаЬ ЁдсакС-дСсЬ аддЪсксаад айсЬЬсййсс аддсдддкдд дкскскаска ЬасЬЬдддад ЬдадаЬЬдсд аааааааааа

ЬЪсЪасадса дассаддааа ЬЪЪасЬЬсак ЬдааааассИ ееьъсскыс даадкддкак Ъа-Ьдкссдаа аааЬйаайас ЬдЬааадаЬЬ аддаЬддссд ч»^^а ч х^ча чу асЪаааа'СЬа дддаддсйда Ьсдскссаск даааадаааа ЬЬЬдаасаас дскЬХадйса ЬЬйкЪйЪкса сЪдсадасаа дйааасдкдд Ьа1дИс£1:са сйакдЬдаад адЬасссдГ!: (зссадсаааа айдасддд^д Ьаааддаааа аЬдЬЕаЬЫк йасЬдкдкЬс аааааксЬЬд дакдаксаЬк сЬаЬдЬЬааЬ аксЬскдааЬ. ддсадсаСЫ: ЬЬеЬаЬЬЬсЬ аааадЬЕдЬа ЬЬЬЬЕсасас з 3¼ а а з ♦· з ► /»/4

Ч«ЧЧ»МЧЧ|МЧЧАЧ ХокЫЧЛЧШЧ'уЧХа-'ч' ЬадссаЬЪда аЪсскакЬЬд дНЬааасааа ЬдадЬдааЬа дкаЬдсаааа саЬсЬааака садГсакдса ЬсаЪЬЬааса дккд^сдЬдС даксаЬадад ЬаддскаЬаЬ ддкакддссЪ Ь-СдааЬасЬд ЬаддсаакЬд аЬаЬадаааа ддЬаадксЫ: аадййасдсд аЬдсаГдасС ЬдкаЬаЬаЬа дадададааЬ дс£с£Ь£д£а ЪсаассЪЪЪс аЬ^кааакда дасйаасйас ЬдЬсадссас еЬЪЬакдаад аадйасаадЬ дЪдкадХадд ЬЬдадсадад ссаддкддад удаасадсас ддаааксаЬс акЬдаскддЬ саЫЩдкЬйс аааксйдйЪд сддскдддсд аксасдаддЬ ааааЬасааа дскдаддсад ссасйдсксй аййсЬЪссса

ЬсЪсасйаса акдЪд-ЬЬЪса дЪЬдкаЬскд дскдаЬсссЬ Ьаддаакдса ЬаааЪадЬЬс аакадасааа даакдЪйааЪ аЕскдададЧ: ддкдсадЬдд а лгт+· п сааааааайЕ ддсаддадаа асаскссадс дааЬйасадс акаакЛЪсйй

ЬаддааЬаад ЬЪЪсаддкак ссСассйЬйс дсааадакдд ддддаЬЬааа дсссЪдадда дддадкссЬЬ ссаддсадад адасакдЬаа ГаааЬасасЬ йаааддссЬа ййЪас^сгЬд-С адЪаакдккк кдаадйкаЬЪ ЪдЪЪссадаЬ сЬдааакЬсЬ асйддааакд ддскаШ:1:1:а аскдаакдаа адааксасас аааууССауС аддксйЕдса дсдЬсЬЬдкд ЪсаЬаасаад асккдсссаа садЪддскса саддадаИса аааЪЬадсса дадааЬддкд ссадссЬддд адаасайдаа ааЬсаасада дадасааааЬ йаддаасаса даайааайда дд^ййаассс са1:Ъ1:£«1:с ЪсЪдакаааа асй-еьаакад ааЪакд1:сс1: сЬсасасскд иччуауиччи адскдддкдЪ Ьдд-кдЬдаас скдддсдаса аддаааааьь асакакдй^к аЬЬддЧСас асЬдассаск ддсааааЬЬс кйсЬдйкддЬ сйсссаддад аааааааааа ЪдасИсадаЪ сЪкдсассЪк йкдаадаадс аааЬЬааааЬ саЬЪддйскЪ 101640 кддсаасаад 101700 ад£дсааадй 101760 саЬдкаЬЬЬа 101820 асйдаадакд 101880 аааддсааас 101940 ЬсйЬааддаа 102000 даййадкйдГ 102060 дкдааддадс 102120 ЪдадсаЬдЪс 102180 у иу у ч- иу у у жи<.А.*хч* ааасдсЬдкд 102300 ааЬЕЬссЪдк 102360 сссйаадаЬа 102420 дассдсакас 102480 сассЕдкаак 102540 адасЪакссс 102600 ддсдкддйдд 102660 Ьдаасссддд 102720 ссасададдд 102780 ЬЬЬсададГС 102840 дйдасскЬСа 102900 дкйсЬдаадЬ 102960 аааЬсааааа 103020 аааддсасаа 103080 Ьййдаааайд 103140 аадсЬд'ЬЬка 103200 аЬдйдааайс 103260 •ейскЬаЪдай 103320 даЬйЕдддаа 103380 Ьаайсссадс 103440 Ь г»гт/*+· а ϋ 1 Л П П ЧЧ.Ч.ЧЧ)Х^ ч.чши *χζ — >χχζ>7 ддЬддкдддс 103560 ссдддаддЬд 103620 дадйдадасй 103680 ддйадсЬдса 103740 ааааа££дса 103800 ЬЬасаЬдсЬд 103860 дайасЬЬссЬ 103920 ададдссдаЪ 103980 дЪдЬсддЬдЬ 104040 сЬскдкаада 104100 ааадаааЬад 104160 дасйдкдааЬ 104220 ЬдЬаскаадд 104280 сададдсаск 104340 сЬааЬИЬЬЬа 104400 аЬЬсаЬсЬЬЬ аасадасаас 104460 дкаЬааасЬа ЬаЬЬЬсаЬЬЬ 104520 ЬЬдддадсйд ССайаайсад 104580 ЬададсЬаса ЬасаааакЬд 104640 ка’ЬакасЬйс адсЩЩЬааХ: 104700 а з в з гтл+· г» 4-л!· гМ·гт 1 ЛД*7АЛ Ч.ЧЧ*« — ЧХ т-ч, х-<-ч X- х-ху ^47 Э. . Ч7Ч»

Ьссаасасаа адЬЪЬддсас 104820 аакМдксаа СЬааЬкасЬЬ 104880 ЬаЬсЪдкака ЬаЬЫгадаЬд 104940 дсададакас аЬЬЬЬдадаа 105000 РйЬасЬЬаса сааассЪада 105060 аййдсЬсска ддсЕасааас 105120 йсасасааад дйаадйаЬЫ: 105180 акаддассас сайссЬаЬас 105240 аааа1:а£асд ЬаааЬа^аЬа 105300 адкЪдадкас а^акаасааа 105360

- 152 008252 даХссааааа ХаХдсаддда дассХдХсдХ ХссаХХХсса сассаааасХ дадасадсХа сХаддХХада сХдаХааХсХ ХХдХдаХХХХ аддХХдадХа ХсадаХХХХд дХсХааасас ХХдХаХдсаа саХсаХааад ааааасХХХа аХХаааддХХ дХасХадХда ХсаХХХддда ХаХХсаааХа аХаХХХаада ХдаХаддХХс ХасаадаХаХ ХХдаХХдХХа ХХХасХасдХ аХХХХадХаа сХаХХХХХда ХдсаддХдХХ аааХааХсХа ХХааааХаса аХХХХХааХд ХдаХХХХсаа гч а <»> а /чга а Ч +· чиу шуии ч ч саХдХаадад дааасаХааа аХадХааддс сдаХдааасХ сХддададдс адададааХд дасХХаХХса асассХддХс дддХддддас ХаХаХХХХХа дсХХХаХХХХ дХХддааХХс адХдссХХХа сХсадХХдад дасассаддХ аааддсХХаХ асддаХХссс садаасХХад ХсддХХдааа сассаддХХс ХХдадддсХХ ссХдсХХдса ссХссасаХд адХдХХссас дддХХддсса дддХсаХХсХ адХдсХдаХд даХддсааад ХддссХХада дсХдааадХХ дХаддсассд ааааХасааХ сХаХХаХаХд дддХааХХХа сХсасадХса ададссаадс схассасаад ссХХссасаа асадссааас ааадХХаадс адддаХХХХХ аХссХХХХаХ аадсаХсХдд дддаддаасс дсХсХдддда дддаасаддХ аХсасаддаа саадаассаХ дХдХдаХсдХ аададдсХда асаХасаддд аааХдсаХдс даааХсХХаа дддаддадаХ сХссХадаХХ сддддХаХдс адададддса дХХссХдсад саддХдХХда асааХсаада сХсХссадсХ

ХасаааасХХ аадсаддХдд аХХсХаХдса ддсаададаа ХдХасаааХс дсХдсааддд аХХсддааад сааХаадаад сХааХааХас ХсХдХаХссс дааХаХХХдХ аааааХХдХХ ХаХХсХХааХ саааддХдХс ааХХХХХдад ХссХХдсаХа аХаХсаХХХХ ХХХаХХдадс дададдХаХд ХХсадХдХаа ХссдадХадХ ХХддХссХдд ХдХсадсааХ ХХссдадддХ ХааХдаХХаа ХаасХХддда ХдадассаХХ аХададХХад дсадааХХХХ ХХХХаХааХХ ХааааХаааа а ζνζ4 4·* ч.0ч*ч иааучи дХасадсХсХ асаХаадаса сХдХдссссс адссХХсХаХ аддХаХХХХа аХХХссХсХс адасХддааХ ХХсХдХХХХХ ХааадаХХсХ сХаддааааХ аааХдсХХдд аХдХаХдХдс ХаХдХХХХаХ адХХХХХХХа аддХдХадаа саХХХХаХдХ ХХХдаасдХХ дХаХааХсаХ ХадассааХд аХХХХсаХаа аХаааХдаХс ХсддсХдаХХ аааааадсХХ ХадХХХдсад аададХХХХа саХсааадХа ХааХХадаХХ ХХсадсаХХд аХдсХдааас ааааХааадс ХаХаХаХХдХ ХХсаХаддсХ аааааууаау Хаассадаад дассадасаа дХдХаХХадХ Хааадааааа ХддХддаадд Хаааддддда адсадсаддд сасаХдддаа саХаХсаХаХ ХХХдасадса ХХаааааХсс ааХдсадаХХ ХсаХХХаддХ адХаддХаад сасададдса дасХссааХд садсаХдХас сааХддХаад аХсХдХсаХд адаададасс дадддадХсс ааХХХасаХа ХХсассссад ддддасХсад сссХадсХса ХХдадХХаХХ адХадсХадХ аддХдддада дсХдасаддХ сХХХдХХссс сХссадсдХс

ХсХсХдсадс садссХдХсд ааддддсХас ададааадХХ ддХсХдаасс Хадссссадд аададааааХ ХХдсХХсХсХ асадХдааХа дххххддсхх аХссХдддаа ааХасаХХсс ааадХдХдХа аХддссХсаХ дааХдХХсаа ХааХХХХаХХ аааасасХХа ХдХХааХХХХ ааХааХаХХХ аХаааХдХХХ сХдсаХХада ХХдХаХХХас ХХдХудаада аадХХаааХХ адХсаХХсад аааХХдХсХс ХаХсааХХсХ дддХХсХХад дХдХХсаада адааХсХада ХаааХдХсХс ахууаиччас ХХХаасХсХа ХаХХХХХасс асХдаХдаХа ддасХсасад аХсХХасаХд аааассаХса ссссаХдаХХ ХасааХХсаа аХаХХддддХ ХасХХсХааХ ХХаХХаХХХХ дХдссдссаа асаХаадХсс сасаддссХХ ссаддсаХдд дссаааддаа аддХдадсаа ааддссаадд аХсаасХсХа адаХдадаса ддсХддХсад ХХадсасасХ ХсааХХсссХ Хсаасаадда ХсаддХдХдХ дсасХХасаХ аХдддХдада сасадсаада ХссХсаддас адХасаддса ддххаадддх даадХХХаХХ саХддХсасс ХХсХддХсса ааааддаХХс асаХХссдХа дХдХаддсХа Хаааддадда ХддсаааадХ аХХХХаХдад даасадаадх аХааХдадаХ ааасассхса ХдсаХдааас ХХХХХсасХХ ХХХаааХХад адаааааХаХ аХааХаХдХХ дХХаХХсХаХ адсасХаХаа аХаХдХдХаа аадаХХХсас дддадХХХдд аХдХХсХдсХ ааааХдсадХ аХХХсасХХХ ХХааХаХХХа ХсадаХХаХа сХдааХдсХа ХХдсаХХХХХ ХаХдХХадХс сХХсадаХХХ +“ Ч Ч “» 4¼ чиауаааича дассХХдааа аХааХдХаХа ссаХХсХХас даддХХХааХ Хдаааддсас .аассХсХХаХ дддааассдс ХХаХдддадс дддаадааХа ааадддХсХд ХаХдсХаааХ сХХсаХХсаХ ааХсаХдддд сасадддсас аддссдаХХс дсХддаХдХа ХаааХдХсХд аддаддасаа ссааасХссХ сададссадс ааХдсХддсХ дсаХХХХХас асХХддддсс аХдХХссХса даасасасаХ дсхххсаддх даддХХдсад аддсадХаХс дХсдаддХда ХсасХдсаас сддаддХдХХ

105420 105480 105540 105600 105660 105720 105780 105840 105900 105960 106020 106080 106140 106200 106260 106320 106380 106440 10650Ό 106560 106620 106680 106740 106800 106860 106920 106980 107040 107100 107160 107220 ί т XV ' V V 107340 107400 107460 107520 107580 107640 107700 107760 107820 107880 107940 108000 108060 108120 108180 108240 108300 108360 108420 108480 108540 108600 108660 108720 108780 108840 108900 108960 109020 109080 109140 адХХддХаад ддХХддасад асхахххдхх ХаасХХааХд садХссасХд саассасХХд ддаХасХддд ХХссаХХХсс ХаасХааХас ХсдаХдХХХд Хдддасссаа сХдааддХад ХасаХХдаас аХсадсасХс ссХдХаХХда ХсаасааХас дХХсаХссаХ адХсасХада ХадХаХдааХ сХсХсХсссХ адасХХХдХд ХдссадссХс асХддасада саХХдХХсХХ аадХаХХаХс ХХсХдсаддд ааааХХсХдд сассХаХааа дадХХаасаХ аддаадсХХХ ХсадсХХХсХ •5 ·5 “1 5 а

0004*0000у4 ХдХддасХХа сХаадХХдаа аадасаХасХ ХХссасдХдд дХддсаддса даХсХсдХда сааХХаХсХс даХдасаХХХ ааааасааса ддаХадсХХа адсХассадХ ддаХХХдХсд ХсаадаааХХ даХдааддса аааадХссад дХдсааддда аХссХХсХХс аасХсХдаад дХадддаадд ХддддХХХса дадаасаада сссссадсаа дХдХаХадсс дХсадХсХсХ сХддсаадаа асдаХдХХХа ХааддаддаХ ддасааадаХ адсаадссаа ддаддсааад саддХддаХс

- 153 008252 адсаддсаХд ддддадддад ддсХсХХХХс сХХдсХаадс адХссХдаас ааааддХХсс 109200 адссаХХссХ дсассйаддд аддддаадса Хааддаадда адддаХадда даадааадда 109260 асддадссад сакддаддаа адХдссХса! сХдддсссХд ахсаддаддс сХсХдсасад 109320 аддсассХдд ХсХдддасХд садсХаХддс саХдаХссса дсХддссХдд садддсадад 109380 сХдадХсаХа ааХЬдсаадХ сссХссадаа аХддсадйдс ссХддХсаХд сассаХдХсХ 109440 адддХдддда ХддсадХддХ ссссдддадд ХсХсссаддс ааддссХХдс саХсаддХсХ 109500 даайддаХса сасаХадда! ЪХХддссадд адсаддасХс сХддаасдда ддсХддаддд 109560 аддсаадсса аааХдаХадс сасаХсаХХа ддсссассХХ сХсХдддХсХ дссссХХсас 109620

ХдддХаааХа аааадаХсад сХддссаХсХ ХХХссаХддд аасаХдддда ХддХХаХХдХ 109680 аададХХааа даддХаадаа асасааааад садсХсааса дХаааадаса даХХХаХХХХ 109740 ддадааХааа сХХХададдд дсХХсХддсс ааХХХХдсХс аддадсаХХс ХсХсХХасад 109800 асХаадддХа ХХХаадддХд ХаддаадХдд ддадсХХаХс дсаддХХсдд ааХдХХХсХа 109860 ХдХдадддаа адХХХаХХдХ ддддХХддда ХХдддаХдХс ХддХХддадд ддаддсХдХс 109920 ХсадддХХдд сдхдХХХсХд дХсададддд дХХХаХсХХа дддХХддааХ дХХХсХддХд 109980 аХдсХдасаХ ХаддсаХХад дсХдаХдХХХ дддпдсХХда хххдддХдХХ ХХХХХааХса 110040 аадддаасХХ ааааХддХдд ХдХХХсХсса адасдасдаХ сХссХдсХсХ дХсааХссад 110100 ХсссХасадХ ХаХадааадд аададдддХд дХаХаХХсХХ ХсХддсХасХ ХссХдсХдад 110160 ХддадддХса дадддХХсХХ ХддХсХХддд ХХдаХХдХдд дадХааХдсс аХсХдХадаХ 110220 дХХХХХаддХ ааХХдХдада ХдХссаХдаХ ссХдХсадХХ ааааааХсХХ ХдаааааддХ 110280 дааХХаадсс аддХаадсас аХХадХссХа ддсаХаХХаХ Хаддададдд сссаадааХд 110340 ддаХддХсса ХдХХаддаХХ ХХдХХХсХаа ассаадааХд ХаХХХддХХд ХХХХддХаХХ 110400 ссХХХсасдХ ХХХадсссХХ ХсХХсаадХХ ХХХсадсадс аХсХсХХасХ аддссХдаХХ 110460 ддХХдадаХа даадсаасаХ ХссХсасХса дХдададдса дадасссссХ ХХХХсадсса 110520 ХХдХаадаХс ХааХсссадХ сХаХХХХдда ддасХдсХсс аддсааддад ХсХааХХддХ 110580 сХХсдасХсХ ХаХааддсХХ ХдддсХаХаХ сХХХХааХаа аХссХдХадХ ХсХдХХдааа 110640 даасХХХааа дХаХдХХаад дадХХддсса дХсХдссХдс ХсссааХсса адсссддадд 110700 ХХаХасаХаа ддсадссаХХ аааддааХда сХХддаХдсХ ссХссХХХХХ сХаасаХасХ 110760 ддаХдааХдд аасаддХдаа даХХдаХХад даддаасХад Хссаасддад ддадааадаХ 110820 ааасХадддХ асаддХХсХд дХсХадХХдд Хддддадааа аадаХаХдХд ХХддХассдс 110880 аХааааадаа сдадссХХХд ХсаХааХдса ддсддадаХа дддааадаад аХаадсаааХ 110940 ХааадаХддд дХдХХХХХХс ХХХссХдсдд ХХХХХХасХс саддХддаса аддаддаддс 111000 садддадаса сссасХаХад ХададаХаХа ддаададХХа ХХХХХХасас аХХХааХдса 111060 аХсддаХдХХ дсассаХХда ХаХХдадсса ХддааааадХ Хдддсассад дддсадсдса 111120 адХХаддсад даддсаХХдд ХХдасддада ддсХдХааас ХадсХддХХд садаааХдсХ 111180 ссаХХХдХХХ саддХдаХас ХХддХадХса асдХддсХас ХХХдаХддХс ададдддХдХ 111240 ХХаасааХда ХадХдХдаХХ дсаХХддХХа даХдХХаадд асссХасадд даааХХХссс 111300 ХссдаддсХд аааадсааад ХдаддсХХдХ ХдХааааддд дддХдХдХдХ адХХаХдддс 111360 ссХХсааХдд дадддХсХХд дХдсХХаадд .саХХдХадад адХХдХааХа ддХХХдаааХ 111420 аХХХХдХХдд сссдаХХддс ссХддаадХд аааХааХсХс ХдаасадддХ дХсддсХсХс 111480 Хсаааааадд аадсХссХХХ ХдддадХХХа ХаадХХаддд ххаХаХХХсс ХдХХсааадд 111540 ХсаХдаадад дХдХаддаад ддсХдХдХаа дсХдаддаад асадсдаХаа дсаХаХссад 111600 сасХсХддад саааддаада дХХадсХХХд садсаададд даХХдХдХаа ддХХХаХада 111660 дсаХХсХадХ ХХдададсад ХдаддадХдд ХХХХаХХддХ даддХХдаХа ХдаХХаддда 111720 аХХХаХаХХд ааадааасаа Хсааааадад аааааадХХа ХХХдддХадХ адХааадХсс 111780 ХддааадХХс сХХдаадсса ХаддХассаХ адаасадХса дааасХдаХХ адсаХдХаХа 111840 аХдддадсХХ ХдХаадддХа ссасХдаадд ХсХдХадсаа ддХХддХХад даадсадХда 111900 аадХХХддда дадааадада саХаадсадс ХХаХдХддаХ ххсхсххссх ХХХссХссад 111960 даХХХаддХд аддсдааддд аадХаддХсс ХдХддадаса саададаадд сХдааддддХ 112020 ХХХадаХХХд дХХдХХХдХд ХаХдХддХда адддаадХсХ дХХХХсХХда дададдХаХа 112080 аХдааассад ХХддддадХс ссХддадХХХ ХдсХдссаХд ддХдХадХаа ддаХдаХсХд 112140 дХааддХссХ ХХссаХХХад дХдХааддад ддааХХдддд сХаддасХдд даХсХХХХаХ 112200 садаасссад ХсХссХддсХ дХаддааддд аХХададдад ХХддХдасаа дХХдХддсад 112260 дХдХХХдХса дсаХаХХссс аааХдаааХд дсадаХддХа ХдХасаадад дддаааХдад 112320 аддддХХддс ададдХдддд сХХдасссХд аддХддасса аааддддсаа дХддХсХссс 112380 аХаХдХдадХ Хсаааддддс ХдадсаХХаа аддХХХаХдХ дададсассХ дааХХХХХад 112440 аадддсХааа ддсаааадХд ХаассдадХс ХХХаХдХдХс ХддадХдадХ ассХддХдад 112500 ддХдХХХХХХ адааХдссаХ ХсаХХХХХХс аассХХХХсХ даадаХХдад дХсдаХаддд 112560 даХдХдХадс ХХссаддХаа ХХХдХадддс ХХдХдааадХ дХХХдадХаа ХсХдадаааХ 112620 дааХХсаддд ссаХХаХсад аХХдаааада аададдсасс ссааассХдд ддаХдаХХХс 112680 ХдХХаХХааХ ХХддаддХда саХХададдс ХсдХХХдХХд дХХдХдддаа аадссХсаад 112740 ссаХХссааа ааддХаХсаа ссадаасХаа аадаааХсаа асссХХХХХа сХдддддХаХ 112800 ахдддхаааа ХсааХХХдсс ааХссХдХсс Хддааддхдх ссссХддсХХ даХддаХХдд 112860 дааадаадад ХдХсХадХдХ ХддааХдддд ХдаадсХХХс ХддсаааХад адсаХХдаХд 112920

- 154 008252 ддааакддск кккааскдкк сскккакакс кддддккакд кдкккакддд аакккаадаа 112980 дкдккдкада ддкдаакддс кадсакддаа даддккдкда акдксссдка ааададккдк 113040 кккккксадд дксаддкадд аскаакккдк кккдкакдаа ксадкккддд дддкккдаак 113100 кдкдсссскд ссакдаккад ккдккдкдкк кддкдккскд дакаааадаа ддддакакдк 113160 кдкакдаадд дааакаадка ккддддаакк дддкдаккдд ккдадасакд ккккдсссад 113220 кадксадсск сакддккссс кааадааакд кддсккккдк скдакдккск ккдссакдаа 113280 кааскдсаас сккккскдда адкадаадкд сскккаакад аддакдаакд адскккссак 113340 каакдакадд ддкксскака аскдкдадак адссссдскс сскссааакк каддсаккдд 113400 аакддакдак дккакаадса какккадаак кддкдкакка ккаасккдкд кдккккккдд 113460 кадддккадк дсксккакка дддсааскаа ккскдсккдк кдддсддакд кдсссааадд 113520 саадддддса дсскскакса сксккскада кдддададад кдддкаксак аасдскаксс 113580 сксаакдакд дсакаксскд сккддададд адддкккккк дакдсаскдс сакскакааа 113640 ссадкскддд дсксссккка кдкдадкдда адкаадакдд кдааасакдд каддаддаск 113700 кксааккада ксададсакд адкаккддкс аддакскааа аксддкаккд адддкаааад 113760 ададдсддда ккаддкдддд адсакскакд аадададака дсдддккдаа ддадддккаа 113820 акдкааддск кдсакакдад аддакдадак дддддкдадс дсскакддск дассакакск 113880 кдкадаскдк дадаадаааа касскдаадд ддкккдкада асакдадккк ккдкдкскса 113940 дадакаакка дададдскдк ддссаааакк кккаадаааа дддассадак кккакааакд 114000 дддкскадкк дккккдаааа акакдссаск дккдадаадд адксксссак аадккдддск 114060 аакадкссаа дддсскдакк акдадааскд кдкааакака дакдаааадд ксккаддадд 114120 кккддаакдк скааадсакд ддсскдсаак ааддсасдкк ккадакдада аааадсакда 114180 каааддкскд дддкдддадк дадкддккдд ксаадакккс сккккдкдкд кксакааадд 114240 ддкккадсаа каакддсааа акккдскасс сакааксдда аакаксссас каакссаадд 114300 ааддааадка адкссскккк сдккккадда аакдддаккк дккдаасасс ккдсккксак 114360 дссаасадса ккксксдддк акккддадкк акдаксадкс скаддкакда аасккксддк 114420 даддккаакк дддсскксск кккддасасс аддкасссас акксадссаа аасакккааа 114480 аксккддкдд кдкдккдаак асаакддкса адаааддддс кдсаааддад каааскдксс 114540 асакаккдса дсааааксск дддккдкада ддкадккддд ададдкскаа ккдаадкдас 114600 кдааакадкд акддскдкск скааассссс аддддаддас адкссадакд адккдккддд 114660 адкадсскдк дксадддккд дкссаадкда аадсакааад дккккдадад дадддакдка 114720 дадддакадк ааааааддкд кскккддсса ддкдсадддс ксакдсскдк ааксссадса 114780 скккдададд скдаддкддд сддаксакда ддксаддада кддадассак сскддссаас 114840 акддкддаас сскдкскска скааааасас аааааккадс кдддкдкддк ддсдкдкдсс 114900 кдкаакссса дскасксадд аддскдаддс аддадаакса кккдаассад ддадксадад 114960 дккдсадкад аккккдскас кааакдкаск акаадааааа аааааааккс ааааддасск 115020 ксаадкаккк ксадаааккк ккаааккккд дадккдкдаа кааддаскдк дддсскскак 115080 ккккаааааа кдсакккаад адкскдкаск кскдкссска саадкссдак кдкдсаксаа 115140 кдссссаккд скккккадск акдкдакаск .дддсааакса ккскккасак ккккаккскк 115200 сасаассаад акдкаадссд ааакдкдккк кккккксккс кдсаккккдк дкаккааака 115260 акакасааад акдасасаас кдддсккада аадкакккск каааадаска даккасадсс 115320 какдкаакак акккдааакк дакаакакка кскдкакааа кддсааддск дскккккада 115380 кссакксскд асккадсссс кскакасккд скскаккккс садскакаак адкааксаад 115440 кадкаккаса кккксадакс кссааккаск сааккдсасс аккккдсскд аккаккккда 115500 ссаксакаак дааадсадск сддссксксс саддссссск ааксадккак ксадсадскд 115560 асаакддкда садсскдаас дкдкдаадкд аскадаадда дкакаккккк ссккксасак 115620 ааакдккаск аааддкдааа кссакдаада дкаакаааак кккасаадда аакдккаааа 115680 аакаккасаа ккасаааадд ддксаккакс акссскаакс ааакааадса ксассааккд 115740 дксккасккд ссадакадаа ааксакксад дададакдак кааааасака ккккасксаа 115800 ддскадаккк дксдксадас дсасакссск дддккксккк кссскссскк скскадасак 115860 какссадкдд ккдадкдскк ааддкаддкк ддккааккас адкаккадсс ааддсасадд 115920 асакдассад аасааакккк скдсаадааа ааксасакда кдкаксдсаа адкдааакас 115980 адаскккааа ааксадсаак кдкскакдкк аксккдаскк дддкссаддс сдксккддад 116040 дскдсскссс адсаакдккк акадддскдс адаакддкдк дддаааакаа адкдкддаад 116100 сасакдддад дсккддддад ддсасксасс скдаакскдс кксадсаска кккассаддк 116160 дкдкадкскк аддкдасаск каакккдкск дадскксакк сакккккааа акддкаакда 116220 кдкскаксаа асаддсакда кааскаадад ссскасккас асакадкаад аскккдаадс 116280 ккддададск кдсакаассс асасааадкк асасадскдд асадскддак ккдаадккдк 116340 скаскдсксс кассааскак какссаккад дксасккска дссаадсааа сасаскадаа 116400 адкдкксадк каддааакас ккаккдадкд ссаадаакак ааакаккккд ксаакскдка 116460 сскддаадда ааддсскскд даакадккса ксасаааскк сссададдас кксаддааак 116520 саадаааддк акададдкак каасаккккд дддсасадсс кдкдадкдкк аддаакдакс 116580 акдксаддак сссааассад сасскдакад кскскдкдсс асадсадааа садсакккдг 116640 скаадаадак сссасасакд адасаддкда ааддакдккс саадкдасад сккдкдаада 116700

- 155 008252 ддкдкккдаа акаскдддкд кссксаккас дккдсаааса ддааакккак ккксаскдаа кдакакссса каааакдаад ааадаасада дкксксасак аккдсксссд ааассасаад ддскддадса кксакдакда скдадааасс ккасааккда кддссакддд ссадаадссд дскаасасск ккккаадсса ссккскссак дакдасакск аассккккск кдадкаасад адкадакдкк адскскдкск ддкадааада сссаадакдс кадаксадкк кассаккдас дададсакдк а лнаР г· ΐ ададакддад кадаакккаа сааасадска аасадкксск аккскддаас скккскдкак садскксадк аааккаскда каккссккск аакддддака ккккадкакд ккдскскакк аасааакдск даскадксдк скссккаакк кксааддккк кккккдккск акакдаакаа кадасскдаа аксасккккс акакддасак сксаккскдк дккасскааа аскасакакк кксакккксс дкссакассс скдксакксс кдксакдкдк аадддксккс кдсадсасас кассскадаа кддадаакда аддсксадса сскссаксак скккддскдс кссакаааак акксксккаа асксссадаа кааксадддк сасааакакд кдскакааад дккскдсадд ааасккасаа ддаддаааад сксасксадк асссскакаа асакдадакк аскддаакдд каадакасаа кааккккада ссаддкккдк дддккдкскк ададдаакак аксакссскк ддксакксск дкдаадасаа ссааадскдс аадскддкдк ссааакаддк акддакксск аккасасакд дсакксскка иСа аадддакдск каааасааск саскдскааа дккккдккдд адсскдкаса сааааасааа аадаккккас аакааакдса даккксссас дкккккаккк акккакккда дадкккксас акаааасаса дсадккадкк ккккааакка аккккаакак дксккксакд каакааааса дкссскдддк кдаккккдак сааскдаааа аскакккскс кдадкасакд акаккдсака кдкдсадкад кдсаксаксс кдкдаакадд дддсскдксс кдккддсккд саасдкддса сккааадкак дсаасаакдс кдссддаккс кссссккасс аадкаасада ксаададакс ккдккдкккд ссксаааака ддассскаак сакаададда ааакасскда ккдкакадда ксасадсада ааадададад дксакдадаа кскааксаск кдддкдддда сакскасаад дддаадаккк сккскддсск ддадсккккк сскакдккад дкдддксскс кссккссадс адааккаааа скасккдддк ксскакаккс ккаакксскк аддкасскдс дскскссскд ддксккаскд сасскссаад ^ЗЗЗС|^ЗЗ^а сдааккскас ккдксакскс кадааакаас дакдаакака ддксскаада ккдсакдккк ксадкккккс дкааасаккс каааакаака скаадкаака какаддкккк ккакаааака кааккааааа дкаккааадд кккдксадак ккааааскак какккккаак касксскскд дсскскксск дкдкдккккд ксакакакск скдскааккд дадскдкакк какаакасак дсадаккска сскасссккс ккдскаадса кааксададд саккаддада сакдкакаса аакаааккаа адсакддсад аддсаааддд даддкдскас садсаскдад сссаксаддс сасадакска ссааддаакд ккккссскад ссакасскдк кассасадсс саааакддак кдкксссадд ааасккдскд ккаскддскк садасссааа сссакдсааа ксассадааа ааадкадска кккккакддк сскккдскад адсасккаас ксдакддааа аадссаакаа аадакдааак ккдкакдадк садаккдсса .ккссакаакк кдкссаааас ккаасккксс ааккассааа дкадкдадад кадкксаакк кккаксакда кддссакаск дакскскдкс ккаакааакк кккдкдкаак сккккаккдс ккакккаккд кскккакаса адскдксссс дакаскддка кккаакдккд каскддсскк какасскаак какдкаасаа кааакааакк кдаассааса скккксссад скакссаакс ааасккдакк аддкадсккк ааккдксадк кааскакакк ссадкакдсс адакдакака даскдддкаа скссакккак аскдкссакс аасадасскс каккаксскс сккааккккс сааасакскд каккдкксак адаадсдкск ссадккдаск саддаадкса дкксссссаа кдааакасад кдакдскккк дасссасадк ккасааадаа ксакссккас ксскссадда дсакаакксс ккаадаакаа ддаскддакс ааакдкакдк дкааксаадк акдааааддд акаккадсск дададдккка сакскдсккд даадсаддса асасккккаа аадакддкдс сссассксса ааскдкакда ксааадаакд адскдксада дадасаакас скадсаааск дкдасакккс сскссксскк ксакскскса кддккаакса асскддасаа сааддкккдк сакскддасс дсакадддск аскддксадк кскасаддка аскдкдсадк а и у ии аасааадаак скккскдккс сскдакдкаа асаакккада каадсаадаа дсскаасааа дсксскдддд адксккакак дсаасскдак ксаассаккс акаккдддда сасддддака скддсаааса дсасадссск акккскдккд сакасадкда саддскксск аддассадда ккддсаддак сакдддаадд дакккскскс ааакадасдк ссадаксскк ддасасадад ккскаксаса ссккдаддкк дддакскдка иЗ^ЗЗ^СССЗ дскакаккда кадкккддас ддсаакакдс кдааскаккс саассасадк адсксакаад какадааадс кккаассадс акакдкккад какаасасаа аккскскааа адккаккдса кккссксккд ааакккдаад кдкдкдасак аакаккдскд аакакккдак каасааасас сксксаскск кскккакаск ккааасккдс ксаакаккак ксаккаскдк дасадаасас сакдакакск ддакккдкда адксадксак кксккадакк дкааакдакд асскдсасдк аакааакадд ааскдсскск кскдкакскк сддккдкака адкасккааа кдккааккас сдакадаадс ссассаааак ааасаакккд ккккаакада ааакскккаа дкдсааааад каааккдсаа сссакддада кккаакдсак сккакакддк дкккакдада акааааадса аакккакккк ссдсасдадк акакдакддд ааакададак кааадсаада адккаасддд кдкдсасакд ааааааааад

116760 116820 116880 116940 117000 117060 117120 117180 117240 117300 117360 117420 117480 117540 117600 117660 117720 117780 117840 117900 117960 118020 118080 118140 118200 118260 118320 118380 118440 118500 118560 118620 118680 118740 118800 118860 118920 118980 119040 119100 119160 119220 119280 119340 119400 119460 119520 119580 119640 119700 119760 119820 119880 119940 120000 120060 120120 120180 120240 120300 120360 120420 120480

- 156 008252

БаадссЪсса ЬдБЬдБдаад ЪдсБдЬдЪдд ссаадассск дддсаасадс саЪсаадааа 120540 дсаддасксБ садЬссЪдса асссЬаадда асаасссСсБ даБааЬаасс саааБдаадБ 120600 Бадаадаада ссдсаадсьс садаСдадас сааадсссад ссадсаксБЬ даРЬЬссасс 120660 БЬЬкдадасЬ скдадсЪдад адсасадЬЪа БаБЬасасса Бдсссасагг сБдассгкса 120720 ааааскдЬда адЬаасааак дадСдБЬаад сЬдсЬЬсдЫ: ЬдЬддьааСС СдССасасаЬ 120780 сааБадаааа дкаакдсакс саддрдгрдд акдБЬксЬаа аЬаЬЬдБааа БссааасадЬ 120840 асЪдсБсБда асаРБгЬкдг асаЬЬда-ЬЫ: дСдсаса^дЬ даааБааЬБс ЬБЬБкадддЬ 120900 акдкаксБдд даакададкЬ дсЪдддгсББ адааЬаааса ЬаЬссЬсаЬЬ ЬсксакСддР 120960 аЬБдаБааас ^ЬСсаББсса аадЬадБЬББ ассааБЬЬак сскаадсБаЪ садсадБака 121020 БдададБаСБ сБсБасЬБЬа ссасБсадда асасЬЬддБс ЬддБсаддсБ СЬагСЬБдсБ 121080 идааасасуь адсЬсиЬсаЬ ЬЬадссБдаа иддседси-ди дадададдда 121140 асааЕББСаБ ЬБссаБккдд аЬааасааБЕ дссасадкас саккРакСда ссааксЕаЕЕ 121200 сакдсссссБ адЬЬскдсак саБаЬдссад сБд^дЬсака асдкддгЬсс аБаЬдЪдадк 121260 дсссаадкса ададдсасад дскссскЬдЪ сакссссСЕЬ ЬдссакЬдаа сгЬБкБББас 121320 гддагскдда ЬсаассБссБ сЬсБдаддБЪ Ъаааассаа!: аасБаЬакад сЕЕЬдсГсаа 121380 дкаЪсБсадс адБскссБсс ЬСЬсаааддБ БсаБдасЕЕЕ дБассккагс ЬсБдасасаа 121440 саЬЬааааас сааад^сЬад сададаБсдд аааЬЬсБсЬа дадааасЪда сБЬББсьгда 121500 ЪБсаадсЬас кБсБЕадсгь ЕЬддБсссЪд дадЫЛЬЬаа ЕНаЕЬЬЬсЫ: ддаскаЬЪса 121560 ссБББаааад даЬдсЬЬЬБЬ дсаЪг-СБаЬс садааЬЬЬсс БддддЬИЪБЬ дааБсаЬЪББ 121620 СЬЬссаЬаса ддаЬдадааа сБдаддЕЬса скааЬааакБ ЪЬСдадаада адааасадБа 121680 скссаЬддас ЬсксадаЬдд акадасБЬЬС гЬаааааЕЕа ЕасББЕаадБ ЬсБадддЪас 121740 аБдБдсакаа сдБдсаддЬЬ ЬдБЪасаЬаЬ дкакасакдЬ дссаЬдБЬдд Бд^дсБдсас 121800 ссаСБаасСс аСсаьгьаса ЕСаддЬакаС сБссСааЬдс Ьа£ссс£ссс ассБсссссс 121860 ассссакдас аддссскдда дЬдБдаЬаЬЬ ссссасссЬд ЬдкссаааЬд БЪсксакБдЬ 121920 ЬсааЪЬссса сскаЪсадЬд адаасакдса дБдкЬЬддЬЪ БЪсБдРссЫ: дсдаБадРЬБ 121980 дсксадааЬд акдд^гъсса дсББсагсса ЪдБсссЬаса ааддасаБда асксакссаС 122040 ЕЫЕаЬддсЬ дсаЬадЪаЬБ ссаЪддРдБа БасаБдЬдсс асаСЪИСсЬЪ ааЬссадРсБ 122100 аЬсагЬдЬБд дасасБкддд ГЪддЪЬссаа дЕсЬЕГдсЕа ккд-едааБад Бдссасаака 122160 аасаСасдЬд ЬдсаСдкдБс ЬЬЬаЬадсад саРдакЬСаБ аакссГХБдд дБаеаСассс 122220 адРааБддда дддскдддкс аааБддРаЬБ ЬсБадЬБска даЬссЕЪдад дааБсдссас 122280 асБдЪсББсс асааЬдаБЬд аасБадРЬБа садЪсссасс аасадЬдкаа аадРдББссг 122340 аЬБЬсЬсЬак аЬдссБссад сассЬдББдк ББссЬдасЬ-Ь ЬЬЬааЬдаБс дссаЬЬсБаа 122400 сЬддРдЬдад аЬддсаБсБс аЫ:д1:ддТ:Ы: ЪдакЪЬдсаЬ ЬксБсЬдакд дссадЪдаБд 1224 60 акдадсаЬЫ: ЬЬЬсагдкдЕ сЬЬЫзддсЪд сакаааЬдЬс кБскЬЬБдад аадБдБсБдБ 122520 БсаЬаЬссЬЬ сдсссасЬЬЬ ЬБдааддадЬ ЬдкЬкдаЪЪе ЬБЪсЬЕдгаа аБЬСаадБЬс 122580 БЬБдгадаИк сБддакакка дсссЬЬЪдБс адаЬдддЬад аЬБдкааааа еББРсЬсБса 122640 ЬЬскдБаддБ ЬдссЬдББса сксгдаРддР адЕЬЬсШЬк дсСдкдсада ддсксБЬРад 122700 сЬкааБ-Сада ЕсссакЬЛдС с^аБСЪБддс ЛссБдЬЬдсс аШдсдБЬдд дкдБкгЛаср 1227 60 саЬдаадксс ЬЪдсссаЬдс сЪаЬаЪссБд ааЬддкаЬЬд ссЕадаЬЕЕЕ сБгскадддС 122820 ггсьакддББ ЬЬаддБсЬаа сакккаадББ БЬБааБссаЬ сЬЕдааЕЬаа ЕБгкЪдБаЬа 122880 аддЬдкаадд аадддаЪсса дЬЬЬсадсЬк ЪсБасаЬаЬд дсБадссадк ЪСБсссадса 122940 ссаЪЪЪакБа аакадддаак ссЬЬЬсссса к-ЬЪсккдЬЕБ ЪБдБсаддББ БдксааадаЬ 123000 садаЪддЬЪд ЬадаЬдЬдЪд дкакЕаЪЬЪс ЪдадддсЬсЬ дЬБскаСБсс аББддЬсБаБ 123060 аксксГд^РЬ БддБассадЬ ассакдсБдЪ ЬЬкддЬЕасЪ дкадссББаЬ адБакадЬЪБ 123120 даадЬсаддк адсдЬдакдс сЪссадсБЬБ дгьсгБкЬдд сЕЕаддаБЬд БскСддсааС 123180 дсдддсксБЬ ЬкЪкддЪЬсс аЕаБдаасЕЬ ЬааадкадЬЬ ЬБЬЬссааЬБ сБдкдаадаа 123240 адксаЬБддЬ адскЬдаЬдд сдаЕддсаЬЬ дааСсЬакаа аЬЬассЬЛдд дсадкаЬддс 123300 сахлььсаБд дкаЬЬдаксс ЬЪссБаЬсад аЬддаЬаада скГсадакдд аБадасЬ^ЬЬ 123360 Саааакдадс аЬдаЬсИадд дсаддссаЬс ссадкдЬЬЬд ссЬЬкаскд!: ссдсадсскс 123420 асадБсЬЬЕЬ дссЕЬЕдЕЫ: дсаББдадда ЬаЬЕдБдЬсс ЬсБккдаакд ЬсакадссЬс 123480 адсРРБассс БсссЬсадкс Ьдссасасса сБдааааСса ЬсСЬЪсасаа ааЪаЪсЬдаг 123540 акасссаЬЕЕ акдаСдаада ЪаааЬаааБс акдБСсЬЬдд егЬ^ЬсагЪс аБааЬЬскаТ: 123600 саасаББсЕЕ Ьакдсаасас адсБаддаад саЬасЬдаса ЬдаасаааБд ЬасЬсасЬдс 123660 ссксгЬЬаас ЬаЬадсаЬ^д ксаадаассс ааддааддас ЪдааасаасБ саксссакад 123720 Ьадаасасак аадааадакс БсаадСаадс саааддСдас аЬаЬдскаса аБадаЬдБас 123780 ЬсадБкскаа адБаакадса аадасаЬЪБд ддададЬаМ: ЬИааааЬЕсЬ дддааЫЛас 123840 кдкдРдссЬа дсасккссаа аЬаБсадсБс аЬБЬаакдад адаааааБаЬ Ьдсдкссада 123900 дааддаддкд ЕдсададсЫ: ЬаЬааадаЬЬ ЬдБсъЬкадд ддЬдаакаЬа аЕБЬсаасад 123960 дЕададаЬЕЪ дддЪсакддс аСЬадаЬдаа ддсаББссаБ аЬаадааааа ссааакдадБ 124020 аааБрадада саЬддадааЬ сасаддсаБд дадддасака Ьдассааадд акддсадЬад 124080 саакдддааа ссадасакдд адддЬсЬЪса дЪддЬЬддаа сЬдкдасаса адддадсЬЬЬ 124140 ЬдаадаЬЪББ ЕасЫзЬаЬЬЕ ЕЕЕБЬаакБЬ ЕЬБЬЬЬЬсЬЪ ддадааЬадс адаададсБа 124200 ЕЬЪБдаддаа адЬЬасасЬд даадааакдр ЪаЬЪБсБаСд аддаддракр БксаЬЬдаас 124260

- 157 008252 аааакксакк кккаккдакд ааадасаада акккакдакс адккдакааа ккксаддсак 124320 скккддадак аккккакакк кккккскдкд аддскдТкас кдкдксааак сккксасадк 124380 кксакаааак кдадксксак скдаадсккк аддссадакк дккакссакд дккдадсаЪд 124440 аскскдсаак адаааскаас аакккддскк аккккааадк дакассакда дакакакака 124500 какакакака кадкккаккд ксаккдкскс сссссссааа аааааскдка аааккааккк 124560 ксаккакккс скккскаска каасаккадд дккккккккк ссккдсксск дккддааккк 124620 акккккдкдд кдасксакск дкддсакаак дакдааакда каааакаака ксскдкдкас 124680 ккссккккад аддакдаккс асакаааакк ддссаксккк ксскдскдкк дкакаккаак 124740 аксаккддкс саскдааскд саакдаксад ааккакдаск ккссккдаак ааадсаксск 124800 дккксскасс сскаассска даададкаск сккксаддда даасскаккк ккдсадскса 124860 сСеиЗцисиу уиЗуиииссс ЗССЗЗсСЗиС ииЗиииуСЗЗ иииСССЗЗСи асииааииуи 124920 саксккасак каакаккакк ккаакаакса даскдкксса ккдкксааак кккааааака 124980 аакдааадкс аккаакдааа адкаккдкск саккссакка каакдадскк ссксаадкак 125040 дкккксадкд акдаааасак дассдкдкка ккааакаккк кдкддаккск кдсскасааа 125100 аададдасад кксакасакк кдкдкскдка кдссккккад скскаскдса кааадаакдк 125160 сддкддаакк ккдаасааса ааасаддсас акдакккакд кадТсккдсс касаааааак 125220 асадкскдка акдадаскск аккдксадкс ксксакддск асссасаакк ксскаксаак 125280 аааасаддак аакаакасак аасккададд аккддкадда адаккааадд аадкаасадд 125340 кдсааадкад ккадсаскдс дсскдссакд кааасаддса сккаасаадк адТадсадкк 125400 дкссккскка аакдсакдда аадсссакдк сккадсакдд сакдскдаак ксскадсадс 125460 аскдаддкад сссадсаксс аадддкааак даскддадаа ккаакддаак ддкдддсаск 125520 садккккскд кдккдкакад ааадкккааа аскккааааа кадкссссаа ккссадккка 125580 ддадаккакк кккааксадк сккккдсдас кккссадаса аакдсаааад дкаааааааа 125640 аксакаккас адааааакаа дасааассда саадккаккк ссадасдсдд ааакадскка 125700 ксаккааска ккасакакас ддааскааас ададассакк сасссаакда какдкакакк 125760 саккскккск сккдддкака ссскксккдд акдкаасасс сададкскка дкдкдссада 125820 адаскаааак дсскасккск дсададдаск дкскскааса ккккккскад дааксаакдк 125880 кдааакскка акккссадда адсакдакдд дакааадсак аакдкдкдка сдкдкдкдад 125940 сакдсакскд дскдадсаса кдкдсакдса дакдддддкд дддааддада дадддасссс 126000 ссскаадсаа акддаадска акдддскдса ксскакаакс ккаааккдкд саакасаааа 126060 ддаааадсад адсаддкддд ассадакдса дааадаасек кадкадскад кккадакдда 126120 ддкскдсадк аккдскдскд кддсккккдс кдккдсккск ккдкдккдкк аккккадккк 126180 ксадаакксс ддадааааад дсаасаддса ааадакаааа аксскдсскс аакссаасад 126240 ааакдкаскк дскааакксс кдкдадааск скдсааадкк ддсаакааад аакдсакакк 126300 аакакдаасс ассааааадк дааккскдкк аасаккскад асааакдкса сакккдскдк 126360 сксккдддак ааассаадкс аккксаадкк дадкаааакд аадкааадсс адкдддакка 126420 кдсаааддка садсааакда ааддаааддс аасаскскск кдаададсда дддадааскк 126480 ксскдкакка сксаскадас ааадаккакк акскксакск какадккдск дссаакксаа 126540 саакааакаа ааадааакдк ккаккакакк кддссккдкк скаасадаак акаакдкдкс 126600 сддсаакаак какакссадд ксааакааак ккааксаааа кккааадкаа ккааааакаа 126660 аасаааккаа дакддаааса ааааакддса скссаааасс кааааддскс аксакдадда 126720 сасксакдкк ксссадаакс ссддассаад сдкдаскаак ккккскадса аакакасаск 126780 ккдакадаса аасакдккка касаадккск асадкдакка кдаддкасса аскадкксск 126840 ададаадсак ааккакксск даксаадксс адааадасак ккккскддак дккаккаакс 126900 ккаакддкка скакакдкда ккдсккккка кдкдкдадад кккасаадад ссккдаадаа 126960 ааакддадад акддакдддк акасасадад ададададдк дсасасасас акадакаксс 127020 асакакакск аакакааккс ксаааасдас кксаккаадд ааааккакдд асдккакааа 127080 ааадаадсад кдаддаасад сассадааак кдакдадаас саасаадааа асакакаадд 127140 скасаакаас кадаадкдса кдасккаддд кксдсадаса дакдаакддд сааасасдса 127200 ккдскакааа дааакасскд адаскдадса акккскааад сааададдкк кааккддскс 127260 ассаккскдс аддскдкаса ддаадкдкад сассадсдкс кдскссккдк даддссксад 127320 саадскксса дксакддсад ааддкдааад дддадсаадс ддккксасак ддсдадааса 127380 дааасаааад адададдадд сдссааскск кксааасаас садаксксск дкдаакккад 127440 адсккададс дададсксас ксдккаксак адасадсасс аадссакккд кдадасадск 127500 дссссдкдас скааасасск сссадсаддс сссассксса асаскдддда ксасакккса 127560 асакдддакк кддаааддас асасакдсаа ассакаксас сакакаккса сксааасаас 127620 акдкаасааа дкдксасаак даакдаккаа аадасакакк ааасаадкка адккдддаак 127680 аскааадссс ксксакаскд кдкссддаак кдккдддккс ккддксккдс кдаскксаад 127740 аакдаадссд садасссккд сддкдадкдк касадккскк ааадакддкд кдкскададк 127800 ккдккссккс кдакакккдд асдкдкссдд адкккскдсс ккскддкддд кксскддкск 127860 сдскддсскс аддадкдаад скдсадасск скдкдакдад кдккасадкк сакаааддкд 127920 дсасакскдд адккдкккдк кссксссдкс дддадккскк кдксссксск ддкдддкксд 127980 кддксккдск ддскксадда дкдаадскдс адасскксдк ддкдадкдкк асадкксака 128040

- 158 008252 ааддкддсдс акскддадкк дкксдкксск сскдккддда дккдкккдкс ссксскддкд 128100 ддкксдккдк сккдскддск ксаддадкда сдскдсадас скксдкддкд адкдккасад 128160 кксакааадд садсдсскск ддадккдккс аккссккссд дкдддкксдк ддксксдскд 128220 дскксаддад кдаадссдса дасскккдсд дкдадкдккд садсксакаа адасадкдсд 128280 дасссааада дкдадсадса дсаадакдка ккдсааадад саааадааса аадсккссас 128340 адсасддаад дддасссаад саддккдскд скдскддскк дддкддкскд сккккакксс 128400 сккакскддс сссасссаса ксскдскдак кддкссаккк касададсдс кдаккддксс 128460 аккккасада дкдскдаккд дкдкдкккас ааакскккад скадасасад адкдскдакк 128520 ддкдсаккка сааксскккд дскадасада ааадкксксс аадкссссас ксаасссада 128580 адсссадсса дскксакдкс ксаакаскак дкаксаааас акккксккда кдааккадад 128640 сааддакакк кааадаакда аааакдкада даасааааад аааакаааак сккааксккд 128700 дакадксааа ддссасскаа дсскаасада акааааксаа ккасааадаа даакдааккк 128760 даакккккаа асаадксааа аакаассасс ааааакаккк кскааасааа акакдааака 128820 саассккаас ккассакккс адкаадаааа кдксааакдд асаадаккка кккдскакак 128880 ккддкккккд ккаксаасаа кдсасаскдс кддсааддаа дсасадакас кдкдакакак 128940 кдсакдкддс адкдаааакк кдкдкааскк ккскдадаак кддкккккка ккакакаааа 129000 кдасаскааа аадсакскка ксскккдакс ккскааккдс акккакаааа аксксксска 129060 падаападка асскдадакд сакасааада ккдаксккса ааааакдккк кккдккдсак 129120 какккаскдк кккдаааакк ккдааасадк ккккскдксс аассакадка даакдаскаа 129180 дкаааккккд ааакакадкд дкккаксакд сааккаксаа ааскакаккк ккакадаска 129240 аккадкдакд гаадксакда дкдададааа кддкдакдак аааакакккк кааааакккк 129300 ассаааскак акккдсадск даакксаакк ккдакксаад касакккдка кдсскадааа 129360 саааскдака даакдкккаа аккасаааас аааакакака саккккккдк какакдкдка 129420 какакакака какакаккка ааааасскдк кдкккдаакк аккккакдск ксакакаккк 129480 кддкаккккд адакккккка скакдаааак скксааааак ддааасаддк ддаскдакаа 129540 асааакадак акаааасскк аскккакадк кааасаксад кдадаааааа аскдкккккк 129600 ааакддсаад касакдааса ддкааадккс каааадааад аааакасаса сасасасдда 129660 сакдскадкк акакккасаа кааааскаак ккаддккккк дасккдкааа акаккккакк 129720 ааадкаааак ааккксаакк аадкдкккак ксакааасад скаксаадкк какккккаад 129780 дкаккааадк аскааакаад саскаккада адкдкддскк кдааакккак акскдсаааа 129840 дассасакса кккккдакаа адскскккак ккдкдадскк адкдаадада аакдадааак 129900 сааадккдак касасаддкк асккккксас акдакаадад ааадакасад ддадддадда 129960 аддсаддаак кдппкдадак кккадаааак сксадаккка ааасккккаа аааккаадка 130020 ккдддсакда ддааакдадс ададаааака дкадксакак ккссасаккк дкааададаа 130080 даасаакадс саддсаааск ссакдкскда адкдкддккк аккккаакак дсаааасака 130140 адсакккскс кдассааадс кдскккскак ккааадскаа акакааааак аккакккккд 130200 адсакадкак кдсдадааса кадкдааакк ксскакдкад аккскдкдск дккккадкка 130260 сддааакакк кккааккаак сскссаккка .асаакддддс акасакскдк дккккксдаа 130320 дсаскдкккк дкакакакка дкааккакса ккдсаскдаа акдаааакак сааккксакд 130380 касаакккка кадсасакак ккдаккдаса акдааакдса кккаасккак ааааакдкаа 130440 какддскдас аккадсаааа ксксккакка адааакаддк сакаадкаск ссаадаааск 130500 кдасадкскд ккскакдаад адсаккаакк саааадкссс скакккдсак ааакскссад 130560 дксксакккк сасадскдкк кдккдксадс кадасддккд садкксааса ккаккккаас 130620 акааксддкд ддаадкакас сккксааска аааакассак дскскдсаад ааадаккдкс 130680 аддддкаааа какаадккса кксадккдак сккдакаккк ккссккаааа кааакакккс 130740 каакасадда аскккаадкс ксаааккаск дааакакккк каккаккааа акакаккккд 130800 кааккккака кккксакааа аакааааадд ккакдкдккс акасакаааа акдккаакса 130860 дкададскка ккккадсааа дадкаааааа каскдаддак акскаккккк саккааксад 130920 ссаадсакка какддадкдс аакакаддкд кдскддаааа аададдакка ааакккккад 130980 акаккдскда даакакдсак дкакдккскк кдккккакка аккккаакаа кддаааддда 131040 ксадсаакка ккадакскка аакдкскккк асскдкааса сссаададса садааддаак 131100 сааадксаад адаксксадс скддакаскд адсаасасса кккдскасск дкаадскдда 131160 дкксккдакк кааассскак дкаскксадс кскссакскд садкаддддс саккакакск 131220 асадкаакса скксасаддд ксаккдскаа даккакакка аакаакддас ааккааскас 131280 кдкдддаакк дсааадсасс акасааакдс кадксскддк ксадкдсскд кксксакакс 131340 аккксакскк адскдсаакд аааксскадк асааакксак дассккдксс адскдксакк 131400 какддкакаа касакаааад ккаасссаад сакадссаад дааададаса аккддасака 131460 сскасакака кккксакаас кадсааааад акксдскддк ккккдссаак дкдсккскдк 131520 касккккккк кксккккаск сккдааакка какккаадкд кадаскссас ккааадкаак 131580 ккдскдскдд аакаддсака акдккскдак дкскдскккд сккскаакка кдкксаадск 131640 саккккдаса кккааддсса аккасаааад кскадаккса даадаскккк ссккадксак 131700 скаааакккд аасаакааас адкккккккс ксскскскск ккакксаккк аадкддкакд 131760 сккддсааса адсакакккк дддааккдка ааадсаааак ааакаакдкд ддкксакккк 131820

- 159 008252 даааааадаа скасккддкс ккксккдсса асакаааадд садксасада аккааскдаа 131880 ассассадкк ксааскккак ккссксскаа аксасаадда акааддаакк аккккасада 131940 касадкдака ккккааасдс скаадккска ккаасакааа ддкааккдас кксаасадак 132000 скскаакксс аааададккс акасакадад адакакдкак ааааакадск асаааакскк 132060 каксакккаа аадксаскса кааккаааск ссссадаска ддассскаса ссааааккса 132120 дккадкдккс саккдсдккк каасакссад ксакдкдакд асккасдаса кададсааад 132180 сасккааккк асскдссксс ккакккксад ксаакккдсс ааскдсаакк кккаскдккд 132240 акксадкада адассскдак дадккдасад сассаааадд саакксакад сакскаккад 132300 каадаадкса скдкадсккс кккдкккаас ккккакаддк аадакскддс ккддааааак 132360 адаскддааа дкакаккдка ааааааасаа ааккккссаа ккдаскдкса ккаксадкка 132420 акадаккака даакадкада сскккакадс кддаадакак дкаксдкдка скксааадак 132480 даааддааак аакдкскккд аааасаскдк саааккккса аааккакдка кскаааадаа 132540 аккссккааа ааакадккка ксскккакаа кккккдааск ккакааааак ддааксасас 132600 сакакакдас сааасакккк аадксакааа даакасасад дааккскддд ссдддсасад 132660 кддсксасас скдкаакссс адсаскккдд даадскдадд кдддкддакс асскдаддкс 132720 аддадкксаа дассадсскд дссаасакдд кдааассссд кскскаскаа аааакасааа 132780 адксадссад дкдкддкддк аддсасскдк ааксссадск асккаддада скдаддсадд 132840 адааксдккк даасскддаа ддкддаддкк дсадкдадсс аадаксдкдс саккдсаскс 132900 садсскдддс дасаададсд аааскскдкс ксаааааааа даааасакад дааккссдда 132960 акккаассас кдкдакадаа дккдсккккс сккдддасаа какккккаад дсадакккса 133020 аааккаккак кксааскакк скккакакаа кдскккакка кккккааадк акксасакак 133080 акдккакккк дакккксааа асаакскксд адкдасаакд ддаккдсака кккдадааад 133140 дскддкскса ддасддскда акдккккксс сааадссдкк аадкаадксд дкдасккада 133200 сксадасдск дкдааадсад аддскдадка сккддккскк дассксаскд акскдскддс 133260 ккасададса ксскддкскд сакасксадс дакксаакск скаксккааа сдсадкссск 133320 садссакксс ккскадааад дкдакскскк кададкдада дсадкдакдд аддкддскда 133380 адккасасса дддддадсад скккдаааад сксскддскд акаддсакдк аскаакддда 133440 дсаддадскк кдккддсадк дксдаадксс скккддаддс кдкдкдадда дддаасссак 133500 ккссскддда какадскскс кссасадддс адскддакдд скаддддсад ссакддадка 133560 ксадакксас скаддааксд акаккккксс кдадддкккс асааааааад асадададак 133620 ддаакккдаа дааскдддаа дадкдкдакк дааккддадд дакскдааак ааадааакад 133680 скакддксаа кддскскаас саасадкаск акакккакас кссааакксс ааакссасас 133740 какдкдкакк каддкасаак ккадкккадс сакадкаадк кдкддсккск ддадскккка 133800 кккассакад даккккааак асаккксакд ксакскксак кддкккксск каасссскаа 133860 ккскссасаа дакскксакс ссдксадкка кдаскккдсс аассаакака скккккадаа 133920 акдкаасссс аасаккаддк асдассадса кккаскдкак аксаакакка ксскааакак 133980 кдскдкадск ккдаакадск дааккаадкк ккааакаааа дсаааддаак какаааасаа 134040 аакаккаасд даккакдадд ксадкдддкк .к^кскдаада кааааскакк скаскаакка 134100 ккдскдкккд ддааааакад ааасааддад аскдадкааа кдааксакка аддсааккаа 134160 ааасадаада даадксаскк ккдсасксад кдаакассак сааддсаадк сккскакккк 134220 адддскдкск какадкаада какаасаддд асксксксаа каааааддкк дадскаскак 134280 акаааксакс аадкадаккк каккккдааа дсаасккккк ккдкададаа ададкксккд 134340 ааассадкка аадакккааа аадккдакас аадккакдкк дкааааксаа адккакакдк 134400 ддакдакасд адккдкаккс сссассасак кккаасаккк ккадкдкака какккккааа 134460 кдаааааакд касаккккас асдкакккка дкасааасад кааааааааа дксадаадка 134520 акккаксааа асакакдккк асасааааас ккдкакакаа акдкксакаа садсаккакк 134580 сакаакадсс ааааддкдда аасаасссаа акаксааскд акааакаддк аааакдкддк 134640 акакссакка акаааакакк аккЬддсаас аааадддаак даадккссда кдсакаскас 134700 аасакддакд асссскддсс асакаккддд кдаккссакк какадаааак акссададка 134760 сааааадсса кададасада аадкадакдк скккдакккс саааддскда дддадддадд 134820 аакддадаак дасадскаас аадкакдкад скксккккдд ддакааадад аакдккскка 134880 ааккадакад кддкаакддс кдсасаасса кдкдаакааа скаааассса сккааксдка 134940 саскккаааа ддкдаасккк акддкакдса ааккдкакск сааааасска ккксккккаа 135000 аадксааааа ааакадкака дасссскксс акадкксскк адкссккксс аккскадксс 135060 ккададккас аддкккаккд какасасккк саадсаккка какдсасаса ааадсакакс 135120 какдкдсккд ддакакадса аадддакддк аскакакакк скасккаскс каскккдасс 135180 аааасссаад акдкккаасс аккскасккк кксккаакак ккдаскакдк ккдаасккаа 135240 аккдакаксс асасакаска ааакассааа акакдсаккд адксаксааа ккксаааддк 135300 сакссакдак аккккккаад ддсккаааас кссккпдсак дакспкксад сскдкккапк 135360 ксадсакадд аааакассск кдскккдсск ксасскааск скааддаадк скаккадада 135420 какккадддк садааакддд кксккддддс ккдададада аааддакскк скдскаккда 135480 кдакскддск скдссакдас сскакддсак дддкссксад кддссскдкд ддаадсскад 135540 кдкаддсаас акддсскадс ссасскакдк кдакдкккаа ддддкдскад даасаааада 135600

- 160 008252 даадсЬдТдд ааасТТТТдс ТТаТсссссТ ТТсТТсссТс ТТТддТддТс ТТаТТТТТаТ 135660 ссдасдсТсТ ТааТсТсаас ЬЪаЪаассдд ааааЪасадс ассааадсдТ дадддсаТТТ 135720 аддддааааа ТдТТаТсТдТ ЬТТддаадТа аТаТсаадда адаТсаддда саааТдсада 135780 асСддаадса аддасТаадд ТТддаТТТад саддаТТЪсс ТдааадаТТд даТдЬаддаЪ 135840 дТдаддаааТ дадаТдаасс ааадаТдТсТ ТсадддТсаЪ ТддссТдааТ аасТТдаада 135900 аТадаТТТдс саТТТТсТТд дсТдддаадд адТдсадааа даасаддТТТ дааадТдддд 135960 саТдаддадЬ ТТсаТаТдас асаТсаааТа сТТдадаЬТс сТдТТаТсТа асаТсТдТсс 136020 аадТаааааТ дТддадТТда ЪТсТддаддк ддддсТддаа аТаТаасЬдТ ддаадТсаТс 136080 адаасаТаса адддаТдТда аддсаТТаса аТддаТдада ТсаадсаддТ адТдадТаТТ 136140 дадаТаТаад аааадаТсТд аддТсаадТа сТддадсЬсТ дТаасаТТСа дасаТТадда 136200 ааТТдаадад ааассадсаа аддадсаЪдс ааадддсТдд саТТддаТТТ ТдТддсТсТд 136260

ТадТдсадТд сТсТддсТсТ ТТТддТдасТ дааадаТдсТ ТдЬТсасТдс ТТТТстсТдТ. 136320 дТТТТсассс ддадсаТссс ТдТдасаТТТ сТаТаТаТаТ аТаТТТаТТТ акасТсТаад 136380

ТТсЬадддТа саТдТдсаса асдТдсаддТ ТТдТасаТаТ дТаЪасаТдТ дссаТдТТад 136440

ТдТдсТдсас ссаТТаасТс дТсаТТТаса ТТадсТаТаТ сТссТааТдс ТаТсссТссс 136500 сссТсссссс ассссасаас аддссссадТ дТдТдаТдТТ ссссТТссТд ЪдТссаадТд 136560

ТТсТсаТТдТ ТсааТТссса ссТаТдадТд адаасаТдсд дТдТТТддТТ ТТТТд-ЬссТТ 136620 дсдаТадТТТ дсЪдадааТд аТддТТТсса дсТХсаксса ТдЬсссТаса ааддасаТда 136680 асТсаТсаТТ ТТТТаТддсТ. дсаТадТаТТ ссаТТдТдТа ТаТдТдссас аЫТЬсТТаа 136740

ТссадЬсТаТ ааТТдТТдда саТТТдддТТ ддЬТссаадТ сТТТдсТаТТ дТдааСадЪд 136800 ссасадТааа саТаТдТдТд саТдТдТсТЬ ТаТадсадса ТдаТТТаТТТ аТТТаТТТТТ 136860

ТссаасТсТТ ТТТТТТаТТа ТасЬТТаааТ СТСадддТас аТдТдсасаа ТдТдсаддТТ 136920

ТдТТасаТаТ дТаТаТаТаТ дссаТдТТдд ТдТдсТдТас ссаТТаасТТ дТсаТТТаса 136980

ЬТадсЬаТаЬ сЬссТааЬдс ТаТассТссс асстсссссс ассссасаас аддссссадТ 137040 дТдТдаТдТТ ссссТТссЬд ТдТссаТдТд ТТсЪсаТЪаТ ТсадТТссса ссЬаТдадТд 137100 адааадЪдса дТдТТТдасТ ТТТдТссТТд ТдаТадТТТд сТдадааЪда ТадТЪТссад 137160 сТТсаТссаТ дТсссТасаа дддасаТдаа сТсаТсаагТ ТТаТддссдс аЬадТаТТст 137220 аТддТдТаЬа ТдТдссасаТ ТТЬсТТааТс садТсТаТса ТТдТЬддаса ТТТдддТТдд 137280

ТТссаадТсТ ТТдсТаТТдС дааЬадТдсс асааТаааса ТасаТатдса ТдТдТсТТТа 137340

ЪадсадааЪд аЪТЪаТааТс сТдТдадТаТ аТасссадТа аТдддаТддс СдддЬсааат 137400 ддТааТТсТа дТТсТадаТс ссТдаддааТ ТдссасасТд асТТссасаа ТддТТдаасТ 137460 адТЬТдсадТ сссассааса дТдТаааадТ дТТсдТаТТТ сТссасаТсс ТсТссадсас 137520 сТдТТдТТТс сТдасТТТТТ ааТдаТсдсс аТТсТаасТд дТдТдадаТа дТаксТсаТТ 137580 аТддТЬТЪда ТТТдсаТТТс ТсТдаТддсс адТдаТдаТд адсаТТТТТТ саТдТдТсТд 137640

ЬТддсТдсаТ аааТдТсТТс ТТТТдаааад ТдТсТдТТса ааСссТТСдс ссасЪСТТТд 137700 аСддддТТдТ ТТдТТТТсТТ сТТаТааЪТТ дТТЬдадТТс аТТдЪадаТТ сТддаТаТТа 137760 дсссТТЬдТс адаТдадТад аТТдсааааа ТТТТсТссса ЪТсТдТаадТ ТдссТдТТса 137820 сТсТдаТддЪ адТТТсТТТТ дсТдТдсада адсЬсТТТад ТЬТааТТада ТсссаТТТдТ 137880 сааТТТТддд ТСТТдТТдсс аТТссСТТТд дТдТТТТада саТдаадТсТ ТТдсссаТдс 137940 сТаТдЬссТд ааЪддТаЬЬд ссТаддТТТЬ сТТсТадддТ ТЬТсаЬддТТ ЬТаЬдТсТда 138000 саТТТаадТс ТТкаТТссаТ сТТдааТТаа ТТТТТдсаТа адаТТссТса ТасаТЪссТд 138060

ТТдТдсТТТс асссТсТасТ сТсТддТТсТ сасссТдТТс ТсаЪаТаТсс ааддаадаТд 138120 аТасасТсТа аТТадаааса асаасЪдаас ТсадсТсаТТ аТЪТТсаааа ТсТТЪсТТсЪ 138180 ссаТТаддСа ааааТсаТТд садЪсСдТТЪ аСТсааСаТд ТТСТсТТСТс сасТЪаааТТ 138240 сТдТТсаТдс ададасТдаТ ТссТдддаас аТсааТдТдс ТддсаасТТС дасТТТдТаа 138300

ΤΤΤΰσοΤΤΐϊ дТТдТсссас ТсаасТдсаТ ддсТдаТсТс саТТсаТТТд ттсасЪТсса 138360 дадссТасТд ТЬддсааТсТ даТТТТТсСТ саТадТТТсс саТТааааТТ сасТададаТ 138420 дсТТТТдаТТ ТасТТаТТТс ТТсссТддса дддТададТТ дсТТдЪТсса даТсассТса 138480

Тадсааастд дассаТТсТс аадТааасТд сТсаТсссТд дкдсадТТаТ садсадддад 138540 дсаЬсСдсад саТТаасадТ даСТдасссд ТаТадТдаТд ТТСааТаТдТ даТааТдЪЪа 138600 сТадсадсаа асааааТадс асТТдТааас асадТТдТТТ асЬсаЪасТЪ асаЪдТаТад 138660 дТТТддасТТ даддддТааа аТадсааааЪ ТасссаасТс сссТдсСааС аааассТаад 138720 даааТдааТа аааТдассТд адааааТТаТ ассадсаТаа сТасадТаад даададсТас 138780 ааТТЬсаТдс саТЬТТсТсс дааТадсадс Таддаддааа даааадаада дааадаЪдаа 138840 ддаддаддаа ааддаааддд Тсдсддадда ддадаадада аЬдададада асаТдааТаТ 138900

ТсТаддсТса ТсссТТаада сТдТсТЪсТд даадаадТТа адаадаааТа аасЪТддааа 138960 аасаасдааа ссдТаТасТс аааТТсссса аТсТдТдаад ЪсТдТддсса аадддсТаТд 139020 сададсссТд дааадЬдаТа адаассасТс аТдТаТадаа дссасТТдТТ ссададдсаа 139080 ааТааТссас ТадаТсТсас саТТТСТаТТ ТТТТТсадсТ даддаддсТТ дададТдаад 139140 дсааааТдТс аТассТТсТд ааааТдааЬс аТсТсссаТТ сТдстасааа ааТдТадсат 139200 ааТдааааТа Ьдаададаса аааасадаад сТксаададТ асаддаадсТ саддаТааад 139260 аддддТдТсд ааадссссад дадТГдТссТ аТТсдсссаТ асададаасс аааассааса 139320 ддаддасаТТ дасТТсТссс ТсассТддад ТсадТддадТ дддааТдаЬд дсТддадада 139380

- 161 008252 ддссадХдаа ХХХддддаад ХдаасасХХа ддасХдаХХа дХХсХддсХд сааХааадаХ 139440

ХХссХдаасс ХассХдааХХ даадаааХаХ сХдаадссХд аХаХХХсаад саХааХХдсс 139500 сахасасадс сЬсадсЬаах асХХсХсХсс сХдХассссХ сХссХсаХас ХдааасадХа 139560 ааасасадад аадаааассХ сдХХдаХааа ХХдааааадд аХдсХааХда дХдддаХдад 139620 аХаХсХддаа ХааХХсХсХд ссссХдХаХХ адааадааХд ааадаХсХад аХааХааХдХ 139680

ХаааадХдда ааХХХХддса асХдХддаас садХсХадаа адаааХХадХ ХсаааХХааа 139740 асаддХадХд ададдасссс аадааХааХа ХсХаХдадад ХаадааХсаа аХддХХХсХд 139800 ддсааХХдаХ ддХХХааада аадаасаХсХ дсаддаХадХ аадаадддХХ ХаХХсХаааХ 139860 даХаадХдХа аХдХдХдада аХсХддаадс ХасХХдадаХ адаадааада аадааХаХаХ 139920

ХХапХХХХсс сааХдадаса ХдХдадаааХ адХсадаааа ХсХсадсааа аасаааасса 139980 _____- -____1_ □___1_ _ 1__- ____ . л_ _ _ _ _______— л_ «1 Л Л Л Л Л аассааадас сдса'сцаааа ааааагддсс сааасаасдс дад'ссааасс ддсссадасц хчиичи схдадсаахх ааХддааадХ ааддааддХХ ссаХХХаасс ХХдассаХХХ асХдХсХааХ 140100 ададХсХХдд адддддаадХ ахааххххад аасаХХассХ ддсссаадад ХдадсааХдХ 140160

ХХХсаХадда аасаХХдасХ аХсаасаХаХ ХдаХХаХсаа ссХдсХдада адсасддахд 140220 асссааХХаХ даХадааааа сааааХдХаа аХаХХдХсаа асХХдаддаХ аХаааХдХаХ 140280 асаХдасасд адаХддаааа Хдааадсада дадаададдХ дассХдасаа дХддсааХдд 140340

ХааХассХХс аХсХсасасХ ддааддддХс аадХсХХХсХ адХХХдаХдд ааааадаааХ 140400 сдадаХХХас аХасаааХХХ дддадХддХХ аадддаадХд дддадХдаХд ХХдХдссХда 140460 аХдаааХсХХ сасаХаХсаХ адсадаадХс ХаХдХсХааа дХддаХаааХ саадаааХсс 140520

ХаааХаддда ХаддсаХаас дссаХсадаа дХдаааасаа ааааХХссХд ХсХсаХХасХ 140580

ХаХассаааа ХаааХХХсад аХХХааасХд аХХХааасад ссааХХсадд ХХсаасаХдХ 140640

ХХааааХааХ ааадсаадда аадХдХсааа сХасХдсаХа ааассаХддд ХаааХХХаХд 140700

ХсХааХсаХд садХдадада адхсххххха адсааааХаа ааасасХХаа ааддааХдас 140760 аааХХадасс асасХдаааХ ХХаааасХда ХсХХХдсааа ааХаХаадаа аХдХаХаддд 140820 дааааХдсас ХдаасаХаса ХддсадаХаа аадаХдддХХ ХХсХХаХХХд ХааададХХд 140880 дХддааасса аХааадаааа ХааааХддХс аасадддсад аааааХддаа ХаасаХдсда 140940 аХаддХадХХ сададаааса асХХссХсХс ХдссХХсХХХ ссасХдааас ХсХасХссХд 141000

ХдсаХХасХд аддХсадХХд сХХсаХХХХс ссаааасХдХ ХсХХдаХХса сссаададда 141060 сХаааХХддс ХсХХсХсХдХ ХдссссХсад ХасХХХаасс аХаХХХХдсХ Хасасассаа 141120 адХХасХаХХ сХХсссХХХс ХХХХХаХХХХ сХХХХХХсХХ ХХдадасадд аХсХсдсХсХ 141180 дХХдХссадд сХддадХдса дХддсасааХ сХсадсХсас ХдааассХсс дссХсссадд 141240

ХХсаадсааХ ХсХХсХХссХ садссХсссд адХадсХддд аХХасаддХд ассаХсасса 141300 саасХддсХа аХХХХХдХаХ ХХХХадХада дасддддХХХ сассаХдХХд дссаддсХдд 141360

ХсХддаасХс сХдассХсаа дХдаХсХдсс сдссХХддсс ХсссааадХд сХдддаХХас 141420 аддсдХдадс саХсаХдссс адссадХаХХ сХХссХХХХХ дадааХХдаХ ссХдХХсаХс 141480

ХХХХХсХХсс ссХсХсааХХ аХасааХХсХ Хаадддаада аасХаХдХсХ ХасХссасХс 141540 ааХссссааХ дсаХсааасс ХХХадХаасс асХааХааХс сХХдХХХдаа ХаааХааада 141600 дсасаддссс ХасддасааХ дХаадХсадХ аадХдсасХХ дадХсасХаХ сХсаадсаса 141660 сХассаХХХд ааХХХаааХХ ХсХддаХааа ааХсХссаса ааасХдаХаа ддсасссХХс 141720 аадсаадаса саадХХааХХ ХХсадссХсХ ааХадаадХа ХХХдХХддса сХассХХХса 141780

ХХддХХХаХХ саХХХсадса дссаХаааса сасадаХссс аХХдХсасад ааадссХХдХ 141840 ХсдсаааХаХ ааХХХадХдс аХсХсасааХ аХдадсХХХс аддХддХХда дсХдХдХдда 141900 ааХХсдаХХХ ХХХХХХсХсс сдадасХсХд аааХдаааад аддаХаассс садХдсХсХХ 141960 дсссасаХсд сХХаХсХсас аасаасадаХ ХасааХссса ХаасХссасд ХХсссаадса 142020 дсХасХдХдХ ХдаХсаааХд ХааХдсааса даХдадаааа саХсадсХдд ХХсаХдссса 142080 адасадсХда ааддХдсасХ ХасаХХХХХа дХсХссадаХ ассааааХаа аХсХдХХддд 142140 сХХааХсаХд адХХдХссХд сХасХХХХдд ддааадааад ссаХдХссад ХдаааХХХсХ 142200

ХХХаХасХдд саддсаХХХХ дасХсХХсас сХаХХдсХдХ ХдааХсХсса ддаХаХдХас 142260 аХдХХХХсас ассдаХассХ ХсаХХдаада аааХасадса аХсХдаХаХХ ХХХаХдХдаа 142320

ХсаХсХХХдд ааХХсдХдХХ ссХсассХХХ ддаХасааХа ааХаХХсаад адаааааааа 142380

Хасаддаааа аааХааХХдс ссХсааХдаХ дадХХсХдаа аХасХХаХаа ддаХаадХда 142440

ХдХдХХдааа ааХХсХсааа адсааХХХХа дааддааХаа ХХХХХдсада дадХддсХдХ 142500 сХсХХдддса ссаХаасаад аааааХадХа ХаХХдсссХХ ддХдаХддХд сддХсаадХа 142560

ХсааХаасаа сасдсХХса! аХХХХсаХда асаааасасХ ХсХХсаХаад дХааХдадаХ 142620

ХаХадааааа ХсаасХсаад дХаааааХаа ХХасХХХдса саХддасааа ддаХаадХдд 142680 аадаасХХаХ сХХсХадХХс дХддХХсаХХ ХаасааХХаа ХХдсХссХХХ ХХсаааХадд 142740

ХссасХдХдХ ХсХдддссХХ даасадХдХа ссХсХаадаа адХХХдХХаХ ссХХасХдаа 142800 ддаааХХаса дХХаддХсдс ХХсХсадссХ ХХХддсХаад аХсаадХдХд ааааХХаХас 142860

ХХадаХХасХ аХдХааХХад дссХддХада ХссХдддХад асХХсасХда аХдсаддаХд 142920 сааХаХХХдд аааадХасХХ асХХХддад! ссХааЬдсс! дддХдсХасХ ХсХаХЬадХд 142980 ссадаааХХа аХадХдХдас ХХХдддаХаа ХсасХХааса ХсХХХдадсс ХсаХХХХссХ 143040

ХаХсХХсааа аааааааааа ааадааддаа ХсадаХдааа ХсаХсХХХас садаХХаддХ 143100 сХаХсХХХад дХсссссадХ дХаасХдддХ ХХсХдХсХХд дХсХсадХсс аХссХХдсаХ 143160

- 162 008252

ЬайссБддас ЪасЬдаадйс садаБайсас СдадйБддад адссааадаБ дсСсБаББЕк Ьс-Ь-Сдасссй дБссадйдкд айдаБадсБа Ъдссейадас аааадЬааБс ассааадаБс •СБ-ейааБкса адайсБББаС айаааааЬса аБдсаадсск аБдЬЬссада дйдддасайа асБсЬддйда аБсаасадаБ СааСсЬддкБ БдаСЬБдХка дасадаасаа ассЬадайда сасйдксСйс айадассЬса дасйддаааа аадаааасЪд БсЫхсааЪаБ асйааддааЬ дсааассйаа ч- и«к.к.вууа« адЫгасаааа сссадББаас аБддаайдйа БскСдсадсС дБсЬББд-еса сБсЪааддйс БаЬаасЬБад сассааааад даасЬасайа дааадаСадд дЬдсБддБдй БаадссЪдЬд адЬЫаББаа аСБдЕдддсе БааБГаСБЕБ ББссБсасЪд аааайдааад саадйдаааа адссБЕсЕБд асБЪааадБХ саадаБдааа ааасаЪсйдЬ аааЕБдаааБ СЬсадаадкс аааББддадд ББсйдаадас аЬаа^Ссаса БсБдаддакд дсаЬЬЪааад Са1:дсаадйа БсйЬс-ЬЬЙСБ ΐΐΐβΐΐΐβΐί: БайааадаЪд саЬадйсйса асБсасадаБ акБддсадаа ББаЕЪББСБЕ дкдссЬБдаа дсаайайсас ааайааСаЪд аадйдСааБй

БдЬЬдаааа·!: ББдааСМдБ дддЬаайБаБ ЬсГкаЪаБсБ аБаайаЬЬда ааадскадБд Ьссйсассса Бдйдддсасс дЬЬсадсаЬЪ аЬЬйддссБа ддайдадаЪс адБйадайаЬ ааБдааааБс Бсйсаддайс адйБйсасБд

адаЪдаЪааа ааСаБдасса ааСЬаБЬайй ааБсааасБЬ адСББЕааСБ аадБЪдБдББ ЪЪаайдадаа дасаЬадЬБк аасаЪЪдкдс ББдсасааса сса1:Ы:аЪЬс дсБасЕБдйд ааайдсадда аЬадйаайса ааааБдйБйс сйддаадааа ББсЬасБддд ддсааБсСаа саСссаадда ассааЬсБсй БсЬаасББйБ аасБЬдБЪсБ БасайдЪЕаа дсаааааЪсс СсасаБаасБ аЬасасссад ББСБададса ссаБакайБа БсаБССаСБа сйссйБсссБ ддааксссаа йЬЬЪБааада СБааааадИа асасайакаБ адйдйдйдаа дккЬдйЬЬдБ асБЬБйЬййа ББадаааЬаБ айадаааддИ сасйайаааа дЫадайадс ББсйааЪБСд ϊΐίσϊίβϋίο гЛссБаБдБд даксааадБс ЪдБааЬассЪ ддааддаБдд сдБддЬЪдсс ЙСЬББББсаа ЬЬдБсааБББ ссБссБЬсса БЕБсйссаБс ЪсасайСЪас ааассддаас саБссйсЬБс асБдайасЪс дадйдйкссс дс£1:сссЁдд сйдссааада сЪааайаЬсЪ ЬдсБаБадас •ексаЬЬдйка ЬддссЬйййБ аакаддааЪд сБЪадсссБд аСЪсаессаС кйЪаадйкас БадаЬББсаБ ассйаайсак асасксадаБ ааасйадссБ дСсасБаайа айсйБс^СБа сБссйддддк аайБсйасБс СБаББдсаай ББЕаБЬсаса сдадаасадЪ адакЪсаддБ БсссЪдаБсБ ^Бйссааддй ссадсасСда абаааЬдйба дддйаСсаЪБ аБассСсйБс

Байсйдадаа дТ:сас£адас БЬЬаЪЬдасй БЬааББадаа агМИадЛ ББдЬЕБЛЪББ аабсаЪдааа Ь-есЬЪЬкЬка ассакааааа айаад-ейСсй ЬкдсЪдааад сйсаасадса сасайсаааБ ЬБдааБсаад ЬЬсааасайс БЪдЪБсЪЪЬБ дйддасдйаа аЪсБаБййса БЬаБаБсЬБд сааааБддда БЬсйаадЬББ аддйассадй айассаайББ БссабБайЪа асадсйдЬаа аааксадсас аасасаЬЬдс ассдасйБск ааааайдББа сБаСдкаайа дСЬссаадБЕ у\^иа<м1.аи^у ааЪсЬЬЬдда адаададББЬ аддЬсЬдБсй аСаайдаадЪ айсасБсаса аЬдааБдааа БаадБссСБд аБааасЪада 145440 адасададдс БЬБсаааасЬ аадасакдБс 145500 сакддБдЬда адБсаБдддс БсааасадБа 145560 айасакддад БЕдасБЕБЕа ааадБЬасдс 145620 даадсскддс Бкдсааадсй дааЪсйддск 145680 дддЬсБББдс аЪсййсссйй ссаддассЬЬ 145740 СсаББЕасас аЪсаИРЕаРд сдЪБсааска 145800 йсЬааааска БддааХЛдсб садасЪдкБд 145860 Бдааайсакс БабдЬсаддд ааЬаЬсаайс 145920 •БЬБссБааЪа аадсаасааа аБддЬББаск 145980 аСаБдБББда ББсББааабс адддасасаа 146040 аЬБасаййаБ Ьйадкааадй аасакййБББ 146100 СааСааааБа аааБаББааа аскддБаЪаЬ 146160 ЬдддсЪаааа СайддсаЬБд дЬЪаЬадаас 146220 йсассБдадд сБСГаддааС ссасададса 146280 СГБссас-ББа сЬдаБ-ЬБаад БаБсБассса 14 6340 БББсааасаа садББаИаад БЬаааасБда 146400 сЬББББаааа дБсБдйаадд сааББдадаа 146460 (ЛддБаааБд БддСдБсдйа саадаскасд 146520 БсЬадсБскд сЬддЪсасйс даБаБскдаБ 146580 сБсЕдЬЕдБХ БдЬаЪсддаа адСдаддаБа 146640 йдЬсаБд'ЬаЬ скдсдадЬЬа асссбдБаББ 14 6700 дсссскЪЬаа акдСадаБаа дасддСББдБ 146760 ааБЕЕаЕаББ айдББсадаБ аББЪБЬааМ; 146820 СаЪдссссБ!: ссСдааББаа ЬСБссаБСсС 146880 Бсссаддсаа БдасБсБдаЕ ааЕЬЬбаака 146940

БЬсаакББаБ БссадБдддд асЬааЪдЬдТ: аааЪакдЬаа ЬддсЪддссБ ддБсББддск аайдйдЬЬБд аададкссса БаааакБайа сйСадсадса дааааааась ЕБЕасБдсда адйБааайаГ асБдЬБсЬЕд асаГдсБааБ ссЪсББаддс Бддассааас БйсксйаЬса дааС1Ба1:аа дссаааддас сйасасаБса дбйбдкаада аадБаБсссс •ЬЪааасБдаа адЕддСЕБЕд БдсаадБакй дЪсасасаад БдаааБдсад аа^БдйЬса даддасйсаа υνι.ι. 1»ууч»ая асасссдась адйаайБЬаЕ дайсБадайБ БйааадййдБ Бсааасааай дЕсРБЕаБсд саасБйдсБс айаддаБаса дааЪдааасй ЪЪдйБддааЬ ЬсБйссаБда ЬсБСсаадсЬ БдйСЬББааБ БдссЬЬЬаГа ддаасааада аасддсаааа асаааасьаа сасаЬЬЫЛа сссБдайсад БйдаадЬБдЬ аБЬСаСдЬсс ксБааа'ЬдсЪ БсБЪйББдсс йдддайдаас Баайдсадас аадаасСдсй дддаааасаа аадсаСБсас сайдЬадада дасадаадсЬ БдсЬаСдБдс дйаааадсас садаББЪБЕс ссЬдБдасЪЪ Байййаадаа аЬдЬЬЬсссЬ Р а + /4¼ /-· 4” а /и и *“ У к. ч» *- »— мч» адаСадкайк сБдакдСсас БддйссЬБад сСдааааааБ БасаСаЬаай

143220 143280 143340 143400 143460 143520 143580 143640 143700 143760 143820 143880 143940 144000 144060 144120 144180 144240 144300 144360 144420 144480 144540 144600 144660 144720 144780 144840 144900 144960 145020 145080 145140 145200 145260 145320 145380

- 163 008252

ХаааХХсаХХ ХХссааХХХХ ХадаасаХаХ ХХсасХаааХ ХХаасаХХсХ дХсаХХсадХ 147000 адаадасХса дХХХдХдХаа сасХааддад ааааасааХХ ааасХаХаса саХададдаХ 147060 ааддХдсаХс ссХасХХсад адХХХХХааа аддХдааадХ аааХдХдсаХ сХХааааХса 147120 аХдаааХдса даддХХХссс асасаХаХаХ дсаХссаХХа ааааХаХадХ аХХХадддсс 1471Θ0 адсасддХдд сХсасдссХд ХааХсссадс асХХХдддад дсХдаддсад дхддахсасс 147240

ХдаддХсадд адХХааадаХ садссХддсс аасаХддХда аасссХаХсХ сХасХааааа 147300

ХасааааХаХ Хадссаддса ХддХддХдад сассХдХаад сссадсХасХ саддаХасХд 147360 аддсаддппа дааХсасХХд ааХсХдддад дХдддддХХд садХдадссд адаХсаХдсХ 147420 дХХдХасссс адссХдддса асаасадХда аасХссаХсХ сааааааапХ аХаХаХаХаХ 147480 асасасасас адасасасас асасаспппп дХдХдХдХдХ аХаХаХдХдХ аХаХаХдХаХ 147540 аХаХдХдХдХ аХаХаХдХаХ аХаХаХдХдХ дХдХаХаХаХ дХаХаХаХаХ дХдХдХдХаХ 147600 аХаХаХдХаХ асаХаХадХа ХХХХааасХХ ааддХХасса ХсХаааХаса ХХХХаХдссс 147660 ааааХХсХда адаХХааХаХ ХаадХХХХсХ ХадХХХдсаа адсасХдсХс садХсаасХд 147720 аХддссаХсс сХаддддадХ ддХсйддХаа ХасаХасХХс ХсХссспХаХ аадХссасдс 147780

Хддддссаад ХХаХасаХдд ХсаХдХдХХХ сссХссХХаХ сааХХаХХХд ХадсадсааХ 147840

ХХХХадааса ааХддХаХса аасХсаасаХ аХаХХсХдса дХХаааХХХХ ХсасХддсХа 147900

ХХХХХХХсХд адаХсХХХХХ аХсХХасХсс асаХдаадсХ ааХХХддХса ХХдХХаХада 147960 дадссдХдХд дХасХссдсд дасХдХдааХ аХдссаХаХХ ХдХХХаХсад ХХсссХХХсХ 148020 даХддсХаХХ ХаддсХдХХХ ХссааадХХд ХасХХХХаХа аХдсХдсааХ асаХХХаХдХ 148080 аХсдХдссса сХХаХдХдаа ХХХсХсХадд аХаХаХдХсс аааадХадаа ХдсХХадаХс 148140

ХХаддХасХХ сссаааХХдс ХсХаХассад ддассХдсаа дсссадаХас саааХссадс 148200 ссассассХд ХаХХаХасаа ссХдХдадсХ аааааХддХХ ХсХаХааХХХ адХддХХаХа 148260 саддХассса садааХаХсс ХсадХаХХдс сХсаХдассс ХсаасдХсХа аааХдХХХас 148320

ХдХсХддасс ХХХаадаааа сасХдХддас ХссХдсХсХа ХадаХаааХХ дХдсХааХХХ 148380 асссХсссаа дХдсааХадХ ХдадааХХсс ХдХдХХсХХа сасХсХсасХ ХадасдХсас 148440 аХХдХХХдас аХдХдаддХХ ХХддсааХсХ ХаХдадХдаа сасХддХаХс ааХХдддсХХ 148500 дсаХХХХХдс аХХХссаХаа ХХаХХааХаа дддадсассХ сХХасХаХдХ ХХаХХдасса 148560

ХсХХХХХХдХ дасХсааХХд ХХХдсХХХас сХаХХХХссХ ааааасаааХ ХХдХсХХаас 148620

ХсаХХХаХХд даХаХХХдХХ ддаХаХХааХ сХсХхдасХа ХХасаХдХдХ ХдсдааХаХс 148680 сХсХсХХадд садХаХХХХд ХсХХссадХХ ХдХсХдХдаХ дХсХХХХдас аХХсХаХаХа 148740

ХХХХХаХХХс аХХХХХадХХ аасаааХааХ ааХХдХаХаХ аХадХадХсс ХссХХХдХсс 148800 ссаадддааа сХХХссаада ХХсссадХад аХассХдааа ссаХддаХад Хасадаассс 148860

ХаХаХаХасХ аХдХдХХХХа ХХаХасаХас аХаасХХХда-ХааадХХХаа ХХХдХаааХд 148920 аддсаХадХа адаааХХаас аасааХааХа асааааХада асадХХаХда сааХаХасХд 148980 ХааХаааадХ ХаХдХдааХа сдсаХХсХсХ сХсХдХсХсс аХсХсХссХХ ХХсааааХдХ 149040 сХХааХаХХХ ХсаддсХдХд дсХдассаса дддаасХдаа асХасадааа дХдадасадХ 149100 ддаХаадддд ддддссХасХ дХаХХХаХдд ддХасаасдХ даХдХХХХда ХасаХдсаХа 149160 саХХдХддаа ХдаХсаааХХ аддХсаааас .ХаХсддХХХХ ХсасХдаХдд ХсХдХаХХХа 149220

ХХХХдассХс аХдсХХаадд ааХХсХХХсс сассХдаддХ ааХасаааХа ХХсХссХаХа 149280

ХсХХсХХсХа аХХдХХХаса аХХХХХдсХХ ХХсассХХХа адХсХХХадс ХсаХсХсХас 149340

ХХасХадХХа даХаХадсаХ аадсХадаХд аааХаХасХд ХХХаааХааа асХсаааХса 149400 аХХХХХсХса даХХХаХаХд адааасХдса аддХХХадаа ХаХХХаХХХд аХХХаХсХда 149460

ХХаХдаадХс Хаасасаааа ааддХааасХ дХХсааасХХ ххаааХХХсХ аааХХаХХХХ 149520

ХХаааХдаХа ХаХааХХХаа Хааааддааа сасХаХаХаа сХаааХХааа асааадаХХа 149580

ХсасХХсХаХ асХасссааа аааадХсХаа ХасХдаадХс асХХссссад ХХсасааааа 149640 аХХХХдсХХа ааасаХддХс адсадХХдХХ ХсХсХХХХсс ХХХдХасссХ ХадасХааса 149700 дХХасХдХаа ХдддсХХХаХ даадХдадХХ сааХХХдаХХ ХдаХасадХХ ХХасХдаасс 149760

ХсХасХасса сдХдсаддХа сХаассХасд ХссХддссаа адХдддааад адсХХааХХс 149820 аХдХссХсХХ аддддсХаса ааХааХХдда ааХХадсааХ аасдаасаса дасаддсХаа 149880 ссаасаааса ааХаааасса дХддХХссаа ддссХааада ХдсаааХддХ аадададдса 149940

ХдХдХасаХХ дсХасХХдсХ аХдХдаХсаа ХааасаХсХд сХХсссадХХ дХХсссааХс 150000

ХдссХХаХда даааХаХсаа аадХадХддс адХдааасад сХддадаХад ХсХдХдддсХ 150060 гаса Е стг’ГтЕгт я гтгтгу Е гт я с я гт ггЕ г»Е гтЕ сгЕ Е я паса г· я г-я Е Е суг-я Е пгссс!· 1АП17Л

--------------- — -5 9у 99-у^у-у 9.^9. 9099у -у 9. 9. 9 у 9 у 9 9.90 9.99 90 99 90 99 90 90. 9 9. у 90 99 9 у 90 9. 9· 90 9. 0.-0 9.0--9 ааааасХааа сХХсасаадХ ХааааХаХХс саХаадссХд ХсХХсададс ХдаасХХасс 150180

ХХааааХдад саХХХХХдХХ ХааХХдХаХд ХХХссХХХХа сааааХдсХа саасдсаХХХ 150240

ХаасссаааХ дддХдадаад ддаааааааа адХадХсХдХ дХааасаХас аадсХсХдаХ 150300 дХдХсХХХХд ХХсасассда асадХддХдс саХасаасХХ даХдадХХсс ХдаХХХадХс 150360

ХХсссаддда саддсаХдХд ссаадсадсд аааааХаааа ХдХдХддХХд садсХХдХХс 150420

ХддааХааад аасадсаддс ХаХХХсаХса ссссХддддд сассааХХХХ садсссасаа 150480

ХдааааХсаа дсХдаадХаХ аХадсаааХд саХаХХсаХа ассХссаХдХ аХХдХсссХХ 150540

ХсааасаХсХ сХсХсХХссд ссаддХаХдХ аХХсХдХаХХ ХсХдХссХда сХдаХХдсад 150600

ХХХаХХдааХ дсХХдХХааа ХХсаХсХХХХ ХссссаХсХХ ХдссаахдаХ ХХддддаХад 150660 ддасХаХдда адассХааса адХХдааада сХссаХХХХХ ссХдсааХдХ ХХХХсХдХсХ 150720

- 164 008252 аЬЕасЬдЕЫ: адсдЬЬсаЬЬ ЬсТЛдаЬЬЬЬ ЪдддсакЬсс сЬдЬд-СЬдаа ЬаЬааааадЬ йааайддЬаа сЬадкдйаЬа асдааааЬаа даааааааЬс Ьадддйаадд садддадада аааЪаааЪса аабдадаасй абйайасЬЬд дййаааЬада айаасЬасса даддаддЬаЬ адасссйддй ЬдаааддЪса садсаддсск ЬЪадсааСдд аЬЬсЬссасЕ ааааадЬдда ЬйаайаЬдаи ЬадайаСС-Сд акасаЬдйас сЬдааакЬаЬ саааддааад дйдддЪадйс дссйсддЬад ааадкдйааа сдЬаЬсссай даааЬСдЬЬЬ асаддаааад ЬЬЬсааааЬа даЬЬаааддЬ айааааЬЬаа ЬсаЬддсбаЬ ааЬЬСЬсаас ЬасЬЬЪбсад асаЬЬаЬд'ЬЬ саааЬдсаас ааааааайаа садпсайЬаа •Ьададааада ссаддйасса ааакссЪаъе даЬааЬдЬдд дсаскайаай ЬЬЬЬсакйда ЬасаЬасаЬс сааасдсйай дсбЬйсЬйЬЬ ЬЪадсадддй абсаЪЬаааа ааайайсддд дддйддайса дЬсЬасйааа /»/»№ и ι. ν к. и дайсдсасса саайсасйса ааГЬадкйдс ЬдасасЬссЬ дгй-еьааЬай асайдйддЬа ЬЬсЬдайЬас сададаасЬд ЬЬЬссакасс айссасаеьд дайддасасс ассЬЬаЬСад Ьасадаскса сййдддйсад ссйасайдсс Ьсадсддааа адйЬ-ЬдйдсЬ айййдсЬдаа аЬСЕЬЬаааЬ дЬЬдЬдаадЬ сЬЬсЬссЬаЬ ЬдссдйддсЬ адйайакасс ЬЬйЬйкЬкЬЪ ЬсксддсЪса дадЬаасйдд адааасдддд сддссййддс асаЬЬакайа ссаддсдйдд ссЪдаддксд сасасааааа даадсаддад сЬдсасксса айадаааЬаЪ аЬааЫЬада дЬдаСйкааЬ да а с ей дй а а дЪдЬаддйаа каакдадсай аааааЬддЬЬ айдЬдйЬддс сасгдддьгг аадсьдссак адйскдЬдад сссЬдсасск асййсадйса адддасадЕЬ сссаадсссс ЬЬЬдЬсаЬдс ЬааааЬСадд ЬЬдЬЬдссЬс сасдсадсдй ссасадсааа сЬсксбдЬсс адЬЬйсйЬдЬ ЬЬЬдадаЬдд сЬдсаадсйс дасйасаддс ЬЬЬсассаЬд сЬсссааадк ЬсЬаайааса адЬдадссад ЫЛаЬЪЪЫ:!: сйдссаЬсса ддссЬададй сссЬдЬдаЬд •еЬйййдЬйас Ьддсадсййд ЬкаааЬаасй ЬЬЬасасЬдс сабассасад ааааасасаа аЬЫзааадаС дааайЪЬсад асЬЬсаЬааа сйдсададЬс садаааайсс сбдйЬйдааЬ ддасаааайд ЬаЬЬЬсадЬа айайаЬсйд-С сйдаддЬдаа ддадедкеай дЬЬйдаасск аЬаЬсайбса сакЛЬ-Ьссас ейдадддааа саЬсасйдай адсйдЬаСаЬ адассЪдЬйа ЬСасадса!:!: йсаададдад ааааайаддд йддсЬссссс ддааЪЬссад ЬЬадссЪддЬ ЗаССиСии^а деейддддда сасаЬааайс асадЬсааад дЬддсаадкс абсасай-Сба асаеьадскд кассЬсадсй сЬЬссйЬЬса аадйдксЬда дгаддааааС ЬсЬйссИЪса аааадаассд ссЬдаайсЬЬ ЕсйсЬсассс йдайдаддаС скассасаса сасЪдЬсааа СйЬайдсйас сссаададбЛ йЬЬсссадад ЬаЬсаааЪдс ЬдсЪсЬдадд ЬЬаассааЬд адЬсйсдсЪс сдссксссдд асссдссасс ЬЬадссадда дсЬдддаййа ЕйЬЬд'Ьсааа ЬдЬСЪЬдЬЬЬ дсадйддсас йдааЬасйда сЬЬЬдаадйд ебдадаабад кдаййдкаЬа дсйдай^аса дсддсаадас дад-СдЬддда аадаааййай сбааадддас аадааадааа адададаайд аййдйдаайд сайдсЪааЬс аЬсбдсабса аЬЬ-еаЬЬдаа ддксасаЬдЬ ЬсЬдддсЬдЬ ааадааЬаЬЪ ддааааЬЬас ЪааайаЬЬсЬ асйдааЪдса ЪааадааЪЬа ЬсаЬааЬдЬа касасадкад ааадкдссаа дЬасааасйа айдаааддйд асайадЬаЪа ЬаЪаакссса ассадссЪда дйддЬддсад садададада ЬаааЬаЬЬаа сасаааддГа ссЬдйааааЬ дбддсЬаЬад ааддйаабаС ЬЬсЪдйаааа дааЬдадддс сасссаддбс асйдйайсаС сйЬсйассск сааадЬсаЫ: сЬдййЬссаЬ ддадйдссад сааЬсйдааа сакасаСсЬЬ ЬЬааЬЬдааа Ейбсаадсаа ίςΐΐοΐββΐΐ аадссааадс аЬсйдссЬЬд дЬддсЬЬЬйс Ьаадааааса ЬдЬйдсссад дХЬсасдсса асдсссддск Ьдд1сЬсда£ саддсдйдад сйдсасЪкаа дЫЬЬЬадЬС аЪЪсасадсС ааадааадаа сЬдаааЬЬаа ЬсаЬаЬЬййд дааЬЕсаССЬ ЬЬЬдасЬЫ:!: адсЬЪаддай саййда-ЬЬсс ЬааЬааадЬЬ айсЬЬСаадс ааЬдаааадд Ьаааайадда асааддсйдс саааадЬсе-е саасааааЬЬ ЪЬЬдасЬдаа айаааасСЬа Ьксададдпа ададааайса дсЬЬЬйдааа дадададаей ЬЬдЪсаайдс дакаЪсЬдаа Ьсаайайсдд дасаааЬдсЬ аЬадЬааакд аасассасЪд дйдйсаййад Ъссйдсйдса дсаскЬЬддд ЪсаасаЬддЬ дсассйаааа ЬададдСЬдс сЬсЬдсс'Ьса даааЬаааЬа ааадкдкй-Ы: ЬссЬЬСаЪЬа ааааассЬЬЬ дсадасаЪсд асадаайааа Ёйдйсассса дассЬдсЬсЬ Ьдайаасайа ЬЬаЬсдсадк сксассйссЬ Ьдсааадаса ЬкдссассЬЬ дйссасайЬс даассадЬЪЬ аакдайдссЬ асййсааасЪ сЬГЬаадЬЬИ ЬсЬЬссЬЬЬа аддадйсадЬ ЬсйдЬСЬаЬс ЬЬасаЬаЬсЬ дсСддадЪдс ЬЬсЬссЪдсс ааЬЬЬЬЬЬЪд сГссЬдассГ ссасйдсасс ссЬкдЬскад ЬЬЬддадаса сасЬдсадсс ааЬдЬааЬЬа сасадсааЪс сЬдасасааа аааадЬдсаЪ ЪдЬЬдассса адддйдаЬЕа ЬдсЬдЬдЫЛ: сасадсааад Еайайаааад дааадсйаЬа ьаЬдьЬдсЬд ссЬсййдсаа аЪйссдаддд ддаадааака аЬЬйаЬЬдЬа аасададсаа даааааддаа аасдссЬдЬд ЬссасЬаадс •есссадасЬЬ Ьааасакасс айасаЪЪдЪБ: Ьса1:аааа1:Ь дЬдЬЬдсаСа саёдаааааа ЬдЬйдааадс ссЫЛЬЬссс дйакаааЬЬд аддссдаддс аааасссйдЬ ЬсссадсЬас ол+'лзл/Ч’ лга ν а аЪсааксааЬ

150780 150840 150900 150960 151020 151080 151140 151200 151260 151320 151380 151440 151500 151560 151620 151680 151740 151800 151860 151920 151980 152040 152100 152160 152220 152280 152340 152400 152460 152520 152580 152640 152700 айдсааадса 152760 аЬасайаЬда 152820 сабсаакасс 152880 йддсасадса 152940 сСдйаакддд 153000 ЬдадаасасЬ 153060 сйсссайдас 153120 £ЬсадЪссаа 153180 ааЪЬаааЬаС 153240 дсййайЬдЬс 153300 ддсаайсадс 153360 садссааадс 153420 айсасадйдс 153480 ааайадддсБ: 153540 сЬдХЬЬЬдЬа 153600 ааасааада! 153660 ЬЬаЪЬакаСЬ 153720 дддссййссй 153780 ддадйсЬЛдс 153840 дсадсЬддса 153900 ссааддаааа 153960 ΐίίΐίίίΐ1:Ι: 154020 адйддсасда 154080 ЬсадссЬссЬ 154140 ЬасСЬЬЬадБ: 154200 сдЬда^Ьдс 154260 сддсЬадааа 154320 ЬЬасЬаЬЪЬс 154380 дддасЬЬдс-Ь 154440 ЬсдассЬссс 154500

- 165 008252 аддсксаада ааксскссса ссксадсскс сксссаадка дскддддсса саддсакдсд 154560 ссассакдсс кдаскааккк ккдккккккк ккккккккда дадасадддк кдсссаддск 154620 ддксксааак ксскддддкс аадсааксск дссксадскк сссаааскдс каддаккаса 154680 сдсакдадкс ассакдссса дскдадссад кккааасккд скдсаккаса кдсаккаааа 154740 асааааасас асасасаааа адссссадаа сккккаааад даааааккка дсадааадаа 154800 аскдакдкса ксаскккдкд аккаккссад сскссскскс ккакссдкда сскскдкддс 154860 асксаадасд сскдкссакс скдсскксск скссадсскс сааассскск дсскддаадс 154920 садаскскдд ссадасккас ксассаддсс сксассасас сасскддаак дсдкксскса 154980 садскскккк ссааааксад кскксксскк ддсакскдсд кддсккддда дадсаксскк 155040 ддскскскдк саккдкскса саакскксда каадкадкдк ксддааадкд сссссскддс 155100 ссакдкдссс адакдддскс кссаадкска аакдскксаа аакддкасад ааскааакдк 155160 дкдаакккак дакддддскк сакккскддк сскссккскк сасасккдсд кддссдссск 155220 ксссакссдс кскссааккк ксккксасдк ккскдскккс кдадаадааа каадаскдак 155280 ккскдддакд дадсакдада дадасадакд садададада дададасааа дсдкдккксс 155340 дкдддадакд сссасасасс ксасккддда дсаксддсад кдккддкасс сасасаддкд 155400 кдккккдаса кссаадаскк дассскаакк скксккддаа сскдакдддд ададаасскк 155460 дскдддддсс ссасакдддс саддддсадс садддсадад ккдддсадск дсскдададк 155520 ксксддкдда даддсссада акаксссаса адаасаадкс кссдккадкк ссаадкддаа 155580 кдасадссск ккскдадккк ссскдадккд ададскаака сакдкдккдк дддаасааса 155640 дсссаадсса ааддссасдс ддаддссадд сдкддкдаск сасасскдка аксскадсас 155700 кккдддаддс саадакссас ддаксксакд адсксаддад кксаадасса дсскддксаа 155760 ссккдкскск асаааааака сааааааааа ааааадкадс саддсакддк ддкаддкдсс 155820 кдкадкссса дскасккддд аддскдаддк дддаддаксд сккдадссса кдаддкддад 155880 дскдсакдад ккдадаксас ассаскдсас кссадсскдд дкдасаакдгк даддссскдк 155940 сксааааааа аааааааааа ааадассадд кддададкак адкддаккаа акдддсссск 156000 асаааадака ддассакддс ккаасссаса даасскакда асасдасскк аккддааааа 156060 дадкскккдс адакдкаакк аааккаадда ксккдкдакд адаксаксск ддаккакскд 156120 ддкдддссск аадкссаакд асаадсдксс ккдкаадаса саааададса саадасасад 156180 ададааадсс ккдкдаскдд кдккадакаа аддссаадкд аскддкдкка асааадссас 156240 аадссдаддд асададдадд ссассадсад скддаадада саадддадка кксксссссд 156300 кддсскккдд адададкдкд дксккдссда саасксаакк ккддаскскд дсскссадаа 156360 ккдкдаксаа акааакдкск дккдкккдаа дскассааск ссдкдсасдд кдккасадка 156420 скскаддаад сдсакакдда ддасаксаск дддааксада дсксккадск ккдддадскд 156480 адакддкддк саадксадса дааадааадс сссааасссс скдкасадсс ксаксадккс 156540 ссскдакддд ддакддадда сакаккассс адсккдкадк дддкаасскк дассккааас 156600 кассскаааа адааааддад сакккаккса аакдкааскд адсккдааад даскдаакдд 156660 ааскдакдка дсаадакаак дкккссадсс сссаасадаа акддадддак кдкдсассаа 156720 акксааккса кккдкадааа аассаадааа кккаккккад скккдсакаа скааккккак 156780 дкскдкакак ккксадасак кдкакадска каскасакдк садддккдск сддддадаак 156840 кааакдаааа аааадскдса акккдккдад скаккаккас акккдкаака ккккасааас 156900 дададсасса ааасксаскд кдддскддса дккдссасдк ддсксакадс кддсасадсс 156960 кдкккдскас скдадскскс кдаскссаад сасадкдскс ксккскакдк скдсккаакк 157020 садкдакааа саксаскдса дкдадкдсаа каккдкаккк акдкаксада ссаддсадкд 157080 ссксасасак ссакддадкс садксааскд кккдксааак ккаакадаак аасакадсск 157140 кдскдксскк аадкадсскд ссскскдксс адкккддддд акакааккаа даакаааакс 157200 ксскдссаас ссасдааасс кскссккааа ддкададдад адададссса дккккаккак 157260 кдааааадск скаасдсадд скдсаакдса саксаскддс аакскдскаа ададаксасд 157320 даддсадааа акасскссск сккккакакс ассдсккксс акасдкдккс ксаадакада 157380 аакааскадк ссксаадкаа дааддсккда садсассаск кдккааакак адкккаксск 157440 ааакксасск ддкаадкддд дкддссакск дкдддадскд аккдссккка кссаааддаа 157500 ааккааааск ксксакаккк ссдкдасаад каддкаддкк касаасккдд адссадакдк 157560 скаааскссс ассскскасд дадаадддда дасддаддск сккдкскксс ккдакдккка 157620 саккасккса аддадасадс ссксааддаа аасакксккк каддккдкад ааскддкдад 157680 аадсккаккк ддсксккааа адкакккака касаксксаа асадаааддд ааадааккка 157740 сааккссаад ксккакааад дааакдскск аадааааддд аддсдаасад дакссскксс 157800 дасссссскк кккккадакк сакдкккдка сккксаскад ададададда аасакдакка 157860 ааккаддаса садаасаакд сскдскссад кдсссаддкд кдададаадд ддкакаадак 157920 акссссксск дсадааддаа ассадсаддк даасакскса даакксдддд кдадааакса 157980 адасадддда аддкадаскс кдсскскдак аккаскккск дксдксдадд каккдддааа 158040 кдддскдаас акддадсааа скккаааакд кссадкккдд аакдакдкск ддкксадаак 158100 аадсскдакд сссадккасс адкддкдкас садксакддк дакдккаака аааассскск 158160 ддкскадакс аккскдкакс ккскксаадк какддкаада скссаааддд сакддскдкк 158220 даааадаадд дкдскддсак ккдксссаад ссаадсакак сссаксакаа кккааксакд 158280

- 166 008252 саййаааайй йдааййайсй аййсаййаад йдаайайддд ааааййайас аааасйдада ааадсаадйа ййайайдсай дййайаайдй йаайаааййа иййсйсаадд даддййдсад адйдссйсйй ссасайддас ададсаддйд сайаадйсас дйддааддда йдаададйад сйайаасйдй ааасаасссй йййййадаай йссйййййаа саййййаййй дсайдйййай асайайаайа йадайссйсс сйааадаадс ссаддддсаа ааайдйаайа Йаасааддда айаааадйаа яяя4»гаяя/т и саааиуаау аайадйсййй ааддасаайй йддасссадй даайдааасй йсаайсаййс сааададйас дййсййдйай асссаасйдй ссайддсйсй сааадсйсйс ййаайсйайс йдсййййаас аййдййайда йасадсйасс сййййсасйс дссайсаайд аййсаадайй йадаассасй ссайддййай сйайадайаа йдсййййааа дсаасаааай асйййдсадй адссйасййа дасссааадй сйдддсйайа айаааайддс дйайайсада айййдддсай сасйаййсйй йсайасййда ййдайайасй йадсасйддс аайдддаайа дайдайсаад аайайййййа асаййййййа ссаайасаса йаййасйссд сдйайййасй йдййдсйдйд йсйсааййад ааадйдйсай сйадддсйдд садййссйса сйдсййссас йдссйадссй сайаййсадй даддссайсй асайааайсй йссййаййас йсадайсасй йййсййаайй йдаасдйайд аййсайсасй дсйайаййай сассаййййа йдайдаадас ддасаааааа адйаааеайа йайсйаайай ййайййййда λγ·Ι-Ι· /·+· я ааййайайдй сйадасасйа йдайсааайд айассссада асадсйайсд ййддсйсйай йдддйддаас ассааасйсй дййаасадаа садаайййсс ййаайййййй ййааадссйа асаааааааа йййассайсс йсййссссдй аййссйййай йаайаддйда йсйдсйдсйд ййссййсайд аайдйдйайй аддййссайа сйдсйддааа ассйааддай дйайайдсай йййсайайсй дасаййсййс дйсаййаййй йддаааййсй йасйсйдддй дйасйййййа йсйаййаайй дааааададс саасйййсйд аадаааасйд асййаааааа йаййййдййй ааайсайаас ссаййаайай адййдадсйй дййййсааса сссасасайй ййдддаайсй ййдадайдйй йссаадайдд сйсйссадад айсйаддада асасааййай асйасасааа сйассасайд аййдасйайй сйаайаадса аййайсасас дйаадййддй сайдйайййд йййдсайййа ййййдайасй йдадйййдйй ййааасаадй ассайййдсй аддсйайсда аасйййсйай аайдддсада саддсааайд йдйддсадса аааайасййй дааадйдасс ййадйссайд йайдсасада аайййаааай йаассайайа ааасййдйай дййсаййййй ааййййййдй даадаадсаа аадййййаай ййййаайсас асйддййайс йдаааасйсс йаййсайддй аасйсдййда йадссаййаа ассййсайдс аааадааааа аййсааадйй йаййййаййй аййййййааа ййсйааадйа сйассайайа ссайааааай адаадссйас дадасаддси дйсйасадсй дйсасйссад ддсйдсййда дассаадддй ййсйдсаасс ддсайдаасс ддаайййдйа сайдсааадй ссйдйдйайа аадйдддайй ййсайааадс йдайааайас айдааййайа йайддсайдй йдййдсйдйй аадйадйдйд йайаддсаай аддйддйааа йасйсйайаа дйайадййаа

Я и йааааайасй дсссайадйд аасадасддд даайдсйдйд йдййдсайдд адаадаадад аааасйдада йаайдййдас айййддаайй ааадсааааа дййаддсайй аасааддааа ййддадсайа ддсайсййсс дйдайадайй дйдйддсййс адссайайаа сйййасааай йайдйасйай айссаайййй аййссадссс дйадсааййй ййсаасаййй сайсйййайа саайааааад ааасйайайд ййдсйадайа сааййдсасй аайсайаасд йддасйдааа ассйдааайй сддсйсйдсй сййсааайда йадййдсада ййадасайда сйддйаййда ссйсйдадас ййййадсйад йсайййдйаа йййсаддайй йаасййаййй йсйадйддйс йсаддасййй дсссййсасй ййадйдаадс адссйасаай садсааййсс сйайдйайсй саййайадса сййсйдсайа ййаассассй йайдадййад даададддас ассйдййсйа ададдааааа ссйссййсаа йайайайайа йсассадйдй саддааайад йадсйдадйд дсадйсассй йддсйдййдд дсайссйсас ааадасасад йдсйдайдас аддадйсйад айддсйдсай йддайдййай ййаадсйййй дййдадййса аадййаасай сййдааайдс йасйсаайай дддййййййс аййййддаса йдддддаййй аййааааайй айддйдййаа айайссйадд ййддайййдд сйсааддсса асаайсаасс адйайаадаа айдйсайсай ййсййаайдд аддайайййд сйсдсаадад даайадййда адаассасас айаадсаддс дйайаассйа йсаййййайй ааааааааса ссаадааадд

158340 158400 158460 158520 158580 158640 158700 158760 158820 158880 ΐ с а л а л

159000 159060 159120 159180 159240 159300 159360 159420 159480 159540 159600 159660 159720 159780 159840 159900 159960 160020 160080 160140 160200 160260 160320 160380 160440 160500 160560 160620 160680 160740 160800 160860 160920 160980 161040 161100 161160 161220 161280 161340 161400 161460 161520 161580 161640 161700 161760 161820 161880 161940 162000 162060 айаасййсйс аайаййааса ааайдааааа йасадсдйаа ааадаадсай ййдйаййасй дсаййййсйс йайайайасй аййаддйайс айдйййаййа 4. 4- 4* — _Х. X. — иииииауиии йдаадййййа саддаддссй аасайадсас йдйаййййай асаддссада аасаасдсйд дйайсййайс ййсйаайайй сайсаайадй аааааассйй аййайййсаа сйайдсаайд аййййаддйа аййдййаййй асййадаасй йййййааааа йдадсййсаа дйййаасййй аайадййййа адасйдййсй ы и и 4 ь йдссйддйсй асадаайааа ддйдааадйй саддаддайй дсййдаайай адйдддасаа дайдййаасй сйдййайаай ссйссайайй йййааайййй асйсййассй даасааасаа ййййдадййс ададайдайй дадййдддас аааааайайс йсаайааааа дсйдйсасйй адйайдййас йдсйассдсс аайааййййй дйдааййсаа айайайасас асаайаддса ааййддсайй ййдддйааай йййдйдйййс ййддассайа айййййдййа аййаааййсй аайаййаййа

- 167 008252 аадкдкксск ддккааеккк сксксакккк кдкакдакка кдккккдкЕк 162120 ккаасаасдд кдкеаккккк какдсссскд аккккТекка кккксадкда 162180 кааддкаддд сксакккдса какккккааа аасасасаса кксксакдса 162240 какасасакд ЬддкеакдЬд дакасскдаа асккЬадаск дксккккаса 162300 ааааасаакд аааккддкас сскааакакк кдккксаакк дкссакдкас 162360 еккаадаккк аааеккакдк аскскакккк каскаскссс адакададад 162420 дааакдккса аааааадкак ккдаккккск каакдкккса адккксадаа 162480 аккссааакк ссакскккдс кссдкксааа екккккдекк сккккассас 162540 акдкадаккс ксакадскак ддкдасаккд дккдааккск кдсксадкак 162600 акдкккксас ккакккккса саасдассса кксаакдсад дкдккаккак 162660 ккасадакда ддаааскаад асакададад дккаадкаас ккдсксаадд 162720 аасааакдкс ддадскадаа кккдаасска ддсаакккдд ассдааадсс 162780 асскскааас кдкаккдакк саааскааад скакакааад дссааасакд 162840 аскддддадд дсасксакад даскакдаак какккдккка кааакаакда 162900 аасаааддса кссксакакк саадкааскд ккадаакдаа ддасадкккс 162960 ддкдаакдеа дсаасссаак сдккааааск акксасакка дккекккдкк 163020 асксададда кскааксада дссаскддад ккасадкскк дскдсдсдак 163080 асксааддкд ссаскккдса пакдакекке ккддадкдак дакссксскс 163140 акаасаддск кдсадсакад садсакккка дкдаекккаа кдкеккккак 163200 кккккааскд кдккаакакд каааадккдд кксакадакк ккккксаада 163260 ссадддсскд кксдскскаа аакдддддкд ккддссаддс дсддкддскс 163320 ксссадсаск кддддаддск даддкдддсд даксасдадд ксаддадакс 163380 кддскаасас ддкдаааксс сдкскскаск ааааакасда аааасааааа 163440 дсдкддкддс дддсасскдк адксссадск аеккдддадд скдаддсадд 163500 ааасссддда ддеддадекк дсадкдадсс аадакддсдс саскдкаскс 163560 дасададсда даскссдкск сааакаакаа каасаакааа кдддддкдк.к 163620 асксадкадд дсксаасада ддаададдаа дсадссскса касаддддад 163680 дсссккаадс каадддкдкд адакддкддк адааадкдаа ааддкаскад 163740 акаакддааа адааддаада адкдаадкад даааасасса дакакдааак 163800 аскакааскс адддакааад дкдеаддаак дкддссааак ссададккад 163860 аадкеадкдд ссаааадкса аадсссасса дддсдккссс сксадаадск 163920 «ч ζνπνΜ *Ч >ч» ♦· «ч» «ч X »» 4· м м «ч 4* 4· л/чя.4* «чг ^ч л 4» /чг 4» *ч л П Г ОО Ω ауу и» а иу у у и» иуиаиуспуу аииуииууиу к»ик.^иуус1С1у сдскдкакдк скккксссак какккккска кдсаассксс дкдкдсакса 164040 скадссаадд аскдскдадс кекаддедке сксакдадаа дскакддкдк 164100 аскксаддаа дскддаадад ааккдкдеак ТсасккааТа каадсссдса 164160 аааакдксаа дкккаакаск кккадскдда аасскдаааа ккскаадкдд 164220 кссккаакас какадккскд аадкдккккс акакакадкк ксскккаадс 164280 ааадскасаа кдаакккекк аккдеккаак сдаддсаккк кддсаддааа 164340 ккккадаакс сададдадаа адкаааадда скккккдсас адаааккккд 164400 дкдкдкккак ксссаксасс дсскскссаа дасаксасса дкдкдкдеед 164460 скскакддсп кккксскккд ксасккссса сааксакдкк ссаааааскс 164520 какаассака Сдааакксск скаккдсскк ссскдкдкдк какакакакд 164580 ккдекаакад саакадддса дедкаакекк кксакадскд ссаксаккка 164640 акаккдаадк аедкадааас сакакккскс кккксадсак ссссаааадс 164700 ассксддааа аааакакака кдкдкдкдкд кдкакакска ккаккасака 164760 акдкаасака какдкакакд ксакасакка аакасааааа какаккакаа 164820 сакакакдка акакскакас акакакдкак акаккааака кааадаккак 164880 акакдкаака сакдасакаа аккакасака акдкдкдкаа какакдкаас 164940 ааккакаккк кккакаккка дкакккакас асасакакак акаааасакк 165000 дасакккааа ааккддскаа ааакдадакк дкддкдадск даддадаккс 165060 адккддкака даддскасаа саааассскк дасскаааас ккскскдаас 165120 акдаскдкда адсксаадкд акдеаддаак дасаскдддд аакдкасаса 165180 аддкккдаак акдаададаа кксккдсадс кккаакдакк кккдсааакк 165240 садакакааа дддккккекк ккаадкддка каааакксак каадекккда 165300 аасссасада ааадсскдад дддаддаакс аксдаааадд даадкакадд 165360 адаккааакк сададскдкд аааккдаааа скдкккассс адссскдкак 165420 ккдааксскд дккссааккк аакдакдккк ддкекккдек ададкссаск 165480 ддакадакак какакаккаа даадсккксс кккеккаккд аскдкдаскк 165540 ааассакааа какеккакак кекеккккдк кааадкакда дскскаддкд 165600 кккадсскка адскдсакда кадккдаккк какдкдксаа сккдаскддд 165660 сссадакадс кддкааааса ккдкккскдд дкдсакскдк едддкддкке 165720 кдеакккдаа ккддкадсск дадкааадса дасскссккс сссаакдксд 165780 кссааадскк кдаддкссса дакадаасаа аааддкддад дааадскдаа 165840 ааскаадкка ксадкадккк ксккддсскк кксаскккса даккскккка ааакссадкс кададкддад адсдскакдс акскдсккдк саадкдкккк какдкссакс ккасасадсс сасаскскка адксакдсак кдккдкадак кдадаакадс кссксксааа ддсааасдсс адасдсскас каксдакакд дкаакааааа асасскдкаа дадассаксс ааккадскдс адаакддедк садсскдддк аасакдсаас аддададдсс кдаадааакк ааададкакд даакдкдадс л ч /* и«^чг хч адаадсакдд даддкддккк сакккккаак сскдскааак садсаскдкк ааакккдккк даадкккддд ададдскскд кдакддксас ассксаакса асасадскда сакдассссс саакасадад какдкаакак ккккдкакка акккакааак адкакакааа дкккскдсак скдакааакс адаададккд дадккккдеа кддкдааада дддаадаааа кадкекдккк ссадксксас дсакадкдкк ккккааасаа аакдкккккс скаадддакд кддааадакк ккааассаск

- 168 008252 кккдскдкск дксксаккдс скдсассакд кааасаасск ксксскдссс кдаддааксс 165900 кддкксккад дсскксаааа кдккдссскд дсккссааад дкскссадск кдаадададс 165960 адакадкддд асккаксакс адсскссака аккасакдад ссаакасскк аааакааака 166020 скдакдкака ккккаккддк сскдкккскс кддадаакск кдсскаасас асскдаадск 166080 сксакккдса кдкссакккк дксдсскака ккдадкксак кссадаккда дддсддкадс 166140 ааддкддсад ддакаскдск ддаадакдсс акксддскда дсаскддккд саксксскда 166200 кдккадккда акскксаакс кксксадсак кккдксадкс ксксакдаак даасксааас 166260 каакдкаакк ккаааадаск дакакааскд скдсаддадс ааакдскакс каккдадаас 166320 кассккдкдк аддскгсккк акаккааакк аксасаккка аксскааака ккааадасдк 166380 ддсааскаас акксадддда дкдаакккск сасссаадкс сасасааккс акакдкдсск 166440 ддд^сздадс сзсзааддс^. дисидассси ааассааидХ ссиидсидаа аааддссаид 166500 скдсскдсад адаассадск сскксаккка каакдаааад сакакскадд кдкддаккдд 166560 акдадакдск какссакккк ккадаксадс акаккккскс сскдкдддка кксааадаад 166620 аадссааакк акааксадас какадсккад кдадссадда аксаддакдд ададддаддс 166680 дадаааддкк дкдкдаккка аакасакада кдакддкккд акадакдсад сааассасса 166740 кддсасакдк аадсскдкдк аасааасскд сасаккскдс асакдкаксс садкакккаа 166800 адкаааакск ааааакааак ааааакаккк ккааааакас акаакддсак аддскаадак 166860 аддскдадак сааскдадкк акскскккка садккдадак аккадкдасс кадаааскаа 166920 акскасксак кскдкдааас кддддкскдд асасксакск аскакдскак адакаккдкд 166980 ккддддскад ддасакдкда кддксаддас аскдкккска сссксааааа каасксскда 167040 дссадкддда дааааадаса адкааасадд садкккдддк ксадкддкда кдаккакаад 167100 дакаакдккк сддаадсаса садаааасак скааадсада скдкдааакс адддасдккк 167160

Ьсксасаадс аддкдсадас кдааакскдд аддккдадка дкдскааксс аддкдаадад 167220 ддккддадда адакддсакд ааддадддка дкдаадасса адддааскдс ададкскккк 167280 ккаддкддда аааааасада дкддскккск сдасаскаад адкккдскдк ддскаакдкд 167340 кададсаада дадааааккд ккааскддаа ааакааддад акассадсас аддааакдск 167400 кдадсадсас каадсакккк дакаккаккс кдакддкакк дакдссасад ддкдксакаа 167460 ксакасскас аккккддкдк садкдкдааа кдсаскддад ддсасссада скддадакдд 167520 аадаакссдк ксккдаддса адкддкдакд дсадсскдаа ссаааддааа каддаакдад 167580 адаакаксда аадсддкдда дкасададаа даддакккад кдасаааккд дакдкаддаа 167640 дкдадааааа ссаддасаса дддакдксас ссадакккск адаккксккк аадкдсдскд 167700 акдсадаада аакасаадад ааадаадааа кдададкккк дкккакккдд дккккккккс 167760 дддддаадаа дкккддксак аккккссскд адакдсскдд дааакакска кдадасаакд 167820 кскакддада дакасааадк ккааадскка ддкддаакак скаддскдаа акадакаскд 167880 ааааададса аааксаасак дсадакддка акккаадсск ккадададса ддаасккасс 167940 аадддаадда кддккссска аддддкаака аакааакддк акдаассадк даддаддадс 168000 саааакдкдк акдадаадкс асадсасаад аддкаададд ааадсскада акдкдкккдк 168060 сассаадакс ааааддкдаа ададккксаа дададаксск кдкксаасда ксксааадас 168120 кксадададд ксааааааак адксассакд дааадсаакс ссакккасад кадсассааа 168180 аадаакаааа касккддаак ааасккадсс ааддаддсаа адасасакас сскдааааск 168240 акаааакаск даддааадаа сккаадссас ааакааадак дааккскдас ккасдакдак 168300 ксдасккаас адкккккдкк кккдкккккк кккдасадад ксксаасскк ккссккаддс 168360 кддадкдсад кадсакдакс кккддсксас кдсаасскск дссксссадд кксаадкдак 168420 ксксскдсск садкскасса адкадскддд аккасаддса кдсассасса аакссааска 168480 акккккдкак ккксадкада дасадддккк сассакдккд дссадддскд дксксдааск 168540 сскдасскса адкдасксас скдссксадс сксссааадк дскдддакка саддсдкдаа 168600 ссасскаасс кддсааскка сааккккскд аккккакдак ддкдсаааас адакасасдс 168660 ксадкакдск ссксааскка кдакддаакк акакссадаа асасксакад каасккдааа 168720 акаксакаад ккаааааакд сасккккаса дкакккксаа сккакаакда акккакааас 168780 сскаккдкаа дккдаддаас акскдсаадк даааадасак кскдкдккда адааскддаа 168840 ддсккаакак кдккаааакд кксакассак ссааадсаак скасадаккс аакдсаакск 168900

Ьксдкаааак кссаакдасд скккккдсад акакадаааа даааксккаа аакксакасд 168960 аааксккаад ддакассааа кадссаааас ааккскдааа аадаасааас ккдаадакдк 169020 сакаскксск даккксаааа сакаккасаа адакаааака аксаааасад кдкдакаскд 169080 дсакаааддс асасакакад ассадкддаа садаакадад аддссасаад кааассскса 169140 сакакакадк сасакдакск ксаасадкдд кдксаадасс асаскакддд даааддасад 169200 кскскксаас ааакдакдкк даааааккдд акассасаса саааадаакд аадкккддсс 169260 сккассккак аксакакака ааааккадск саааакддак кааддасскк аасаааадас 169320 скаааассак ааадсксска даадааааса аддсаааадс кксакдасак кддааккдкс 169380 аакдакккак кддакакддс асадасадса ааадсааааа каддадаскд саккаааскк 169440 ааааасаскк дсасдксааа ддааасаакс аакададкда ааадссаасс какдддаккд 169500 кадаааакак ккдсаааксд кдкдкскдак даддадккаа каккдадаак акдааададс 169560 ксскакадкс аасаадаааа акасааакаа кскдккккаа ааакаддсаа аакасккаад 169620

- 169 008252 дЕЕсаасаЕс 169680 ЕассРаЕЕад 169740 дсаасаЕЕРд 169800 ЕддсадЕЕсс 169860 ЕдЕаЕаЕсса 169920 ЕдсадЕаЕЕЕ 169980 ЕадаЕаааса 170040 аааасЕсЕда 170100 дссадрсаса 170160 саааЕЕсада 170220 ссаЕЕдЕЕдЕ 170280 ЕдЕЕдЕасаа 170340 аЕддддсЕад 170400 сасаЕЕдЕЕЕ 170460 ЕасЕаааааЕ 170520 ЕасдЕаддЕд 170580 ЕдЕдаЕсаЕд 170640 аасаасдаса 170700 аЕЕЕсЕЕЕЕа 170760 дадсаадсЕс 170820 сдддЕаадда 170880 садаЕадасс 170940 дсЕасадЕдс 171000 сасдсЕдаад 171060 сЕдаЕдсЕсс 171120 аЕсаЕЕадЕд 171180 аасЕссасЕЕ 171240 ЕЕаЕЕаЕЕдс 171300 даЕсЕдсЕаЕ 171360 ЕдЕЕадасЕЕ 171420 ЕЕЕдаадааа 171480 3/433/43/43/4/4 1 7 1 ЦА П * · а» «/ν ЕсЕадаадЕс 171600 садЕадЕЕдд 171660 аЕЕаЕсдсад 171720 дааЕсасЕЕд 171780 адссЕдддса 171840 асадссаасЕ 171900 аааасадаад 171960 ааЕаддЕасд 172020 дЕсЕЕЕдЕад 172080 дЕссЕсаЕаа 172140 Едаадссаса 172200 адсадсЕдда 172260 ЕдсЕдасаЕс 172320 ЕЕсадссасс 172380 ададссЕЕдЕ 172440 дсЕдададса 172500 сдссасссЕд 172560 аЕаддааЕса 172620 дЕЕЕсЕдЕаа 172680 ЕЕдЕЕЕЕада 172740 даЕсЕсЕсЕЕ 172800 асааРддЕдд 172860 ЕсЕадЕЕЕсс 172920 саддсаЕддЕ 172980 ссЕдЕддЕса 173040 ааЕасааааа 173100 Едадасадда 173160 ЕдсдааРсЕс 173220 аЕадЕдддаЕ 173280 асЕдаасасп 173340 псаададппп 173400 сЕдасаЕЕЕа асЕааЕсаЕЕ ааРддссасР РасРРРдРРд РсааааааРР ааадаааРда ЕЕсасааЕаа ааардрддра сасаРдсРас аааадасааа дааасадаад РсааРдддРа саардрдадр дсдрддрддс дадсссадда асааааааРР дссааддрда ссаРРасаРР ааааРдаРса РРРаааасРд адддссЕЕсд адрдааддрд ассЕддЕЕдс ЕасссаассЕ РсааРаддРа адддаасадс дсРдададРР даадссаРРс ссаРаасРРР РРсРдаааРа РРРаРааРаа + ла 21 э +· гтгтГ’-Ь сРсадааРРР аРРсааааад адассаассР РдРддРддРс адссРдддад асададааад ддаЕЕЕЕЕас РассРдРРад РддаадсссР аРдсааРсад ааададаада дассададрд ааадРсссаР ЕЕдаЕсЕсад садЕЕЕЕЕЕд РсРсРддасР Еддддсадса дадсадсРРР аассссаРса дсссррссаа дассЕЕЕЕсЕ ассаЕддаас дЕЕдЕсддРЕ асадсасЕсЕ дасРсасасс ддадЕЕЕдад аРРадссадд дааРсасРРд саРсРсааса ЕЕддадддаа сасссасРдс дРаРасаааР ддссаадЕад аРдаааадаР аааРадааас сасааРдада РассасРРРа ааапсадРРР ддсаадааРд РдааааааРР аааарддрдс РдсРдсРдсд даааасадРа РдаРсаРаРд аРааааРаРа сРРсРддаРа РсааадасаР аРРРдсасас ЕсаРдРРсаР аадсаасссР адрдрссасс адРддаРдаа аддаааРаРс аРРсадссРР ааасаРдааР ассРРдадда саРсаРдсРа адРдаааРаа РРРсРсРРаР дРдадРРРаР срааадрадр адЕЕдссадд ддсЕадддад дддадРааас асРРРдааад аРдааааадР ЕсЕддадаЕс сРдсРдаасР дРасасРРаа ааРддРРаад ааРсссаааа сРРРаддадд ссдаддРаад адссрдсдса асдРддсаас асссРдРсРс дасарддрдд сдсардссРд ЕадЕсасадс Рдадсссаад адаРсааддс ЕЕсадЕдадс саададрдад асссРдРсРс аааРаасаас аРРРаРдРРд ЕаЕдЕЕЕЕЕЕ ассасааРРа сааРааддад дРддРРадРд ааддсааРаа дсРдддРРдс ададдаЕадд дааЕсааЕда сРРРРссРса аасдссРсаР асрсрдрррс РРааРРРРдР ЕадаРаЕдЕЕ аасассаЕЕЕ ЕддЕаЕдсаЕ ададааЕдаЕ аЕЕЕдЕасаа дсадсЕддаа аЕаЕсадаЕа ЕсааддаЕЕс сдададдасс дЕасссЕдаа даассЕаЕаа дсаЕЕЕсасЕ саааЕсЕдЕЕ даЕдсЕассЕ ЕЕддЕсадад аЕдасЕсЕЕЕ ЕдаддЕсадЕ ааЕсЕсаааа даЕсадсЕЕа ЕададсаЕЕЕ ЕЕЕаЕааЕаа аЕЕсЕЕасЕЕ ЕЕаЕааЕааа асасЕаадас аЕааасадеа аЕааааЕЕдд 3/4¼ + 4 з л» з + /* а з +· 4“ а а л ^/433/433/4¼^

ч. ν и и аиуу к. и и саиу с^ыиуиау^ч» аЕЕаЕсааса Еааааасаас адссЕаддаа ддаддссаад дЕдддаддаЕ сдсЕЕдадсс дЕдадасссЕ саЕсЕсЕаса аааааЕаааа дЕсссадсЕд сЕЕдЕдаддс ЕдаддЕадда садЕдадсЕд ЕдаЕЕдЕдсс асЕдсаЕЕсЕ сссаассссс саадааадаЕ ааадаЕадаа дЕаЕаддЕдд дадаЕЕсааа аадЕсадЕЕс сЕссЕдаЕаЕ дадЕддааЕЕ сЕдЕсссЕса сссЕдЕдааЕ дЕаасЕЕдаЕ ЕддаааЕадд ддЕсаЕЕадд дЕддасЕсаа ЕаЕдасЕдЕЕ садасасаса дадададсас ЕдЕдЕдЕЕда сааддаасас ссаддаЕЕдс ЕддсаЕсаса ссссЕсадаа ссЕссадаад дадсЕЕдссЕ сссадаааЕа ЕдадасааЕа саЕЕЕсЕдЕЕ дсадсддссс ЕадасаасЕа асасассЕсс сдаЕсссЕЕс ЕааадсЕддс аадЕадссЕд дасдЕасссЕ ЕддааЕссЕа сдссадссЕд ддадЕЕаЕЕЕ ЕсЕЕсЕдссЕ ЕЕсЕЕЕдаЕЕ ЕЕаЕадасЕЕ дадасЕЕЕсЕ Еададдааад саЕдЕдЕдаЕ ЕаасЕсааас садааддаса саЕдддЕасЕ сдддасЕдЕЕ ЕЕдЕЕадсаЕ сЕасасассЕ аадаЕЕдЕсс асЕсдадЕсЕ ЕЕааЕЕдЕдс ЕааЕЕсадаа ЕЕаЕЕЕЕсаЕ ссЕЕсааЕЕа аааЕаЕаЕаЕ аЕаЕаЕаддс дсасЕЕЕддд аадссдаддс аддЕддаЕса ссааЕаЕддЕ дааасссЕаЕ сЕсЕасЕааа ддсдссЕдЕа дЕссЕадсЕа сЕЕдддадас дсададдЕЕд садЕдадсЕд адаЕсдсдЕс ЕссаЕсЕсаа аааааЕаааЕ ааааЕааааЕ аасаддадад аадсЕсасас ЕЕсаасЕсса ддаЕдсЕаЕЕ ЕЕаЕЕЕЕдЕЕ ЕссЕЕРааЕп

РсРаааааад ададаааРдс аРсааааааа аРдадааРдР аааадрадса аааРадааРс садааддЕдд РсРасасдса асарддаЕда РРсРдРаРдд асадааРдад сададРРРсс аРдРРРааса РсасдссРдР аРРРдадаРс адссРадссд ааддаРРдсР РсддссРддд адаРддсааа аРсаРаРРаа аРдаРасада даРсассаас РддсРдаРРс ЕЕЕдссаЕЕд ддаадсаааа Рдсссаддад дааааасЕсЕ РРРсааРсРР ссаРдаРдРа дсРасРРасР аРРсРсРдРс зз/-»з/-»злазл* « ш м оъ с»«»— дддааЕаЕса РадаааРаРд дддсааРаРа саРассРдРд дРсааддсРд асссРдРссс адЕсаааЕаа ааРРдаРдРР асдссРсадР дЕЕаадаЕда дасасадаса аРдРддРсса ддадРадасс асРРссадсс даасЕЕЕдЕд саадаадааа дддаасааРд сЕсадсадЕЕ РадРааааРР ааРРРсаРдР ЕЕдссЕсаЕс ааасардааа дРаРсаЕЕсР дсааддраас РдРааРссса асРадссРдд сдРадРддсд аасссаддад ададрдааас дардрдссса РРаасРдРаа

- 170 008252 пасааапаЬЬ дЬ^паадапа дсаЬдпадс! Ьаскдсасгд ЪассаЬЪдаа аасадсаадд 173460 айдаСаадда ададсаассг сдсадсасйС ЬЬЬсСйгсад аЬссйдгсас аддсадйддд 173520 ааасйадаЬЬ дсаа^дд^Ьс Ьаададаааа дсакдасадЬ гьгсадгьгь акдсддйдсс 173580

ЬддсадЬгдЬ Сдааййасаа аааддсасйс кЬаЬадЬЬдг дЬЬаадаСЬЪ дЬЬдЪдадда 173640 дггадаакад Ьдаддйггас ссЬдгдкдда сскасасаЬЪ ааакаддаас агдсЬддадс 173700

ЬддадЬсаЬЪ дсссЪдаЬЬс сЬЬЪгддасЬ саасЬЬйсас асадйссдге Ьддагсйггъ 173760

ЬЬсаадгааЬ ЬсаЬдЬасЬЬ гЬссдЬЬсЫ скддаадсаЬ ссйсасаагс кдсггьагса 173820

ЬссайЪсггс аааЬаЬЪгда дгассЬасса Ьдйдгасаас дсйаддссад дйасаасааь 173880 аадгаадйгс ьггдсгссса Ьддадссггс ЬддйсЬааЬа ддддадЬЬдд аЬдкаааЬса 173940 адкааСЬааа аЬаакгссга асйд-СдСааа даСЬдадаСд адсССЬсССс адааааЬаас 174000 аЬсакЬЬаад дададасасй сдЬадаадас сссдасасаа аЬддйддЬса ддддйдадда 174060

Ьдаадааадк Ьасаддадад сгаадйЬЬСд саадайдадс сЬСдСддасй Ьсасддаддй 174120 дЪддгдддгс аддддадддд адсасаасйс садддадаад ддааадссйс Ьдгдсассса 174180 даайдсадда адассадддй ддадгддкак ададйаадЪд ЬддаааадЬс адсадддсаС 174240 даассагдса дкдссьгдад ааасасддСа аддксагьъа ссаЪЬгдйгЪ гггдггЬдйг 174300 гдЬггдЬЪЫ: дадасадЬсЪ сасйсйдгса сссаддскдд адйдсадйдд ЬасадЪсгйд 174360 дсйсасГдса ассгсЬассй ссааддкгса адсдаЬЬсЬс сЬдссЬсадс сЬсссдадйа 174420 дсйдддагка саддсдйдсд ссассасЬсс ЬддсЬааггг ггайаььгес адаададасд 174480 дддЬЬЬсасс аЬдггддсса ддсгддгсЬЬ дааскссгда ссЪсаддГда Ьссдсскдсс 174540 гйддссЬссс ааадЬдсйдд даггасаддс айдадссасс айассадсса даасаЬЬЬас 174600 сЬЬЬаакдгг ГассЬгйаас сйдадссасй дааадсгкаЬ аадайдддад дсадйддкда 174660 ассадададс йдгььддааа акааааЬсаа дадддасйЬд дгдайаддгй ддаййЬааад 174720 асаЬдадйда дададйсйса аадайдаЬЬс сьддгъесад дгььсьасад гидсаЬдааЬ 174780 даааЪдгсаЬ ЬаасЬдадйп аадааасаск адсайасаас сдгайЬЬддд ддааасдййс 174840 айсаасйсад ссйЬдддсаг дййдадСЪдд ЁдааЬсЬЬЬс аадакдЬсЪд ааспдадайд 174900 ссгаагадгь дгдЬайаддг сйддадгьса ддддадаадд айддсЬдссЬ ададайа1аа 174960 аЪдЬддасак гсаагдЬааЬ ЬсгсааЬЬаЪ йЬайЪсаддг дскдЪЬсЬад асаСдЬддсд 175020

ЬаддЬсаагд аасадаасад псааааакда скдссгссЕЕ Ьдадсгйсад гссйадЬааа 175080 дЬксЬссаЬд гььгсаЬааЬ аскддааддЪ дгаааЪсйдд аЬдадаЬЪдй аЬадддЬддд 175140 аадааааааЪ аЬдсйддадс сЬЪдаддаад адсаасаЬЬЬ аайаасЬдсЬ дд^дЬ^Ьдсс 175200

СЬСаЬддЬаа сСсаассйд!: сСсгдгЬЬЬс сЬссйЬдЬд!: аЬгггсасЬЬ ЬсадЬЬссаЬ 175260

ЬдсаааЬадЬ саасаЬйггс ЬдЬаЬсгсад дЬйсаааасЬ гдайсаакаа даасадаЬЬЬ 175320 ддЬсдаксса дсЪаайсааЬ айдагьссгь ЬЬаддсадда аЬгйсаЪсСс Ьдайгдссйс 175380 дсааЬдсгдд ссадгсЬЬаг адааадкссс ЬдгсЪйЪддс ссддеьЬсгд дсксаассад 175440 сЬЪЬдасаад дд^даСдадк ЬасггЬдЬас сайааддсаа ьъгайпадда адааасассь 175500 йсаЬаааааа ааасааааас аааасаааас аааааасада асаддсадас аЬЬЬддадаа 175560 сксасскдса ЪаЬЬасадад адагйЬааЪа гдгггаЪсЬа ЬЬдсаЬдсса сЬдЬааггЬа 175620 асадЪсгадд саааддйаас адаааададд .адскдадаЬа акссадсЬсс Ьссссаасса 175680 сйсайгсадд аддаадсада Ьдйдадкдсс аггдЬадддЬ ссЬдадддад ϋβίЬддЬйсс 175740 саггьссйад ссЬдссссгс сйссссасдс ьгддЬсадгь асассггсай акддсЪссЬд 175800

ЬЬсгсасйгг ассЬсгсйдс гЪЬайдагаа дсдсадакаа ааддсаадад асасадасаа 175860 адсдааааад ааддаададд дааддаааЬЬ Ьадаадддас сЬЬдсаааса ЬЬЬЬссЬЬсс 175920 асЬдадкддЬ ссасаддадд ааасааЬдаа аасгьсгсйс ЪссЬйЪддда ддссааддсд 175980 ддсадаЪсас ааддксадда даксдадасс акссЪддсЬа асайддйдаа асссгдйсйс 176040

Ьасйаааааг асаааааагь адйсаддсаЬ ддЪддйдЬдЪ ассЬдЪадйс ссадсгасйс 176100 аддаддсЪда ддсадЬадаа ЪсдсЪЬдаас ссаддаддса даддййдсад Ьдадссдада 176160 гсдсассдск дсасЬксадс сйдддсдаса даайдадасЬ ссдЬсЬсааа аЬаааайааа 176220 аЬааааайаа саааааайаа саааааасаа ааааапасск ЬсЬсСсГсас Ьаасааадад 176280 агдЬдаЬггг ддадааайдй сгьсссЬсйс ЬЬЬсадЫ:ЬЪ ассаааксЬа асгкдддгаь 176340 скЬСадаксс ддЬдЬдсссС сЬЪЫ:сЪЬЬд акдасасдад Ъссйаасгсс ЬагаЬаЪЪдС. 176400 сгЬаЬакдаЬ ЬдгьгьаЬдг сайссаадсг ддсасгьака ЬсаЬсЬсссг ддЬсгсаЪад 176460 дсайеьаааЬ сСдддсссск дсасйадасс сгдасаадаГ сЬсйГсгада ЬсйаааагЪс 176520 йсатссддда аададйсдад адсЬдгсаЬЬ асЪдддасас сгдгадсгдЬ агасггсаЬЬ 176580 аЬдасадаСс гдЬгдйЪЬаЬ дЪссадЬдЪс ЬсЬЬсгдаЬЬ ЬЬддддЬдкЬ сагдскдсаг 176640 ддггьссйаа гаЬасдйадЬ гсгаакайдг ЬсСсЬдЬЬса ЬЬасйдсдаа ЬЬЬсЬдсЬсс 176700 дасссскддс сасскасаса аассдсааЬс сссадсайад дсаасаЕдЬЕ адйаассасс 176760 сддадддддс дасйдсаадс сакдайдаад адс^дддгсЬ ассайдИасс кдассйдгдс 176820

ЬдсаадсСсг ддсасйадад сйддддЪсас адддсссЬад аЬаадйааЬс ЬссйсЬдада 176880 айадгсадак Ь1Ьд1сааЬа саьасааЬЫ ЕсЬсЬЬадса дааагсйЬдд кгдЬагьааЬ 176940 аааСдсЬдгс аЫдасадса ЪЬдсЬЬЬдЬа ЬЬкдкасаЬд дайсааакда аадаа^аааа 177000 дксаддааад Ьдакдагаъг сакЬссЬЬдс саЪЪЬасгЬа аЪакдссаЬс ааасЫЬссс 177060 асгЬйссгаЬ ЬаЬггъъЬса сгсйдддадй ЬЬаддааадд дааЪЬаЬаЬд асЬассСдда 177120 ггсйсаЬагд ссЬгсаасак агьггЪаасЬ ддаЬсаЬгЬс аЬсЬЬасгсг ддаЬЬЬдгдс 177180

- 171 008252 : адкдскаадк дскскакскк : сксккакксс кдаккакскк [ кдддаддааа : скккдссааа ' ксааасадаа ; кксадссаск кдаадаакдд ’ ааадксадад адаакакккк сассксадас ууууоууСау ккаааддаад аадассадад каксаасааа садкддкккс аддадскаса ассскдкаак адассадсск дкдкддкддс даасссадда саасададса сксаааасса дакакдадас дддааккаас ааккдаддак адкдададдк ссдкдааакк кскксааада аскаддкккс адддааакас дкакакаккк а уч садкакакас акдкддакка сакккааааа аккдкддсса акдккаадас какккдакад адддаакккк акдадсадад аасксадскк сскдсакаса скаддкааак кскккскдск кдддаккккд дскддсккка адаааакааа кадакадаад саддаадаск саакааакад ддадддасаа акадаакаак ала лагаагга кккдсакддс акссасссас адкдксадкк аакдкааскк ассксаакдк ксссааааак ддасаскскд даадааккад дкддккксса ι ксссаакаас скаааккдад сссадсксас ааксаксадк ддасккссад ксккскакск аадскдадкк ддкададкда дкасадскад кдскдддскд ддадсксадс оууСоуоууС адасаадакк сккакасааа дскдаакддд ассккскдск даадакдкдд кдддаддскд дкдааассск ааксссадск дкадкдадск ксаддааааа кдксакдкаа кдаадкааак аассадкскк аскдккддсс саддсасадк аксккдкдкк дккккаккдд садкакакса аскаасксаа дсакдкдкск скккаакдкк ксакадкдка дассасадас касккааддд адкасдкакк дккдкддкад , дсдсаадада ададаскддс адаккасадс кдсадакддд дссадссада скаадаккаа адкдсададд а уууСи у Со С дасскаадда кааааскскс ддасакаадк скаадакаак сссаааадаа сксадсаскк ддссаасдкд дсскдсскак ддсададдкс адаскссакс какдксакас кадаскдсас кадддакаас даскдакккс адддсакссс кссадксскс дкдскдаккк ксаккдкккс акдкакдкдк асскакскак нн+· а ¼ а а /ч аууса ν акдккакккк акдкдааккк скакксаккк даааадааак кдсаккссаа кааакассак .каскдакаса скакадаааа дддадакдсс аккккаадад какддккдда дкдадададк дадддадсск дкссскааак дадскдаакк даадасскаа какдкскдаа ккдадсаакд ксасааакас скдаккскск ааакдаадка ллБпаРлаяЬ сксааадкдк аааккскккд ддадксадкд какаакдсад сакакасаса дкакаадскс саааккасск аддааккдкс ддакдадскс ккскккадкк

177240 177300 177360 177420 177480 177540 177600 177660 177720 177780 1ΊΤΟΛΛ х г ί оην 177900 177960 178020 178080 178140 178200 178260 178320 178380 178440 178500 178560 178620 178680 178740 178800 178860 178920 178980 179040 11О1ЛП

X Г У χνν 179160 179220 179280 179340 179400 179460 179520 179580 179640 179700 179760 179820 179880 179940 180000 180060 180120 180180 180240 180300 180360 180420 180480 180540 180600 180660 180720 180780 180840 180900 180960 кдададссад асаддадаас ададдакадд дддккакдка дкдкдкасак адаадкаадд аасакксксс ааададааса аааддааааа даскададаа ааакдаакаа акакккакас садаакаакк аасадаааак д ллядяяМ-а сскскссаад акаскссксс асккдсккса ааасскддса скдакакдас адкскаакса даскдакаск асадссаада скддаксада аааадкаккк

- 172 008252 ккккдакааа кдккскакдд какакаасак дскдддксаа ддкакасадд ааскскскдк 181020 аскакскккд саасксксак дкдадкккка ааккасккса ааакадкдкк кккдкаааса 181080 ддакдадаак кккскакддк аадскдкаак аакдсаасак адаааккадс ксскдкдккд 181140 ссккдккспа аадпакакдк асакскдТдк адскккскдс сакдаакасд ккдкаксаад 181200 кккакасккк аккакксккк кккдаксккп ааааадскдд даасасасас кккаксаада 181260 дссааакдск ккккдкдакк ккдкккпска акадаааакс кдакдкааск кдксаккаск 181320 ссксккксак скккдссадк аакакааскс акскдааакс ддсадасккд сккдкдскдд 181380 акаакакада кдаккссака ккдкаааддс кскаадаааа саакаакада акдаададаа 181440 акаккасааа кдаксскскк скдсскдккд акдддасксс дккадкдккд сскксккдкк 181500 сксаксксак сассаккдда ккаксаккдк аккдкдкдса саакккдадд ссасадддсс 181560 —* —ь — — —. Ά +· —· УА — 4» — — Ла 4» * * —» ж * 4. л ма м м А 4» —» —— у— У— уч» /ЧА А А А у» <А ^4/4¼ “А Ά Л О 1 С О Λ аиауауауии уиуссигиаа гиаааааи^с аисаиусиау иаууууаааа учас-ачу и а а ккадааадкк акадкдсааа сссскдадса аддкдсааса дадддадакд кдаскааакд 181680 сааддкдсас ададдаадак дкдсскаакк кддкккадад дсаддксскд даадакдкдк 181740 скааааакда кдсакаааак ккксккадда ааасдадада ааакакссса какаададда 181800 акаасаддса саадакксас аадкаааадк дкассааккд сккдааадкд ккдккккддк 181860 дкддсадкак асаасадккк кадаадскса адскскддаа ксаддаааак кдккдксааа 181920 ккссадккск дссасккска дскакдкдас кксаддсадс кааккдаадс кссакддасс 181980 кдккксскса ксдакдасак кдсакаакак ддадскаакк акддкассда саксадддад 182040 скааккккка дддккааака акаккадсак ааадкдккса дсаксакакс садсасдсдк 182100 дкккаскдск ксасскасса дккдккаккс кдадааакак ксскддадаа дакддккккд 182160 дааддаккка каададккаа акаадкдкак кдсаддсакд дддадсадка кскксакдкд 182220 асакссскдк дкдадддддд сасадасска саддккадад сакададддс ааадсаскдд 182280 аадасссдск какдссакдс каадаадакк адаакккскк скдкасакаа ккдакадкск 182340 ккдсаккаск ккааддасса дадддасака ааддкакккс ккккскадак дккскаааад 182400 аккддкккаа адддаааааа скаадасада аадссадкка ддааддкккс аддадкскса 182460 асдадакдаа акккддакда ссааккдасс аккддаккса дсаааакддд ааакасдскд 182520 аскккдссаа дадсадсссс аскдаддсад ддддддасас скдадасадд ададдскдда 182580 ададдддкдд даадсдакак аакддкдскд каадсакскс кккдаадаад саассккааа 182640 кадсааадда ддсакдакса ддадааакдд кккааскдсс какккксдкк кксаккккка 182700 саассаадад ксккдадааа асаакссаак саасакадса аасдадаада ааккддддаа 182760 ададддадад дккдадккдк сксадаккад ссададддаа дддасксаад сасасакакд 182820 + гт+“ гя ггггл + ♦· + л ♦- ггггл +-ггяя/^чг+*г»г*+т· г*+- г*г*¥ п+- я гтя гтг*я агтГ’Ягг^ г» а г·^ гт+тггг/^я+· 1Й9ЯЯП

Ч.Ч, ~ 4.5--5-.---4, -----5--5- 5,---45--45-- — — -45-4,45——- -----ддкдакадск ккддкккдка кадсасаккк сссккдадка акксааакка саддсакакк 182940 дскаксксас ккасасдкск ддсакккака кдааадаска аадаксскса ккккккаккк 183000 дадаасаскд ааакссааад дддкдаадад аккакаааас кдаасаааад кккаааксса 183060 кдксккскка скккдккккк каскдккккк асккакдска кскскдакдк кккакааакк 183120 аааааааада даааааккас акдддадкдк акдкдсдкдк ккдкдкдкдк дкаадкдкдк 183180 дкдкдкдкак сскдаакксс скккддкдкд асаккккксс скадсаскка асдаадаакс 183240 аксксасаак аадаассаад какскадккд асакдаааск скаакакаак кксскскдаа 183300 дкддадсааа ааадакакак аскккккккк аксасаскда дсакакккск акдасксадк 183360 аааккскскд акддааасаа скдкдкскса дкддадкаас аааддасада какаакакаа 183420 аакададакд ккпкдддасс кадаадаака аасскасааа аксааксккк акксаксасс 183480 аскдкскска адаааккакк ааккасакка акдддакакк аааддасаак аакакдадса 183540 ааакдкдскс акксаасака аккаддкакк скддакккда акадкккккк ккккскккка 183600 скаакксакк ададккдккд дккадсккад ссккдскдса аакаккакск акдккдккдс 183660 асааадкаас сккскдаадд асакккааад сккдкаадак сккаадддкк дкдакаасад 183720 сакдааадка аасаккккак дсасасккса дддакаксак аадкддсадд аакдсаасад 183780 кскдккакаа дкдскскдск дадсксссаа ассаасааас асаааасадс сасккааккд 183840 сссадкдсак ссдссссксс даааасадад скксксккса касккаскка адддасакдс 183900 кдсккддасд аакдадкаас садссаддак асадсасакд садккаакса дскаакдкка 183960 кдаасакккк ддакдксадс каксасакаа ааакдкадск кккакддссс акаддскаас 184020 саадааакда дссскссаак ккскакскдк ддскксадкс дакдсдксса аакааккдаа 184080 л А Г’Г’Спа γΈ 1“ +* гтя + л+ а/^+ лпгт+· п+я + + ядл+а + + +·+ + гт+- а а а агттгтгтлаааа 1Я41ЛП

-..-4--.4--4--.4.4. -—-——-4,4,4,- 4,-— — -.4-4,45454,·—— — -· -----аккадкдаск кааасакдкк ккккдакдаа асдкккдааа аскдкасадк аксдскдкск 184200 кскакдсаск аакккдаскк ддккдссккк кдкссасадс адаааадаса дкдсссассс 184260 асскдаадаа аккскдкакк ддаккксаса ддссадкдад ддакаккскк кдкакккдса 184320 каккааддкк ккакааккас асададдкак каккааааас саасакдкдк даксаккакк 184380 ссадакдссс сакскдкккк даскдкдсда кккдддккдк ааааксасак акасааакка 184440 дсаададааа сксссккдаа ааакаакадк ккасдсскка дсаадаскск акдккскдаа 184500 ккдскакдкс акакакакад акасадаааа аакадскааа дссаскдкдк ааадаадсаа 184560 ададасккса дссккааккк акксасакаа сааададдад ддаскссккк сккскдаккд 184620 аадакаакдк ддккаккккк сскакаккда асаассаааа аакаккскас адккасакса 184680 асксасааак скакдсасад кккксаааск аасасддаск адаккксааа акдадаакск 184740

- 173 008252 сссаадХсХд ааХдХХХХХХ аааХХдХХХХ сХХХХдддаа аХсаХассаа ааааХХасаа 184800 аааХХХХХаХ ХХааХдХааХ ХсХХсааХХс адХХаХХссХ сасадсааХс адаааддаас 184860

ХдааасХдаа ХааХдХХХда аХаХХХХаас адаадааадс асаддсХдаа аХадддаада 184920

ХХХаадсдах даддсадаас асадХаЬдХд ХсдХдсадад сааХХасасс сдаадХсХс! 184980

ХдадаадХса дддааадсад аддаХЬХсад ссдсссдаХд ХдхааХдаХа ХсХсадссад 185040 дсадаХдсХд адссдХадаа ХадсасХдад сХХадасдас ХХсХадХХХХ ааадсХсаад 185100 дХХХдаадХХ ХдХХХсХХХд аХХсХааХХХ саХХсХХдса ааХдХдсХХХ ХсХХХассаХ 185160 дХдааХдХдХ дасааадсХа ХсаХХХдаХс ХсХсддХХдс адссадасХХ саХдсХсадс 185220

ХдаддссаХХ аХааасХХсс ХХХдХасХдХ ХсХХХасаХХ адаХХХХХса аХаХдадааа 185280

ХааааХссХа ддаХХсХсХа сасХдХдХХс ХХХХссХХса адааХсаХда ХсХХааааас 185340

8Οιυιίΐαάΰ сууаСаиисЗ СЗаииЗиааи иЗСиисаиуи иаааауаиСи ьСьсииСису 185400 дХаХадХаХа аХдаХсХХаа аааХХсаХаа ссасХХсХХа ХааХаХаХаХ СаХХсаХХса 185460

ХХХдсаХсаа адХаааХХХа аХсХХдсааа аХсХХХдсХХ аааХдсаааа ааддддааад 185520 ааХХХддаХа аааддХадаа ХассаХХХса ХХасаХХХХа аадааасХХа аХадХддсхх 185580 сааааХааса ХдХааХасХХ ХдХдХаХсаХ ддХсассХса Хсссссасса ссаасасаса 185640 сссХдХсХас ХсссаХсХХа сХсХХХсХХс сХХХХХсХдХ дХсХдХадсХ ХддХсааааХ 185700 саХдддХХдд дааадасдХс ааадХХХХдд ХддсХдаХад ХдссдаадХа адааХддааХ 185760 ааХХХХдсХХ аасХдсаХса ХсХХсссХХХ ХдааааасХХ ХХаасХдаас ХсХааХаХас 185820 аХаХадааад аддХаХадха ХасаХХХХХд ХааасХдаас асасссадса сссХдсХсад 185880 даааХаХХда сХдХдссХХа даадсХссХХ ХссаХасХсс сХсссдсХсс ссдссасссс 185940 сасссаддас дассасХсХд садасасссд дсадсасасд ХсадХдссас схдсХддХХХ 186000 аасХХссХсс асдХддааХд дадХасаХас аасадХаХдХ асХсХдХХдХ ХдсдХсХддс 186060

ХсссХХсасХ сааХдХХаХд ХХдХдаааХс сасаХХХсХХ асасХдадаХ дХадХХсасХ 186120 саХХсаааХа ХХХаааХааа сссаааХдХа ХХХХсссасХ саасХдсХад ХдддсаХХХд 186180 дасадХХсас аХХХХдддас ХХХХаасаас ХдасасХдсХ дХддссаадд дадддсХХдХ 186240 дссХХдХддд ХдХдсасдса дХСсХХдсад дсасдсассХ аддададдаХ ссасадддсХ 186300 дсХддаХХХа ссХдХдсХса ХХХХХадХХд аХдсХдсХХс ХсХсХХааХа асадсааада 186360 дХдсаХддда асХдсХдХсс адаадаасаа дХссХХдсХХ ХХаддаддХХ ХдаХХсадХд 186420 ссХсадссаХ дадаХХсааа аХасХсассс ХХсаадсадс сдсХсаХссХ ХсХсХдХдХХ 186480 аасХддсссХ ХааХдсасаа сХдХадддса аХдаХдссад дХХХдсасаа ХсдХдаадаа 186540 ссХХсХдадХ сХссааааад адсХХсссдХ сХдХХсХХХд ХадХХХсаса дсдсааХдас 186600 саадХпдХдс ХдадХХсХаа ХХсаХХХаХХ ХасааададХ ХсХаХХХпсХ асХсссХада 186660 аХдХасХаХа даадХаааХХ ХааааХддХа ХсХХдХХссХ ааддадсдХа саадсХХХдд 186720 ддадХдХааа ХаХсХсХааХ ассааХХада аХдсдддХда аасссаХХХХ ХааааХдХдХ 186780 ааасааддХд асХдХХддХа ХссХасаХаХ дХХааасааХ аХаХХсаадд аХаХХсдаХа 186840 аааХаХаас! ХдссаХХХсХ ссаасаХдХс ссХХХаХааХ ХХХХХХХХХХ ХХХХХХХдад 186900 асадХсХсдс ХдХдХссссс аддсХддадХ дсадХддсас ааХсХХддсХ сасХдХаадс 186960

ХссассХссс дддХХсасдс саХХсХссХд ссХсадссХс ссХадХадсХ дддасХасад 187020 дсдссХдсса ссасдсссад сХааХХХХХХ дХаХХХХХад сададасддд дХХХсассдх 187080 дХХадссадд аХддХсХсда ХсХссХХасс ХсдХдаХссд сссассХсдд ссХсссааад 187140

ХасХдддаХХ асаддсдХда дссасХдсдс ссадссХаса аааХХХХХаХ аХсХдХасХХ 187200

ХдХсХаааса ХХсаХХадХХ ХдХсаасдас адасаХсадХ ХсаддХХааа сдасасадда 187260 дХсХааХХХХ аХХсХсХХсХ дХдааХсХаа ддасасдсаХ асХссасасХ аасаааХХХа 187320

ХХсааХсааХ сааХадаХаХ ХХХаХдсХХа ХсХсХсХасс сХХсаддаХа ХаХсХааааХ 187380

СХХХХСХХХХ аХХХсссадХ ХдХсХдсХдд ададХХХадс ХХададХХда дХХссдссас 187440 сХдаХсааХа ссаХХаХХсс ХХсасХдааХ аХХХдсХсад сХсассХХдХ дХссадХдсс 187500 ахдссадсса сХдсссдХдд ааХааХдадс ададсссХдс аХддХХссХд ХссХсассаа 187560 дХХХасадХс Хсадддаааа дадаасХдХХ дХдсаадддд ХсасасааХа ХадХдХсааа 187620 сдасадХасд адХадддддХ ХХааддсаХХ сссссааааХ ХХХХдХссад сХддаХссХс 187680 адааХдадас саХсХХХдда ааХХдддХсХ ХХдсададдХ аассадХХаа дХХааХХдХХ 187740 сХддаХддХс садХдХХХдд саХсХаХаад дааааддада дддддаХХса даХХсадада 187800 сасадаааса сдсаддссса дааддссаХд ХддХдасада адсадддаХд дддХдХХаса 187860 дсХасаадсс адддаасХсс дадсаХддсХ дадааХсаХд адааасаада даааддсаад 187920 дааддасХсХ сдссХддадс сХХсададад адсаХддссс ХдсХддсдсс ХХддХХХХХд 187980 асХХсХадсс ХссадааХдс ХдадададХа ааХХХсХаХХ дХдХХаадсХ ааХдаХсХад 188040

ХддХааХдХд хдасаддадх ссХаддааас ХааХдХаХХд ХддаХХсааХ ХдасссдХаа 188100 даааХХдсад аХдХХсаасХ дсХХХдадсс асасааасад сааХаХХаХа ддаХХсаХсс 188160

ХассаХдХХа ХдадсХХдХа ададдаааас ХХХдХсадад ааадсХХсХд ХдаддааХХХ 188220 сХадХддаас ХдаааХсХад аааасаадХа дааХХХдаХд дадХХсаада дааааададд 188280 аадааадддд аасссадсад адддссадса дадддссддс ададдХдддд даддсасада 188340 ддХХсХдадд сададддХдс адаХдХХХсс аадсаасХда аддаХдХдас Хддаасссдд 188400

ХдХддддаХа дадсХадсХд аддсХддаса ддсадддадд ддссаааааа аддссХсХда 188460 дссХадаХХд аадаХХдада ХХХХдассад дсаХддсадс ХсдсассХдХ адХсссддсХ 188520

- 174 008252 асксаддадд скдаддсаад аддакссскк дадсссадда дкккдаддсс адсскдддса 188580 асаккдсаад аксссакакс кккаааааад аааадкккак акккккдккк ккдкккдкка 188640 ааасаааадк ккккккдккк дкккдккааа адсадкдддк адссаддкдк ддкддкдсак 188700 дсккакаакк ссадсдаскс аддаааскда ддсккдаасс адааддсада ддккдсддкд 188760 адссаадакс дсассаскдс аскссадсск дддадасада дсаадасксс аксксааааа 188820 аааааааааа ааадададад ададдаадаа аааддсадкд даакдссакк даааадкккк 188880 аадасададс дкдадааакд дсаакаассд садаакдаад адсадаккад ааададскда 188940 адсадакдда дааадсаскд саддааакдс аддаасссад кддкдсаккд дссадддадд 189000 саскддкддд дакдсаддса дкдддсаддс скададдскк ккаддааада аскскдкдкк 189060 сксаккксаа кдакакдксс сааккаакак ассакккдсс сккдкдкскд кккдаадаса 189120 ккдааккскс акаааакакд сакассадкс скдакасакс кададссссс аадксааскс 189180 ккскдассас дкдкдкскак кскдскдссс дкдаадкскс дкддадкада адкадкдсск 189240 ксаккккккк ксккакккск скскккдскс какассккдк дкккссдадс аскскдкксс 189300 какакскдсс ададкддсса ккскакккка ккаксаккдк скскккакад ааскакскас 189360 ссадккакас кдкдддсксс дкдадддсда дкдсадкдас ккаккксккк ккакаксссс 189420 кдадсккадс асадаасскд асскдкаада кккдакккак аадкдасадк аксаакдкак 189480 ааакааакда дксадсааак дсакдаакка асаакасккк акккскдскс кдксккакса 189540 сскккддсск дакакасскд ссккасаскс кдакскдакс каакадакка аскдсккккк 189600 скасккскдс кскакккасс аскдасаадк акккккскас кадккдкакс аасккккада 189660 ааасаадаск скксскддка ааксксккка сксдкдкдгкд дааксакккк кскааскдкд 189720 кассксксас ададакдска скаскккккд ккккдкдкск ккдддадска аккссккасс 189780 аккдксакса ксакаассак ддааскдккд адаасдкдсс аккккдсаса саккаскдсд 189840 ккдадсаскс садккаддаа дддаддаадд саасдаасад садкдасксс ккскссааак 189900 аадаккасса кскаадасад ааааассааа ддскасссас ааааксааак садасккаса 189960 аакддскаад дкааакдккк акдккасаса ааасааааас акаададсда кккскдсадс 190020 скаакаадаа аассадааак саддакдкак ааксксакса кдадсксаса ассаакадда 190080 кадккдадкс акссаксака ккдааакддд аакдкккссс сааааадаад сссксскдкк 190140 скссккадсс аакккдкакк кссасакака ддадддакдс аккдссакск скскксскдк 190200 кккаааадск сксккддсск скааккскка кскккссака акксскаааа саааккакад 190260 адкаааасса касссаасаа ддаддкааак дадкддакда кккккдааас ссасссссса 190320 ааксссксса ааааддсадс скдааккаса кдкасксккк даааддсакс адкдккаааа 190380 дакдсадккк дддаадссдд дасадаадас адддсадасд кддддааддд кдккссаскс 190440 кдсадааддк сскддадаад дддададдка аасадаадка аададддаск ссаададасд 190500 ксддсаскдд дададааааа дададсакад дааадкакад сакдааккск ддаадссаса 190560 дкссассккк дкадкакскк адкксадсск кдккссадкк какдакдкка аасскдадск 190620 кссскдааас ксаакккдка дааакакааа какасаскск кааакааакс сакккдаккд 190680 ксакксскса сааадакакс акакддсакк каадкксдкс дкдкссаадс акдкккдсад 190740 ссааакддаа аасксдскдс акддассааа .кдкддкаккк дкдккккдад сккккскдкк 190800 ккаакскдск аддсдасака ассааккккс скдссаккдк скскскккас ааакдскаск 190860 асккадкакд аккскдкадк кааккккккк кааакккккс акддккккка ааааккккка 190920 аккскадсдк каддсакдкд кааасааакк ккаккдккка аакакдсаад каакадкааа 190980 ссаккааааа кдкскдадак даааададас ккдкскккдд даакаааакд асакааадкк 191040 ккссккдаак ккккккскдд кккапккккк ккдккдккаа дккккдкккк кдккккккск 191100 дккаасксаа аадккккадс ксакададса акккакддсд ддсаададад дкакасккдд 191160 каддсскккд скдссакска скддсакккс акдкааккас ккаккдсккс саккскаааа 191220 скааккккдк дкаасдкака каакадкакк акаддккссс ссккккпккс ккскккссаа 191280 ккккксккка дккааадсаа адкдаадсаа акдсддасас сааадаааад скссскккас 191340 дсскдсдаак скккдааааа кккссаааса дассксааак ддкдаааакс ксааадсккс 191400 скксадаккк касадкксск ааааксаддк ассаааакас ккскккаакк дсакакккса 191460 сакакаккдк аааадаккса ксаксккааа кскдакккаа сссккскккк аадкакакдк 191520 дддккдддкк кскккскакк ккаккдксак скккскаска сскскасскс какккаааак 191580 ааакааакаа акааасааск ккдасксккк каадсаакдк акксасадаа дадксасккк 191640

А £· а Аг*^ггг*агг л^^ллла1-лл лМ-л£л^л1*л гтгта + лас Ь г· г· 1 41 7ΠΛ

Ч.Ч.Чуч-.Ч-4-ММЧуЧ- ч-ч-чуч. чачу 4,4-,4. чу **ч- Ч.ММММ Ч.Ч-4, м Ч. ч. ч. ч. ч. ч. ч. чу чу чу - - чу — — ч. ч-_ ---..4,4, ксдддаакдд дасаксссад даааскддад аадскдскса дкдккдсадд дакддсаддк 191760 адасаксаак сксадасссс аассдкакда даскаааакк дсскскдкдд сссккккакк 191820 кксаадсааа садддааасс асадскддсс садкккдкдк аскаскасад кдкккакдда 191880 дсскассакд ксаддккасс акакакаакк кдссккссас кккккаааад аадаассдкд 191940 дсдккккксс асксакаскд акккдакккк скассасдкк кдссскссад ккаадсааак 192000 дсакаааада кдскккааас асскаккккк аакаакаааа ддаааккскк скадккакад 192060 сксаадааак касааасада аккасадкаа какдккаска дскккааааа кааккскдкд 192120 дддддккака ааадкакдад аскакакакд дкдссакаак акккаааакк сдддкадааа 192180 какакккдса кккскааккк каааааасаа ааккааккда акккддкаак ккдаададас 192240 дккасккдаа кккксдккак дскккдаада ксадакдаас дсасккдскк ккдадкскка 192300

- 175 008252 аааЬдЬаааа ЬЬсЬсбсЬЪа дЬсаЬЬсЬЬа ЬдаЬааабдд асаЬЬЬадад ададсаасЬа 192360 аЬЬсЬЬссаа дЬсЬСададд дддааааааа дЬдЬЕЬСаЕЪ ассасааЬаа даЬЬсааааа 192420 асЬдддсЬдд дТдсддТддс ЬсасассЬд!: ааЬсссадса сЬЬЬдддадд ссдаассддд 192480 садаЪсассЬ даддТсддда дТЬсдадасс адссЬдасса асаЬддадаа аЬсссаЬсЬс 192540 ЪадЬааааак асааааЬЬад сЬдддсдЪдд Ьддсдсакдс скдЬааЬссс адсЬасТсЬд 192600 даддсЬдадд саддадааЪЬ дсЬЬааасЬс дддаддсдда ддЬЪдкддЬд адсЬдадаЬЬ 192660 дсассаЬЬдс астссадсск дддсаасаад адЬдааасЪс сдксксаааа аааааааада 192720 ЬЪсаааааас кассаксддк ЬасЬдадЬаа ЬаЬЬдсЬЪда аадЬЪаЬЬЬс ааддаЬаТЬд 192780 сТТЬЬЬаадс аддадЪсасЬ дадЬЬЬсадд аадсЬдЬЬдс ЕааЬдаааЬа ЬЬЬЪадЬсаЬ 192840 даЬсЬадкЬЪ ЬсЬаЬдаЬсЬ ЪЬкаЪсасЬд сЬЬЕаЬскЬЬ дсЬсаадсаа асЬсаТсакЬ 192900 дсаааакдс1: дЬсасЬЬдсб сссЬЬссасЬ ааЪааЬдссЬ даЬдсасаЬа ЬасЬЬсаЬ-Ь-е 192960 дсааадддад адЬЬЬЕаЬда адсадЬСЬак кдассдссад саасаддаса сакдЬЬдссЬ 193020 ссТдадаадс сксссдасса ссЬскЬссЬс сЬссЪдсдас сасЬссааас дсЬсадсааЬ 193080 Ьдаддасаас ааакасаксд ассааааадЬ аадакспдсЬ дЬСксдааСа ассаддсСЬс 193140 ЬааааадсаЬ сЬаЬдЬЬПда даааадаасс дсададЬЬск ЬЬадддЬссЬ ддааЬссааЬ 193200 ЬЬпсЬсаада дааЪаакдаа аапааааСда ьтьсаьсьдТ аааадаСаЬс аЬдааассЬа 193260 асакЬЬЬЬЬа сЬсЬаЬдсаЬ ЬдаааЫЬЬд саЬЬЬдсссд ЬдЬаадсЬЬЬ Тдадсьдсдс 193320 сасдЬддсад ссаЪдсдасЬ ЬЬдЪааасаЬ саададсскс ссаааЬсЬдс аЬСЬЬсЬсап 193380 дЬдсддаака аадддсЬддд аЬсЬссаадд сСсадкссад дЬдЬаакдас сЬдссаЬсЬс 193440 сТдсаадТас аасЬдсЬЬаЬ дЬсЬасЬЬаТ ЪасаЬсадад аддаЬасдад адсаЬдЬЕЬс 193500 ЬсТааааСсд дЬсдааадаа ЬЬдссаЬЬЬа ССсааЬдсЬЕ адЬаЬдЬддс аддаасЬЬад 193560 дЬдсаададс ЬЬакксаЬдЬ ЬсЬадгЬТас сЬаЬЫсЬЫ. аЬсакЬЬдаа аадЬадаадд 193620 дааааЬСЬЪЬ ЬЪсадаЬЬсс асадсааадЬ аЬсадкаддд аассасаЬаС аааЪааадса 193680 ааЬЬЬаддЬа аЪаасьььаа адааакдЬас ЬЬГЬЬсаЬЕЪ аЬЬсасЬЬЕЬ аааааааааа 193740 аЬаЪаадддс ЬдЬдкдссдЬ ддсЬсасссс ЬдЬаабссса дсасЬЬЬддд аддссдаддс 193800 дддЬддаЬса сЬЬдаддкса даадЬЬсдад ассадсккдд ссаасакддЬ дЬаассссаТ 193860 сЕсЪасЬааа ааЬасаааад ксадссдддс дЬддЪддкдд аЪдссЬдЬаа ЬсссадсЬас 193920 ЬсдддаддсЬ даддсаддад ааЬсасЬсда ассЬаддадд сададдЕЬдс адкдадсЬда 193980 даккдЪдсса сЬдЬасЬсса дссЬдддсаа сададЬдада сЬссаЬскса аааааааааа 194040 аааааааааа папдаспЬад ааЬдЬаЪЬак сЬаддкакаа ЬаадЬаааса ЬаЬЬЬаЬаСа 194100 ЬасасасаСа дасаЬаЬааа ЬдкаСаЬдкд ЬдТаЪаЬаСд ЬабдсаЬадЬ аксааасЕаЬ 194160 акаЬаксадс ЬЬддЬсасаЬ ааксааЬдЬс адЬЬсадЪЪа дааааЬдааа даТЬааЬааЬ 194220 ЬдЬссЬЪЬаа ЬаЬЬааадад аССааасадТ ададЬЬЬдса аааасаксЬа дЬЬсасЬЬдс 194280 аадЬаЬЬсса сЬЬИддсаЬ'Ь сскададЬдЬ ЬЬЬЬЬаЬЬсс ЬЬЬасаЬЬдЬ ЬасЬдсссЬЬ 194340 СССсЬЬЬЪдс ЬСаСадСдаа аЬссаГаИСЬ сЬсТаСдаТс аСдЬдасааС. ааааЬдссаа 194400 сЬдЪЬЬсаЪс скссаддаЬс ЬЬсЬЬЬсЬсЬ ссдсЬЬЬсЬЬ ЬсссЬЬссса садддаЬдаа 194460 сссЬЬкддаа ЪЬсссЬсасс ЬЬЬсЪсЬЪСа ЬсЪсдссЬсс ссЬЪЬЬЕсЬс сЬсСССсЬЬд 194520 ссЬссссЬЬЬ ЬЬсс-СссЬЬЬ ЫхсассЬссс .ссеьььсТсс -СссЬсТЬ-есЬ сасскссссЬ 194580 ссссЬааЬдЬ даЬасЬаскс ссдЬккассЬ сЬсссссадс ЬсссаддХЛс СсСдсЬдЪад 194640 ЪЬсадЬсаЬд ЬЬдсЪсЕЬдс ЬдааааЬдак даСдаЬЬЬЬс ЬЫдсаддаЬ дЬсксЬЬсЬТ 194700 ЬЬксааддаЪ ЬЬссаЬдЬдЪ Ьда1:ЬЫ:сс1: ЬсадссаЬсЬ ададаЬдсЬа ЬСсСасЬаЬс 194760 ЬЬЬдсадааЬ ссаадаЪЬдЪ аааЬдасаад ЪсЬдакдсса абдЬсабССЬ ЬСГСГТаадГ 194820 ааЬЪадссЪЬ ЬЬддЬЬддЬа дасйбддЬЬЬ дсЬСдЬСЬсб Ссаддаааас ЬЬд-еаадаЬС 194880 ЬЪсЬдЬдЬаЬ ссЬЬддадЪЪ садаадсЬЬЬ сЬЬадааЬаЬ ассЪЬаЬаЬд ЬсЬЬтЬса 194 940 ЬсадаасЬдс ЬссаасЬада дЕсЬПЬЬсад сЬЪдссаасЬ аадакаЬЬЬд сЬсадддааа 195000 ЬЬЬссаЬЬЬа ЬЬЬЬдсдЬЬс ааЬЬдЬЬаск сЬЬссаксЬд сЬЬсТсЬсЬс сссЬдддаЫ 195060 дссаЬсСсСс СакЫЩЬдЫ: скдкдсЬСдд ЬсЬЪссадда сасЬааЬЬад аЬЬЬсаасЬд 195120 аддЬсаЪссЬ ЬЬдсСЬскаа аЬЕЬсксдЬд аааааЬЬакд аЬаЬддасак аЬдассскЪа 195180 аскакссЬЬа ааддсЬЬдса ЬаЬкасссЬЬ адсЬдЬссСС ададдсЬЬЬа сЬЬСЬаЬсЬЬ 195240 ЬЬаТЬЬЬЬаЬ ЬЬТЬ'еьадад акдадаЬсЬЬ дсЬдЬдЬЪдс ссаддсЬддд дЬдсадкддс 195300 ЬаЬЬсасадд сасддссаЬа дЪдсасЬаЬа дссЬЬдааск сскдадсЕса адЬдаЬссЬс 195360 сЬдссксадс сЬсссдадХа дссдддасЬа ЬаддсаЬддс сассаЬдссТ ддсЬЬ'етЬ'Ьд 195420 аьыщщщаа аЬЬааасССа СсассЬсСсС ЬсЬЪсасадЬ ЬаЬааЬссас ЬсаасасЬдЬ 195480 дсаЬддддса Ьддаадсада аддЬсаЬаЬд ЬсадЬддака аасаадЬддд аадаЬадЬдс 195540 сЬЬддскЬса дссадксадЬ сЪдаааЬЬдс адкЬЬдсдИд даскадааад саддЬЬдЬЬЬ 195600 ЬдЬкЪЬдЬЬС ЬдЬЬЬссааа дсадаккдЬа адссадаадк сСдддсЬдкс сЬЬдЬдасса 195660 сЬЬаксксса ддаададдаЪ адададсЪда ЬЬЬссаЬЕак ддссааадСс асаааассаЬ 195720 дасаЬдсЬЬЬ ЬаааааЬсас Ьддкаасаск ассссасСдд ааасасаааа ЪкдаааЬакд 195780 адЬЪЪаЬЬЪЪ сЬсЬскаааа ддааакдЬда СЬдЬЬЬсЬса саССЬссСда асасадТаСЬ 195840 ЬЬдаЬЬЬддЬ даддасааад аЪааааадад ЬсЬЬдададд саЬдЬдссдд дсТдаддадд 195900 адТсЬааада дааЬдкддсс сдссссЬскд Ьдсдсссдсс сдаадсдаас ссТссссадд 195960 ЬасадЬЪдда абаасасдЬЬ ЬЬаЬсссаЬа саасакдЬск ЬаЬкдскссс асЬЬддааад 196020 ЬддааЬдЬса аааасаЪасЬ ЪЬЬЬсЬЬсак сададдассс ЬаЪСаЪддда дЬддсаадас 196080

- 176 008252 аасХдсХссХ аадХадасХХ дХдХХссХса ХсХааадсад аХХдсддада ХХаадааасс Хсасадассс ХХХссаХХаа дХХасХаХсс ааххсххххс ХаадассХХа ааааХсссХс садсаХХсХд сдааадссас ХассассаХХ ааХсссааХХ

ХХсХХсасХс дсХдХдХХХс даХХсХсаХа дХассаддад ааааХадХда

ХасдХдпааа сХсадХдасХ асаХдаасаа ааасХХсХда адссссаддХ дасадсаасс аХХаддсаад ХддсаассХс ХаХасадХХХ ааХсХХдддд ХсдХХХдада дсХассХасс ххдасадддд ХХХХХссХсс аадХдадаХс ссдаадХдад асХдсссХдХ ХдХсадаасс адддсХдХсс асаХааХааХ дХсадссХсс сХаасХХаХд ХХХдаХХХХа дХХаХХсаХс асссХХХада дХаХХасХдд аХХдаХааад саХсаддХдс саасссХсаХ ХааХдХааХа сааассадас адаХХХсХаХ садХсХадХХ аХХХХХХХад дХсХХсдааХ ХХаХХдссаХ сХХдХаасХс ХдХХХдХХса асадссХдпХ ддсХХадсХХ аХдаХдсХас саааХаХдаа ХсссааХХХа ссадаадддд аХХХХсХссс асХХХдсада ааааХассХд сХдасссада сХссаХадаа дХХссХдХда сХХХХссадХ аХаХХаккда ХдаасХХдас асаХссадХс ддссХдадда ХдсааХадсс садсассХсс даасадХдаа ХХХсХдсХда ХасадХааад ХаасХсаХХа ХдсХаХХсХс адсХсаХадХ аассаХдада даадааадса ХсдаХдХХХд садХааадХд аХдХХаааХа аадаааддХХ ХсаХсадХХа дадХдсааХа адХХХдаХХХ сХдаадаадХ асадсаХХХХ сХсасаХадс ссХХаааада ХХсаХХХХХа сХсХдсадХа саХдХаасса аасХсХдХас дХсасааХаа асдсХХХсХХ аддаХссасс ддаХХХдХса ХХсаааддаХ дсаХХХдХаХ ХХааааасаа адХХссссХХ дссХХХддаа ааааааасса ддХаХдааад аддаасааХа сХХсасХаХд дссХдаадас дсХддддХХХ адХааХХасс аассаХдХХХ ХссХХсХссс ХссХаааадд асдассХХсс дсааХХдХда ХХссаадсад ааХХааасХс ХХХссадХаа ааддХсаадд ХддХХсХдХд ХдддаадсаХ ассХсдХдсс ХаХХХХсХсХ адсаХаХдаХ аддааааХда асаХХсаХХс ХдддсХдХдд ссааХдддад садаассссс ааадсХХХда аХХХХсадса ассХХдХХда ХХсадХдаХа ХаХдааХасд дадсдсаХаа аХааадХаХХ аХссХадХса сссадсссХс аааааддаса аааХаааасХ сХададддаа ХдсаадХХса даХдаадсах саадсХХХда ХХаааааХад адаааасаас аааадасадд саадХддХса даддХХссХХ ааадаааХса ХадХХХссХХ сссХдХааХа ХсХсассХдХ сХдсХдХсХХ дадХдаассХ ссХдХасХХс дасадХаддд адХХсХХХаа ХсаХХддааХ адХсаХХсаа дааХХсааса даааХдсаса ХаадХХсссс адддддасаХ ддХадаадад ХсаХХХХсаа ддссаХсада гчгчгтча Е г· а Е Е ууч*у0400Ч ч асХХХХасас ХХссХсаадд дсссааадда сасХдХХсас ХХаадааааХ хсахдхссхх ааддасаааа даааХдсааа а а а а а /4¼ г· а гт чиччиу чч»иу ХдХХддХддд аХсХадаасХ ХХаХаааХса ааХадсааад дХддсасаХа ХдХадддасд аассаааХас асасХХддас аспаддаадд ддддддппад ддаХадХаХХ дсасасааас аХддсасаХд ссссаддсад ададаааХХд дадаХааХХс ссХадсаХХд .сассХдддсХ асХдХХапХа ддасаааада ХаХХааХХас ХХдХХдаХаХ аааХХаддХс аХааХдХХсХ аадХХасХса дадададада дпдсХХХХдд ссаХХсаада ХдддХХдХаХ асХХсХсХсХ Хддааадааа хсааадссас у 00 04« 00 чыу ассдХааасХ адаааХасаХ ХдсХдсХаХа ассХддаасс ХасассаХдд ХддаХдаадс ХдсаХдХХсХ пддпасаХса аддадаХаХа саХассХаХд аасХдХасса сХХХХасаХа ХдаХсааХХХ ХХХадХХдсХ аХХсХддХаа аХаХдаХХаХ дссХдаХсХа дадададааХ ХсХХХХдааа ХдХахсХсса сХсаааддда адсХХааааа ХааааадаХд ааХдадаХас пЕ л»/^Е г» г» а «а учуччууоу» адХХсаасса ХХдасссадс аадасасаХд аасссаааХд ааХасХаХдс ХддааассаХ сасХсаХадд сасасХддда ссХааХдХаа ХаасааассХ

ХХсдаХсХад аХадХХссса дХдссссХдд аддаХХХааХ дсаадссХХХ асасадааса ХХХсадсдад садХааадХд ХдсаааХХдХ ХХададдсХд дХХсХсХХаа ХсассХХХсХ дддадааааа Хдсадаааас асадддаХда сссХддХдда садсааасаа ааададХдХХ ХХХссссаХс

ХХсХХссХда адсаасааХХ аадсададХд ааадсадссс ддХХдадХсХ ддсХдаХдса ссХддадсса ссадсаХада сааХаХсХдс ХаадссХХса дасХаХдХХХ саадсасХХа дХдадсаада ХасаХдсаХд ХХасадаада аХаХдсааад ХдаХХаадХд ддХХХдХХдХ адсаХаХдХХ ХдаадХсада ааХХХаассХ ссХХаХддХа аХсссХаХХд даХХХасХсХ ададХдсХХд ХааХХХссад даасааапда дааХХХХХХХ ддаааададХ адааХХддХд ХдсХХХадХа сдХаадаХХХ саХсХсасас «г* а Е /4¼ а гч уу0чучуу0у ХХдХддаада саХсссаХХа сасаХдХаХд ХссаХсааХд адХсаХаааа саХХсХсадс ХдддаапсХд ссХдХсаХдд аХдаХдадХХ дсасдХХдХд дХХдХсадаа ссадХХсХЕд дссадддааа ддаадсасаа ХХсаХХХХЕа ааааХссссд сасХХадааа асаддсаддд дсаааХХдад дХХХаХсддХ ^0 0 09^. ^9 ^0 .9 а*» а. иуу и.аи.1. и сХХХссаддд аасаасаасХ асаааадсас дХааХХссса ХсассХХХаХ ааахсхххаа ХХссХдссХд ссХХХаХссХ

ХХсааддаХХ ХсХасХХдЕа дХдаХХааХа дсХсХдХХсХ асадсдХсХс ссаХХХсХХа ХдсХаддаХд аХсададссс ссасссХсХХ сааХдаасад ХдХХХассса Хададсассс ХдсдаасХдХ ааадХааааа адХдХдаХХд дХаХдсааад дХдсаддХХс дадааХсааа сХдХдссХсХ сХсадсааас ХсадаХдХаа ссХаадХсХд ХсХасасддХ ХссдпХХХХХ аХааХХХдХХ даХдааХдаа асдаасдаас хххааахаах дасадаХдас ХХссХсаХдХ даХааХддаХ саХсаХсасХ садХХадааХ а э 3¼ 000 40 у у 00 V* садсдХдсХа сХдддХасаХ ХХХаХХдсад аХадасХдда ааддаХдадХ ааасХаХсас аасааХдада ддсаддддда ааХдддХдса сасаХдсасс

196140 196200 196260 196320 196380 196440 196500 196560 196620 196680 1 аспА А /1 ν 196800 196860 196920 196980 197040 197100 197160 197220

197280 197340 197400 197460 197520 197580 197640 197700 197760 197820 197880 197940 198000 198060 198120 198180 198240 198300 198360 198420 198480 198540 198600 198660 198720 198780 198840 198900 198960 199020 199080

199140 199200 199260 199320 199380 199440 199500 199560 199620 199680 199740 199800 199860

- 177 008252 скадаасска аадкакаака кааакааака аакааакааа кааакааака аакааакааа 199920 каааасдакд сдкаскакаа ааксааасса кккккксккс ккаскддкск ккдсадкааа 199980 кксксаадск аааассааак акскдкдкдк дкдадсаскс асссккксак ссаасаакса 200040 кккккдадда ссаккакакд сааасадккк дскдддссск дадкааасаа асасаксккк 200100 скакакксаа скаасаккад адкаддаакк сссксксаак даккаккккк дсадаакакк 200160 кааккдкдка ассаккккка ддккддааск акдкаксадс кдкккдкакк ссккадкааа 200220 кдсдсаккда дадксаааад каааксадкс каддаккаад ааккккккак аддкааккка 200280 ааадаккккк ааксдсаккк кскдкаксак дсасаааада ддкаксаадд адккааддсс 200340 дскдскааак скаксккдда аакккасакк ккдсксккск ккккаааскк кккссксккс 200400 кдаскасадк кккасккака ааккдкскск кскаксаадк дксакдскад ксксадкдкд 200460 ккдкакккдк кдскдакдак ддкдккдадк ссаадксскд сккссккдкд ккдссасада 200520 ссккаааккк сдаакккска сасссакаак сссадсаскк кдддаддсса аддскддсдд 200580 аксасскдад сксаддадкк сдадассакс скдддсааса кддкдааасс ссакскскас 200640 каааааааад кадскдадса кддкддсаса сааскакадк сссадскаск сдддаддскд 200700 аддсакдада аккдсккдад сссадддддс ддаддккдса дкдадссаад аксакдссас 200760 кдсаскссад сккдддсдак асадсдадас кссдксксаа аасааааааа ааккккддаа 200820 кккскааакк сасааасадд ккаааадсак скдасаккка скскадаакс асаадсссас 200880 ксассккскк ккдкскскдс адакккссаа кскккдсскк сскдкккака ккадакакаа 200940 ксакааадкс аккккдкакк ккасккккдк ааккаааакс какскадсдк акакккакад 201000 ккккдкккдк ккдкккдккк дадасддадк сксдскскдк сасссадсск ддддкдсадс 201060 ддсасдакск сддсксаскд саадскссдс сксссдддкк сасдссаккс ксскдспкса 201120 дссксскдад кадскдддас касаддсдсс сдсаассасд сссддскаак ккккккдкак 201180 ккккадкада дасадддккк сассдкдкка дссаддакдд кскпспаккк сскдассксд 201240 кдакссассс дссксддсск сссааадкдс кдддаскаса ддсдкдадкс кссдсасссд 201300 ддсакккака дккпсккакс аккаадкаск дкакаккааа сскакскааа кккдккксад 201360 касксдаада каккдскккк сссксдаккк ккдсасадкк ксаккакккп акдкдкаада 201420 кдккддадак ккдассаадк дассссаддс каскдкдкка дкддссдааа саккдксака 201480 асакксасдк дсаааааааа аксадаксса ккаадкккка ааккдкккад кккскаакак 201540 касаадскдк ксскакакак саадккадкк дакксакккс аааакаадса дксссксккк 201600 дкааккккка сдксакксак аккксккакк кксааддаск ааскасакка ааакакакаа 201660 дакадааааа дкаакасккк аакаккакда ааккааккса акккксааак акаккксаад 201720 сассаасаак дсасадкдск адасаакдаа адаааакдка акааасааад аакасаккак 201780 асакаксска аддадкккас аакскаккдд аакккасада аадакааааа дакдккксас 201840 асадддсадд даксаасккд кдскдддкдс скаддадксс аааддаадад сдаадакккд 201900 дкдкакдсак ддсакдсаса сасдкдсаса кдсакдккка какдаакакк ккаасксска 201960 сасакадкдк ккккасаддд кксадаасас акдакаккда аакаадккас аакаддааак 202020 сккккккккк дкккдкккдк ккккккдада сададксксд скскдкддсс сакдскддад 202080 кдсадкддса сдаксксадс ксаскдсаад .скскдссксс саддкксасд ссакксксск 202140 дссксадсск сссдадсадс кдддаскаса ддсдсссдсс ассакдсссд дсккаккккк 202200 кскакккккк адкададасд дддккксасс акдккадсса ддакддкскс даксксскда 202260 ссксдкдакс сасссасскс ддссксссаа адкдскддда ккасаддсдк дадссассдс 202320 асскддсска саакаадааа ксккдассса ксакскаааа ккскскксас аааакксаса 202380 ккккаадака скдкксааад скксакааса кдакаккака акддкаккса сскккакака 202440 сакссакаак саасакккка аксккдскда кдсксасакк ааксассккк кааааккккк 202500 кккскаадса каакдксаак ксспададаа адкккакккк акадааасак сккдссасас 202560 асакдакскд ксдкакдсас кккдддакка аккакдаакк сасдддкдса кдааааккса 202620 аакасадкса аакдадакас сасскксдас ссакдсаакк ккаадкаакк дсккаккссс 202680 ааккаскака ккккакккдд дадасккакк саакааадкд дсксдккаса акааккасас 202740 касааскккс кадсадааак дасакксакс аадссакакк саккддассд кддккккдкд 202800 ксккакддкс акакдккккк акаассаскк ксссакккак каккаасскд ккаакакккд 202860 кааадкдада ааадааааак ддадссаскс аааскккккс ссадккадаа асадааакдк 202920 аккдккааса ккдкааакса ааааадскак кдаакаккка каакасккдк ддкдкдсккк 202980 дксааакааа каккдакддс кксаккскда аддкддкккс кадддксаад скакддккск 203040 ккаддкскаа дсаккдссдс аксскааадд аакскакакк саадакаддк скдкддккас 203100 ккскдддкда ккдааккаак саааккаака ккскдаккда ккдададккк кдакддаксс 203160 садаккккаа ддааксадка адкдкаааак акаааааска кдаксакаск адскккаакд 203220 адккаддааа кдкаккдакс ксккксадкд скксададкс аккаккскда аааксаакка 203280 кдсакакдка даасааасаа ааадккддкк адккксдакк ккдсаккадд акдкдадаак 203340 адсаададкк какаакакдк дкааасаааа каккксаадк саадсадака акаккккдкк 203400 акдакакадк ккадаааакд сккккккака скаадсскад кдасакккка сакадасака 203460 акдсадкдаа аадакккдаа саскдаадск дсакдаксса дадккскадк аакааккккд 203520 саакккакка кскдадкдаа сккадасаас ккааккккка кдадссккад акскккаакс 203580 кддаааааад адакаакаак ассккасска сскакдадда ккадкккдаа даккаадккк 203640

- 178 008252 аааакакдка какаксасск садсасадак сааддадсса адааакасад акдкадаадк 203700 какаааакдк асакккккаа акдТдсаакд ддсакскака ааакксккса кксаакдаск 203760 ададаакаас аккскааккс аадаасасак дкакдакккк ааакдкаасс акккассаса 203820 дасккскааа какакасаса ксадкдТсск адаааадака ккаккЬдасс аааакдкаас 203880 аааакспдаа асскаакаад аадаааакаа ссасаааааа асскасасак ксадааакЕТ 203940 ааааскаккк ксааакаадс асадаадааа сассаакдаа аакаадаааа какскасаак 204000 каааааакаа кдаасаааад акдсаксааа сккдкдддаа дкадскаакд дсакккккад 204060 аддаааааак ккадссскда акдаакакск адкааадааа каааддскка ааккааксск 204120 ссаадсаккс аккксаадаа кккадааааа ккаксаасса аддааасаск аадакадсад 204180 ааадааадаа акаакааада даааадсадк каккааксаа акддддддаа ададдкдаЕа 204240 аакаакакса асакааккда ааккккдккс кккддаадса дкаакаааак кдаЬааакск 204300 аскккаааак ксаасаадаа ааааккаадд адсскксккс какааадакд асададдсак 204360 кдасаккдкк ккккаасскк даакксссас акдаапааса аааадаакас саадакакса 204420 ааассссааа кссакадкка акакккасса каааасксдд каакссасаа ассскаааЪа 204480 ааадсаадкд ккдасаааса дссасакдак ккдсакдака ккадкдкскд кдддаддааа 204540 ссаадсккад ккасададсд кссаакдккс акддаакддк адаасакскк скккдсксса 204600 ккскдааака аааадкссад дадкддаакс ааааккдаас аддссаддаа саададкдак 204660 ааддакаааа дсадакссад асаааакккд кддддддадд аддаккддда аасададсТк 204720 ддааакксса дааадааадс кассакаккк даксдакака ккаааасаас адаададдаа 204780 аскскдаадк кадаададаа акаскаааск дкккдддааа аскааккккд какаааааТд 204840 адкааддааа аккаксааад ссаааккссс кдсааасдкк аккакаадаа ааааасадса 204900 даакаскдкс ксксаскдка дасааддааа дсаасскапа аааасдкдск скаассадск 204960 саааскдкад сакаскаккд аааааккадк каааадасак каааааккас акааддакда 205020 аакадсааса кааакаааад ккадааааас ксадааакда ддкдссадаа скдадаааад 205080 ккакааакка аадсаакдаа ааскааасда дааддаасак ааададасск садакдаккс 205140 аааадкдада аакадаааак ддадаададд дсакккккка аааксааада дааакдаада 205200 аададакдаа аакдакккдс аадааааакд асаааккдаа дааадксааа аакссдасак 205260 скдсаккака ддкдкссска аддаадаааа ассасадсаа дадаакаааа сдкакаскаа 205320 асккккскда аасакааааа дакакдааас какакаккда садсасасас скааааакак 205380 кддадкааак даккааааас аакасакаса ссадасааак дасаддкскк кааакккккк 205440 ааааакакак какскадссс ааакаадаас аадкдаккка каааддааад аасдккадак 205500 каксакдада ккккксадса дсаакдсккк акдксадаад аааакададк аасакакака 205560 ддакдсссад дсааадаака кскдадссад аккккккксс аксскдаааа скдаскккса 205620 асккксаадд ксададааас кдсккксаад акскаадаак акдадкаакд каадакасаа 205680 дкааксккдк кксаакдаас скдкаакска скааааааса кдссксадак аасскааакд 205740 ааскссаааа дддаскскка аассакккдд сакааааакк сасакксака кдкаасааск 205800 ааскасакаа ддасаасакд аададкдааа какдкаакаа ккакккдккс каакакддак 205860 ададкасада какасааакд аддаддкдаа пдддаадаад акакдсааас ссккаадака 205920 кксадкадкп кксккддккд -кдкаккккса ккскдадаск аккдкскакд ааакдкдааа 205980 кааааскдад ксаскдТпда дасаакскаа ккскддсакс сскддкдскс Ькдакаакса 206040 ададкдскск ккдкддадаа ааааддадак акадакакса какадаааад сккаддкааа 206100 аакааааакс скааадаааа сдкддсакдк акасассакд даакаскакд садссакака 206160 ааадаакдад сксакдксск ккдсадддас асддакдаад скддааасса ксакксксад 206220 саааскааса саддаасада ааассаааса садсакдккс ксадксакаа дкаддааккд 206280 аасаакдада асакакдддс асадддаддд даасаксаса саскдддкдс каксддддкд 206340 дддддсаадд ддадддакад саккаддада аакасскаак дкадакдасд ддккдакддд 206400 кдсадссаас саскдкддда сакдсакасс касдкаасаа асскдсасдк кскдсксакд 206460 кассссадаа сккааадкак ааскаааааа аааааааааа ааксскдддк сакдааккка 206520 ааккдаааас аксадаакаа асссаддсаа аакакккдаа асадкдасса аскссакадс 206580 ад-кдадсакс какдддскск адакакдккс ккдааасасс акккккссаа ккккссаака 206640 адкааассад ддскксккда адаааакддк кдаккккдаа каддаадкдк асаадскдас 206700 сккддадсак сккдксакас каддаасаад даадскккдк сааадаскас дадддксака 206760 кааааадаас скасадаскд ассаасккда ааааскссса акдадсасад кададакаак 206820 ккдаскааса дкаадааакд дкааккдаса кддаскдааа кссаккааас аккааакаад 206880 кккааакскк дадкксакаа кдасаккпкк ккааакадка аккддккасс ккдадсдакд 206940 акадаааакс аассакдкаа ааккаакаад каааадксда кааксаадса кккаксккдд 207000 сккккссака ссадккккдс каскдддкаа ссааакаака саддадддаа адсассксак 207060 какааааска ксссааскаа кааакдаааа адааакдаса дккккдсааа сддаакдаад 207120 ксаадддакс каадааакда асаксаадас ссдкаасакс асааааадаа асасасасас 207180 кскдкксскк ксдакддаад аакскдасас сасскакддс сккдссааад ддакдааасс 207240 ададкскдка кдакдааасс кскддаксса дскдссдакк кксадаааак адаадасада 207300 адаасдкдкк дааскдкасс аададкдкдс ккксадсааа акссадаскс ксксккддск 207360 ддппдкдсдд кддсккаскс скасаакссс адсакаккдд даддссасдд саддаддакс 207420

- 179 008252 асЕЕдадссс аддсаЕЕЕса адассадссЕ дЕдсаасаЕд аадааасссс аЕсЕсЕЕааа 207480 аааааааааа ЕдРЕасЕЕад сЕаРаЕдЕда Еддсасасдс сЕдЕадЕссс адсЕасЕсад 207540 ааддсЕдада саддаддаЕс даЕЕсадссс аддаддЕсаа дасЕдсадрд адЕсаЕдара 207600 аРРссасРдс ардсасРсса дссРдддРда садаасдааа сссРдРсааа аааадааааа 207660 ааааааРсса дасРсааааа сРаРаддРса аарддсссад дРРРсРсРаР РРРаадддда 207720 ааааадддРа асаРдРадаР РааРРадаад асаЕсдссаа ааааРсадса адаРРсаЕас 207780 аРРддааРдР сРРРсаддРс саааРРаРРс ааРсасаааР аасРсРаРдд дааРРдадРР 207840 даадсРРРРд ааррардрдр РааадРаРдР ааРРсРддаа асдРдРРРРа асЕРадаадР 207900

РсаадасРРа аааРаРсРсР аРаРРдРРда РааРРРаааР РРааРРРасР РдРЕЕЕдадЕ 207960

ЕаРРааРРсР дРсааадааР РдРРаРсРда ддсадРРдда РдРРРРсадР РРссааасаа 208020 аассдаадаа ааЕсРРсРРс аасдааРсРР РдасРРРРРР сааадРааас РссРРдРааР 208080

ЕссаРсаРРс аЕссссРРсс РРРЕРаРЕсс сасаРсРсРд аРаРдРЕЕас аЕссадааЕд 208140 адсааРРасР ддсРссРРРс аРадсРдРаа РРРасааЕРР садаРсРдаа аРРасРсаРс 208200 аРдаааРдда РсЕсРдРаРР сРРРдРРРРд сРааРЕаЕРР саддРдаРРд РсадРаРсРР 208260 сРададссад аададддсас Рдсададсад РдРадсРсРд адсРсРРРаР дРРРадсаса 208320 дРсРаддааР дсссРРРдсс ааааааааРР сдсааадсРР РасРаРадаа дРаадааааа 208380 адаадддааР аасРадаРаа РсасРаРадд ссРРсРРЕаР РРадРадааа ааадааадра 208440

ЕаРаасдаРс РаааРасаРа РсРаддасаЕ саааЕдРааР аЕсаРаРаРа РаРдРаРаад 208500

РадаРдааад аадасаРаРа РаРдРдРдРд РдадРссРРР ссРРсРРРРа адаасаЕссс 208560 аааддссадд РдРддаддсР сасассРдРа аРсссадсас РРРдддаддс сааддрсддр 208620 ддаРсасРРд аддРсаддад РРРдаддсса дссРддссаа сарддрдааа ссРсдРсЕсЕ 208680 асРаааааРа саааааРРад ссддРдРддР адРдсаРдсс РдРааРссса дсРасРаддд 208740 аддсРдаддс аддадРаРРд сррдаассса дддддсддад дРРдсадРда дссдддаРса 208800 сассасРдсс сРссаассРд ддсаасадад РдадасРсРЕ РсРсаааааа саааасаааа 208860 саааадааса РсссааадсР аааРсРдаРд РРРРРсРаРР аРааРаРРда РРсРссРдсР 208920 ассРсРддса РРадЕРаРаа ааасадРРсР саадРасЕсР ссРдРаРдаа РРааРасРдЕ 208980 аРРРРдРсРР адррсааарр саддасааад дссаРРсадР адссРРРРад сааРсРРдРд 209040 садддсадаа аРсаРРРадд сааРадРдРа ссадаРаРРа РсссаааадР РРРРссРаас 209100 дрдаааррдс аддддсадРа даРаадРдаР РддаРРсада сРсРсаРсРР ссасРдаадд 209160 ааадасаасР аасасардрс аРРдРссРРР саадаРдааа РаададРРдР ддааРсРдда 209220 дРссРсРсРР аааасРсасР дРсасаддас сРсРдРдсРР дддРсРдРсР саддасЕаРд 209280

РдРдРРсЕРа ддРдРсРааа дадсадардс ЕссасдаРда Рддддссасс адсРдадРсР 209340

ЕссаРсРсса ааадсддсЕс саадсадсРЕ ЕссЕЕаддад сЕдадсЕдЕс аасЕсаадад 209400 аддЕЕаааЕс саЕдЕсаааа дРсаасРЕЕЕ ддссдддрдр ддЕддсЕсаР дссЕдЕааЕс 209460 ЕсадсасЕЕЕ дддаддсЕда ддсаддЕдда ЕсасааддЕс аддадЕЕсаа дассадссЕд 209520 дссааЕаЕдд Едааасссса ЕсЕсЕасЕаа аааЕасаааа аЕсадЕсддд саЕддЕддсд 209580 ддсассЕдЕа дЕсссадсЕа сЕсдддЕддс Едаддсадда дааЕсдсЕЕд аасссаддад 209640 дЕддаадЕЕд сддЕдадсЕд адаЕЕасдсс асЕдсасЕсс адссЕддаЕд дсададсаад 209700 асЕаЕсЕЕаа аааааааааа ааааЕЕаЕдс саааадЕсаа сЕсЕЕЕсадд аддддадаад 209760 ЕаддааадЕЕ ЕсаадаЕЕЕа ЕсаЕЕддааа ЕадсаЕдЕаЕ дЕдсЕассаа дааааЕддаа 209820 дЕЕссаааЕа дЕЕддЕаЕсс асЕсЕЕдЕсЕ ссЕЕдЕссаЕ асаЕЕааЕЕЕ ЕЕсЕссЕаад 209880 адЕЕсЕадЕд ааЕааЕдааа ссааЕЕссдд ЕЕЕЕЕсаЕЕЕ ЕЕдадсадаа аааЕдаасаа 209940 ассассЕЕЕс сЕсаЕдаддд ддаааЕсасс адЕаЕдЕЕса дЕдаЕдсЕда ЕсЕЕЕасЕас 210000 аЕаЕсЕдсЕд ЕааааЕаЕда ааадЕддаЕЕ дсЕадЕЕЕЕд аЕдЕЕаЕсЕа ддЕЕаЕсаЕЕ 210060 ЕдЕдасЕааа аадассЕдЕЕ ЕдЕЕасЕсЕд дЕЕсЕЕсЕсс асЕаЕддсЕЕ ЕаЕддасаса 210120 сЕдасЕдаса ЕЕаЕадсаЕЕ ЕдЕЕсаЕадс ЕЕЕдЕРЕдЕа дааЕддддЕд сЕдЕдадЕЕЕ 210180 дЕассЕсаас аЕассЕаасс сЕЕдЕЕдааа адааасЕаас ЕаддЕдаЕсЕ аЕЕЕЕЕасЕд 210240 ааЕасададР ЕЕЕсЕдЕсРЕ сЕдадддЕЕЕ ЕсЕЕЕссссс сЕсаасЕЕЕд ЕЕЕдасасас 210300 адЕаЕдсссЕ дЕадддсЕЕс ЕЕдссЕддЕЕ ЕсаадаЕсЕд дсЕадсасад сасЕРаЕаса 210360 ддРадЕЕЕдР ассаааЕЕаа сЕЕдсссЕдЕ дсасасардр ссасЕЕсадЕ ссЕЕсассса 210420 дЕассдссЕЕ ЕдссЕсЕадд ааЕсЕЕадсс ЕЕссЕРсаад дсссадЕаЕа ассЕссасЕЕ 210480 ЕЕЕсаЕЕдаа дссЕЕЕдссд асЕадЕссад асЕЕдсЕдРЕ ссассдсада дадсЕссадс 210540 сссЕсЕдаЕс ЕРдЕдЕЕЕЕс ЕссЕЕЕасдЕ аЕсаЕсЕадс асЕдЕдссаЕ сЕасЕдсасЕ 210600 дРасЕЕдЕса сЕдаРдаЕсЕ саРдЕдРссЕ асссЕРдЕсЕ ЕссЕаРсРад дсРаРРсасР 210660 ЕсЕадааасс аадаасЕсса ааРЕсЕаРЕР асссЕаааРс РссЕаРддЕс асЕааРаЕса 210720 ЕдсРаадЕдс ЕсадЕаааЕс ЕааЕсЕаРЕд аЕсааааЕда асаддЕсЕса аРЕасЕаРсЕ 210780 ЕсадЕсЕдас ЕасЕддадЕЕ асасЕЕЕссЕ дРЕаРЕРаРЕ аРЕЕаРЕсЕа дЕРаРЕРаРЕ 210840 аЕЕдРдааРс ЕадЕЕаРЕЕа ЕЕРаРЕарЕа РдадаасаЕа дЕддсссаРЕ РдссЕдРЕЕЕ 210900 сЕсЕЕЕдссс РЕсЕЕсЕдсс ЕдсЕЕЕаасЕ ссЕЕдРапас сРЕссассаа ЕсЕааааЕсЕ 210960 дсаасЕадса адссасасад аасЕдадсЕЕ ддддадЕаЕа ЕсЕЕЕдааЕЕ ЕасадЕсадс 211020 аЕссаддаЕд дРЕЕЕсЕссЕ ЕадЕЕсЕсЕЕ сЕсЕддадЕа аРЕЕРаЕсаР сдссаасЕад 211080 даададаЕсЕ ЕдааЕдссса ЕЕЕсаРЕсаР Ессссасасс Едсаадсааа асаасЕссЕа 211140 аасЕсаррдЕ ЕсадаРЕадЕ дЕЕаддРЕас аддссаадаа ссрдсадсад асаЕааЕдРд 211200

- 180 008252 даХХададаа саХХдсдсХа аХсааадаса ааХааддадХ ссадХаХдад ддХсаасдХХ 211260 ааадХсХХХд дааасХдааа аХХХХаХХса дасдааддсс аХХаХсадад Хдаддсасад 211320 ссааХдсасс аХссдХддсХ дддасдХддд дссссасаад ХХХдХХсаХд дХдсХдссса 211380 ааХаааадХа ааааХадаса адааХХдХса аХХдХасдаХ даХдсХХХад сдааасаХаХ 211440 ХсаХдХХХса ХдХХХХааса аХдХсаХсХа ХХдааХдаХХ ХдасадХаХа ХХаХХХсХХа 211500 асаХХссааа асХаааадХс аХасХсХХаХ саХХХХсадс ХХсдсаадХс ХдХХХХсадс 211560 аХсадддсаа ддаассХХсХ ддааааддад ассдсадХса сХааааХсХХ ааддХаасас 211620 сааХХааХдХ ХдасасаХаХ ХХааасасаа дХдддаХХаХ аХХааХсдаа аааХадсХХХ 211680

ХХдаааааХд ааХХааХдХХ сХдддсаХса дсаХаХасХХ ХсХдссадаа адХадсХХХд 211740 адХаХсХаХд ХасХХаХааа сааХдХаааа дасаХаХХда ХдХсаХХХсХ аааааааааХ 211800

ХХХадХадсХ садХаддссХ ХХсХХХсаад ХаХХХаааса ХаааХдаХаа дХаХааасаХ 211860

Хдассаааад дХдааааХаа сХХасХдХХа ХХХХХаасад ХХХХаХаХсХ ХХХдХдаХаХ 211920 дХаааддада ааХХдсааХс ХаааддаХаа аХддХаааад ддХааасХХХ ХХсаХХаХад 211980

ХХсаХХасас ХаХХаададс асаХХХаХХа ааааХсспда ааХааХаааа адХаХассаа 212040

ХсХХадааХд ссХаХдаааа саХаХдсХХХ ХааХдсХасХ ХХсХадаада ХдсдсХдааа 212100

ХдаадХаХса аддаддаааа сХаадсаасс дасХХдадХд ХХХХаХаада сХаХаХдХХа 212160

ХаХХаХддад ХаасаХдаХд адХаХааааа сасаХаддса ХХХадааХаХ саХХХаХХдд 212220

ХасаХаХаХХ асаХадасаХ аХдХадаХда сасаасХсаа даХХдддадс ХддаддХадд 212280 аХсдсХсдса аддсдадХдд асадаХХсаХ дссаддаадс ссссХдсааа ссХдсддХда 212340 дХдаХаадда дХХсХадсХс ссХХсХасХа даХХХаХХас ХаддааХада саХХааХдса 212400

ХХсХсХссад ааХдсаХаХХ асХаХаасХХ ддаадасХдХ дХдадааааХ ааадсХХадХ 212460 аХаХаХдаХс ХХХаааасХа ХХсХХасХХХ аХааХасХас сХааааХХХд ХдХдсааааа 212520 аааХХХссХа асХсаХсаад асадХаХХХс ХсХсааХаХХ ддсХдасдХХ саХдсахада 212580 дХХаадХаХд ХдХХддадХа дсХдХсаХад даХдааааХа адсаХХХсХа дддсХХдХаХ 212640 аХХаХсасса сааааХдХда ХдадаХааас адасааддХс ХсаХХдаааХ адасаассХд 212700 сдссссаасХ ХаддсХХасХ сссдасХддс ХддХаасХсс аХссХддХаХ ХассаХсада 212760

ХсаХдсадХд аддсХддссХ Хдаассасас аХдХХасаХс аддаХсаХда ХХссадсХдс 212820 ассХасаХса дасаддХХса ХддХадддХс сХасадсаад дсХдаХссас ХсасХааааа 212880 дадаааХХса сссХсаадсс адааасХасс Хасааддаса ХсаХааХХсХ садХсХдсаХ 212940 сдадХаХсХд ссХдссаадХ саддаасХас адддассХХа сХсассХдХс сададссасх 213000 дссХХдсадХ дХдааХдддс ссХсХдХдХд ааХдддХХсс сададасХХХ ссааддсада 213060

Хдсадаааса даХасХддса аддаададаХ ХХссадассХ сасХХсХсХа ддаасХсХХс 213120 сХХаааасХд аХсХаХсасХ ХХассХХХХХ сасссХссХд ХссХХаХХХа ссссХсХсХс 213180 адХХХасааа адаааддХда аасХсХсасХ саХссддааа сХаХддсдхд ХаХХааХсХд 213240 ддаХдХаааа ХссХсХдддХ Хдссаадсаа ааддассдХХ сссассХдда ХХХсХссааа 213300 аададддХсс саХддддссд ХдссХХаХХа ХХХаХссадд ХдасадХХХХ аХддаХаасХ 213360

ХссХХсссаа адсХаХссас сХХадаХХад дссХХадааа ХаасаХдаХХ дХсасааддд 213420 саХдХддХХа саХдХХаХХХ дааХХдаааа .аХааадссад асХХХХХсХд асадаХХсад 213480 сХдаХХддХХ саасааХдаа аасХдаХХХа аХаадХдссс ааХдХсаХаа ааХХдааХад 213540 аХХддаХддс даададХсХс сааХаХХХХс ХХааааХХаХ ХХХсаадсас ааасасааХа 213600 аХдсХадааа ХХасаХХсХХ сХаХХХаасд ХддХдсаада дддаХаХадХ ХдсХдаХХХХ 213660

ХаааХаХаса даадХдХХХХ ХдХХХХХХса аХХаХаХааХ дХасаХдадс ааХаХХХХХа 213720 адасХаХсад ддааХаХада сассХсХаас ХХдссХааса аХддХдХадХ ХХаддддаХа 213780 сссасадсса аХаааХааХа ХХХХасХдса дсссадсаХа сХасадааХд ададдсадса 213840 ссХХаааасХ ассХдадсХа ХаХсассХХХ ХдааасХсад даааХааааа дссаХааХХХ 213900 дааааааХаа аааассХХад ааХХХХХХаа ааХасаааХХ ХдаХсХХада аадссаХХХХ 213960 дХХХХХХсХХ сХдХдсдааХ ддХХХсХХса ХХдсХХсХаХ дсХадХХХсХ дсаХдааХХа 214020 адддсаадХд сааааааХса аасХдаХаХХ ХХдддааХас ХХаХсХХХХс ассасХааХс 214080 дХадХааХад ХааХддсааХ даХассаХас сХдсаХХаХа аХдХдаХсса ХсадХХаааа 214140 адХсаадааХ адаХХдддХс саХдХсааХд адХдХХХдХа ХХдХХХХаХа сХдХХХХХса 214200 аддаасааХа асадсХаааа ддааааааад адддадаааа адааХХХХХХ ХХппаааааа 214260 ааааааддаа аасаХХХдса дХаассХсад дасааХХдаХ ХсдааХаасс ХХссасаааа 214320

ХХдддаадда дааааадсХс ХссассасХХ ХХХсадХдХс ХХХХХасХдс сХсХадддас 214380

ХссдсХсХсс ХаддсХссаа ссХХдсХдХс даХХааасХс ХдссааддХХ ссХддаХаас 214440

ХХадсадХдд ддХсХсссад дассаХХХдс аХХХХдааад ааддсХХХХа аааааХдааа 214500 дддсХХХХаа дасааададд аХдсадаХХс ХдХсХХХХаа ХадаХдддХс ХаХсХХдаХа 214560

ХаааХаааад аааХсХддаа дадасХдссд ХХХХадХдХХ сХаХХссХсХ ХаасХХХсХа 214620 ддХдХХсХХа аХХХсаХада аХХаХХдХХХ ХХадХсХХаХ ссаададдХХ ссХсдссадд 214680 даддХаадХа асадсадХаХ адддаддсХХ дааааадада ссХдадсХдд аХсаХХссдд 214740 саааХаХсас аддХХддсаХ ХсдХссХааХ ХХдХдХдсад аХададаХаа аХсасааааа 214800 ссХХаааХсс ададХдаХаХ аадааХадда адХХХХХаХд аааХаХХадс дХсХХдадаХ 214860 аасХХХссаа ааааХаасаа дХаХХХддда аааааХааад саассссХХд асХХааддХХ 214920

ХсХддаддсс ХддсХдХдХа аасадасааХ ХааХХХсааХ ХсХсадсХсХ сХХдХсХаХХ 214980

- 181 008252 ссакдддадс каддаддадд сдакскксад ддсссскдаа дакскаакдк аддакаскдд 215040 асккддкдкк аааксссссс кддскдддак саддскскдс ккскскдкаа саккдаасас 215100 сксаскаакс кдасссксад кккксккакс кассккаааа адаккдкскд аакаакскак 215160 кдассаадса ааакккаака сккаккссад каадддааас кдссаскккд кккксакаак 215220 дксксадаад ддакаадкда даддкддака какдкааддк кккдддкккд ддккксадкд 2152Θ0 кккдкаддак ддаддкскдк ккадаскддд садааккскк дакакдадкк даддадкакк 215340 даадакдсск ддкакддаса адкаакадкк аскдккскда адасддсадк дскдкддккд 215400 аддассадаа ададааадсд асскдсскдд кдссксксса скдсккксса кдкксккксс 215460 сссддскккд дкксаасакк кдадкааксс аккскккаса дсдадкккдс ссккскаккк 215520 ксакксксск ксккдасккд ддкдакскаа дадаадаааа акааакддкд ассккакдкк 215580 дкссксккса сасакдааак ккаккккккс ккккдкдсск кксадакккк каассадаса 215640 сакдкаккас скккаасааа сааакасаас кдасккккак адкддккккк кккккккккк 215700 аадкккддса ккдаксссса ккдддкадад кскксасааа аааксскаак даакассаас 215760 какккдкадд кдаскадскк дассадккда дкдасскаск дкскддадаа аддддккддс 215820 ссадсадкск акадкксада кааакдаакк кдкдддаадк дсскдааакс аасддкдаад 215880 ккдскдаскд кккаасадск ккасскксск ддасаадкса адксакаккд асдсададдс 215940 ксадскскса дссскддааа ккаадскдда дадскдссад дддксккадк ксксаддддд 216000 дасссасакк кссааакакс саксккссак ккдааасадд акссасакка ккскадсада 216060 аадкакдкка какасаккас какдаасадд аааккссадс ссасададда адаадксккк 216120 садададдаа дддссскада дсскдаддка кдкаасксас аддкадаакс асссакккск 216180 акдкакаакс акскккаакк сакдкксккд касккккдаа ааккааккда кдккккдада 216240 аакакааакд ааккккккда какакккдад ааскскккда кдадаааааа аааадкдддс 216300 сакккккаса даасккдадд скаскддссс акдскаааак дсадакдакк сасккддсас 216360 ааасаддсак скдадккдкк дккккккаад адккакссда ададдакдкк ссаскасскд 216420 ааккакаааа кссаддаккд скаккааакк каккдккдкк скдасккада скдкаксдкк 216480 садскссаск ааакааадск кскккксааа аддсадкдас сккккскскс аксаддсдаа 216540 акааааааса аакадсаакд касккксааа адсаксаска сскккдккда даккксскск 216600 аакксааадс сскдаааксд адсаааааак дсаккаксдк ксскдсаадд скдаакдаак 216660 ададааакдк каааакаааа сааккаааса ккккасакка дгкккадааад ккссаксскк 216720 дкдкддкккд ссакдадкас скссккадкд аддасаакак акккакаасс ккксдаакдс 216780 ксадксксдк акдакдкккд саккскдаса кккддкккка каасдкааск ккскккдсса 216840 кдсасккака ккаакааскд кккаадкскк ааддаакадк скккадккка дкдскаскка 216900 скасадаааа аааккааасд дакккаакаа аакасакада дакадккккк сксккаксак 216960 кккаааадаа ксакккаакд аскакааака саасккакак аскасккаса какакакака 217020 апсаскакдк акккаккаак скдсааккак дкааакдаса ккадскддак ккккккксск 217080 дааадааадк дсссскаада акксасдсак ксакксдада аакакскскд кадкдкскса 217140 сакдссаддс аккксасасс акккдскккк ксссакккдд ааадкксксс ккккакаакк 217200 аккдккссак аддккадсса дскакксадс .ааскккддак ааддксакак какккскскд 217260 садскссдса ккскдддсад ааскадсаад асассскдка саскдскддд адддсскдад 217320 кассккасад сдпксссскд дасскккдад сксадсксск садкддааад ддааддкдск 217380 ддаскдассс касадакдад адааадааас дасададасс сккдсадсск адддкккдкд 217440 ссаасссскд адакадсадс аакккккккс ккадсакккд дкакдаакаа ссссаадккк 217500 каадаааака дадкакдада акдаакдкса кааакаккка кскккдсаак кскакдаадк 217560 скдсскддкк аккдккддск кккксккаад акккксскда сасккааааа скскдакаад 217620 ккадккдааа даскакккдд ааакаадска адкадакада кдааааккаа скдкакксад 217680 асаассакаа аскааддада саадакдкдк адакакакдк ккккдсакаа аасакаааак 217740 адкааадакк каааадкддс аааакакаас каааасаааа акаакакакк скааксасак 217800 ккккадакад касскдаккк дсддкаакса ааакакдкка каккккаккд адакадсака 217860 кдакккакад аккдккккка дккаадссса ааадкдакка каакадкдкк акддаккада 217920 адддскаска ккдадкккка ссааасадак дкдддаадкк ккккккаака даскаккккк 217980 кдадсадккк каддкккдсд дсаааакдда дсаааддкас ададаккксс сакдкасскк 218040 скдсссссас асаддсасад кскссссаас каксаасакс сссаксадад кддкасаккк 218100 дккасааккд акдаасскас аскдасасак саскаксасд ссаадкскдк адскдасаск 218160 адддкксаск сскададкас какадкскак дддкккдаас ааакакдкда кдакдкдкак 218220 скаксаккак аасаксакас ададкааккк дадкдскска ааааксскск дкдскссасс 218280 какксакксс ксссксссса сааассскдд саассаакда кскккккаск дкккссасад 218340 асакадааак дсасакадаа акасакадак акдкдксксс акадасакдс аккдакдккд 218400 акддсадскк какксскаак кдссааааск кддаадсаас саадакдксс кксадкадда 218460 даакддакаа дсаааскдкд дкасакссад асадкддаак ааккакксад сакддааадд 218520 аааккадака ксаксакдда аадасакддк дкааасакаа акдсскдкка скдадкаааа 218580 даадксадкс кдаааадкск асакаскдка кдаккскаас какакддсак кскдддааад 218640 акадаассак ддадакддаа адакакскка асааддкскк ксккккдкка ккккдксаск 218700 ддададкааа дкадкааада аааакддаак асакакскдк кдааааккдд ссаакдсадк 218760

- 182 008252

ЪссТдсадса ТТТасааааТ ТТсасТЪТТа ТТдТадТааа аадТТсадсс ТТТдсаТТдТ 218820 ааТТЪдсаТд ТТТсддадТс адТадТТддд ТТасТаааТТ Ьдаадсссад ТдааТдаТдс 218880 ддддТТдсад асаТТТТТЬа ЬдсЬдааатт ТааТадаТдс асдаааддса тддаТТТсТс 218940 аТдадТТааТ ТЬТТсТТТТТ ТдТТТаТадТ. аТдддЪаТаа дТдсдЬаада ТааадасаТТ 219000 сааддТТТаТ ТТТаТТТТсТ дссТаспаТд аадТТсСддТ сдсссаТдТа ТТТасаТдсс 219060

ТТТсТаТдаа аасаТТТТСа ЬдааТаасас аадаТТддда адаасЬаасТ ддсадТТдсТ 219120 аТдааададс садаТссаТТ ТасТсаддаТ адддсТдасТ сасаааддад ТддддТаТсс 219180 асТаддаТаа аааЬдсадсТ ЬТТТссТсаТ сТсадсаада ддссаттасс дасдадсТса 219240 сссаТТадса ТссдсТдТТд ТсТсТасТЬд ддаадаТсас аТТдТсасЬс тадТддадТс 219300 аддТаададс саТТТссадд аааТасТсаТ ТаТсТаТТсТ сТТадТТаТа садТсаТадТ 219360 ίυιΗΟάΐαΰΐ ьассаСиуаа ауаСиасиии ССиуииуиСи уСиЗлиусуа ίίαΟαίίαΟα 215420

ТТаассаасс ТТддаТааТа сТТТТаааТд СаТТасТТдТ ддадТТсаад аТТТдадсаа 219480 ааТсссТсаа аТдТааТдсЬ сТдсааадЪТ аТасТдсадТ ТссЬТТадаТ ддТааТТасд 219540

СТТааТасса дасддТаТТд ТдТааТсТаа сТТТТсТаТа аТдадТдааа аЬааТТТдаа 219600 дасТсаТадд ссТсТсссЬТ ТсаТТасада аТдТаТаддс ТТТЬТссаса сссТТдТЬсТ 219660 дддасаТТаа дааадаадас аТддадасаа адаадаааад аассддддас ссссСдсЬас 219720

ТдТдТсТаТа аасаасТадТ ддТдТТТааа ддсТааТааа дсЬссааада ТсТсТсТТаТ 219780 аассаТааСс ТТТдддссаа ЬТТЬааааТа ТТТТадаТдд адаааТдТса адаааааЪад 219840 адасааТТТс аадасаТдаТ ТсТсТТТссс саасдТссаТ аааадаТТаТ аТаТаТаТаТ 219900 аЬаТаТаТпп ппддсТдТса ТаТааддадс ааТТдаааТТ ссасадсаса ааддсааЬдс 219960 адддддаааа ааааддаТса аТсТСТсаТа ТЬаЬЪТТТТс ЬсаааддсТТ ддсаадааас 220020 саддддТааТ аЬТТТТдсаа сТдддааТдТ дТдТТТдсТд аадааТаТТс ссасаТЬкда 220080 аТсаТссТса ддддТссТса ТсТТдТЪТТа сЪТТсааадд Тадасадддс аТаасаТТаа 220140 ссссаасТдд дааааддааа аТдссТсасТ дТааТТсТсс Тссадддаас аддааТааад 220200 ддаТТасаТа ТдссТдсаТа аТдаадааТЬ ЬссЬсассса дасаадасаа аадасЪТсаТ 220260

ТаТТТТТсас садасасТТд аадТсТЪдТд ссТсссадТТ дсадаадсТд аддаддсадд 220320 ссадТЪТЬТТ аТаТдаадсс асЬадаТдда дСЪссТаада аасЪддссТТ сТадТасТТд 220380 ссаТЬдТдаа аадаЪсТадд даадаТдТТа аааассТТдд ТассТдасас ТасссадТсТ 220440

ТСссТсТаад аааадТдада сТдТсссТда адаТсасадТ аТТсТТссад ТааааССадс 220500 сЬТдссТЬТа сТсТдддаад саааТаааТд адсаТТТТсТ ТТсТдааааТ дсассТссТТ 220560

ТдТссТТаса Тдадассааа аддсаТсТса аТасТааТда ааааТдТааа дТддсааааТ 220620 аТаасааааТ ддааТаТТса адТТсСТсТс сТТсТдддТа ддТсТдТТас ТТсдТаасТТ 220680

ТааддаТдСа СдсаТсТсаТ ТЪсТТаТаТа аааТаТТдда адТсТсаааТ ТТТдТадТТа 220740 сЬсасТаТТТ сддсТТдсаа дТаТЪадаТТ. ссТдТаадад даддТаТаТд дадасТаТдТ 220800

Тсссадсаас адаТсТдаТс СссадТТааа даааТТдаас ТаадТТсасс ЬдсТасадсс 220860

ТдсТсТдсТс ссТс-ТТддсе ТТсаддсТТс ссТааТадсТ ТТсасаТаса асаТададаа 220920 адапдТаЬда адТТЬЬТадТ сдТаадаадс ааЬдТсТТТТ ТТТТЬЪсаТТ асТдТсТсТТ 220980 сТадТдТадд ТаТдсадссс аТТатТсТТд адТддсаТса ТаТТсТаасТ ТдадаТаааа 221040

ТТаадаТТаТ ТТаасТТдсс ссТЪТаааад ТаЬаТТТЬаа асасаТдсТд ТЬЪТдкссдТ 221100 даТТаТТТТс аЪдсТТсааа адсадддадТ даТсадаааа дааааТаТТТ даТсТТсасд 221160 дааТЪТсаад дТТсаТТсаТ ТссасаааЪа ТТТаТТдадс ассЬасТдТд даТаададсТ 221220 дадаааТааТ саТдассааТ ТЬТааадааа асссТасЬсТ сТТададсТс ТЪТддадсаТ 221280 ддсаТаТдТд асдаасТааа адаасааада аааТддсаТд дададаасда ддТТссТссЪ 221340 ддТааадаТд адассадааа дддаддТТад адддасасТа аасддддсТд ТдсаадссаТ 221400 дсТдсТсдТТ аддсТТадТс ТТТЬТааддс адТдаТааТа ассдсаТТсд ТдаТсТаТТд 221460 сТдсаддаса ааТТасТсса ааасТТаадЪ даТТТаааса асасдТТЪТТ саТсЪсаса.д 221520 ТТТТадТсад дааТсТдддс аТсссТТадТ саТдТсТсТс ТссаадсТдс аЬдсаТТТдд 221580 асЪ-Ьдаа-Тдд даададсссс асТсааТсдс аТддТЪдТЪа д-СддаТТсад ТТссТсдТда 221640 дсТдТдаЬаЬ дааддссТса дТТссаТссд дТТТдсТдда ТТссТсссса адТддаасТс 221700 ТссдТададс ассТсасааТ аТдсадсТТд сТТсассадд дсаадсаадс аадаТдддаа 221760 дадсаадТса дсдададада дадададада дадададада аТдааТаТдс ТаТдТададТ 221820 дТТаТаасаТ ссассаЬдас дсдддаааад аТасаасадд аааТааТадс аасЬааааТТ 221880 сааадааадс дТТдаТдТТТ ссааадсасТ дТсасаТТса ТааТсаТсТТ ТасТТсТЬсс 221940 адсТсссТдЬ даадТсадаа ддаааддсаТ ТаТТдТТсТс ТдсаТТТТас аТаТдддааа 222000 ТддаддсТТа дадааадсас аЪсассТдТс ТааддТссса садсТТаТаа аадскдаадТ 222060 садаадТдТд ТдсТТТТааа дсТТаТдТЬТ ТсТсаасТса ТсТТсТссаТ ТаддсЬТсса 222120 дасаааддса даасТТТсса ТсадсадсТд сасТдсаддд ТдсасТТсТТ ТдаассаТда 222180 даддсТадса адТТадддаТ ддддТсасас адТссссасд сассЬдссдс ТасссТсссТ 222240 асСсассссТ ссссассТТС ТсасТСасТс аТТсТдТТса Тсаддсадса Тдадддссад 222300 ааасьдаасТ ТссТаддааТ дддаддсТда дТдаТааадТ ддТсссТааТ саасТсасад 222360 ссТадТаадд ддааТаасТа аТдаТаасаа ааЬдссаЬда дсдТЬаааса адсТТддТТа 222420 аТаасаТасТ дТаддаасаТ ддадТаТааа асаадЪсТТТ ТТТТдТдсТТ ТсасаТаддТ 222480 даааТаТЪса ТТТсТсаТТк саТдТТасТС ТТсададссс аЬСТаТаТса дТсЪдТсаТС 222540

- 183 008252 акаскдкдса кдккааааса скакккддка кккаккксак ддкккдсскк аскдкакакд 222600 сккакскака дкаасаккдп какксссккк аааааакаак ааадсаааск кккассакдс 222660 ккккдкакда асскдддсас аккддаккад адкакакдка ассксккадс аддкскдакк 222720 дкдкссааск даадкксака дскккскдсс аасаскдкка ккккссаааа кадсаааакк 222780 ксккасакда ссаасааакд кдасаакддс ккаддскдка сааддскдкк ксаккакдса 222840 дааасдксск аксакдддаа кскккскака сскдксксаа кпкссаддкд адскскаддс 222900 сааадддкса кааааскксс кксссаккдс сккдсксскд сакссассдк ссаассксад 222960 дкккакааск кссакскдсд дкссккссск сакксассад даасскдкдк дкддссадкд 223020 дкскссккдк акаакддаак аадакккккс адаакдккск сдккадасак акккакакак 223080 скдкадаааа дккдскксак дскдкккадк ааакдааааа кадкдаккак ккадддкккд 223140 кккссаадаа касакккаса кксадкдаак ккдкакдакк ккксакадак акксассака 223200 аккаксккса кссасаккаа аадсаккккк ааддасккаа акакдасака кккадкаадк 223260 ксккакакаа кдкаккаска какаакаадк ксккакакда кдкаккакак аадкксккск 223320 дкаакакакд кдккакаккк ааакасккаа ааакдсккск аккакасакд каксакаада 223380 дскдскаккк каадкдсдск аадсасакас аааксккккк сксааадакс ккааккскса 223440 дасадакддк ааксакаккс ааадссаккс аадааакдса ккккаадааа сакааакдкд 223500 аааакаакак дкаааааакд дсадааккдк дкдкксаддк дккдадсааа кададкакса 223560 ккадакккдс акаксакааа аксаккдсак ккксаасскд кдадскакск кксададсаа 223620 ддскккскск ксаккккасс аакдаддаад ккаддсссаа адаксаскса аскаскксак 223680 аасадкдкаа сккскддсас асаддксккк кааксссккд кдккаккккс ккдссаскка 223740 ксааскакск саадддаакк сскдксаккс ссадккддад ааааккккск ддадаакаак 223800 ккккккккск сассаааакс акксасасса саддкдккад дссасссаак кдкскксаск 223860 саккадсаап аксадааакк аасасаадкс садккаккдк ссааааадаа сакдккккка 223920 ааадкскксд кддкккааас аадкддкаас кддккассад каадскдсаа дскксадакк 223980 даддкккскд каддкаакаа ккссааааас кдкдкдсккк кккккккккк ккдааскдкд 224040 дккккааааа саасасакаа сакккассак скааассакк кскаадкдка садкксадкс 224100 дкдккаадка кдкккасакк дккдкдсака аккссадскк кадккасккс кскккакдас 224160 ксакккккдс ккдкаадскк акдкккксск акскксскаа адккскасаа аакскссккд 224220 даасакакак ккааксаккс саддадсскд адкддасааа ксскксссаа адддддккка 224280 ккадааасск кдкккааакк саааассдас аксакдаккд сскдкдкдка ккаакскдкк 224340 кксакдскдс кадкааадас акасскдада скдддсаакк касдааадаа ададдкккад 224400 *уааСииаСа иССЗССу ССиСЭСЗаиС ЗиауСауаСу уиуаааууСа 224460 сдксккакак ддсадсадас аададаадад адсккдкаса дддааасксс сскккккааа 224520 ассаксадак сккакдадас каакксасаа ксасдадааа адсасаадаа адасскдссс 224580 ссакдаккса аккасскссс ассдддкссс ксссасдаса сакдддаакк саадакдада 224640 кккдддкддд дасааадсса аассакакса скдкдддкад дскддссккс кдсккакддк 224700 дксскдакад аадскскасс аккакккккд даааддаддд аддаддсада аддаддаддд 224760 дсаададддд адскккскдк ккакккксса .дссскксккс акадскдкда касккскдск 224820 ккдкаадкдк ксккдасдса дадсдкааад кксакккксс кккакаакка касдккаккк 224880 дскдкакккк дкдкккксак кппддкдккд псспкккааа акаакаааад каакдадсас 224940 ккакдкдкка кксаксксаа дкдкасааас сакдсаккка ксккдддскс сккккккккк 225000 сскададскк дсасссдаса дсдсакдскд адсддаксак ккдаддддса дсссдсааад 225060 дададдксаа кссксадсдк дсадсаксак акссдссаад адсдсаддка аакасккддд 225120 аадасадддс кксададаск скаааааадд ддддккккас аддааакддк сдскдкасас 225180 адксасддск дксадссскд дскдссадас аддсакддск даддааксдс дккскакккд 225240 скдкккдкка саакаакдаа асасскаакс адакссааад акксаааааа акскскаскк 225300 сасааксскк ккссккадад акддссааак ксксассккк аадаксадаа ддаааааккс 225360 кдааккккдк кадакдддак сааадасакк кддадададк акаадсккск дскакдаааа 225420 даааксакад дсакккдкдд сдккдкадса дааааадкдк кккаккккда ккккаксакд 225480 дксаскдскк даааддссад кккдаксккд адакдкакка ассадкдсск дкддккдккк 225540 каддксаска адасакддак сааасадсса даддаксадс аддддаааак сксккдааас 225600 кккдасксаа дакдкаадкк ккаадсаакд скккддаккк садааасдкд аккакдаааа 225660 кдкакккааа кдаскдскка дасаакдссс адкдкскккс кдскдсаккс ссакдксксс 225720 ккаадасккс акассададд дааксаддаа асксаддака кдааккакдк адссаадкак 225780 садаадкаас кдккаасадс адаааасксс адксакссса сасааадсас акдксккадк 225840 каааакадка асасаааадк дксаккакса дккддакккд асккдааакк ааадасаккк 225900 каадсаккдк акакаддакк дакккдсакс аккдаскккд аакакксаск дадааксдаа 225960 каккскадаа кскадаксаа дддкскакаа ккксадддск ккакакакка ддаадкдааа 226020 ккккакккск адаадааккк ксскдксаад даскасскад каккксссад дааадскккк 226080 кдсккккада скскаадкса кддакккакк каскддскск акааакадкк аксаадкдкк 226140 кдскскдкдс кдддккскдк кккааддаас даддадсадк ддддкаакаа дакадаскса 226200 дкдсссксск ддадсккааа ккккадаака ддадасадак аакаадккса кааааакака 226260 акддаакккс кддадкдакк кскккккакк ккссаксакс кскксаккас кдкдасадак 226320

- 184 008252 еьдскеьара а-Ьд^ааадБа ааа£даадЪс аЪдБааагаа аЪсаааддгд дддагг^ддд 226380 ддсадддааЪ ЪЫгадаЬасд аБддргагсд РадасссаСс ЬдсаЪСаЪсс сддадассса 226440 ааРдаааБда аддадасакд аааааааБдс ададаадсса адсдгРаРаР ддсссадсад 226500 сЪаБассаБд сааадаЬЬас аагдаааддЬ ЕЬдддаааЬд саЬаЬЕаааЬ аассдкааЬЬ 226560 аБдаадсссР ддЬааааада саддсдрйад др^даагсрд даЬдаасйдд сЬБааааадг 226620 аа£с££даа£ дРЬсададсс ааддаЪддса сРЪдадааад дадддсБадс аададааадЪ 226680

Ьадсааадсс ББддддккак ίЪсдЬБЕЬЬс БсЬББЬБсас сасББаБсБс гЬагБЬсРБд 226740 адсББЬЪдда дгдсккдсаБ асБасаБсБд сгРБсаББсБ дЪадааасРд сРдгРБРадЪ 226800 ссаадгасак ддггххгагг аадБдггссд ддсааааБса ададсдадаа дБСддсааБд 226860 адаасассБд аБаЬсассаа БасссБагад асаГддРБпс ЬадСРддсас ададпс£с£д 226920

СЬБассасса ЬдаЬБЪБкаа БаЬссаЪадс ЪсБаБсБдаг ЬддсгассаБ аБгдггдаса 226980

БадааЬЬдсс айсаааЪсса асаЬаБддсс БдсдсаасЬБ адааскдсад адБсадссаг 227040 аЪРдсасдда даасаЬЪЬЬс аддБдаааад Рсааададдс аасссБсаЬБ сааадсдссР 227100

ЬсааСаЬдСЬ Ссаассдааа БдЪасаассЬ ас£1:аадааЪ саааЪсадаа саСдксеерд 227160 аааагаандБ дИЛааасак адасадсааа ддсссБаЪЪБ дааРадгскс адрдссддад 227220 сРБасгьсБС сппададасЬ СссБасссБа ЪргкЬсакдЬ адаадЪакад БааааЬссаР 227280 сксссассБЬ сБссакадса аааЬдссаЬд дддггсгдаЬ сакБРссааР ааагьсЪЪаЪ 227340 ааЪдгсЬЬЬЬ сЬсссасааа ддддадаРкЪ аааЬБадада аБЕЬБаасЕЬ ББЪсасгЪаг 227400

ЬсддааБдаБ адсалдасас адаБааББаа дЪсБааддад кдсЪББсгдг аааайсБасг 227460 дадйСасБдд аасСсСддсс еЪдсассРЪс сакддддБсс аЬсЬаааддд сЬдЬдааддд 227520 ссгдсакддс сгдсХсассБ сксЬЪадсЫ: ЪасссасасБ ддсакссСдд сБаСгссаса 227580

Ъдкадасасд ссаддсскдс Бсс1:адс1:сг ддаадаасас аРЪБсИдгад ЪссРассаса 227640 дссЬдсассс ЬсассЬссЬЕ сБадЪсЬБЬс сЪсааакадс ассЬЪсаБаБ ЪдаддгсСас 227700 ссБдассгдБ ЬсаЬкЕаааа ЬсаБааЪсЬЬ сЪадсскдкс ЬдгдЪсЪсЪс БаРдссРЪ^с 227760 асссаЬЬдЬд аЪЪЪББЬааа аааРсддакс асСаадсаЪс сЪсЬЪасаБа сЪгакккЬда 227820 аьгагъггъъ аБсЬдБсЬсс саскдасБад аасаЬссБаЬ дадааЬаадд аИдЪТИдТЬ 227880 кссасЬЬдсс аЬакссЬдса сасЪадаака дБдссБддса саЬааЬадда еСБсааРсаа 227940 каБдЬдсгда аЬдааЬЬасГ. гьгьададда асаааЬаскс ЬкдсБагдаа дасгдгддсс 228000 арСаааБагд БдсаЬЬСааС сдгаСасаСа сгБРаРаБас ЬдБаааЪСЬа ЬакаЬБСааЬ 228060 дБаадЪагак асаЬЬБасЬЬ Ьааагсасай аРЬБааБдРа ааЬагаБасс кЬБад'СаЬ.аа 228120 араЪасаЬаа СГаСаааЬаЬ аЬасакЪЪса БаЪадаЪаСа ЬаЫЬаЬЕдГ аааЪаБа^ас 228180

ЬЪадЬаЬааа гаБасакаЫ: Ьаагдгааар аБаБасаЬгь адЬд£аааБа ЬасаБагРкд 228240

СЪдкаааЬаЬ акасаЬЕЬад ЪаЪаааЪаЬа саЬЬдСаааа СаЬасаЬЬЕа аЬаЕаааЬак 228300 агаааРаРаБ дБЬЬаасадЬ аааБаБагдк ааЬЬаакаЬЬ ЬаЬасЬЬгак акЪдадддад 228360 аЬаЬЕадккЬ СаадсССЬС!: аасЬдаЬаас аЪаСЬЬЬдса ЬСсаааассс ЕссСдЬЪСЬа 228420 асасассссс 1:дг<:аа^1Ьа пьггспБадс аРБссаагас адгдадаЪаЬ адаааЬдсас 228480 ааададаада садЬдаааЬа аадакдаЪЬс аддааааааа ддадсаадса дадаБдаааа 228540 ддрасаддъг дсЬдсадкд!: сссаБддсЪс гсаЪЬсддда аРддсааааЬ БЪсссЬБадс 228600 сЬсакЬсЬсс саСдааЬЬЬс ЬсскЬсаадд ааадЪдсаад аададдаасЬ садададаас 228660 сасссаЬасЪ Ъсдакаадсс аскдгЪсаЬБ дксдддсдад аасасаддБЬ садааасЬБЬ 228720 Ьдссдддрдд гддкссдадс асдсРЪсаас дсдБаадРас асЬЬсаЬЬЪс адссаддЪдБ 228780 ЬЬддсскдад ссаЬдсааас адсаддддЬд ЬРдгса^аБд аадаадаадд аасдЕдкааБ 228840 сс^ааЪдддд Ьсасаааака аасЪдсддас ЪаакьааЪса ЬдсЬдсЬссЕ сЬЪЪдсЬдаа 228900 сасссдасса ддЬддаааас аааддБсдса адРадЪгаас аЬЬЬаЬадаа аасЕсдсаЬБ 228960 даЪаааасас аааасадсса ЬЫхСсдРЬЬд БдсаЬЬЬЪаа садгБЬссЬд аЪасасБЬаЬ 229020 аБсддсаБРа ггаасЬссаЬ βίϊΐϊβΐίϋΐ ддаадБасБд адасаааадд адасБааадд 229080 асаЪддЬдаа аддааддкса СЬдСссаЬдЬ сЬЬссаЬдад дсЬЬдкадЫ ссгьЬдБддЬ 229140 ааааакассБ сааЬЕЬдЬЬЬ кЪЪддадааБ аасдБааадЬ ЬдаБкадкдс ЬБЪса1:Басс 229200 аасСдЪЬаЬа адааддааас ссасЕдккса сЬдксксЬас сскассааса ЬддаадаааЬ 229260 дБдкаадаад ссдЬаадЪад адЪддасак!: даадасасБа дБГдБддаса ссБаадссаа 229320 дБЬЬдасадд саасаааЬдд акдаааЬдда ЬЬЬЬЬдСсаа дсаЬассБдС акпадЬссаБ 229380 ЕЕЕсаБдсса скдакааада саБасскдад асЬддд1:ааЬ ЬЬакааадаа ааададаБЬЬ 229440 акСддаекса садЪЬссаад ЬддсЪдддда пдссЬЬЬсаа СсакддЬдда аддсаааадд 229500 сасаЬсЬЪас аЬддсадсад асаадададд даадкдааад садааасссс ЬсаЬаааакс 229560 аЬсадаЬсЬс акдадасЬЬа ЬЬсассасса саадаасадк акдддддаас сдсссссакд 229620 а^ксааЬЬаЬ сЬсЬдаскдд дЬссскссЬа саасаЬдЬдд дааЬСакддд адскасса^Ь 229680 саадакдада ЪЬЬдддЬадд дасдсададс сааассскак садЪассЬЬЬ аадРаааЬаБ 229740 ЬсСдаадаса Бкаададкса БддаддаааЬ дадаааас!:!: ЬссаБдЬЬсс саЬХаЬдСад 229800 ББддад^дБс ссЬдаЬдсса ЬсдЬЬСаадЬ аааББдаССЬ сСЬЬдЬЕаЫ: ааЬЬадкадс 229860 а!а1:да1:ааБ сасБа^сЬдЬ ЬаСддас^да аТГдГГсссс сРссасаааа ЬссайасддС 229920 ададРссааа сссЬсадаас сСсадаа£д1: дасЬдЬаЫЛ ддаааБадда аБЪгЬаааса 229980 ддгРааЬЪаа ааЬдадакса ЬЬадддРддд сссЬааБсЬа аБаЬдаЪЪдд «.ЬссБЬаад 230040 адаасаЪСЪд дасасадаса ЬаСасадада даадассЬЬд сдаадасасд Ьадддадаад 230100

- 185 008252 садсссЪсад 230160 сЬайдадааа 230220 дгйасадсад 230280 сйсадддасс 230340 сдйдсадаад 230400 ссадасйагь 230460 асааЬЪаИа 230520 Ъйдаьгьдаг 230580 дЬассЬйаас 230640 айсадсаадд 230700 айасасааад 230760 саасдасксй 230820 садддддаад 230880 сайгсьгдаа 230940 Ъааггььдга 231000 аЬйЬЬдадаа 231060 йсгьгсакса 231120 сайьдгадад 231180 кадсаадЬка 231240 сЬаааасада 231300 сайсассаас 231360 асаасдаЬЪа 231420 ддаагдайдГ 231480 сйсЪЬадаад 231540 аггьдсЬддд 231600 дсагЬксса!: 231660 ЪассдсЬЬас 231720 ггъгссдъъс 231780 дгдаЪаЬЪса 231840 ссаасйдсгд 231900 сЪЬЬдсгЬаЁ 231960 ЬаЬаадсдса 232020 асЪсгададг 232080 сайсаЬаааЬ 232140 даакдадаса 232200 еаЬддсйгсг 232260 дссссЬкайС 232320 ЬдсаЬааааЬ 232380 аассаЬадаа 232440 аЬсаайдгсг 232500 ддгсаЪЬааЬ 232560 ддадссСсса 232620 сасасасддЪ 232680 дЪассгадса 232740 дЪдадкддаа 232800 адкаддддаЬ 232860 аеъгсьгьдг 232920 ссггсддкдс 232980 гсдадаасйЬ 233040 ЬссадЬЬсас 233100 ЬдаддгсааЬ 233160 ааЬдсассЫ: 233220 л1*дддлалая 9^Я9ЯП ссйсЬЬдасг 233340 адаадайкса 233400 ааСсЬсаккс 233460 дпСдЪЬааса 233520 гйсадсаЪЬа 233580 адсйдддсаа 233640 аададдскса 233700 ааадЪЬЪЬЪг 233760 Ьаддсйгдгг 233820 ЬдЬадЬЬдас 233880 асддсЬсгсс асаадЬсаад дадасадссс Ьддаасаддд гьььсссйса ааадаассаа сйсадсСддс ассйгдагсй йддаггьсса дссйссаааа агааасЬйаЪ дЕйдсСйдад ссайссадйс Ькаадсасса д^ддСасйкЬ сЬсдаддааа сйааЪасаса сЪаЪЪайаас аьгьсаддда Сддаададас асЬсддйдгс аЬЬЬдгдгдс ссссйссггс аасададдад дасаггьаад ЬЪдадддсЬЬ Ьдсйсаддда сссадсйасй ассЬддсйсЬ сЬсегдаЬЬд дггсЪЬЬс1д скдЪЬсгага аадасйЬ^са саагъъааад саас+дадЪс аааЬсЬЬсса ЪдадЬгеьса аадйааадда адааааЪдсс аСЬегддада садгйсггда адЬасдйЬЬЬ сьггайсгьд аайЬагссгд ьЬддсЬдссг аЬсйсагддг ЬааЬЬсйсса сТЬсасЬЬад едСдайдкаа ЬЬЬсссгггг садсгдайдг ЬдааЬасаак гдайдаадас ЬсЬдгйдЬаа Ыддддасас асЪдйаадса аЬсйсаЪЪда садЕдсйсас аддсгъссйд ааадйадааа ссскгссаад ааайЬсйааа гаааксаггс сассасакса садгЬааагд аадйсСагьс аааЬЬайдда дйаЪЪйаагг ааагаайсгъ даайаасгаа сйаьгааддс ааадаЬйгса аакдадйдгг ЬЬЬаааЬдаа адЬсаааасг сЬасссайдЬ садааааЬЬс Ьдаасааадй сасааадЬсй аааайсаадЬ айа1аааасг ΐΐβΐίίίσβΐ аадсайсаас йдсаааггсЬ ггддагьггг аЬдйЬсгсйд ассЬссадад ЬЬассйасад ггаасакагь ьгаСаайдда аддсгдгааа ададаЬйЬЬа ддЬадакдад айдЬЪгдсаа акагдагьгг ааасайдсЬЪ дсггЬдйЪдс адааЪеьЬаЬ агайдСдЬСс Ссггасадай сссЬдгсаса ддадсЬдгда ааааЪасааа дЬассайсаа сЬЬгадгаад еЬсаЬЬЬЬсс аЬдсасаЬЬЬ ааадЬЪЪЬса ЬдЬасеаЬЬг йагдсйдсаг аааЬЬсгсЪЬ ЪСагЪСйсгь дсЪаЪаЪадг дсЪаЪдаааЬ адаЪдаЪЪдд гъъкаааага ссадЬсайдк ЬдаЕададсс асадаадсса ЬсаЪсЬсЪаа ссЬЪгссЪдд аассйгеаЬд ъггсЪсааЪй гедгейддгс ЪЬйддсадЬд айЬддгсасЬ ЬассгддасЬ дддЬсакдаЬ саЬсдйаасс аЬсгдс!сгг дайдгьгдад ЬссссдгЬкс даададЪсак дсагдсасск асЬЬЬдсадд сдсйдсаааа ЬсЬсадсЬга саасЬаддад дЬааааЬаск дассгдсйдк аССдСаасса аасгдссЬЬЬ ЬдсссдЬСЬс адаЫздсЬда дЬагдгдСьг ГдадсаЬйда дсЪЬааЪсгд аадаЬЪаЬдд садакддсЬЬ аЬЪггйсасг ЬсаЬсаддда сЬЁсддйдда дЪаакддаса ЬагьгаЬаЪа СсЬйдгаадЪ ЬдссйаааЬд ааааакд1аа ЪддЫЪЬдЪа аааЬсйссгд саЪЬгсгЬдд ададдЬайда дЬЬасададд ссгадаЬЬсс скаассдааЬ ЬсЪЪаааЬдд адггсагйаг айдсааагаа дддсса£дса гдкааааЬсг аааЪгаадад аЬсЪаЬддаЪ адИСайагьд ЬСсааайаса сйааЬсасаа ггггайдЬаЬ 1асаЬгаа1а аддйсЬааса ЬддсаааЬсЬ адггьдсакс ссасааассЬ айасЬааааа аааааадЬЬЬ дссйсайаСа аассаЪдСЬа гсдаЬЪаСда дскдааадса аасйааадЬд аьгдЬдагкд ЛаЬсгсЪскс сгдайЪссай ассйддсга!: адсадк^дсс саЪЬсааскд Ьсгадйаааа сСсдсйддаа аЪдддсЪсад адааыггьъ аъгггьсскд ЬакдЬссаад даддсайдаа ЬСдсададас аасааддада аСЬдЬдайса сьаасаадйа дсаЪдгйдса ааааЬадсад ЬаассЪЬдаС ааааддааЬС ссадссадаЬ сдасайсадЬ дадЪадйаад ЬЬаааадаад аддсадаасд сасЬддйдЬа сасасасаса дЪддасассс ссаккЬсЫ:!: сскдсакаса сакдайдасЬ ЪкссгьЬдад адХсЬадаЬд аддЬЬЬдггд ЪЪЬааадгЬа асадакддса сдЪасаасса гсЬсЬдсЬаа акдаааадЬЬ дЬддссадйс ддскдгсада ааакдгаааг дааСЪдйаЬа ааЬЬссадад аЬсаЬЬЬдЫ: ссссЬЬСадд ЬдадсСйдай Ьддагдссйс аааакдгасс ЬдсйдааЬсд ддадсксадс ЬЬсЬаагддй сЬдадасскс ЬдсдсаЪагк сааасйддЬд ссссадаЬда ддааадЬЬдЬ Ьйсадсддсг ЬсааддаааЬ ггггььддйа ЪдЬдадаагь акссйггдаЬ адйадЬссас сЬсЪааЪдса дскаакдадд даааадкдад Ьсйгдсйгай гсаагадегг ЬддгЬагйдс сададддйаа ЬддаддсасЬ аасаааасас г*Д л агя ! згЬг'зЬ лплг¹ а 1“ г*+* Ь эЬ лзлЬ^ ^з Ь^^зэ^^лал дсасЪскдад аЬЬЪдааада дЬкспкайс! дсЬдаскс1:1: ЬсддЬасЬаа скаакЬссйа сйсгдддгьь гадЬСЕссЬс ссагсйдааа акдааддайа асаспдкдга сЬссасааак дддаЬЬадда аЬЬсаЬдсьг ССдддсйссг гдЬдЬдЬгсс ЬдаааЬааЬа Ьадсасадаа ЬСЬдЬсгЬЬа даЪсЪсадда Ьаааасаасй ьгааааайдс аасакагадд Ьагаасссас ьгсаакгаас садйаайдад ЬдайЬасааа пдаЬдаЬЬда дддддсаааа сдЬасЬЬЬпЬ асаЫдаЬЬЬ адддЬсЬЬсЬ даааасаадд ЬсададаЬаа аасаасаада ЬЪдгЪсасаа ЬскдЬЬасад ааадаЬсЬЬЬ дссЪЪасааа асадЕдакса ггаЬЬагъда ЬдаддЬсйдс ьгдкдсагда даадсагдаа гьаагггаса гйдЬаЬсггд сЬЬйсгадад асЬЪассЪдЬ дакдадаааа садсЬдгадй

- 186 008252 асааакдкак ккккккккск сдсаакскса сксссаадка адкадасасд кссасссасс кдкккксккк акаксасскд кккдкдсскк ккакксаасс адассааада аскдааккск асаадасадс ддссдддсас ккдсскдадд ааааакасаа дскдаддсад ссаккдсаск адаааааааа кааасакккк адаааадккс кссакккааа кдкдкдасск кдккакскка асаададакк дсксдккккк ксссаасакк ссаадкдкдд асккдааскс дддсаасада асксссккдд э а аиллк а а ут ыиыччччану скддскадаа аккссадкдк асадскдкаа кдксасакаа кддкксксас дкдсскккас скссасааад аккддккака акдааакдка какакасадс ссассскккд акскссааск дадакаскдс садкккддкк кксккакдкк аадсаккккс ааддсскаск аккккааакд дссаааакас дадасакксс ксакдссдка адсккдкдкд акаасасккс скддссдддс даксасдадд ааааакасаа дсдададссс саадсакдкд а з ♦· ♦· /4¼/4¼ Ь аддккаакаа саасссаскд дскккддака дасксакакс саскккккак аккадскска асссаааскк адддааддск какаккдсак ксксскссаа ссакдксккс дадкдддскд ааддддддск аакааккада асаадкааак кскккдаксс адасскдаас акасаааккд аккакааакк аададскккд ксаааккадс кддааадаад аддакдаадс дсддкддскс ксаддадакс ааааааакка ддаддскдад сссдссаскд ппааапаппп касккккксс дсаададаак саскссадсс апааппаппа ссккаксссс аассскаасс сссаккккка кккааадака ккккккккда дсксаскдса дскдадаска дддскдсасс ксадсскссс акдсааадсс аскдскаакд кссскаакдд адкдсадккс адксадссад скссксксск каадссаскд адкддсксас ксаддадккс аааккадскд кадааккдск ссассскддд акааакакак ккксскккдк аадссакакс ааакксааад акддкддада даадксскак каасакккса дсаадскккд аккадааддд кддсакдкдс аддаддксаа даккдкдакд ккаскададд какакакакс аккаскдаск 233940 дасадаакск кдскскдксд сссаддскдд адкдсаакдд 234000 асккссасск аскдддккса ададаккскс акдссксадс 234060 сасдсакдкд ссассасксс садккааккк кккдкакккк 234120 акдккассса кдскдссскк даасксскда ссксаддада 234180 адккдскдаа кккскккккк аадакдддкк каааааккск 234240 акаааасадк даскскксас асадскддаа ккаааадааа 234300 какакдаакс ккккдаксаа каакаааккк кададдадаа 234360 кддксадкдк даккккадка сасккаддка какдкккадд 234420 асккдкксса каккккдссс кскдссаскс дкскскдскд 234480 сададддадс акдадккаак каасадаккк дскскксадд 234540 скакдсакад аасакксксс каасдсасас скксасадкк 234600 ксссдсксак ккдкдскскд скаакааааа какдааксса 234660 дсскдкаакс ссадсасккк дададдссса ддсдддкдда 234720 аадассадсс кдассаакак дакдааассс кдкскскаск 234780 ддсккддкдд сдкдкдсскд кадксссадс касксдддад 234840 кдаасссадд аддкддаддк кдсадкдадс кдадаккдса 234900 ддасададкд дсаскссакс ксаааааааа аааааааааа 234960 акакдкссак ккдддааааа акадасаааа какааккаск 235020 кссаккааак аааааадакс ааддкдккда ккккааадкс 235080 ааааакасск каккссаккк ксккасакда аакксакдкк 235140 сккдккаакк кксксскккк дассккссад кааддскаак 235200 адккаааака каксаксааа аасссакдак ккккакасаа 235260 ккакдксаск дкккааасса аасскаакак ккадксккка 235320 ксаакккскк ксаддксксс акксккккдс кдасаккаак 235380 дадкксадск ккккдскдда аааскддсса адкдсаакда 235440 каадакдкак скккскдкск кккдааакаа аааккааддд 235500 скасааксск адсаскккдд аакдссаадд адддаадакк 235560 ддккдсадкд адскакдакс ксассаскдк аскссаасск 235620 кдкссскааа аадаааасаа аакаакаака аддкдкккас 235680 дкассадкдд скдасаадсс кадкккаада аскссскака 235740 нгч·» уч^ а а учли /,¼¼¼¼¼^^¼¼ Н а ^гуч^ +· /тк № +· а ♦“ /4¼ /4¼ /4¼

ЧгЧ«с&ч.с»с>ач/Ч/Ч/ ч· и· V V и чу ч« и ч аиу чииу иуи ча чу и ч» ч. ч* ч ч дакдаааадс асассксада даакдксаск скксссксск 235860 ккдасааскк дадудкддкс асссаадакк ссадскдккк 235920 сккксссккд аддксккадс каасккдакс скксскккдк 235980 адсааасадс сссакдсааа аакдкссаад аадсадсдкк 236040 кдскксссса сксксадскк кскссссакк адааапдсса 236100 дскдсссада .акскссскск ккакдасаас саасааддас 236160 даакасккдс аскасддсдк ккскккскск ккскксадкс 236220 адскдскдка асаадсссаа каккксддка дскксасака 236280 сккддаксад ккдсаакака касакккдса акакакасас 236340 акдассаскс адддасксас акдссккска ксскакдссд 236400 ададссккск ксаакдадск ддадакааса дкддададсс 236460 кдддадаакс кдскссассс асакксскск дкааададса 236520 ддаакккадк кдкдкдсксс адааааакаа аадддддаса 236580 саакккккдк аакаксакаа адкдксссак ксксккадда 236640 ксакааадка аассаассас кдскдакдка каааскадаа 236700 саакаааакд акдссксадк ксскааакдк акакскксаа 236760 касаккаккк акккскадса аакакддска кскадкакад 236820 ккскскаакк дкдасаааак асаддкааса кскккдккса 236880 акаккаакаа кдадаакккд ааасаааддс садаскддда 236940 акасасскда даадасадаа сааддаакдк ддсскдасдд 237000 кдакааадаа адкдасадад асскдасдса кксакссаса 237060 адкдаккккк дакссасаск даасададдс садааадака 237120 скдскаддаа ксккддакда сксадкакак каасадкддс 237180 асдсскдкаа ксссадсаск ккдддаддсс даддсдддсд 237240 дадассаксс кддскаасаа ддкдааассс сдкскскаск 237300 дссдддсдка дкддсдддсд сскдкадксс садскасккд 237360 ддсдкдаасс сдддаддсдд адсккдсадк дадссдадак 237420 кдддсдасад адсдадаскс сдксксапаа ппаааааппп 237480 аааппппапа ааассддддд ссскааааас дддддддккк 237540 ссссааадкк аааааккддд ддддассдсс ссссссаааа 237600 ддддсскккк кксскккккс сааааасадд ддддккккдс 237660

- 187 008252 сааддйййаа айддааассс йаадддаасс йссссййййй аааадссссс ссссссаасс 237720 аааассйййа аааааааййй ддсссдддаа аасддддййй аааййййййй дйййййсааа 237780 аассаааааа ааааддссдд ддссддддсс ааааассссй йааадааадд ддасссссдй 237840 йааайййййй ййдааааасй йссссссййй йййсйааааа аааааайаай йссаааааад 237900 дддддааадд йаайсссссс асййййаааа ссссссссйй йссйййаааа аааааааааа 237960 й 237961 <210> 3 <211> 47841 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>

<221> экзон <222> 3895..4001 <223> экзон 28 <220>

<221> экзон <222> 9611..9731 <223> экзон 29 <220>

<221> экзон <222> 9816..9914 <223> экзон 30 <220>

<221> экзон <222> 15776..15869 <223> экзон 31 <220>

<221> экзон <222> 16382..16488 <223> экзон 32 <220>

<221> экзон <222> 16697..16771 <223> экзон 33 <220>

<221> экзон <222> 17934..18053 <223> экзон 34 <220>

<221> экзон <222> 23644..23712 <223> экзон 35 <220>

<221> экзон <222> 24928..25076 <223> экзон 36 <220>

<221> экзон <222> 25913..26006 <223> экзон 37 <220>

- 188 008252 <221> экзон <222> 30767..30899 <223> экзон 38 <220>

<221> экзон <222> 31561..31676 <223> экзон 39 <220>

<221> экзон <222> 34044..34201 <223> экзон 40 <220>

<221> экзон <222> 37493..37643 <223> экзон 41 <220>

<221> экзон <222> 39652..39801 <223> экзон 42 <220>

<221> экзон <222> 41563..41680 <223> экзон 43 <220>

<221> экзон

А Л 1 5 1 А С а А л

Х44С/· ЧЧЛЭ1. .чиолх <223> экзон 44 <220>

<221> признак ошибки копирования <222> 45842..47841 <223> 3’регуляторная область <220>

<221> аллель <222> 31646 <223> 99-79310-29 : полиморфное основание А или С <220>

<221> аллель <222> 42373 <223> 99-79311-50 : полиморфное основание 0 или С <220>

<221> связанный праймер <222> 31618..31635 <223> 99-79310.ри <220>

<221> связанный праймер <222> 32080..32100 <223> 99-79310.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 42324..42344 <223> 99-79311.ри

- 189 008252 <220>

<221> связанный праймер <222> 42704..42723 <223> 99-79311.гр комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 31627..31645 <223> 99-79310-29.тхз <220>

<221> связанный праймер <222> 31647..31665 <223> 99-79310-29.тхз комплемент <220 <221> связанный праймер <222> 42354..42372 <223> 99-79311-50.тхз <220 <221> связанный праймер <222> 42374..42392 <223> 99-79311-50.тхз комплемент <220 <221> ошибочное связывание <222> 31634..31658 <223> 99-79310-29.зонд <220>

<221> ошибочное связывание <222> 42361..42385 <223> 99-79311-50.зонд <220>

<221> признак ошибки копирования <222> 26,350..351,353,356..357,366..367,371,383,389,392,396,399..400

404.411.. 412.416.421..422.435..438.440.442.446..447.450.455

457.. 459.461.463..465.1805.2175.2328.2402.2561.4048.4661.6659 6799,7509, 7534,828 9..8290,8294,10663,10789,11052,12083,12904

13017.13916.14116.. 14117.14680.14971..14974.17093.18448.18669

18767.18808.. 18811, 18838,18971,18985, 20714,20903,21355..21367

22901.24093.24112.. 24115.24171..24173.24868..24869.25356.25797 25879,26062,26234,26824,27130,27254,27437,28745,28781,29278,29475

29526.. 29528.29617.31152.31790..31791, 317 96,32011,32262..32273 32296,32415,33656,33719,39140,39142,39343, 3994 4,4094 5..40947

41948.42166.. 42169.43371..43372.46709..46720 <223> η-а, д, с илик <400> 3 дкккаааааа аааакдааад ссТскпддск кккккксссс аааккккЬТк дддааааааа60 адаккккккк кксссссскс сасаадддсс саааааакаа ааассскксд ддадааассс120 дсккдддаак кккддддддс кссдддаакк кассаадддс ссддсссддд ддддддддСЬ180 ссссссккка кксссссссс ккккдддддс сааддддддд ддкккссадд дккдддддак240 кааасссккк ккддккаааа аддддааасс сссккккккк ккааааааса ааааааааак300 аасссддддд дкдддддддд дссссккккк ссссскксск кдддддддкп пдпсаппааа360 аадддппкаа псссдддддд ддпддкккпс апкаапсспп аакпсссссс плдсспссса420 ппсддддддд ааааппппап апсссппксп сссапапппа папппааааа аааааааааа480 аааааааааа ааааааааас адкддсскаа дадсакддкд аккккасакк акссасксак540 асссадссаа адскдаадак ТдакддТдас адсадссадс адакдадсак адасасадак600 кксакдакдс акккаксскд ккксскадад садкдаддкс кдкдсдаддс ксадакддаа660

- 190 008252 адссйаадда ааккддсасд ссдаддссда ааскЬсадсс ассаасакЬк саЬадЪйЪсс сЪссЬЫгд-Щ йддадссйад ааЬадЬсаЬЬ дддааасаЬЬ Сгксайд-Скс аааЬаасайд асЪдддаддд ададсаадса дассдаасаа аскксаддад йкдаакдскЬ сЬаасскдаЬ даасааддсс ддддпЬСйдд аксадасаса сссаЬакссй ааЬЬЬдЬсса сгддсййййс саддаадаса саскасааса ЪааксдсааЬ сЬсадайаса дЬскдкддса дпаСдГдйка даадйааедк алаллла аал дддасадааа даЕЕааааЕд ссЬСдаассс аакаассааа аассй-еЬСЬа дкдЬЬсааЬк адаасаЬССд СДадссйсса сЬдЬЪсЪдда ааЬЬадсака ЬссЬайддсЬ сааааакдда саЕЕЬЬакас адкддадЬЬд ЪйСЬссааад даЬЕдсдаЫ: ЫЛсйсадкд адаЪддсаса Ьддадаад^д аасЬдссЬдй ЬЬадаЬааад ксЬдадйЬса ЬдсааЬддса ссйддадада айаСЬеСдаа ЕаасЪаааад сйадакЬака ЬксЬдЬаЬад аакаЪд'Ьакс йаааасЬааа аассс^аааЕ

ЬсаЬададад сассадсасс дсЪЬдадЪск ЪЫЛдйсЪкс дссаИдадйд ааддйдасд! ааадаадада Ьааайссааг садкЬссйд! Ьааадасаас аЪдСдЪЬЪйс ^ЬдСаЪдадс ааасЪсааса даСдЬсаСда ссаааасссЬ дЪааасааас Ьдйдкссаад дсасйдйдаЪ ЬдсЪЪсЪдЬй ЪкдкддсаЪС аакакааадк садсадйккк йдйсадсайд ддаааЪЬдСд дадд^дддай «дадайдад асасддадса Ьасааадаад дсайдддсйй сдааайсаса сйддйсйддг сасЬЬааксс даЪа^кайда адаЬЪадайк адЬд^йадйЬ ЪсаЬСсссдс дйкадддада дакссксаад аЬдадаадЬд адааассаса сасааадйас ааадсассаЬ Ьсса^кссйа акдаддаааа ссЬааЬаадЬ ддадаадсад садасгдсЬС сайдсаайса ддсад^дадд ссаааЪайдй сааайааЬдк кскасаЪааа скдаааааад ЬдддсдаЬдд аадасйддаа ддакайаейс адкЪкЬсЬЬс сЬЬЬйаЬЬЬд ааЬаЬЬсШза Ъкккааадаа ааасЬсайсд ЬадйаадааЬ г»г^+* а а г» г» 4“ ♦· п а + Γτη4· л/чггтт^^ чччиаучччу ячуччууучч аададдадас акддсЬйадд ЬдаааГаЩс ааасадЬдаЪ ЕЬЬаддЕЬса аааЬакдасс даааЬдадкс ааааасГЬсс ЬдадаЬдйаа йссасайасс ££адсд*а« ,саЬадад1:£д аааадааасс йааасаасаа ааЬааааЬса ддаСссЬсса сас^дгаед дСккссассС адддасаСай Ьддкааскск аЬЬсСасаЬс сЪсдссааЬд даЪаЪаксай саксСЬдЬсд ЪссйЬЬдсйс ЕЬкдккасга аЬЬссдЬдаа аддййксссс ЬааЬдксадЬ аккккдддкд Ькйд'СсапЬа ададаЬдЬка даааЬааддЬ скададааак ЬдссЬЬаааа дкЬ'СаЬаЬсЬ

720

780

840

900

960 аЬЬдаааада аса^аададд ЪскдкЬддад аадЬадаСас ййдсЬдсдсс аадсадаасд Ьсааакссаа сддсЬдаадй даааддддда даадсййсад

сЬдадсасЬк	сс^сссЪсЬд	1020
дайсаайака	дакайадайа	1080
дейдаддаЬа	ссЕЬЬЕдаса	1140
аддйдаааЬд	аааЬдкддаа	1200
ЬЪсйдйссаа	Ьсадаасдйд	1260
саааадссйа	йдадаадсад	1320
сЬйссаасЪд	ддадЬаскдЕ:	1380
саддааадда	ссййссаадд	1440
ддйсасадйд	Ьададдсадд	1500
дс-ЬйсЪдада	ЕЛддааЬссЕ	1560
ййсйддаасс	ЬаЬЪЪсйдсс	1620
ассЬЬдЬЕЕа	Ьдсдаадкас	1680
ссаЬдкадда	ааааасЬдаа	1740
ЬдссЬдаааЬ	дсс^ддскаа	1800
аааддййддк	аадаададда	1860
ЬссйадЬдса	дййййЬдкка	1920
саддйдкада	аадаЕЬаааЬ	1980
ддааейадкд	Ьссаддсасс	2040
ааддйдддсЬ	садд£ддд£й	2100
саадддассС	ЬЕайасааЪа	2160
ааддкакддЬ	ЬаГддааада	2220
аадаакакаа	асЬСЪа^дад	2280
саааасдпЬЬ	саЬЬдкдкЫ:	2340
СссаддсЬЫ:	айаааСЬааа	2400
ксакдскддк	ааЕссадааа	2460
ддадасЪЬдд	дссаадаадд	2520
л гчг*+ ппп а 4<ν	+· гтг«4- г*г>л Ч V* Ч ХХиЧЫ	2^80
дйсааададд	асдйдаадса	2640
саадааЬЬйЬ	ассаЪсйаса	2700
аЬсакадсса	аадааасааа	2760
кайадаЬдкк	ίΒβϊΐίίϊββ	2820
асасааЬаса	сссаскксаа	2880
СаЬасасдас	адссасйСЬИ	2940
ЪаасЬаСЪас	ссссаСссс£	3000
кЬкйд'ЬсЪсЪ	акададЬЬса	3060
ЬсЬГЬЕдЬда	сЫгйЪЪксСс	3120
сдкаксадда	сй^саЪссск	3180
аИИСйдКЩа	СсЬдйййдьс	3240
дЬдаакааЬд	сЪЪаЪаЬааа	3300
сйсСйдддка	даЬассйадд	3360
ΐ-еьдаддасс	ЬдсЬадааЬд	3420
ЬдЬаадддСС	ссадкакдад	3480
ЬсЕдасЬЬЬЬ	Ьддккайддс	3540
аьеъдса^еь	йссддайддс	3600
ддссак^кдс	акаксЪЬссЬ	3660
ЬаЬЬсйсадс	айсдаЬЪЫЬ	3720
адсЬдЪссас	аксасЪдЪЬд	3780
дЬЬксскаСс	ск^ЬайсЬЬЬ	3840
СЬЬЬксДасЬ	ЬЬаддаадак	3900
асЬЬаааСЬЬ	ааааЬСдадд	3960
ддкаадкаЪа	ЕсаЕаааааа	4020
ааЬаадйаЬс	акакддсаЪд	4080
аадЬсаПаса	дддсдаадсд	4140
ададсаадЬа	дЬдсааЬдад	4200
ЬаЕЬкЪкска	акаскЬсада	4260
аасаддаЬЬЬ	ЬскдйсаааЪ	4320
аксйдакдЬс	сЪсаЪаакад	4380
ЬасасЬдаад	дасГЕссаСЕ	4440

скаЬдйсйсС скаакайксЬ йаасаЪайдд (дгъдЪадса д£1:ддассас ГЪЪддсйаЪй аЗДгхсаРсе д^дЪЬадйдд сссассадйа сЕкдСЕдЬса каЬддЬЬСЬд кдйдс-еъгЛк аЬЬЬаадЪаа СЬЬдсЕдддЕ адаадааада йсйссЬсййд дЪдЬсааада ссссдЬдкйЬ Ьааддсййка аааЬдаЬсЕЬ аааааакаад аЪкаксЬсад ааЬЪаддсЪЬ йкаааддадд аааасссаее

- 191 008252 аййдааасас айаййссййй дйассййсйй дааейдадйд йеййййадаа йдайдййейй ссйадсасйс йаайссаайа ддаййсаййй йссйддсссс адсайааааа йаайййаййа ададаасасй сйсйдссаад дададаейей сйддададсс дсааадддсй аддадссада ддсасйссйд дйайсадайд адйсайдйда асййййсййс адййайадда ссйссссаад йааассйдсс йййййаааай аааддсаайд аадйдейейй йедайейаай дсйаайсаад аааайаасай а ай-ллэлй· а аейййеййей айддаййайа айдсайддда ййдсйсййса сйассссййа йайаайайдс сссдааасйс айсаддйййй йдйасаааад аййссйасад йдсадддсса саайаддаас дсайаддййй ййддддйдей айасадсайд сйсадйсасд йдайеййддд дйсадайсйа йаассадааа аайадайдпе йдсаасйййд адаеййаййй йдййййаейй сайаасадйа ¹ дадсаддйаа сййаййсаад < йайдаааййй йййдйаеййй < дддсййййдс . айсадйййса < айдааддсас .

ι йадададдаа : ййейййааай йеййаййййа I ййсйдйсасс аайдйдйаад ййейааайдй асйдййассй даайдсайай ддддйайдйд аейдейдаей ййййсййсса айййййаййа ддддсайййс йдаддйассс йдйддссадд садйадйсас ййдйдейддд сййдадаайс ддейддадад сасаадасйй даайсйсдйд сйййссйсаа йсадййддай ааййсадаса адййдйдссс сааадййаай ссаййсйада дйссайййсй ааайдйсайс адййддаадс айейаддаай Я ♦· Λ Я Λ Λ я ля ииьиауунуа даайсасйса аайасадйдй даааааейаа ссадсйадйа ддадеййааа йаадддеййй айсйссайдй айадддйспа аддддйссйа аааддейаад аададаадда йадссаддйд ддйаййасаа дйаддаадйа ссдйййййдд йсййсадддй дддссййдда айдйеййадй ааайдасаас айййдддайй сйадсайдаа ййййаайдйд ддйййадййа дйййсадйдд < ддаадйссаа сааасйдйдд < адйддаааса сайасайааа . аейайаййаа дйййаайдйй айеййдйдай сасадййдай аадсасййад йдадйдаайс сйййаааайй дадйсасадс йааааддаас йййййсйсай ййййййаааа ддадададад йссаайййсс аййааййайа аайайсайдд ейайададаа асййаасдйс ссайсйддад сасайсайсй ссссйссааа йдсасасййа сйсййдааса ссйссаййсс даддайдадй ййдадейдей аййаейдааа асасасййда аассйадйсс йаййййайдд аайадссадд дйдаеййдда айааеййййй йааййййайа аайдейййдд ¼ ля я ♦· я 4- Ή л^ иаи ъ. ν» и дйсассйсад аададдаддй аддеййайаа йдйддйаадд ааасадаааа йасасйдйда аайййддддй ййсйййддсй асасасадда адасасасйд ддйсададдс сйсйайдссс дайййсйййй йййсйдсайй йссссааддд йдддаддйаа ддасаддсаа сааддааддд сйспдйадйй даааасасйй ссаасйаййд сасайаййсй адсйаадааа дадаассддй айссййайаа аадаййдййд дсадааййсс сасйаайсад айссйсайсй дйййаааааа . йдсййсйаас I айсааадсйа : йсйсадйсйд ; пййайсйдйй ; ассйсйдсйй : адсайййсас айдаааййсд йайссаадаа даайдйдада : аййдааайаа дсайааадйй аадйааайдй аддйададдд ададайдддс адсадддййа дадйссйсйй дддйссдйад саддадаааа ссйайддсса йййсаасдас ддаадйдаад ааддайддда айаассаааа аддйадйдйй айаааассад ааддйаййай саййссййда ййдйадйдаа асасйййссй ййддсйааай йааййайаай лйлййлалай (.(«ау в и йаааааддай сйддаайайа йааайдйайй сссйдаайаа йааааййаса сйаадсййас йайдййсйад ассаасайсй йсайсайайа даадсассйа дййассйййй аддйдаддад ааадсйсаад аддададайд йссасайсса аададсадсй аааасйдаса даййасаайа йадсаддйаа асаддйааад йасайдаййа аадйсйййда аасййсйада дсасййсйас йсасййдсйй сййсйдйсйа < даадсайсса аааайайдса сссйаадссс айййаайайй < сайаааадай <

: йййсссйййа ι дааайассйа [ йдйсаййддй : ййййаадййй . ййдйсасаай : ссадсйдйас сййййайасд . сйдадааааа сайдадаайа . аааййааадд айййайдййа адйсаддаай йдссйсссас адддсаадаа йсйддйдййс дадссййдсд дйдйдйййсс ддйдсаайда даайссаайй айсссассйс ааадйддсса ййдййайайд адсйсйддда йддадаааад сйасайддда йаддддйййс асайсайсас айадасассй йсййаадйаа йайдаййаад йаддасайаа й а ай· а а айлй ι»αα и съев «а и йааасайайс ддаааайддс йаййдадйдс дсдайддссс аайаайййпа сйсйддсйса даадааддйд садаадддсс ссйдссйсйд ассссаасйа дааддасаас дааадйейад дсааааадсд дййдйдйаад адддсадасд сйсссйассй аааййайдйд йййсасааай ааайдасаай йййсааасйй аааейдаааа йдсйасаййй адайейадаа аааадаааай дйаааааайс ейдйаааайа ааадаайайа йййейдадйд ййаадаасаа саааааасйй ддйадаааад

4500 4560 4620 4680 4740 4800 4860 4 920 4980 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 5460 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5880 5940 6000 6060 6120 6180 6240 6300 СЧСЛ νν 6420 6480 6540 6600 6660 6720 6780 6840 6900 6960 7020 7080 7140 7200 7260 7320 7380 7440 7500 7560 7620 7680 7740 7800 7860 7920 7980 8040 8100 8160 8220

- 192 008252

Расадаасса даРРРРсссР ададсдРРдс сРдРссРдад ддРРаааРРР РдадаааРда 8280 дсРадсадпп дддпаааааа РдаРсааааР аРааРРРааа РаддсРссаа ддддссРасР 8340 сРадЕсадРд дРссддадсР садРРсРРса рраааррсаа даааРаРадР ссаЕдаРРРР 6400 ссадрдрррд дРРаРсаааа РсРРааРРаР РРааааРРад ссРсРааРаа дааддааада 8460 дддддаааад ссасРдааад сРРсРРсРаР Раасаасааа ааРдРРадсР аадаассаРа 8520 асааРРааад аадаРдсааР сРадРааааа ддаРсасРРР РаРааРРддд аададаааад 8580 РаРаассаРд РРаааадаас аадаааРдад асаРсссРдд сссссасада адРдддадсР 8640 ааасадРддд РасассРсда саРааадРРд дааасРсРдд асадсдддда сРРсаааРдд 8700 даддаддаад дааддаддРс аРаддРРдда ааааРРассР дррддаррср дсдРдсасРа 8760 РсРдадРааР дддРРсаРРа даадсРсааа ссссадсаРР аРдсааРаса сссардраас 8820 аадссРдсас дРдРассссс саааРсРаРа адаааасада аааРдааРаа дссааРдадР 8880 РРсаддааРс аддааРсадс ддРддаддРа дааадсаРас сасссаРааа ддддассада 8940 сРаададРсс асРдадаада сРсададРРа аРаадааааа аРссаасРдд аадададраа 9000 РРРддааааа РасаРасРас аадсааасас сРсРРдссдР срсадрдасс РсРаааРдса 9060 РсасРасРРР ссадсссРдЕ дРРсассаРд аРдасасааа дрдаааРааа дРдасРаааР 9120 РсРасРсРас асРРРсРаРа сРаасасадд сааРРдРааР РРаРдссРРР сдааадаЕЕЕ 9180 РсадРРасаа аасЕаРЕЕса аааЕссасаЕ ссааааЕсса аРдсРРсРРР дЕдсаааЕсд 9240 аРааааЕсаЕ сРдРссадРс сРсадддРаа Есаддасаад дРадаааРдР ЕдсадаассЕ 9300 сЕсаадсЕад аасЕададсЕ дРРРРасаРР дадаЕсассс саЕсаРЕасс ЕааЕдаасас 9360 ааРсааЕРаР аасасаРРда рдсаРРдРРа РдаРРРадса аасдааРдсс аРаРадсдРа 9420 аааардрдрд ЕдЕаРасаРа ЕасасасаЕа рдрардрдрд рдрдсасдса сасдрдрдрд 9480 рдЕаРаРаРд ЕдЕдрдЕаРа Еасасасаса сасасаЕаЕс ссасасЕсаР дасРддааад 9540 ддсРасадаР аРЕРдссРЕс дддЕдсЕдсЕ ЕаЕЕддааРЕ Есасадааса ЕЕссЕдРаРЕ 9600 ддааРсдсад ддсдааЕссЕ сддаасЕЕЕа аЕЕЕсдасаа ЕдЕдддааас дсРаРдсРдд 9660 сдЕЕдРЕРда адРЕсЕсЕсс ЕЕдаааддсЕ дддрддаадр дададаРдРР аРРаРРсаРс 9720 дрдрддддсс ддРаадсдад сасаРсдааР ссРРРдааса сЕЕсаададс адсРРРсаРР 9780 РдРРРРдаРд ааРаассаРа РРРРссРРРа РдсадаРсса РддааРсРаР аРЕсаРдРЕР 9840 ЕРдЕаРРссР дддррдсард аРРддасЕда сссРРРРРдР РддадРадРР аРРдсРааЕР 9900 ЕсааРдаааа сааддРаадд аЕРЕЕЕддРР ЕддаРассас адддЕЕРадс сЕЕРЕсРадс 9960 сасРсасРРР дадсРаЕРРд РЕРсРРРРса сасдсддсдр даадссдсРР РааасРдРаа 10020 ЕдРдасРддР дРаааРааРс ЕсРаРаасРд РРРРасаадс рсссрсаррд сРдсРРРРса 10080 дасасаРРаР ЕРаададРас адРРсРсРРд сРаааРРЕас ссРРЕЕддРа асадРдРсаР 10140 ЕааРРсассд асаасРдада ддсдсдЕсРс сРаРРдРРса ааРРдаааад ааадардддс 10200 адсаадРРаЕ ЕааааРасаа РадаРдааад ЕдаРРсдсРа аРРасаддРа аРаРРасРРР 10260 сасРаааРдР аааРРдРаРд сРРсРдРдРа асРсадРадд РдаасРсадд аРРРРдаРдд 10320 дддрдадддд адРсРддРад аааРРРсааа аРссРааРРс асадаааааа адаРРРРдРд 10380 дсадддсаРд дРддсРсасд ссРдРааРсс садсасРРРд ддаддссаад дсдддРддаР 10440 сасРРдаддР саддадРРса адассадсср .ддссаасаРа дРдааасссР дРсРсРасРа 10500 ааааРасааа ааРРадссдд дсдРддРддс дсаРдссРдР ааРсссадсР асРдддРРдд 10560 сРдаддсаРд адааРсдРРР даассРадаа ддсададдРР дсадрдадсс дадаРсасас 10620 сасРдсаРсс адссРдадса асададсдад асРсаааааа аапааадааа ааааадаааа 10680 ааадаРРРРс РааРРРсаРа РдаасРРдас аРасРРРдРд аасРсдддаа дссРдРРдад 10740 РРРдРаасад сРсРааЕдаР Еадаасааад дсРсасаааР дддааааРпа сааРдРадРР 10800 РссРаРсааа дРдРдадРРР ддддаадаас аРРсРаРРад сасРссРРдд ададдддсРР 10860 дсРсаРсРад дсасРРдадс РаРдсссРсР аРРдРРРдад асдсадРсРР РддааРсаРа 10920 дРаадддаад РдсаРдсадР РРРРдадсас асасрдрдра сРаадаРРРР асаРаРРсаа 10980 РсааРРсРса саасРсРсаа аРдсасддРР дсадааааад сааРдасРад РсРддддсРР 11040 аРааддРдРд апааасаддд ссадааРРса дааррддрдс сРаРРассдс аддсрсрдрд 11100 аРРсРРсдаа ддсаРдадРа дааРааадРс аассРРсасР сРдсаРРаад РРдаадсРад 11160 аРсРдссРдР ааадсассдр дсРдсРсдаР дРРаРРсаРд дсРаддасЕд аРРсссаРдс 11220 дРРсасаРса дадсРсРРса дрррдрдррд сРасасаРдд дасРдРаРсР дРсаРРсасР 11280 дРссРсаддс РсаасдЕдад рддрассадр РадссадРса аРРдасассР ррдардрдрд 11340 дсраардадс аРдРсаРРРс аРРсаддсРР РсааадддРд адаРРРаааа аРРссРсРРР 11400 Рдддссссда сРсРасРРдд асссРсадаа асаРдддаРд РРададасад ааадаасадр 11460 адРдаРсаРд Рсасссадсс ссРРаРРРРа сРссРаРсас аРРсаРРаас дадаРдсРРР 11520 дадсссраса дРдРРдадРР РааРассаад садааададд аадааддаРс РРРРРадаРд 11580 ссРРРдадсс аРдРааРдса дсадасасРд адааРРсРад ааРаРаадса даадсРааРс 11640 адРсааРРаа саддададРР ЕаддсасЕдс РРдсссадаа сассдРРаад аадссдРсРд 11700 адсадасасс ЕдаРРРсадд аадаРРадаа РдраРсасад сРсасааРРс адсаасаРас 11760 аЕадаасаас аРааааРдРР садРаасРдд аааРаааРдР аРааРРааРЕ дсаасасррд 11820 адсРРадада адРддсРдад дрРадсадаа Раассаддда ддРсРссаРс садсасРдРа 11880 РРРаРдРРсР дсаддРадда аададРаасд РддссРдРРР дддддаРсРд дддсдРаРдР 11940 РсРаРсадсР сааардддса сРРааадааа ддадаааррд асаадаааРР аРаРРассаа 12000

- 193 008252 дскккасааа даааадкккс акскаасадс кдссададдс ааадккаккк аакккссааа дааксакдса какаккадка каккаасска акакскссак ккакдкакаа акааккадкд асаскаккак кадааскксс адааааксса дадпадаака ддааааскск сссадааддс ааасааааас акдадккдаа сдксакакас кккаадкдка ксаакааакк аддасасааа аакаасаааа даасааааак ккдккакадд акдкакдкад ддадкддкдк саскдсакас ккааассакк л “» 4- ч /4¼¼¼ ааиааь^ы. и садкдкдака какскаксас скаддкаккк даасаскааа кдаскакссс адкадккакд ааасксдакк аааакасаад какссадсак акдадсааад асакдсааак саааакддкс каасасскдк кддсаасакс ададаксаас аккдсадсак ддакддкдкк каскдкксаа акааакакка кскдааааса мму уу мумч, V акаакдсадк каскскакка ааакдсааас саккккккаа ккккдскдск кдкааккакд адакасаадк ссксссаада асакддксад ксккддкдса сккдакккдк кккскскдса акккакасак кдсксккдас дсссксакдд кдкададаса аааакакдкс акакадаккк асккдакаак дсскаккакк сааадкаакк адаааадкдд кдддаакааа аааксссааа аааксакадк аааддааака ааккасааса сакааккасс ааааааааск даааккакаа аааааскаак какаккааад акаакааадк ккаакдакас дскдддкккк ааааасакда какадаааак аааасадаад кдддадкакк ксааааакда кккааадсак 4· ч ^¼ + + — 4· и ккксааккса сксааасакк ааааакааас акккаппккс каккскадкк даккксаксс акакккааак ссаадаскаа дкакааадаа дакакдаакд дккксакскс адаккасаак дкаккдскдд кддкааакдк аакддадааа кддккакадк кдкдадсадк кдсадакака ааааакксад кадкааддад ллл/^ + + + + л уууу^^к-иъу дсадкдсаак касадаакак кскакдаскк адааадасаа акдааакдаа кадааасксс сдааддскдс ссааскккда кдсаадссск адсасакдас кааккддада адпккккккк какксаакса аскдаддасс адсасасакс асададакад кксккккдаа ккккскдакк аакааасккк сккккадакс асаккадкдк кккадсаакд кдакдкаска акдкасааад дааадакакк кдадакккда акккдадаак саадааккда скасаакккд кадаааакса даддкакадд аадааксаса ааааксааак адааадкаад ддкккккккк аасаадааад кадасккаса садсксааса даккдкаккд аккссадакд дксадсаккк — + + + + *.-. «ч4> иа иииииасхи кдкаккакаа каксаскдкк ааккааккдк скссаккска ссссксссса саккадссас кааааккккс дадаааакак кскскасааа ддсаакксас дккаакакка дкскддсаак каддаааккк ааадакдскк сссксакада ссакааакса кааасааакк аадааасадс аасаааккск дакдсасдсс ♦· лч + «ч л»+- 4- + 4· +· и я— иауиииии асаакакаак ддааккссак кдкакскскс сакассскка аддаааскаа кскккасакк кдааккскск дсаккскдас сасаксадкс ааааддсскк каксааккдс ккккккккад кксаасадак кадкдааска ккаакадкса аааакдаддд аакддааасс кскскаскак сададдкккк сккксададк скакддкддс кдаккаксад аадаакдаса саааааккаа аасакакакс касаакааас дкдсаккакк каакдкаада дааакаккаа саааакаккк каааксадка адккааакак ааадкадддд дааасккдка аааксаадкс каадскасаа дааааааска ааккадкдса акдкааадад ааккааадас аккккккакк СауСуСоЪао кдкдкаакда ккдкдккддд кдксааккад дскдкакккк сссскадкаа саадкдааак кдаакдасаа дкасааскка ссаккааааа акаддаадак ааасаасакк аксаадкакк дккккддккп ааакксскад какккаскдк аааакдаака адакккадка плппакаакс касдкаккда кдаадддкад αααονςαΟαΟ акааккккаа ккаддсадкк ааааасадкк аскддаадсс скаскаккад кксссааасс скдааасасс сакдкккскс скдкккдкск кксскдсккк каааккакдк ааадсадскс дкакккдадс асскааасас касссааадд аакскккадд кскккааада дкаадасаак какакаккаа ксаасккксс сададаасаа аааадаасаа ааакааксас асаадккдка ксаааааакс асааксаадк кксаадсаса акдккккскд дасаакаска асадасаааа аккасааака каакакдкса ддаадааадк кадсккскак аакааасскс ксаккаааад дааадассса дадддкддкд скакдскдад кксаакакда кдааккксад 4* +“ X — и иу иаь.аиаи ксаааксадд аасакксака акксассака сакакссакк дсакккдккк скакааадда аадасаскск сакааккдак дкааакакса асаадсакса адакасаккк дсаадаакак ккдскскккд ассссаксаа дадсскккка акдадскдсс акскаскадд кааасасада сасакаддка дкасааккса дккссаадкс дкдкккдакк кдаксадакд аааакккккк дкдкккдскк ккккааасаа садааадака аааадаадск ксакааккса даакдкакаа ааакдкпкск ассакаакда кааакааккк саккккакад аакдкаксак аакакссааа аасааадакк аакакксаад каддааддкк адкдксадка дсадддассс адассаасаа акскскасск ааадсаааак акаадсадса +· -¼ л + лччл л» лг+· а и иа и я— ну у и а акааккадса аксскскскк каккассакд ааксаасакк кккдссскдд ааааааккак аадсаааака аааадаккад ааакасаааа ссакккасас ксасасскак каддакакдд дааадсаадк ккскксксск дадасадкас аскксддака акскадккдк асакдккдда кксакдсдка кддккадскс + + л^^¼ + + + и и я—св у »—и и и и ксакакдсак аксасадсас ккдсааккдс асадсаккда кдадкаксск кдаакаккас кддксаксак ксассассас сддсасссса сккккдкскд акддакдскк кксдкасадк акддааадка дкссакккск адсасаааад кдддкаадда св иаияя ч. кккааксаад каскккскка асакаккада саадскакаа кккккдаааа асакскссаа кккдддааск ддккддаада кскдссакдк ккааддддас

12060 12120 12180 12240 12300 12360 12420 12480 12540 12600 12660 12720 12780 12840 12900 12960 13020 13080 13140 13200 13260 13320 13380 13440 13500 13560 13620 13680 13740 13800 13860 1 -эоол

X «I V

13980 14040 14100 14160 14220 14280 14340 14400 14460 14520 14580 14640 14700 14760 14820 14880 14940 15000 15060 15120 15180 15240 15300 15360 15420 15480 15540 15600 15660 15720 15780

- 194 008252 ддсХХХдсХд ассдХсдаХс ададаадаХд ддаадассХд аададссдас ХдаадаХсдс15840 асадссХсХХ саХсХХссдс сХсдсссддд ХасссааааХ дсХсХдаХХХ ХаХХсаХдХХ15900 дддсаскадХ дХдсасдаХХ ссссаддадХ сХсадаХХХа ааХХааааХа аХааХсдХда15960 ддссдсХддд аддХХдХдса ХааддХааХа садааасадд сХссааасса садаХсХсХс16020 саХааддсХа ХХааааХсаа ссасссааад дсХдХдсХХс адХдсХсХса дасХаадссХ16080

ХааХдааааа аХдааХХХХХ аааХааааХа ХаХХХдсХсХ ХдссХХХХаа аааХаХаадХ16140 даааХдХаХХ ааасХдасад аааХХдааХд аХдсасХХсХ ссХХссааХа ХадасддсаХ16200 саХдсасХдХ сдХХХХдааХ аХХсададсс адссаХХдсХ дсааааасас сХсасааХад16260 асддаасХдХ ХХддддадаа аааХдХааХд ддХХХХаада ХаадсаХХХа адааааХааа16320 сдасаадааа дХаааХдХда ссХдХдХсХа аааХдсссХХ дсссааассХ ХХсХХХХсХа16380 даХааХдаХд дХХХХададс ХааааХдХаХ дасаХаассс адсаХссаХХ ХХХХаададд16440 асааХсдсаХ ХасХсдХссХ ддсссадХсд дХдХХдсХсХ сХдХсааддХ асХХсдХХХс16500 асссХаадас ХссдддааХд ааХХХХдХаХ ХсасХдсХас аХссдададХ аХсасаадсХ16560 дсХаХаХдса ХХсасддХХа ХдХХсХХддд ХдХаааааХХ аадаХХсасХ дХсааХддса16620 аадХдддсад аададдддса адссХдХаХд ХдХссдаХдд асдХдддсаа сдасХсдХдХ16680 дсхдхххсхд ххдсадхддд асдхсдадда сссддХдасс дХассХХХдд саасааХдХс16740 адХХдХХХХс ассХХсаХсХ ХХдХХсХдда ддХасХдХаа ХдадХсадсХ адсХсХдддд16800 дааХсХдХдс асадХХХХаа адХаааХсад ссХсссХсХХ ХдаХдссасх ХасХсХссХс16860

ХсХдХдХХсс аХХдссХХХд аадХХХдссс ХХаддаХаХХ ХссХасХХаа дсддХХсХдс16920

ХХаасХсдаа сааадасаХс асХХХаХсса ХсадаХХХХХ сХаасХасад аааХдсХдсХ16980 дХсдаХХдХХ дХдХсХдаас аХХддссХдХ сХадХХаХдс дадХХсХдаХ аХХХададдд17040 ааХддХдсаа дссасХаХаа ХХсаХХдасХ саааХХдсаа Хададасдса аапсаадХХд17100 дсссадасаа ддХХаХХХХа асаХдХдаХХ сХсаХааХаХ ХдсХХХссад ддсадХсХХс17160 сХдаааХаса адсадаХХсХ ХаХХХХдссс ХасасХддХХ даХдХХХссс ааааХсХаХд17220 дссХХХХдсХ Хааддаадаа аааХдХссса ХдаХсадаас ХадХсаХааа асдаададда17280 аададХдХад адаасасада ХХХдХаадсХ асХХадсХХс аааааХаааа ХсаХаХаХсХ17340

ХддХааХааа сХсХХаХХХХ ХадХХасХас аХдХХХасаа ХХаХХсХХХа ааХадаХадХ17400 аХаассдадс аХдсХддсХс асХссХдХаа ХсссадаасХ ХХдддаадсс дасдХдддХд17460 даХсассХда ддссаддадХ ХХдадассад ссхддссаас дХддХдааас сссаХсХсХа17520 сХаааааХас аааааХХадс саддадХддХ ХдсасдХдсс ХаХааХсХса дсХасХсддд17580 аддсХдаддс аддадааХХд сХХдаасссд ддаддсадад дсХасадХда дссаадаХса17640

ХдссасХдса сХссадссХд ддХдасадад сдадасХсад ХсХсаааааа ХааХааХааа17700

ХаааХадаса дасадасада ХадаХадХдХ аддсасдХдд ссХаааадда аассХсааад17760 ддсаХХааад ХдХХХдХсХс аХХХХсааХд даааадаХас ХдХдХссаса ХсаааХааХХ17820

ХааааХХХХс ХХсаХХХдаа аааааХасаХ асасаХааХд саХсХсаадХ ХааХасаХХХ17880 аааХаХдХас ХааасасХсХ сХсХдХХХаХ ХХХсХХсХХХ дсХХХХХсХс саддХХасса17940

ХдаадаХсаХ адсааХдХсд ссХдсХддсХ ХсХддсааад садаадааас сдаХасдаХс18000

ХссХддХдас дХсдсХХддс дХХдХаХддд .ХддХдсХХса сХХХдсссХс сХддХаадса18060

ХадаадХсаа дХХдаХХХса дсХдаХХаХХ ХсадХХХддХ ХсадХХсХдс ХсадХссХдХ18120

ХХссадХсХс аХХХХасХсс асаХсаассХ дсХсХдаддХ дХХадаХдда ссХсссХааа18180 дсссадсХХХ дасХдХдаХд ддсХсХсада саХдсХХдХд ХсХасаХдХа сасассссса18240 сасхсххсас асаддсаааа ссХддссссХ сааадассха дасдахдсаа дсХадааада18300 дааддассХХ саадаХсХХс ХддХХХадсс ссХсаХХХХа ссааадддда ааасаадааа18360 дадададдаа дасХдсааса дадасХдада асХдХссааа ХХсасасаад сХадХаХсад18420 аадасХаХад ХссХдХХХХс сХдХХХХпсХ садсХдаааХ аХадсаХХХд ХХссасХХХд18480

ХХаХааХсад ХаХХХсасаа ХдХдаХХсХс аадХдсХХсс асХдХХХсаХ ХХХсХаХаад18540 асаХХХадсс ХссасХХсХс ХааадсаХаХ даХХсХссаХ сХсХаХаХсХ дХдХХсХсас18600

ХаХХХХассХ ааадХдссХХ сасссХссаХ ХсадХсХдад аХсссасХса аааХсХдсад18660 сХаХдддХпХ асХдаасХдХ ааХсХадддс саХаХХдХсс ааХдааааХа аааХдХддсс18720 асадаХаХса сХХаасаХХХ ХсХадаадсс асааХааааа адХадХпдХХ ХадааааХаХ18780 аасХаХХааа ХХдХХааХаа ХХаХХааппл паХаааХааХ ааХХааХХаХ ХХааХХапдХ18840 ааХаХаХХХХ аХХаХХХааа аХаХдХаХХа аХХаааадаХ дсаХХаХдХд ХаХдХдХаХд18900

ЕяЕяЕйЕЕЕЕ яяЕяЕя ее-Ея18Э60

ХааХХХааХХ паХХаХаХаа ХХаапХХааХ ааХХаХХХаа ХХаХаХааХХ аХХХддХХаХ19020 ааХХаХХХаХ дХаХааХХаХ ХаХХХаХаХа сХХаХаасХа ХХаХдХаХдХ ааХХаХасХХ19080 аХдХааХХаХ ааХХаХХХаХ аХааХХХааХ ХаХХаасааХ ХХааХааХХа ХаХХХХсХаа19140 асХаХаХсса аадХаХХаХХ аХХХХсаХдХ дХаадсааХа ХааааХХаХХ дадаХаадХа19200 дХаХссХХдХ аХсХдХдХдХ даадХсХХХд дсХдадХаХд ХаХсХХасаХ ХХасадсаХа19260

ХсХХсаХХХа ааХХдссаса ХХХХаадХдс ХсадХаасса саХдХддХХс саХдХддсХд19320 сХддХХасса ХдХХддаХад сасадсХсХд даадаХаХдд дХссХадХсХ аддХХссасс19380 аХХХХссадс сХХдасХааХ ХХаХХХдссХ ХсааХдаХсс ХХХдХХХссХ дсХсХдааХд19440 дссааХаХаа сХХсаХааХс сассХаХХсс сХсХддсаХХ аХдаадаХса адХдадаХаа19500

ХаХаХХХдад дсХХХсХХда асХадааада ХХаХасаадс сХдХаддсаХ ХаХХаХааХХ19560

- 195 008252 ассккскккк кдккадксак асккдакскс аксссаадда акаккаксдд кккккссскд19620 кккссккска кссакксксс саксссскка дкдккадада сакдскддда аадасксакк19680 касасаксск ааадддсккд ссккаакасд адасдскдкд сксакдааса кадкдадсдк19740 сскксккааа ссадкддкка сскксадсак саддддскдк акдаадсска ддкдадскск19800 садксаксск даадкакккк сксадсаака аакддккскс аакксскадк асаадасаса19860 дкаскадкаа скдадаадаа кдкаакаадс аааасааака кадккдскдс ксккдкдаас19920 сккакаксск адаааадкад акадакадкс аксааккдск сасааакска кдадкакаак19980 даскакдакд адддадакда аддададсск дкдкксскдк дасаасакад акаакадкдд 20040 дадакддскк саксададад дксккддаад асакссссаа дддадкдакд дскссакскд20100 каддакаадд ддадддсакк ксаддкадкк дкссскдкда кддааадакд асададскдд20160 аадааддака дакасакадк аскадсакад касаадаккк ддакдддкаа дааддкакса20220 дассксккад дассккдсад кссаддкдаа даакксадак ксксаксска ааааскаккд20280 дккдксакка сккссаааас акааададдд ааддкакскд саакадакск ккадскааса20340 кдддаадааа аддсадсаад дсссакдккк кксскккскс садакаааак ккдкаккадк20400 ссскксксас аскдккакда адааакассс ааааскдддк аакккакааа ддааадакак20460 ккааккдаск сааадкксса сакддскддд ааддссссад дсаасккаса аксакддкдд20520 ааадддаадс ааасасаксс ккскксасаа дддаасадда дададаадаа кдадкдссса20580 дсаааддддд аадкссскка каааассакс адаксккдкд адааскааск саакаксакд20640 адаасаддак дддддаааск дсскссскка акксааккак скссасскдд ксссксссас20700 аасакдкдда дакпакддда аскасааккс аадакдадак ккдддкдддд асасадккаа20760 ассакаксак кскдсскдда ссссксссаа аксксакдкс кксасааккс аааакасаак20820 сакасссксс саасадкссс сдааадкскк аакксакксс адсаккааск каааадксса20880 адсссааадк сккакскдад аападдааад кккскдскдс скакдадсск дкааааксаа20940 аадсаадкка дккаскксск адакасаакд ддддкасадд саккдддкаа акакасссак21000 кссааакддд адаааккддс саааасааад дддскакадд сассакдсаа дкссаааакс21060 саакадддса дксаккааас аккааадккс саааакаакс ксскккдаск скдксккака21120 какакссадд дсасаскдак дсаададдкд ддсксссакд дссккдддса дскссассак21180 кдкддскккд садддкасад асссссксск ддаскддкак кдадкдкскд кддскккксс21240 аддсасасад кдсаадскдк садкддакск ассаккскдд адкскддадд акддкддссс21300 кскксксаса дскссаскад дсадкдсксс адкддддаск скдкдкдкдд аскспппппп21360 пппппппсаа ссасасаккк кссккссдса скдссссадс ададдккскс сакдадддск21420 скасссссас адсааасккс кдсскддаса кссадккдкк кскакасакс скдкдааакс21480 каддсададд кксссааасс ксадкксккд асккскдккс асссасаддс ссаааассак21540 дкдкаадсса ссаадксдкд дддсккдсас кскккдаадс аксадсскда дскдкакакк21600 ддсасскккк адссакддск ддадсадаад скдскддаад дсадддсасс акдксссааа21660 дскдсакада дсададддад сскддддссс асссасаааа ссаккдкксс сккскаддск21720 кссаддсскд кдакддаадд ддскдскдкд ааддкскскд дсакдссскк ддддасаккк21780 кссссаккдк сскддкдакк адсакксадк сссксдккас ккакдкааак ккскдсааск21840 ддскксаакк кскссскадк ааакааддкк кксккккска каааааксак садаскдсас21900 аккккссааа какккакаск скдскксскс ккдаасаскд кдксасккад ааакккаккс21960 кассадакас сскаааксак сксксккааа кксааадккс сасадакскс кадддсаддд22020 дсаааакдск дссадкскск ккдскааадс акаасаадад ксасскккдс сскадккссс22080 аакаадкксс ксакскссас скдадассас сксадсскдд аскксаскдк ссакаксаск22140 аксадкаккк кддксааадс какссаасаа дкаддаадкк ссаааскккс ссакаксккс22200 скдксккскк скдадксскс саааккдккс саасскскдс скдккассса дккссааадк22260 сдсккссаса кккксаддка кссккакадк адссссссас кскаадкасд аакккаскдк22320 дккадксскк ккксакдскд скакдаадаа акасссаааа скдддкаакк какаааддаа22380 сдаддкккаа ккдасксаса дккскдсакд дскдддаадд ссксадаааа сккакдакса22440 кддкддаадд ддаадсааас асакскккск ссасакддкд дсаддаадаа дкакдадкда22500 ссадкдааад дддаадсссс ккакааааск аксадасскд дкдадаскка аксаксасаа22560 даасаддакд адддааасса ссссадкдак ксааккакск ссасскддкс ссксссадда22620 касакдддда ккакдддаас касаакссаа аакааддккк дддкдддаас акадссааас22680 сакаксдааа кдсаасскаа адскаскдад кссаадсааа адксаадкад аскскскаак22740 сссадакаас сксадададд аааксккааа сссааадасс аасккссскк ккскдсскаа22800 ккдсскккдк ксккскссаа даассксккк ддксккддаа ддакдсксак кскссассдк22860 аккккдсадк ддаскаккдд дааддааадк кссссаксса пддакдскак дкдсасасак22920 ксакдкдскк ддассксасс ааддакскса скддассссс кксдсддддс ссакскдкда22980 скдксаксак ккддскаддс аадссксскк дададкаакс асаскскддс аксддскдаа23040 кдксааддкк дккаккдсад ккакадскдд кдддаксккк дккксксааа кдаадскккс23100 ккакксакаа адкдсадкса кскскксскд скааксасас ссккдааааа ададскддак23160 дкдкксскда дсадддадда сскскскдаа аксадсккад аддаакдадк дкакдкккдк23220 кскксадкдд кдкскадаак скдасккскд дсаакскккк ссассаксад ссскккскск23280 ккдссаддак ксскккасск сскакдксад ккдасскксс какдккдсас кдккассскд23340

- 196 008252 : ассскдкакд ; ккадскдадс акксакдадк . кккасасака каасаадакс акасккасак акдкаадкас ι дкдаккаакк саксакаадк сакксдакдк аккскккскк акааксккка кккдадакдд саскдккккс дадаккасад ккксассасд дддкакаккс дккаккксак акккадкакк кдадкккаск аададаааак дааакдкккд дакдкаакас акскдсккаа кскскскскс ссасссскдд асаададскк дадккдкккк акскккскак кккккдкска ааакадссаа скасккксаа ассаасаккс аааакдакак саааакакдд дакккдсска кассдакакд ссаадкдааа акддкаакаа адкакааакд акккдскаса ккскакаапк ддскддаааа какдсакдас акдаааскск акдааакака кдаакаккка ааапкакдса адксааасад акакдскадд дскскдадкк сскдкскксс каадасадсс дкадкдаакк акдскдкдкк кадссакакд кадккккаак кддадскадк ι кадддссдсс адкаддадкд < акасааддса аададададс ддксассакк ссдаадкккс асскккксад какксадкак аккакдадаа кдкдкдаккд аксккакскк ккассксддк ааакаккааа акккакдккд -ч -ч X· 4-4аа^иаои ι,αα какккккакк акпдккксса кдксассадд аддкксаадк ссасасссад кдадакксса ккксаккккк сакакакаса ккаддкккдк сааааакдкд аакдсккадк аааакксдсс дсааскккса скасссаддк кскскдкскс асдскааада дкаддсакдк дкдааакакд адсааассск ддададддда акаккккксс аааккадааа асксспаакк дакддаасаа ссссссааак акдсаксакк саааададск : аааасадаас ккккдсадкд ккаадскаак ккккдкдсаа дакдддсдск аккдккаада даккасадсс саадаккаас дккксскдсс <_ ис2 ч. исва и и и аакдсакккк акдааккккк адксккдскс кссасскссс дсакдкдсса ккадссадда сасакакакк акакасаккс акассаккдс кдскдксадк ддааддкдаа аадкааааак сккакадааа адаккадккд кскскскппд кссссаддка скккаксака акккддкаск ксакккакса ккааадкска дккккааакд аассккадаа адкааксакс акТаккккка даакккадад адккккакад ксаадккдка .ддааккадак дааддаакса аккадкддсс асаааккаак асскссаскк сасаккскдк дскаккассд кдкакддкаа кпсаасасаа ааксскдаса дддсаааака ккккдкдадк даадсссккк ссскаддкск аскскксскк ссаадсакса адскасакдк аскддсккас аааааакдкс кддккакдда кккакаккак ддксассака какдкскккс скдддасккс ааакккаакд кадкккакск сккадккдсс акдскададк аааааддкак дккккддкдк кааккккккк каскдккссд акакскскса кдккддсадд скксадксса сксааккаас дккдкксккк аакккаакдк ксаасааскс какаскакаа кссккскддк ксккакдскд акксакккак кдсадкдакд дсакккаааа касаккккаа ккддаскдса ккассадкск акдсакдаак ааксккааак ддскдадааа ккакдкаааа акккдадаск сасскккккк аскксасада дскдксккск какккаддкк аааддксака какккаддда саккдккааа сккакксккк ауаиааССЗу кксаакааад кдаккссада скддадкдса дакксксскд скаакккккд даккккккаа касаакдскд сакаассаак ккккдкдааа кадсссккак дккаскскка саасдсскдд аакдакасас сккссакадс кскскскскс кдсксскскк кксксккдск дддадаакак ккддкаакаа аадддаадка адккдааааа каааадаааа ссадсасккк ккккаадака ддккдкаака кккккксаад асакддскдс ааадсскдсс кдддкдккса аасскккдда кддсааасса кксккааакк ааккдксаса ксакдаасаа аксакссккд кааааккдса ссаасккдад сссксссакс дкксадкдда сааддсасас адкакасккк сксадкккаа скскакадкк кккакскскк дааакскдса кдкддскаас ккаасакааа садсасксаа скссссааас каасааддад . ааааакасаа ι аассадааад ' ; каааккксаа . дааккккааа адаксасккк ι аддсккаааа дкккаааккк кккскссакс какдкдккаа . кдкааксаса кдааксадка акакксаака £СЗиуааааС ккаадкааск кппппккккк пппдкддсад ссксадсскс какккккадк каккакккдк кккссккккк акасккаака дкскдкккдк сакададаак ккаакккдкд кдддккккда скаададкда ккаакадакк кскскскдкс дасадкддкс дскдкдккас каасаддккд ааккккааак аксадккдда ддккакксаа сааааадаак ккскакскас аскскдддкк какдаааадс ксскдакаса сссасскккк касккадкса дасддскака аааддкпаск кдскакккса аддсакдсаа ддкдаадаск ддсккадаск ккадсдккаа ккаккакаса скаккдкадк кккаакаккк кадкксаскд ксааддадск акаскксскк асаддксккк сксскккдка ксксассдка скдкссаакк асааскдадд кккаааккка скдксадкад ккддсасааа аакккдссаа дсадаакдск кксксксада

23400 23460 23520 23580 23640 23700 23760 23820 23880 23940 О Л АЛЛ

Λ.*» νν V 24060 24120 24180 24240 24300 24360 24420 24480 24540 24600 24660 24720 24780 24840 24900 24960 25020 25080 25140 25200 25260 25320 25380 25440 25500 25560 25620 25680 25740 25800 25860 25920 25980 26040 26100 26160 26220 26280 26340 26400 26460 26520 26580 26640 26700 26760 26820 26880 26940 27000 27060 27120

- 197 008252 ддХдХсддсп ХдсХаХХсса ХдааХдХдаа ХХдсадасаХ ахсадддсса ХааХХсХсас ХсХХХХдаХд ХддадааХХХ ХссаасХсХХ ХаддссдаХХ аХсадХсасХ адсХдадХХа аааддаааад ааХадссХХа дссасаасаХ ХХаХдааддд ХддХХсаХХа дсХдаХаХаа асасХаааса сХадаасХХХ дасХХасХсХ ХХХассаХХс саХсХХдааХ ХХдааХсаХд ХадссдХсаХ сХХдсхдсса ХссХдаддсс ХХаспсадХс адааХХаХдс садааХадсХ сХсадааааа л а /* л л а а л а л сасаасаХсс садаааХада ддсааадХаХ хХсаХддсса дХддаХсасд асХааадаХа ддаддсХдад ХдсассасХд ааааапппаа ХХХддаадаа аддаддХсдс ссХдаадасд ХссХХаХдда даасаХадХс адсадсаддд дсХадсааас аХдаХааасХ адссассасс адаадаХХас сХХХХХаХХа дХаХддХаХа ХдсааХаХХс сХдХададХс ХдХсХХХХХа ХддХддХддс ХддсааХаас аХХХсХдсХа аХХаХаХдсХ аХХсХсХасХ ХХдХасХсса ХаХдХаХХХс

ХХХХаХадад ХадсаХссса ХХХпсХаХдХ ХдсаХХХХХа ХХХХХссааХ ХаХХХспдас ХХХсХХХХдХ ааХХдаХааа сХсХсХХХХс сасаасссХа ХсаааХсааа дсссаааадс ХХсХХдаадд ХддсХдаХаХ дсссХХаадс ХдадададдХ ХдХХХаадда аадсХдХддс аХддаХХХХс саХадсХада дХХдХХаддд саааааХссХ ХдХадХХссс ддддХддХХХ дадаХсХдаХ ссаХдХдаад ХсссааХссс ХсаддХаХдХ ХаааХсХасс дХХХдсадса ааадаХХдсХ ζν+· ^^?····ι ли иа сч-сауу аХХсХдХсса ХХХсаХаадд аХХдаааасс ддсдсадХдд аддхсаддад сааааааХХа дсаддадааХ сасХпсадсс саХХсаХдаХ дХХдаХХсса ХдсасаХдХд сдасХдааХХ ХдаХсададХ аХааХдасаа ХХХдададдд адсаХсасаХ ХссаХдХХда сХдсХсадХс аасХсасХда аддХсХдХас аасаХдадХХ асХХХаХсас ХаХаХХссса ХХХдаХХХХс адааадааХа сХХдддаХХс садаХдаХдХ аХаХдХХХад сХХаХссХсХ даХдааХХХа ХдХХсаХХХХ ссХдХаааса ХаасадХдХХ дсаддсасах саадХХдаад адсаХдХХХд ХХХХХсаХХа адХХХХХХХХ ХдХсаХаХдХ ХХдддссХсс сааХддссХа адсХадаааХ ХаддХсссХХ дааХХааааХ ддадаааааа Хааадссааа даддасдсХд аадааадаад аадХХаХсХа ааХдХадаса ааддадаадХ асХааХдсад аддасссХдс ХХааХсХсса сХХссаХссХ ддХХХХаХаа аадаасаХаХ ХдсХдаасХд сХХХаХХадс сХдссХдХдс ХддХХХдсХд ХХсааадХад η ^+- 9 г» оуасуисячсхсх ХддаХсаада сХааХадсХд ХХсХддааад сХсасдссХд аХсдадасса дссдддсахд ддсдХаадсс Хдддсдасад ХсаХддаадд дссаХХаХдд дХХддХадаа дсХдсадХсХ ддХХХсХХда саааддаХХХ ххдасхссаа дсХдсадааа сХХдХХХХаа адсадсХдХс аддсХсасаХ сХХХХХддас дсаХдХдсас адсадХсХдд ааХсХХаасс ХдсадХХХда ХсХадХддад ХасаадаХаа асссааХдХа дааХсХаХХс ссХХсХХсса саХасХдддс аХдХсаХсаХ аХдадададХ ссаадааХдд сХХдХХХХас дХХХаХддса сХсасХХХсХ ХХаХсХдХХХ даддддхдсс сХХсХдаХХд сХаХдХссХд ХаадХдХХса даХХаадсХХ дсассаааХа дсХасХссад ХХХХассддХ Хдсадаадаа Хадааааааа ссаХсХссаХ даадаХсХад ааасадссХХ сааХдссХдд сХддХдасХХ ааХддХХХда ХдХдХсдХдд дХХсХХдХда даддХХХХХс ХХдсХХсссс ХдадХсааХХ адХдХдадаа ХсХаХаааХд даХаХХХаад ХасХдсХсаХ ддадаХХаас адХсаХХХса ссаХадаХад даХХсасХаХ ХааХссХадс ХссХддсХаа .дХддХдддсд саддаддсдд адХдадасХс аддХсааааХ аХдасХпХда аХадсаадад ссХдаХсааа ааХддааХсХ аХааХдХХас аХХсдааада ааХсХХХсаХ даааХсдсса аасаХХдадд даХХдХХадс аХааХдссаХ Хдддааасса аасХдааасХ саХХасХХса ХсасадХддс аХсадХХсаХ садсаХадса ХдХддсХХХХ аХХаасХаХа ссссааХдсс аасадасХдХ ХдссХасаХс

ХХХХдаХдас ддсХХасХсс ХдХдсХХссс аХсХХдХдХд ддХХсХдХаХ ХддХдаХсХд аХдаассаХд сХдсассдаа адасасааса адХдааХада аХддаддаад дХХасХсаад ХдаасасаХд сХсадХадаа ддсссХХасХ ХдХХХдасдс ааХаХдааад сХсаааХааХ сХаХХддаад аХХсааадсХ ХсадХддаад сХдХдХсссс дадддассад ХасХдадХда сссссаХХХХ ХХссдссдХд аааХсХсХХХ пддасХааХа даасаасааа сссасХсХХд ХаасааХдса •а 4- 4- х-.4- 4-+-4асХХХсаадХ ХдаХХдсХсХ ХсХасаХдсс асХХХдддад саХддХдааа ссХдХадасХ адсХХдсадХ сдХсХсаааа аХсаХсааса ддддХХсаад аасХадааХХ сХХдааддаа асХсХХдсад ахааааххас адххсхаххд даааддаада садссасссс саадасссХс ХХХХсХХадс ХдХдсасХХа ааасаХдсаХ дсааХдХсХс дХсададааа ХасХХаХсас ХХХсаХХдХд ХаадХдаааХ дааадсХХас дХсадсХааа ссаааддХХс ддаааХХаХд аХдсХаааХс

ХХаадХсХХд ХсасасааХХ ХХаХХдссХХ дадсаддХсХ сасаХХХХдд ХдаХсадХда сХсааХаада саХсХдХХХс аХаХХдасаХ адаХХсасас дсаХдХсааа ХХдХаааХХс асХдаХаада даХсадасХа сХсХХсаааХ ХадсаааддХ ХдХаадХдсх ХааддХддсХ аадаХдсссХ ХсаааХааса ссааХдсХса асссаааХсХ дсададахаа дХХсХсасХа сХХддсасХХ аХХдХаааХс ссХХХаХааа садХсХсХХа дссХддаХда адассХасХд ХсХассХддХ 4- +лл+· а а и у ν» иая сХХаХХаХХХ даХддаХсХд аХХаадааса дХсааддпдд ссХХдХсХдХ садсХасХсд дадсддадаХ аааааааааа ХХаасаддаа асХХсадХда адаааХддаа ХдаадаХХдс аадаХдсХаХ ХсдаХааасс ХдддХааааХ дХсааХХдаХ аассХХсадс сассассадс ааХаааадХа аХаадссаса аддасХХХаХ сдаддХаХас аасХХдсааа ХХддддсХдд сХХХХааааа аХХсХХсХХХ ХХХдаадХХа адааахххдх адссХссдХХ сХддддсасХ· ХдсХХдХадд

27180 27240 27300 27360 27420 27480 27540 27600 27660 27720 27780 27840 27900 27960 28020 28080 28140 28200 28260 28320 28380 28440 28500 28560 28620 28680 28740 28800 28860 28920 28980 ООП/ л

4,«/ντ и 29100 29160 29220 29280 29340 294 00 29460 29520 29580 29640 29700 29760 29820 29880 29940 30000 30060 30120 30180 30240 30300 30360 30420 30480 30540 30600 30660 30720 30780 30840 30900

- 198 008252

ЬаадЬдакдк ЪадЬЬдааЬа сЫАЬЬаскс ЫЛааасЬса ддЬасТЬада Ьаа-ЬЬа-едЬа30960

СЬаЬЬЬЬсаа дсааЬ-Ьассс ЬддаЬЬЪсЫ: ддддкдддкд ЬЬЬсаЬддса ЬЪааЬЪабаа31020 аЬЬдЬЬдЬск сксааЬссад аадскдаааа дассЬЬЬдаа аддсасдЬаа аЬдасадТЬд310Θ0 аскдсааЫ:!: ЬаададЬЪдЬ адсаЬЪЬаЬЬ аЬдаЬсаЬЬа аЬ-СЬсаааад ддсЬсЫсЬс31140 акддаЬЬдад тпдаасаааЬ аксадададд асЬаксЬЬЬс ЬадссЬЬдаа аЬаксасаЫ31200

ЬаЬдЬЫЬЬд аааддЬасас сЬЬаЬЬЬасс садакдЬддд сссасссада асксааЬЬЬд31260 ассЕЬЬаааа аЪддссскдд аасксксаас ЬаададТЬаа адссадсЬдд саЬдасЬаЬс31320

ЬсЬаЬасаса дааЬдЬдЬдС ЬЬдЬдсЬЬас дасссЪсаЬд ЬЬЬЬддааад дсаддадскд31380 дадаааЬадс ЬЬадТссаад ТдТааасаЬд ссааЬЬЬдда аассаЬасЬа ааадсасТЬЬ31440 аааааЬЬЬдд сСЬаЬдаЬак аддЬдаЬада аЬссаЬЬаЬЬ ааЬаакадаЬ дТЫЩасЬсЬ31500

4— х^ х »ч 4— + х х х х х х^·^ х>«х>чх4*^х^х х х +· +· 4— 4— ♦» х+· ♦· 4- -ч -· п 0 3 С- С. Л и и<-иаааа са ι-уа^ау а и с. а у\.а иааиуу и ι.^αα^υ и'-.иу аан. ы-иь-и и иииииаааау ссаЬааЬЬдк ддадааЬЪЬс СссЬЬдЬЫЩ аЬЬссаскда ддаддассад сС'ЬЬЬаадЬ'С31620 асааЬдаксЬ ЬсдссасЕЫ саааЬтаЬаЬ ддаасаЬддЬ ддаТдаЬааа адададд-ЕаЬ31680 дддадкдддЬ ЬдЬПдЬЪЬса ЬдссЬсассЬ сааададасС ЬаЬсаасаСд ЬсЬсааасас31740

ЬЬаааЬддЬЬ ЬЬсаддЬЬдд саааЬдасас адаГГдааЫ ЬЬЬаааГддп пЬдаапСЬдс31800 адааадссак саЕЬЬасад!: СсадсадааЬ ссЪсЬаддаа дддадасадс аксдЬЬссЬс31860 сЬСасаЬдаЬ сЬЬсаассаЬ. даасакссЬс ЬксЬТсадас ЬХЬссдаадд ссадсаддда31920 ааддаадсса аадддасЬсЬ дЬаддааЬса дссЬЬдддск саддссадаа ааададдСда31980 саскдаааск ассаааддда садТакаЬТа псаааЬ-ЕсаЬ даТсассЬса аасТсаадка32040 дсааксссаа ЬСаааадЬас аааддадСЬа СЕЪаадЬддс аЬсТдааддЬ дкдЬаЬкдда32100

ТЬаЫхЬЬЬда д-еьасЬасТЬ дааЬдЬЫГа ассаЬааад1: ккасссаасд ЬЬЬсПЬаааа32160

Ькадссааад СадсЬдсад1: сЬдсЬсСЬсс ЬсЬЬсЪЬдЬс аЬЬдЬсдЬса ЪсаассЬсса32220 ссСссЬЬссс ЬТссСссЬас СссЬссЬссЬ сЬасссссЬс Τηηηηηηηηη пппЬсЬЬссс32280 ссСссксЬЬс ссссЬпсЬсЬ ЬсссссЬссС сЬЬссссскс сЬссЬсдЬсс ассСссЬсЬЬ32340 ссассксакс ЬЬссссссЬа ссЬссЬссЬс сЪскассссЬ ЬссЬсЬассТ: ЬсЬссЬсссс32400 сассЬссЬсс ЬЬскпсасЫ: ссЬссЬдЬЬс ЪкссксссЬс ЬссЬсЪЬсЬс ЬсЬЬссЪсаЬ32460 ссЬадсааас асЬсаддсас адЬЬсЬаддс асЬдаддаЬа ЬадсадЬдаа саадаЬддаа32520 садсЬссЬдк асЬсасадад сЬЬасадЬсЬ ааСаддЬдда дасаааЬааЬ ааааадЬдаа32580 аЬааЬааЬаа аЬадкдсадЬ аЬЬЬссадаа дЬЬааааска ЬадасадГад ГЛддддЬСдд32640 ддсСдсдссд дсаддааЬда ссаТдаадда ддссЬдаддд дСдсТдЬддд ассЬсаЬдЬс32700

Ьдаасаасаа ддааадЬЬсЬ дссадддкак ЬЬддддсдад аксЬддаааЬ адЬЬсаадаа32760 дадЬЪдаЬда адддсасааа дассаадаад ссадсскддд саЬсакаааЬ даддддсксс32820 ддсадЬдсас ЬсассссааЬ ЬЬдсЬсссЬс ЬЬсЬЬддкас сссЬдсссдс ссаддсккса32880 дксЬЬдаддд сЪЬЬссЬЬЬс ааддЬадЬда дадссскдсд ЬдсадддсаЬ сСдадсЬсас32940

ЬсЬсадсЬсс ЬсаддаЪсса ссЬдксЬскс Ьд-ЬааскдЬс асссасддда ассЬдсЬЬЬс33000 аЬдсааЬаса сасакдаада сссасЬдссс Ьдсасассда дабдксадЬа асСддсаддс33060 адЬсакддЬс дссадЬдЬЬс сдсссадсас ЬЬЬса-СЬсаа адааадаЬас адссаддддд33120 саЬддСддЫ: ЬдЬдкЬдсаС ддааддкадс аасасаЬсЬЬ адакксЬсад ЪдЬсЬддаЬс33180 адЬЬсЬдасс ссадаададд дсададсЬда аддссЬааЬЬ сЬсЬЬдЬаЬа ЬадЬЬЬЬЬсЬ33240 ааЬсскдаад аадасаЬдаа ааддадГЬад СЬадсЬсЬЬЬ СЬЬЫйАЬЬЬ ЬЬЫХЬдада33300

ЬддадЬссса сксЬдксссс аддсЪддаак дсадкддкдс аассЬсЬдсЬ СссЬдддЬЬс33360 аадкдаЬЬсс ссадссксад ссЬсссаааЕ адсЕдддасЬ асаддсаЬдЪ ассасЬакдк33420 ссдддЬааЬЬ кЬкΐкакЕРЬ Ьадкададас ЬдддсЬЬсаЬ саЬдсЬддсс аддсЬддЬсЬ33480 сдаасСссЬд ассЬсаддЬд аЬссасссдс сСсддссЬсс сааадЬдскд адаЬЬасадд33540 сакдакссаа сасдадЬЪак сЬЬЬЬаакдд Ьадаааааса ГдЬааЬааас аЬЬдадасдЬ33600

ЬссЬадсаЬс ссдаЬЬдадЬ даададдадд аЬЬасасдкд СдЬдксЬЬдЬ ссаЬЬпссЬЬ.33660 дЬдкдадкас аЬЬаЬддссс асЪсадЬдса ЬдТдГЬддад дгддсдьсгд Ьдддасадпс33720

ЬаЬдсаадса ЬсадссЬдд!: дададсаада дкадддкссЬ ддддддсЪда аддддадсЬЬ33780 сссакдсскс асЬссааакд сСдсааЬдГд дЬдасакссс адааададаа дсассадсад33840 аааЬСЬаСса сЬсадТЬЫс ЬаЬссксЬдс ксЬЕсккадЬ дсасЬЬааЫ сЬассаддсЬ33900 ссааддаддЬ дассадсЬЬЬ сЬЪсасаксЬ ддЬдсЬааЬЬ аЬдсЬадскЬ ЬЬдадааака33960 дсассЬЫЛЬ ЬЬСССЬсЬЫ: Ьдадааассс аадкдааЬса ЬсдаддссЬд аЬдаГЬЬдсЬ34020 асЬЬсЬЬдЬд сЬсЬдссссд садддддкда ЬссссасдЬЬ ссдсдксаад ЬЬсскдсЬдс34080 ддскаскдсд Ьдддаддскд даддЬддасс Ьддасаадда саадсЪссЬд ЬЬЪаадсаса34140

ЬдЬдсЬасда аасддададд скссасааЬд дсддсдасд! сассЬЬссаЬ даЕдксскда34200 ддкасааддс аддсЬЬЬсдс адддсЬдааЬ дддддссада аассасадск дЬсадссЬСс34260 ааддссксЬд садкасааЬЬ аасаадЬдЬд ЬЬЬссаассс ааааЬдссас аЬсЬдсЬдЬд34320 дЬсдкдаадЬ ддддксасак дьсссаддсд сЪаадЪдссс ЬЬЬссЬдссд ьссьссадСд34380 аасабббсса адьаддбдсс ксдсадддда дддсбдддсд дсЬдЬдсссЬ даЬдЬсссдЬ34440 адддассссЬ дсссасЬдад дЬдсассссд аддддададд ЬддаадддаЬ сЬдддададс34500 асадЬсссас сссЬЬсссЬд кдаЬдсддда асТдсссада ададсгдадт дасььдстгд34560 сддССасадд дсГсГддсаа адсЬдддасЬ аасасдсада дсассксасЬ ЪдсаСдддЬс34620

ЬдаЕдадааЬ ЬЬдссЬддсс ЬдсЬсЬдЬда ЬддЬЬдсссс дЬЬддсЬааа асассадаЬЬ34680

- 199 008252 ккссадасак сккскксскд скдадддакк акддаддкак сксссскддс садсккддкс кдкдкдкдкд аддадкссак кдккскаккк кккккккддд асададдссс кккдааакдк аакакссакд дссккдаскд сакккдадск ккаскккакс сскккдкаак акаадсксса дкадскаккк ксааакккса ааааддакса ссксссаска аакдсакдкд адкддсааак акакксадсс дкдакддддс аасадкдаад даададаааа кксакдадсд ддадасккск кааасаасад кдсддддскд кдскддаддк кссскксакс какскакдкк кскаскссас ссааакаасс аддааасакк акддасккдс дксаккскск кскккдккас асаксккааа скдскадакд аскдссдккк асддкдкакк скдссасадд кааксасака ддадааскса даксадсаса кссадккскк ааксасааад ккккккддкк кскккддаас кдкскскссс акаааадсаа кксакккккк аакдкассад сксасадаад ааксскдкдд лл+· ГГЛЭ /4¼ /ЧУ* уч, 04,4,00 04,0 кдкдккддск кдсксксаад кдддкадскс скасасскдд ¼ /· а /4¼ /ч/ча/ч/т чч«уч^ч«уу ккасскасаа дакакксаас кддсксасас аддадкккаа скадскдддс ааакдсккда дсскддксаа акасадаадд кдасдсасад даддкдсддк скккасаддс адксаккааа дддадасаса аааасаскад дкааакскса сакассддкс адскддадка адкдсскдаа ссдссссдсс кссккскдкд +* ГЯ ГТ Л 1 ΓΆ ♦ п 0 00^,0 0 00 0 4, кссаккадда дкккаккддс дддадсксаа сакскскаск асксаддадд дадаксакдс аааааадккк скадаакккк саааскдкда кдскксскда сскдддкккд скдкаакссс дассадкккд акддкддсас асссаддадд саададкдаа акдаакдада ссдадсакак сккссккскд асккадакдд каааддадкк дададдкдас асккаккада ддкдааксад сдкддасакс сассакадад дсдсаксада скдссссдса аксадссккс дБлгагтд /-4¼ Б — 0у 00 у 0 0 0 Ч дкккссакдд саддкдкддк сксасккдад ааааакасаа скдаддсакд саскдсаскс аккдакакка ссасакаккд каакдксакк сккакаадсс сссадасадд дкакккдккк аааддкакдд аккссккскд дсдскдссаа кксасакддс сааакксскс кдкдакскса ккасдккскд каасссакаа аадддддааа кссакдакда саддадааак акаксаккка дкаккаккка кааадкааак ксаккссдкд ддкссакдсс дсадкасска ддкдкасада ддаадаакск ссассаасаа даддксакск дасакдаддс асассдакдк скксскаккк кдаадскккд ккссскскдк адсскссадд асаддкдсас дкдсаксаса /45¼^^¼ /Ч/Ч№ 0МЧ0«Чууу» скдсакдддс кккддкадсс адскскккдд ассаасакдд асасскдкаа сддаддккдс адкдадскда асададддкс ссккдддска ксксдаадкс аддсскдкда кдккддксак аккскдкккд сккккакаад ккккааскка аддкаскада садсккскка сааккасакс асдкаддсаа сакадакакк кдсксассад акддаакаак ккдадааккд сакккааадс асадаааааа сааддадкдк аакакдсккд дддаааадкк дскааааадс скдксадаак адакаддсак акскаакааа акксссскад акдддаккск ддкдддаада скдкдакккд садддкдсак скдссаадад /4/-¼^^^¼¼ ^¼ скдскдкдкд кскдааакка даддскдадд кдаааасксд ксссадскас ааакддадкс скдкааскка скддакдскд дддадаакск кссккддскк кдкдкдкдкд аасакскдкс аккаскаакк ддккаддаск адсаддадкс кккаккккса сааассасад кксадакдас кдсккскдад аааддаадса каккккаака аккаккксаа акаададсда дкдддакакк кддссадаад сксксаадкк адааааасак дкккскдадк аскдккдкса аакадассса сссадкакак кдакдадкса дакккадсаа ддскскадда дддкскдадс дддскдкскк ¼/^/*/ч^4/^1^¼/^а Ч у0000« Ч у «А ксаадддкка акааддаада саддкддакс кскскаскаа кскдсскккк дсассккаад даадсссдад адсскадсск дкадаадсак кдкдкдкдкд дкаккасакк асакскдсаа ссаасакакс сакддакааа скааксаскс ксдсаккадс акааскдаск ккакддкадк сккасккакд кааккддккк дааакдкссс скдаскадса дкдккдкдкс скдааааааа аксаакккса дддасддада скккссксск ккаакаакка ддсаааакск дакаааааса дддаададад ададаадссс кддааскдад сакаасскдд сксскскддк ^/4¼ /4¼ азклл иЧЧуЧ««ЧуЧ> аакдддадкд ссаддсакдд акккдаддкк ааакасаааа дскссакскс дааасадада каассаксас сададааадк сасккаскас ассаддаска аддассадсс скдадкдакд адскдсдакк сддаададск даддаддкдд дскдкдадкд ддаддакдаа каксссккка кгдгк /^¼ а гтЪ 00000000^0 ааксссаккк ддсксакдсс дссаддадкк аааккаасса адааксаскк садсскдддк ааакакдакд аакккдсааа каккскдааа какаадаккс ааааааадаа дддаадкддд сксддддддс сдсдадсскк какаададсс кскаксакск саадасакдс ксскскскдд дсаддкдкдк кдсадскдда ссаадсадас ааскдсасас адаааададс ааскакдксс СПЯЛЯЛБЛЭЛ 000004, 4.004, ккакаакакд кдкаакссса ддадассадс ддсдкддсас даасскддда дасасадкда кссакккакк аскаскккаа адассасскс кскаасксак ккдддаддск садсдсдсса ааааккаакк акдсадддад каадкдкдаа кксскадсск ксасадакак ккдккккаса дддкддсдад аккккдасдк кксксссасс ддаасксскд сакссдсакд акдсаддккд кксдкдааса аскассксса г»гт»+· гчппг·^ г· 0000_?00000 асакдаадас дсаскакдад скдссаасак асакдсскдк ддкадаадкк даакскдкск ааасксааск аккдскдска ксаадаккаа аааккаакда даддсадаад ккасасксса аакааддаад кадддакдкд дааадкакдд ддаксккккд каасксаскк дасдадддаа дддкддсдкс акскаадддк адсакдсккк дсдадддадс кддсксаада ддкссссдсс кдддаккадс сскасадкдд Б Б Б я п с л ст л п 0 4. 004,004,04, ккааааадса аддксааддд ддсаааассс адксссадск дсадкдадск сааааааааа дкксаааакк ааааккксаа кдакдккксс акдкакаскд

34740 34800 34860 34920 34980 35040 35100 35160 35220 35280 35340 35400 35460 35520 35580 35640 35700 35760 35820 35880 35940 36000 36060 36120 36180 36240 36300 36360 36420 36480 36540 36600 36660 36720 36780 36840 36900 36960 37020 37080 37140 37200 37260 37320 37380 37440 37500 37560 37620 37680 37740 37800 37860 37920 37980 38040 38100 38160 38220 38280 38340 38400 38460

- 200 008252 сабкдасаБа ЕЬЬЕддсакд асададаБЬд БсБаЬБддад садсйдссса ааБсйдСссй асадасБддЬ сЬсаЪссасс айБдйаЬБдд йадйаайБЬЬ ййдддааасЪ ададСдадас адБсаГдсас сБаддадйББ асаСадгдад £асед£ай£С БЪЪсасадас Б£йсаайсс£ дадааааддС дЬдаЪдЪссс ссйсйддсЬс сБссСддаББ сааддсйсЬБ сЬ1:ааΐдадс аааБаадаса даддсдддад сйссСсйсйп асСБББадЬс ааддЬСасад айссъайсЬа ааааадаааа сасаааЬдаа ссЬассББаа сасссдйсай саддсаддай садСсдИдса сйдаасссдс дасаасадса дддсЪйсББ^ дйдасааБай Ьдайссадай дйсЪдасЕса ГайБ^-С-СдЬс сайддадкаБ ЬадаааБББд аксадасБса аллзп 33¼¼ Г» и у ЪскаЬдЬаБд дсйдЪдадаа аддЪЪаасаа сайдд-едЬдс сссадсаддд дкЬББдддс-С СйадЪсаасс дайддЬЬддс дасадддсБа аадссйаада дассааддсЪ СдЬдддаадй ссБссассад дйдйддакск ассСЪссйЪс ааасааЪдас БдЬсссадда дЬдасссЫБ сййсссасЬБ дддййааааа сБссСдадсс ааассссада сйссадсдаЪ асаааБаааБ аайддасБдд БйдаасаЬЬд дсаддБс-еЬа дсйдддсЬБа дБаБсаСсса ссадсаСсда Бдсаассйда сИББааБаа ййсБаайадд ЬаБдИсЪа-ед ЪаСдааЬдсс БааададБЬа ддСЬБасадд садйааааЬс БЬдаадаБаБ лоРРгталлал уч. и иуиууиу БдБеБасаБа дсадсСддсй сдкддадсйд адсаасдсад Бдсйссадда ссссадссйй ааддддсаад аайдБсксдс айдаддйЪдд аадааададд ББСдЬБадда сййддсаксБ ддсссайсаС ссаддсСддБ сйдсадЬБсс аБЛсйсаддс ададйддйдС. акасссаЪГХ дйссйссйдс дасддБааск ссасдсЪдЪс ддааа-е-седд сдаддсаССБ

Сйсаааакдс СсБСдБсааа аББСБссддд даББсадпаа аЪдддсаааа сдаадЪЪсЪс ддйсасЬддс асССасдЬад аадйсСдсаГ аасаБСдСсс БасаББСсад дадддадааа дйаЬБсаасБ ааааааддда йЬкаддсаад БасБсасБдБ асадйдаайд Ьййсйайдад аБааЬйасйй ЪБайдааЬдс адддаааааа сссааадсаа ЬсасЬаааса ЬББаЪаЬаБа сББссБсада дсаасаасдй сааЫдсада аасаБдСаБГ Бсссададаа аадайасаас ЕсаассЕссБ айадсааддс аБсасйдсЬд дссас-ед'Ьад сйакд-ББадс БссадддаБс Ьдададддса сааддадйсс ЬддсйкЪадБ айаСдссдад дассЬдаааа сййсадаасс аадасаадса саааддБЕСБ ЬдссксЪЬас аасЬЬдсадд ааадБдддаа аддддЪСддд сБадаайааа айаададдад ааааааЪада аЬадссасаС ЬаадсБдддс асадЬдгсСс айдссьдьаа Ссссадсаса даБсдсййаа дассадаадЬ Ьйдааасйад сСЬдддсаас дпаааааааа аааааааааа ааааССааСБ адссадссас ЬсадсБЬсйс аддаддсйда ддсаддадса ЬадсБЬдадс ЬдадсБаБаа Ьаайсдсасс асйдаасйсБ адйсйасддд аааааааааа аааааааааа аапсадаааа сассаасаас ааааСасаад сайсаайдас сдЬсасЪаЫ: сйдаБЬдЬЪа даадйсааБд сайассБсБс Ьаадсссасс ΐ-СБдсаксад аааЬЬадЪкс аддакссйБа сСБддаааСЬ ссйаададдг. ддададддда даадаааака адаЬЬЬдБдЬ ддсддйдддд ЪГЛйасйдаа сааасааЪсд саБЕБссаБа дааасадсад садсскдада дададСсадс адсаададсй дадссддБЫ дассасссад сссадБдадд асасдаайдс саасадЬсад ддСакдддса сдаддсдйсс БсЪдйсссад дасасСсйдг: ааайаааЬаа ааБдддБдси ддЪсадайса йЪсааасаад ааБаБББкса БСаааааааа ааапддсаас ддаааСссай ЬсйББдссай сБЬддаЬдса дЬБдаддЬБа ьььааааада ааааааадкд ааБдсссБда асБЬсакаак БсЬдБадЬЬк асаЪсадсйс БаадддсБдс аЬББдааБсБ дддСаБаСйа аадсйсйдсс сБааайаБББ ЬссГсссЬБс йсБааадЬса адБдаааайд ЪХЬдЬаайЬа дсййЬсаасс СссЬСааайа аБссЬСБссС ддБХдддБаС садаадааса ЬайддааЬБс 4- ♦· ♦· /-»> з+· 4- 4· а + 4» а згт4· /*»э /*а л г* а +“ а 4“ 4- 4“ +· г* а +· 4 +» 4· г⁴ а а з г· ч> ν ь ν ио· а о> к/яиу ν νο·να у и ы о. ν ч. >-» «а ч. ч. ч» ч- ч****а ч.

ааааадСаса аддадЬБаБс адсдБссБдд ададЪссСдк дддаддассС дсссс^ССае даддсадсаа ЫасдаБББд аСсссдЬдсС сйдбдсадад сссссадсад сассаддсЪс ссаддддсса дад£асс£££ ддаадссБаа ддсЬссасдд ддсссасЬдд ЪдссакадсБ садСЬЬЬсад БадаСсЬсай ЬадаааЬсаБ сБдссассда сЬдсадддас ЬксБдсддад дддаддсаБс БдсадЬддсс ЬЪдссасБдд ЬсасссБдаа абдддададд даддсаддсБ даадЪсадда садасадСда адааадБдаБ даЬББсадад сссИсСдЪБй ЬБадаБдааа Едаспппааа аааааааааа ддаСасЬааа дадайдБдаа аадддададд БдасаддЪда ассЪдадаас аддЪдаааСд сБсБББсЬБЕ сасБдйадсЬ БадаБЬдЬБа гсадсЪсса!: асадсШдс сЬдсададаа сксБСБсссБ даадсксЪаа дасадкадас Ьдсссссдсс садссддБсс ссасйдсссс ссСБссЪБас ссссЬддкЪЬ дссадсдаад аБайдааддд аБддадддда асдаадсадЬ дддддЬЬасс саддасаада сБссЪБсадс адддсдБдса дЬддЬддсБс сЪББ-есБЪсБ СсасЕБЬЬсс ссаББдБдда сасБсБдадЬ ссаБдЕЕдБГ саБдЬдЕйЕБ ссЪББсЪкаЬ адБаааадда ддададсдса дЪдБдсЬйск ссБсссаСдс адасаадсад ссадсадсад ддаксдадда ддаадйсддс аадаБдсадс сдасдсаддд дсадйддсдй сБдсссБсад дГаддБссаЬ ссаддсаБк-с ЬаааддБаББ ЬасБсйдГЬБ дЬд-СдБЪЬБд дд-есккдссБ сБасадСЬдБ ккасадасад саасайааСд аааааБдкад сссаааайаа сББсЬсБааа БакдасЪЬас аББадссссс дсЬаБсаЬдд ББдадаадсс адсассЬаБд ааааадасаа ЬББссааддд сБББсйдЪдь дссБсааддс аБдсксааас даададддад БдддсадаЪд сааБсаЕБса дааааБдсса саддсссссд аБЪЪсБсЬса дсасасЪББд садсБдадсс скдсББЬасс БссакасааБ аасааппппс аасаасааас акдссадЬса сСсБЬсБаад БдсаГБасГГ дПдСйсБсБс

38520 38580 38640 38700 38760 38820 38880 38940 39000 39060 39120 39180 39240 39300 39360 39420 39480 39540 39600 39660 39720 39780 39840 39900 39960 40020 40080 40140 40200 40260 40320 40380 40440 40500 40560 40620 40680 40740 40800 40860 40920 40980 41040 41100 41160 41220 41280 41340 41400 41460 41520 41580 41640 41700 41760 41820 41880 41940 42000 42060 42120 42180 42240

- 201 008252 аРЕсааЕссЕ ЕЕЕЕсЕЕсЕа дсасЕсадда ЕЕЕсЕаРада сссаасЕЕса дасадсасад ссааддааад аддЕЕссЕсс РдссаддЕса ЕадсааадаЕ дсадсааадд ЕЕассдЕддР адддасадар дасаааадаа ЕдЕааРссса ассадссЕдд ддрадгддрд адссЕдддаа адададрдад асЕддЕссаР ддддрсаддс аасаардрса аЕссЕдасаа ЕдддЕЕсада саасассаРд ссссРсдссР РааРдааРдс РРРРсРадРР аРдасаРсар аРсаадРссР аРсасРдаРд 3 ЛЛЛр Л 3¼ садРсаасРЕ ссаЕдасЕда сРдРддадад аЕдааЕЕЕсЕ сЕдЕааЕЕда ЕссЕдссаса ааааРЕЕЕЕд аРсасЕЕааа сЕааРдсадЕ дддЕасаддд ЕдададааЕЕ даЕадРадРЕ ЕаРаРЕЕЕРа РРаРдРРааР даааРддасР саРадРРдсд аадааРаааа ЕРддсЕРсаР ЕЕсЕдддЕда дааЕсЕЕсЕа зРлэлалаал саРдРссРсс дсРдддссад ддасаРЕЕдс аддЕЕдЕЕЕЕ асаРРссРРс ЕЕдЕаасЕаЕ РдРРсасРРд ЕааЕЕЕасЕс садсасаррд ссРдаРасРс

РЕааРаааса ЕдадсЕЕсЕЕ аЕададддад ЕаасРаадЕЕ дсссааЕЕда сЕЕасаРЕЕЕ ЕаЕссссЕЕЕ ЕдаЕЕсааас РаааРРасаа РЕсРдадсад адддааЕРдЕ дрдадсасаа аддададдрд аРдаРдсЕдЕ дсасЕЕЕддд ЕсаасаРддЕ ЕдсассЕдЕа дсададдЕЕд аассЕдЕсЕс дссЕаддЕдд ЕдадРЕЕдад саддРдЕсаЕ ЕадЕсрааРЕ дасдЕдаадЕ асЕдЕдаддс ЕЕасЕдРддд асаддРЕЕсЕ ЕЕЕЕЕааРЕа ЕадЕЕдРсса дааааддаЕд ддааРаЕсаЕ аууаСиСаии асддРЕЕдда сдсддсЕЕсс сдасдааадЕ адрддрддаа ЕсЕаРаасЕд даааддсаЕа ЕаЕаардаса ааРдЕсаРаЕ аЕРаРсассд дЕРаРадсЕЕ ЕаРЕаРЕРаР ЕЕасааасЕа ааЕаЕасаса дааасрдррд саддардсЕГ сааадаЕдЕР сЕаРаРадсР РЕсРЕассса РссРаасаса РддаааЕааЕ с дддааааРЕа ссаадрадаа РдЕЕсадаРд аЕааРсРаРР ЕдРдРсасад дадаРааада дадЕРРасЕР ЕдадРРдасс сааассЕдда аРЕЕсаасЕс дЕсссаРЕаР ЕЕЕссаРаРЕ сЕсЕаРаддд ЕЕЕЕддааад адсааЕдсЕс сссасадссс саЕдсрааад саддадсЕЕЕ ааддадаада ЕдрдЕадсаЕ даддсрдасд аРдРЕсадЕд саЕаЕссадд аасЕЕаРЕЕЕ асадсадада аЕдасадсаЕ дсЕдадРсдд РЕсааРЕЕРа ЕаРдРдасРР РРддааРсЕд сРаРдасада дссРддаддс ддсаасааад дсаЕддасад ассЕддддад ааРдсасадР саааадРасР РссаЕРдддс аддссдаддс аддРддаРса дааасссЕдЕ сЕсРасЕааа аРсссадсЕд сЕРдддаддс ЕддЕдаасса адаРРдЕдсс ссаааааааа аааааааааа Ессссассаа ааасддРдаЕ даддсададд адаадааааа дсРаЕдсасР РЕссЕаадЕс аддасаРРРР саРЕдЕсРРс ЕдсссаРадс ЕасаРаЕсса сссадаасса сассРРРссР РсасасЕсЕс сРРссЕРРЕР дРдасасЕЕа аРадЕЕсссд РРРсааааРд аааддддрда РдадсасааР Рааааааааа ЕЕРасЕРадс аРсЕдЕддсР дддЕЕРРРад дадЕдаРРас ааииССаСаф ССССЗаЗЗСС ддааддасаа ссаЕдаааРс РдсддЕЕсЕд аадЕЕаадаа ддддаРдасс ЕЕсРддаРаЕ ассдЕРЕЕсЕ ааЕааЕдРсс ааРРссадсР РдРсасаада адсРдсаРдЕ .аРдаЕдддРР дЕасЕдаРаа РаРРадаааР аРЕсРдРсЕд сдРааасЕаа ссссдсаааа дадЕдсРаад ЕадЕЕсасаР сЕРЕсссаРЕ даРЕдаРсЕд ааааддЕсад садаРЕсЕда аЕЕЕЕааааа адасаЕЕЕдд Едассадаас ссЕссЕЕсЕа адааааЕЕдР адсддРЕЕаа аасааассрд аадРЕЕсЕЕа адааассЕЕЕ сааРЕРаРЕЕ аааааааЕсЕ аддЕаРдРсЕ дЕЕЕРдссаР ссаРЕдсРаР дРРадаРРРд ддрдсссрдс ааааРсЕРсс л<-Р· 4- 4- ♦· гтР· 4“ 4“ > гт4· ♦· 4“ 4* ^4-4-4.4.4.4.4,4.4. 4.4 4.4,44.4.444 даааадсааа аРдаРРасаа дРддасРРда сРРддассЕР РРРРЕРааса дадддаРРаР РРРсЕсЕаРР РаасаРРссЕ аадРаЕсдЕд драдрддсад асаассадрс аРдЕддссаа РРЕдРасаРа саадаЕаааа аРЕЕЕЕааас ссЕЕЕЕсРЕд ЕЕдааРаЕЕс адЕссаРааР ааРЕсЕсЕда дссадааЕдЕ

ЕЕасЕдаРЕс адЕаададаа ссаддаЕааЕ сссаЕЕаада адРдРссЕЕд ЕасаРдЕЕЕр аРааЕдсЕсЕ ЕРаасЕдЕдс аРдЕдРЕсса сааадсадаЕ ддРсЕЕсасЕ дддасЕасса ЕсададаЕса дадаадаЕср саадасаасд ЕадаРддЕдд ЕссЕдЕаддс ааЕЕаддадс ЕдсЕЕЕадда адЕЕдасЕЕд аддЕЕасаад сЕддаддаад адсРдддддс садаЕасЕдс ссЕЕддРаРЕ саЕЕЕаааРд саддсдсадЕ ддсЕсасссс ЕЕЕдаддссЕ ддадЕЕсаад ааЕасааааа ЕЕадсЕдасс Едаддсадда дааЕсасЕЕд дсЕдсасЕсс ЕдЕсРдддРд аааааааааа ппдЕасЕЕсс сдЕдаааЕад асаРдсЕсЕЕ ЕадЕаРЕЕРд адддддсадс аРсЕсаРдЕа ассЕдРЕЕЕа аЕсЕРасааР ддаддааасЕ саддЕЕдсад аддЕдддЕсс сссаЕасссЕ сасЕдсаЕсс дЕЕЕЕЕЕЕЕа ЕРдсаЕаРдс ааЕЕддааРЕ ЕЕЕЕЕадЕда дсадсасдЕЕ ЕЕЕЕЕсссаа аЕсЕаРсдРд аасарааада аддасасдЕЕ адссаааадр ааЕадддЕда адсааЕасса з а 4* а з л»а 4“ 4- л» а г»4- /т4- г* г»4» αα ν-ч*» и су 4ν4.ι» ЕдЕсдРдРдс аааардаасс дрддрддасс сддсадсЕда ЕРаддРддаЕ дЕсааЕдРад ЕРдаРЕдЕсс адЕдадсааЕ ЕдЕЕЕаРааа ЕЕдаРЕЕЕса асЕаРсааЕс аЕРдсЕсааа даЕассдсаа дсаааЕдРаЕ ддРаЕаРаРЕ саРаРдЕдсЕ сссааадЕдд сРдаРаЕЕЕа ЕссасЕадаа аРаРЕЕсЕсЕ сасЕдаасЕЕ аРдсЕааааЕ дРаРсЕЕсЕЕ ЕЕЕсЕсдРдЕ аадЕЕдаРЕЕ сЕдЕссЕсад дрдрдсаадс ассаддсааа гадаЕаааЕс асЕЕдадРда ЕааЕаасЕда дЕЕРадсааа ЕЕдсаРдЕдР даЕдРЕаРса аааЕсадсад адРсаЕЕЕса аааЕдасаЕс ЕсЕдЕЕаааа ЕсЕдаасЕса саддЕЕаддд 4·^ лл^ Р лР лаэРгтгтг>г· 4. 4- 4-4- 4. 4- »- 4. — 4. 4,4-4--4^^4.4, адЕдсЕдРЕа даРЕЕсЕЕдР ЕаасЕаЕЕЕЕ аЕРасадаРЕ сРсадааРсс РдЕдассРсс садаРадаРа ддсаааЕадд РсРасадРРР аРаРдаЕРса ааддаРРада РРЕдаРРРда РаааРаРЕдд аРРЕдРаааа дрддддсадд сасРсддРад РадРРддсаа аадсРдРдРс ЕссРРРсаса сЕРдЕдсЕда

42300 42360 42420 42480 42540 42600 42660 42720 42780 42840 42900 42960 43020 43080 43140 43200 43260 43320 43380 43440 43500 43560 43620 43680 43740 43800 43860 43920 43980 44040 44100 44160 44220 44280 44340 44400 44460 44520 44580 44640 44700 44760 44820 44880 44940 45000 45060 45120 45180 45240 45300 45360 45420 45480 45540 45600 45660 45720 45780 45840 45900 45960 46020

- 202 008252 кааддскдад кдаакассск дкдссскска адсскасаак даасадаааа ддсасккаса46080 ддкссадддс акдддкскдк аскадкдскд сакаааааса адакдккккк ддсксаккас46140 асккдадкаа касадсккса кксксасдаа аскдскдадс сскккскааа асдкскддаа46200 ккдакдккса дсадаасакс аккдккдккс аккскдсадк даадссаддд дсадаакасс46260 аакдкаккка аадссакадс ассскакакк кксаакдаад сдааасадкс асасаскксс46320 кдкаддаскс скскскасда кккксскдаа асаддкадад сакакдсаад ссададааак46380 каадсдссас ссссакккад аккккасссс кадакакдка аасакакдаа аааксссакк46440 асасадакдд даааасккдд дксасадкдк кссскддксс дкадддаадс садасаскда46500 каскааксск дксаксасдс сасссаскдс скккааккад адддкдскдк садккссааа46560 ддсассадаа адсакакддд дкддаакаск касккдаскс ададсссскд адададсадд46620

ССаСЗСаи^с уиуаССсуиа иууСаСииСЗ аууаувСиСа аауууааСаа ууаЕууаСау46680 аакддааддд ссаакдскак ксаскскапп ηηηηηηηηηη кккккккккк ккккккдада46740 сддадксккд скскдксасс саддскддад кдсадкддса сдаксксддс ксаскдсаад46800 скссассксс сдддкксаса ссакксксск дссксадсск сссааккадс кдддаскаса46860 ддкдсссдсс ассакдссса дскааккккк ккдкаккккк адкададасд дддккксасс46920 акдккадсса ддакддкскс даксксскда ссксдкдакс сасссдсскс ддссксссаа46980 адкдскддда ккасаддсдк дадссассдк дсссддссса скскаккскк аакддкаскк47040 ссадассаас акасаксадс адкдкскддс кддскдкдсс ккддссаадс кдаакдадак47100 аадддкасак адаадааааа ссадкдккак ааадссккас аддааадсад скккаадсса47160 дкддаакдак дкдкккдсск дкккссккдк аддаадкддс аккскакаса кдддкддккк47220 ксадкакакс адкаадсадк ддааскдккк скааддсскк саасадаксс саааакккка47280 ассадссааа адссаддсад сссксдккда адккдаддкд аадакдаааа сддсасксак47340 дкддкскскк сксасссаск аккакдддкк даадкдкдас ссссадаадд акаддккдаа47400 дксскаассс ккадкасскд кдаакакдас сккаккадда аакадддкск ксдсадакак47460 ааккасккак даддаддкса каскададда дддкаакссс ккаскссаас акасскддка47520 ксскскдаад асасаддсак дкддддадда кддссакдад асддкдаадд сададдсакс47580 ддадскакдс кдсссададс саадддасас скдддскасс адаадскдса ададдсаадд47640 ааддсдсскс ссададдскк скаадддада акддссссск дксаасасск кдаккскдда47700 сккскадсса даадааскдк дадаасакас акккскдккд ккккаадскд сссадкккдк47760 скдскккккк аксаккккак саккккадкк ккккадккка дкскскд1;ск кскаскааск47820 ссскккссаа ккскасккка д47841 <210> 4 <211> 6799 <212> ДНК <213> Ното зардела <220>

<221> 5ΌΤΚ <222> 1..65 <220>

<221> СР5 <222> 66..5282 <220>

<221> З'ОТК <222> 5283..6799 <220>

<221> полиА-сигнал <222> 6081..6086 <220>

<221> полиА-сигнал <222> 6777..6782 <220>

<221> аллель <222> 1658 <223> 99-79316-158 ^: полиморфное основание С или Т <220>

- 203 008252 <221> аллель <222> 4481 <223> 99-79310-29 : полиморфное основание А или С <400> 4 дасадсХсХд адсдсХдддд ХХасадасХд ХддХХХХдХд сХХдсХсасс ааадсХаасс 60

Хсадс аХд сХс ааа адд аад сад адХ Хсс адд дХд даа дсс сад сса дХс 110

МеХ Ьеи Ьуз Агд Ьуз 61л Зег Зег Агд Уа1 61и А1а 61л Рго \7а1 15 10 15

асХ

дас

XXX

ддХ

ссХ

даХ

дад

ХсХ

сХд

Хед

даХ

ааХ

дсХ

дас

аХс

сХс

158

Тйг

Азр

Рйе

61 у

Рго

Азр

61 и

Зег

Ьеи

Зег

Азр

Азп

А1а

Азр

Не

Ьеи

20

25

30

Хдд

аХХ

аас

ааа

сса

Хдд

дХХ

сас

ХсХ

ХХд

сХд

сдс

аХс

ХдХ

дсс

аХс

206

Тгр

11е

Азл

Ьуз

Рго

Тгр

Уа1

Нгз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Не

Суз

А1а

11е

35

40

45

ахс

аде

дХс

аХХ

ХсХ

дХХ

ХдХ

аХд

ааХ

асд

сса

аХд

асе

ХХс

дад

сас

254

Не

Зег

Уа1

Не

Зег

Уа1

Суз

МеХ

Азп

Тйг

Рго

МеХ

Тйг

Рйе

61и

Нгз

50

55

60

ХаХ

ссХ

сса

сХХ

сад

ХаХ

дХд

асе

ХХс

асХ

ХХд

даХ

аса

ХХа

ХХд

аХд

302

Туг

Рго

Рго

Ьеи

61л

Туг

Уа1

Тйг

Рйе

Тйг

Ьеи

Азр

Тйг

Ьеи

Ьеи

МеХ

65

70

75

XXX

сХс

Хас

асд

дса

дад

аХд

аХа

дса

ааа

аХд

сас

аХс

едд

ддс

аХХ

350

Рйе

Ьеи

Туг

Тйг

А1а

61и

МеХ

Не

А1а

Ьуз

МеХ

Нгз

Не

Агд

61у

Не

80

85

90

95

дХс

аад

ддд

даХ

адХ

Хсс

ХаХ

дХд

ааа

даХ

сдс

Хдд

ХдХ

дХХ

XXX

даХ

398

Уа1

Ьуз

С1у

Азр

Зег

Зег

Туг

Уа1

Ьуз

Азр

Агд

Тгр

Суз

Уа1

Рйе

Азр

100

105

110

дда

XXX

аХд

дХс

XXX

Хдс

сХХ

Хдд

дХХ

ХсХ

ХХд

дед

сХа

сад

дХд

XXX

446

С1у

Рйе

МеХ

Уа1

Рйе

Суз

Ьеи

Тгр

Уа1

Зег

Ьеи

Уа1

Ьеи

61л

Уа1

Рйе

115

120

125

даа

аХХ

дсХ

даХ

аХа

дХХ

даХ

сад

аХд

Хса

ссх

Хдд

ддс

аХд

ХХд

едд

4 94

61 и

11е

А1а

Азр

Не

Уа1

Азр

61л

МеХ

Зег

Рго

Тгр

61у

МеХ

Ьеи

Агд

130

135

140

аХХ

сса

едд

сса

сХд

аХХ

аХд

аХс

еда

дса

ХХС

едд

аХХ

ХаХ

ХХс

еда

542

11е

Рго

Агд

Рго

Ьеи

11е

МеХ

Не

Агд

А1а

Рйе

Агд

Не

Туг

РНе

Агд

145

150

155

XXX

даа

сХд

сса

адд

асе

ада

аХХ

аса

ааХ

аХХ

ХХа

аад

еда

Хед

дда

590

Рйе

61и

Ьеи

Рго

Агд

Тйг

Агд

Не

Тйг

Азп

Не

Ьеи

Ьуз

Агд

Зег

61у

160

165

170

175

даа

саа

аХа

Хдд

адХ

дХХ

Хсс

аХХ

XXX

сХа

сХХ

ХХс

XXX

сХа

СХХ

сХХ

638

61и

С1л

11е

Тгр

Зег

Уа1

Зег

11е

Рйе

Ьеи

Ьеи

Рйе

Рйе

Ьеи

Ьеи

Ьеи

180

185

190

ХаХ

дда

аХХ

ХХа

дда

дХХ

сад

аХд

XXX

дда

аса

XXX

асХ

ХаХ

сас

ХдХ

686

Туг

51 у

11е

Ьеи

61у

Уа1

61п

Мех

Рйе

61у

Тйг

Рйе

Тйг

Туг

Нгз

Суз

195

200

205

дХХ

дХа

аах

дас

аса

аад

сса

ддд

ааХ

дХа

асе

Хдд

ааХ

адХ

ХХа

дсХ

734

Уа1

Уа1

Азп

Азр

Тйг

Ьуз

Рго

61у

Азп

Йа1

ТНг

Тгр

Азп

Зег

Ьеи

А1а

210

215

220

аХХ

сса

дас

аса

сас

Хдс

Хса

сса

дад

сХа

даа

даа

ддс

Хас

сад

Хдс

782

11е

Рго

Азр

Тйг

ΗΪ3

Суз

Зег

Рго

61и

Ьеи

61и

61и

61у

Туг

61л

Суз

225

230

235

сса

ссХ

дда

XXX

ааа

Хдс

аХд

дас

сХХ

даа

даХ

сХд

дда

сХХ

аде

адд

830

Рго

Рго

61 у

Рйе

Ьуз

Суз

МеХ

Азр

Ьеи

61и

Азр

Ьеи

61у

Ьеи

Зег

Агд

240

245

250

255

саа

дад

сХд

ддс

Хас

адХ

ддс

XXX

ааХ

дад

аХа

дда

асХ

адХ

аХа

ХХС

878

61л

51и

Ьеи

61у

Туг

Зег

61у

Рйе

Азп

61и

Не

61у

Тйг

Зег

Не

Рйе

260

265

270

асе

дХс

ХаХ

дад

дсс

дсс

Хса

сад

даа

ддс

Хдд

дХд

ХХс

сХс

аХд

Хас

926

Тйг

Уа1

Туг

61и

А1а

А1а

Зег

61л

61и

С1у

Тгр

Уа1

Рйе

Ьеи

МеХ

Туг

275

280

285

ада

дса

аХХ

дас

аде

XXX

ссс

сдХ

Хдд

сдХ

Хсс

Хас

ХХс

ХаХ

ХХс

аХс

974

Агд

А1а

Не

Азр

Зег

Рйе

Рго

Агд

Тгр

Агд

Зег

Туг

Рйе

Туг

Рйе

11е

290

295

300

- 204 008252

асб

СбС

абб

ббс

ббс

сбс

дсс

бдд

ебб

дбд

аад

аас

дбд

ббб

абб

дсб

1022

ТЬг

Ьеи

Не

РЬе

РЬе

Ьеи

А1а

Тгр

Ьеи

Уа1

Ьуз

Азп

Уа1

РЬе

11е

А1а

305

310

315

дрр

абс

абб

даа

аса

ббб

дса

даа

абс

ада

дба

сад

ббб

саа

саа

абд

1070

Уа1

Не

Не

С1и

ТЬг

РЬе

А1а

С1и

Не

Агд

Уа1

С1п

РЬе

С1п

О1п

Меб

320

325

330

335

Ьдд

дда

бед

ада

аде

аде

асб

асе

бса

аса

дсс

асе

асе

сад

абд

ббб

1118

Тгр

01у

Зег

Агд

Зег

Зег

ТЬг

ТЬг

Зег

ТЬг

А1а

ТЬг

ТЬг

С1п

Меб

РЬе

340

345

350

саб

даа

даб

дсб

дсб

дда

ддб

бдд

сад

ебд

дба

дсб

дбд

даб

дбе

аас

1166

ΗΪ8

С1и

Азр

А1а

А1а

С1у

С1у

Тгр

С1п

Ьеи

Уа1

А1а

Уа1

Авр

Уа1

Азп

355

360

365

аад

ссс

сад

дда

сдс

дсс

сса

дсс

бде

сбс

сад

ааа

абд

абд

едд

бса

1214

Ьуз

Рго

01п

С1у

Агд

А1а

Рго

А1а

Суз

Ьеи

С1п

Ьуз

Меб

Меб

Агд

Зег

370

375

380

бсс

дбб

ббс

сас

абд

ббс

абс

ебд

аде

абд

дбд

асе

дбд

дас

дбд

абс

1262

Зег

Уа1

РЬе

Н1з

Меб

РЬе

Не

Ьеи

Зег

Меб

Уа1

ТЬг

Уа1

Азр

Уа1

11е

385

390

395

дбд

дед

дсб

аде

аас

бас

бас

ааа

дда

даа

аас

ббс

адд

адд

сад

бас

1310

Уа1

А1а

А1а

Зег

Азп

Туг

Туг

Ьу5

С1у

С1и

Азп

РЬе

Агд

Агд

О1п

Туг

400

405

410

415

да с

дад

ббс

бас

ебд

дед

дад

дбд

дсб

ббб

аса

дба

ебб

ббб

даб

ббд

1358

Азр

С1и

РЬе

Туг

Ьеи

А1а

С1и

Уа1

А1а

РЬе

ТЬг

Уа1

Ьеи

РЬе

Азр

Ьеи

420

425

430

даа

дса

ебб

ебд

аад

аба

бдд

бдб

ббд

дда

ббб

асб

дда

баб

абб

аде

1406

С1и

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Не

Тгр

Суз

Ьеи

61у

РЬе

ТЬг

С1у

Туг

Не

Зег

435

440

445

бса

бсб

сбс

сас

ааа

ббс

даа

сба

сба

сбс

дба

абб

дда

асб

асб

ебб

1454

Зег

Зег

Ьеи

ΗΪ3

Ьуз

РЬе

01 и

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

Не

О1у

ТЬг

ТЬг

Ьеи

450

455

4 60

сак

дба

бас

сса

даб

ебб

баб

саб

бса

саа

ббс

асд

бас

ббб

сад

дбб

1502

ТГ— 1

П — ~

Азр

т «...

-п.

и - ~

σ ~ —

Γ·Ί м

Пк «.

ΤΚν

ή...-

ПКг,

гч

Уа1

1Ц. о

ν ах

ГХ V

х»9 и

хух.

хххо

исх

ϋΧΙί

Г ЕС

1 их

х ух

с ис

\ЛХП

465

470

475

ей с

еда

дба

дбб

едд

ебд

абб

аад

абб

бса

ссб

дса

бба

даа

дас

ббе

1550

Ьеи

Агд

Уа1

Уа1

Агд

Ьеи

11е

Ьуз

11е

Зег

Рго

А1а

Ьеи

С1и

Азр

РЬе

480

485

4 90

4 95

дбд

бас

аад

аба

ббб

ддб

ссб

дда

ааа

аад

ебб

ддд

адб

ббд

дбб

дба

1598

Уа1

Туг

Ьуз

11е

РЬе

01 у

Рго

С1у

Ьуз

Ьуз

Ьеи

01 у

Зег

Ьеи

Уа1

Уа1

500

505

510

ббб

асб

дсс

аде

сбс

ббд

абб

дбб

абд

бса

дса

абб

адЬ

ббд

сад

абд

1646

РЬе

ТЬг

А1а

Зег

Ьеи

Ьеи

Не

Уа1

Меб

Зег

А1а

11е

Зег

Ьеи

С1п

Меб

515

520

525

ббс

бде

ббб

дбу

даа

даа

ебд

дас

ада

ббб

асб

асд

ббб

ссд

адд

дса

1694

РЬе

Суз

РЬе

Уа1

С1и

С1и

Ьеи

Азр

Агд

РЬе

ТЬг

ТЬг

РЬе

Рго

Агд

А1а

530

535

540

ббб

абд

бсс

абд

ббс

сад

абс

сбс

асе

сад

даа

дда

бдд

дбд

дас

дба

1742

РЬе

Меб

Зег

Меб

РЬе

С1п

Не

Ьеи

ТЬг

С1п

01 и

01у

Тгр

Уа1

Азр

Уа1

545

550

555

абд

дас

саа

асб

сба

ааб

дсб

дбд

дда

саб

абд

бдд

дса

ссс

дбд

дбб

1790

Мей

Азр

С1п

ТЬг

Ьеи

Азп

А1а

Уа1

61у

ΗΪ3

Меб

Тгр

А1а

Рго

Уа1

Уа1

560

565

570

575

дсс

абс

баб

ббс

абб

сбс

баб

саб

сб£

ббб

дсс

асб

ебд

абс

сбс

сгд

1838

А1а

11е

Туг

РЬе

Не

Ьеи

Туг

ΗΪ3

Ьеи

РЬе

А1а

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

580

585

590

адб

ббд

ббб

дбб

дсб

дбб

абб

ббд

дас

аас

бба

даа

ебб

даб

даа

дас

1886

Зег

Ьеи

РЬе

Уа1

А1а

Уа1

11е

Ьеи

Азр

Азп

Ьеи

С1и

Ьеи

Азр

С1и

Азр

595

600

605

сба

аад

аад

ебб

ааа

саа

бба

аад

саа

адб

даа

дса

ааб

дед

дас

асе

1934

Ьеи

Ьу5

Ьуз

Ьеи

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьуз

С1п

Зег

01 и

А1а

Азп

А1а

Азр

ТЬг

610

615

620

ааа

даа

аад

сбс

ссб

бба

сдс

ебд

еда

абс

ббб

даа

ааа

ббб

сса

аас

1982

Ьуз

С1и

Ьуз

Ьеи

Рго

Ьеи

Агд

Ьеи

Агд

Не

РЬе

01и

Ьуз

РЬе

Рго

Азп

625

630

635

- 205 008252

ада ссй

саа айд

дйд

ааа

айс

йса

аад

сйй

ссй

йса

дай

ййй

аса

дйй

2030

Агд

Рго

С1п

Мей

Уа1

Ьуз

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Рго

Зег

Азр

РЬе

ТЬг

Уа1

640

645

650

655

ссй

ааа

айс

адд

дад

адй

ййй

айд

аад

сад

ййй

айй

дас

сдс

сад

саа

2078

Рго

Ьуз

11е

Агд

61и

Зег

РЬе

Мей

Ьуз

С1п

РЬе

Не

Азр

Агд

61п

61п

660

665

670

сад

дас

аса

йдй

йдс

ей с

ейд

ада

аде

ей с

ссд

асе

асе

йей

йсс

йсс

2126

61п

Азр

ТЬг

Суз

Суз

Ьеи

Ьеи

Агд

Зег

Ьеи

Рго

ТЬг

ТЬг

Зег

Зег

Зег

675

680

685

йсс

йдс

дас

сас

йсс

ааа

сдс

йса

дса

айй

дад

дас

аас

ааа

йас

айс

2174

Суз

Т 1 -

оёГ

АЗр

П13

оёГ

ьуз

лгд

оег

ах а

ххе

ихи

АЗр

АЗП

ЬуЭ

1уГ

ххе

690

695

700

да с

саа

ааа

сйй

сдс

аад

йей

дйй

ййс

аде

айс

адд

дса

адд

аас

с££

2222

Азр

61п

Ьуз

Ьеи

Агд

Ьуз

Зег

Уа1

РЬе

Зег

Не

Агд

А1а

Агд

Азп

Ьеи

705

710

715

ейд

даа

аад

дад

асе

дса

дйс

аей

ааа

айс

ййа

ада

дей

йдс

асе

еда

2270

Ьеи

61 и

Ьуз

61 и

ТЬг

А1а

Уа1

ТЬг

Ьуз

11е

Ьеи

Агд

А1а

Суз

ТЬг

Ахд

720

725

730

735

сад

сдс

айд

ейд

аде

дда

йса

ййй

дад

ддд

сад

ссс

дса

аад

дад

адд

2318

61п

Агд

Мей

Ьеи

Зег

61у

Зег

РЬе

С1и

61у

61п

Рго

А1а

Ьуз

61и

Агд

740

745

750

йса

айс

ей с

аде

дйд

сад

сай

сай

айс

сдс

саа

дад

сдс

адд

йса

ей а

2366

5ег

Не

Ьеи

Зег

Уа1

61п

Нхз

Нхз

Не

Агд

61п

61и

Агд

Агд

Зег

Ьеи

755

760

765

ада

сай

дда

йса

аас

аде

сад

адд

айс

аде

адд

дда

ааа

йей

сйй

даа

2414

Агд

Нхз

61у

Зег

Азп

Зег

61п

Агд

11е

Зег

Агд

61 у

Ьуз

Зег

Ьеи

61и

770

775

780

аей

«д

а ей

саа

дай

сай

йсс

аай

аса

дйд

ада

йай

ада

аай

дса

саа

2462

ТЬг

Ьеи

ТЬг

61п

Азр

Нхз

Зег

Азп

ТЬг

Уа1

Агд

Туг

Агд

Азп

А1а

61п

785

790

795

ада

даа

дас

адй

даа

айа

аад

айд

айй

сад

даа

ааа

аад

дад

саа

дса

2510

..

Азр

о —_

1..

Т 1 .

Ьуз

?1 х

Л 1 —

Ьуз

Г* 1 ..

—

74 Ί ~

ги. у

ϋΐ и

иш

1ХС

гае и

не

чэхн

охи

1иуя

ох и

ΟΧΙ1

пха

800

805

810

815

дад

айд

ааа

адд

ааа

дйд

саа

даа

дад

даа

СЙС

ада

дад

аас

сас

сса

2558

С1и

Мей

Ьуз

Агд

Ьуз

Уа1

61п

С1и

С1и

61и

Ьеи

Агд

С1и

Азп

Нхз

Рго

820

825

830

йас

ЙЙС

дай

аад

сса

ейд

ййс

айй

дйс

ддд

еда

даа

сас

адд

ййс

ада

2606

Туг

РЬе

Азр

Ьуз

Рго

Ьеи

РЬе

11е

Уа1

61у

Агд

61 и

Нхз

Агд

РЬе

Агд

835

840

845

аас

ЙЙЙ

йдс

едд

дйд

дйд

дйс

еда

дса

сдс

ЙЙС

аас

дса

йей

ааа

аса

2654

Азп

РЬе

Суз

Агд

Уа1

Уа1

Уа1

Агд

А1а

Агд

РЬе

Азп

А1а

Зег

Ьуз

ТЬг

850

855

860

дас

ссй

дйс

аса

дда

дей

дйд

ааа

аай

аса

аад

йас

сай

саа

сйй

йай

2702

Азр

Рго

Уа1

ТЬг

61у

А1а

Уа1

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьуз

Туг

Нхз

61п

Ьеи

Туг

865

870

875

дай

Ьйд

ейд

дда

ййд

дйс

аей

йас

ейд

дас

йдд

дйс

айд

айс

айс

дйа

2750

Азр

Ьеи

Ьеи

61у

Ьеи

Уа1

ТЬг

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Уа1

Мей

Не

Не

Уа1

880

885

890

895

асе

айс

йдс

йей

йдс

айй

йсс

айд

айд

ййй

дад

йсс

ссд

ййй

еда

ада

2798

ТЬг

Не

Суз

Зег

Суз

11е

Зег

Мей

Мей

РЬе

61и

Зег

Рго

РЬе

Агд

Агд

900

905

910

дйс

айд

сай

дса

ссй

аей

ййд

сад

айй

дей

дад

йай

дйд

ййй

дйд

айа

2846

и. 1

М«4-

и 4 »

л т

лпи —

Т

Г* Ί ~

Т 1 Л

М X

Г·!

т.

ХГя Ί

Пк л

ΤΊ л

, ох

гас и

лхо

пла

гьи

х их

и

ххи

лха

их и

хух

ν ах

хпе

* «ях

х и. 45

915

920

925

ййс

айд

аде

айй

дад

СЙЙ

аай

ейд

аад

айй

айд

дса

дай

ддс

ййа

ййй

2894

РЬе

Мей

Зег

Не

61и

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьуз

Не

Мей

А1а

Азр

61у

Ьеи

РЬе

930

935

940

ййс

аей

сса

аей

дей

дйс

айс

адд

дас

ййс

ддй

дда

дйа

айд

дас

айа

2942

РЬе

ТЬг

Рго

ТЬг

А1а

Уа1

11е

Агд Азр

РЬе

61у

61у

Уа1

Мей

Азр

Не

945

950

955

ййй

айа

йай

сйй

дйд

аде

ййд

айа

ййй

сйй

йдй

йдд

айд

ссй

саа

аай

2990

РЬе

Не

Туг

Ьеи

Уа1

Зег

Ьеи

Не

РЬе

Ьеи

Суз

Тгр

Мей

Рго

61п

Азп

960

965

970

975

- 206 008252

дка	сек	дек	даа	кед дда дек	сад екк	ска	акд дке екк	едд	кде	скд	3038
Уа1	Рго	А1а	61и	Зег С1у А1а	61п Ьеи	Ьеи	Мек Уа1 Ьеи	Агд	Суз	Ьеи
				980		985			990
ада	сек	скд	еде	ака ккс ааа	скд дкд	ссс	сад акд адд	ааа	дкк	дкк	3086
Агд	Рго	Ьеи	Агд	11е РЬе Ьуз	Ьеи Уа1	Рго	61п Мек Агд	Ьуз	Уа1	7а1
			995		1000		1005
еда	да а	екк	ккс	аде ддс ккс	аад даа	акк	ккк ккд дке	ксс	акк	екк	3134
Агд	61и	Ьеи	РЬе	Зег 61у РЬе	Ьуз 61и	11е	РЬе Ьеи νβΐ	Зег	11е	Ьеи
		1010		1015		1020
йкд	скд	аса	кка	акд скс дкк	ккк дса	аде	ккк дда дкк	сад	екк	ккк	3182
т —...	т —..	спи —		«4—4. Т —.. ТГ— 1	г» и - п л —	б* — —	пи м г» ί «. тг— 1	η 1 —	т
иси	и « и	Л их	х/си	□С1 и ναχ	гне лха	□ех	гие <зху ναχ		х>си	х ис
	1025		1030		1035
дек	дда	ааа	скд	дес аад кде	аак дак	ссс	аас акк акк	ада	адд	даа	3230
А1а	61у	Ьуз	Ьеи	А1а Ьуз Суз	Азп Азр	Рго	Азп 11е 11е	Агд	Агд	61и
1040			1045			1050			1055
дак	к де	аак	ддс	ака ккс ада	акк аак	дке	адк дкд кеа	аад	аас	кка	3278
Азр	Суз	Азп	61у	11е РЬе Агд	11е Азп	Уа1	Зег Уа1 Зег	Ьуз	Азп	Ьеи
				1060		1065		1070
аак	кка	ааа	ккд	адд сек дда	дад ааа	ааа	сек дда ккк	кдд	дкд	ссс	3326
Азп	Ьеи	Ьуэ	Ьеи	Агд Рго С1у	61и Ьуз	Ьуз	Рго 61у РЬе	Тгр	Уа1	Рго
			1075	1080		1085
едк	дкк	кдд	дед	аак сек едд	аас ккк	аак	ккс дас аак	дкд	дда	аас	3374
Агд	Уа1	Тгр	А1а	Азп Рго Агд	Азп РЬе	Азп	РЬе Азр Азп	Уа1	61у	Азп
		1090		1095		1100
дек	акд	скд	дед	ккд ккк даа	дкк скс	ксс	ккд ааа ддс	кдд	дкд	даа	3422
А1а	Мек	Ьеи	А1а	Ьеи РЬе С1и	Уа1 Ьеи	Зег	Ьеи Ьуз 61у	Тгр	νβΐ	61и
	1105		1110		1115
дкд	ада	дак	дкк	акк акк сак	едк дкд	ддд	сед акс сак	дда	акс	как	3470
Уа1	Агд	Азр	Уа1	11е 11е Ндз	Агд Уа1	С1у	Рго 11е ΗΪ3	61у	11е	Туг
1120			1125			ИЗО			1135
акк	сак	дкк	ккк	дка ккс скд	ддк кде	акд	акк дда скд	асе	екк	ккк	3518
Не	Ηί3	νβΐ	РЬе	Уа1 РЬе Ьеи	С1у Суз	Мек	11е 61у Ьеи	ТЬг	Ьеи	РЬе
				1140		1145		1150
дкк	дда	дка	дкк	акк дек аак	ккс аак	даа	аас аад ддд	асд	дек	ккд	3566
Уа1	61у	Уа1	Уа1	11е А1а Азп	РЬе Азп	61и	Азп Ьуз 61у	ТЬг	А1а	Ьеи
			1155	1160		1165
скд	асе	дке	дак	сад ада ада	кдд даа	дас	скд аад аде	еда	скд	аад	3614
Ьеи	ТЬг	Уа1	Азр	С1п Агд Агд	Тгр 61и	Азр	Ьеи Ьуз Зег	Агд	Ьеи	Ьуз
		1170		1175		1180
акс	дса	сад	сек	екк сак скс	сед сек	еде	сед дак аак	дак	ддк	ккк	3662
Не	А1а	61п	Рго	Ьеи Н15 Ьеи	Рго Рго	Агд	Рго Азр Азп	Азр	61у	РЬе
	1185		1190		1195
ада	дек	ааа	акд	как дас ака	асе сад	сак	сса ккк ккк	аад	адд	аса	3710
Агд	А1а	Ьуз	Мек	Туг Азр 11е	ТЬг 61п	Ндз	Рго РЬе РЬе	Ьуз	Агд	ТЫ
1200			1205			1210			1215
акс	дса	кка	скс	дке скд дес	сад кед	дкд	ккд скс кек	дке	аад	кдд	3758
11е	А1а	Ьеи	Ьеи	Уа1 Ьеи А1а	61п Зег	Уа1	Ьеи Ьеи Зег	Уа1	Ьуз	Тгр
				1220		1225		1230
дас	дке	дад	дас	сед дкд асе	дка сек	ккд	дса аса акд	кеа	дкк	дкк	3806
Азр	νβΐ	С1и	Азр	Рго Уа1 ТЬг	Уа1 Рго	Ьеи	А1а ТЬг Мек	Зег	Уа1	Уа1
			1235	1240		1245
ккс	асе	ккс	акс	ккк дкк скд	дад дкк	асе	акд аад акс	ака	дса	акд	3854
РЬе	ТЫ	РЬе	11е	РЬе Уа1 Ьеи	61и Уа1	ТЬг	Мек Ьуз 11е	11е	А1а	Мек
		1250		1255		1260
кед	сек	дек	ддс	ккс кдд саа	аде ада	ада	аас еда кас	дак	скс	скд	3902
5ег	Рго	А1а	61у	РЬе Тгр С1п	Зег Агд	Агд	Азп Агд Туг	Азр	Ьеи	Ьеи
	1265			1270			1275
дкд	асд	кед	екк	ддс дкк дка	кдд дкд	дкд	екк сас ккк	дес	скс	скд	3950
Уа1	ТЫ	Зег	Ьеи	61у Уа1 νβΐ	Тгр Уа1	Уа1	Ьеи Ндз РЬе	А1а	Ьеи	Ьеи
1280				1285			1290			1295
аак	дса	как	аск	кас акд акд	ддс дек	кдк	дкд акк дка	ккк	адд	ккк	3998
Азп	А1а	Туг	ТЬг	Туг Мек Мек	61у А1а	Суз	Уа1 11е Уа1	РЬе	Агд	РЬе
				1300		1305			1310

- 207 008252

ттс тсс

аТс Тдт

дда

ааа

саТ

дТа

асд

сТа

аад аТд

сТс

сТс

ТТд

аса

4046

РЬе

5ег

Не

Суз С1у 1315

Ьуз

НХЗ

Уа1

ТЬг Ьеи 1320

Ьуз

МеТ

Ьеи

Ьеи Ьеи 1325

ТЬг

дтд

дТс

дТс

аде

аТд

Тас

аад

аде

ТТс

ТТТ

аТс

аТа

дТа

ддс

аТд

ТТТ

4094

Уа1

Уа1

Уа1 Зег 1330

МеТ

Туг

Ьуз

Зег РЬе 1335

РЬе

Не

Не

Уа1 С1у 1340

МеТ

РЬе

СТС

ТТд

сТд

сТд

ТдТ

Тас

дсТ

ТТТ

дсТ

дда

дТТ

дТТ

ТТа

ТТТ

ддТ

асТ

4142

Ьеи

Ьеи Ьеи 1345

Ьеи

Суз

Туг

А1а РЬе 1350

А1а

С1у

Уа1

Уа1 Ьеи 1355

РЬе

С1у

ТЬг

дтд

ааа

ТаТ

ддд

дад

ааТ

аТТ

аас

адд

саТ

дса

ааТ

ТТТ

ТсТ

Тед

дсТ

4190

Уа1 Ьуз 1360

Туг

С1у

С1и

Азп 11е 1365

Азп

Агд

Нхз

А1а Азп 1370

РЬе

Зег

Зег

А1а 1375

дда

ааа

дет

аТТ

асе

дТа

сТд

ТТс

еда

аТТ

дТс

аса

ддТ

даа

дас

Тдд

4238

С1у

Ьуз

А1а

Не

ТЬг Уа1 1380

Ьеи

РЬе

Агд

Не Уа1 1385

ТЬг

С1у

01 и

Азр Тгр 1390

аас

аад

аТТ

аТд

саТ

дас

ТдТ

аТд

дТТ

сад

ссТ

ссд

ТТТ

ТдТ

асТ

сса

4286

Азп

Ьуз

11е

МеТ Нхз 1395

Азр

Суз

МеТ

Уа1 С1п 1400

Рго

Рго

РЬе

Суз ТЬг 1405

Рго

даТ

даа

ттт

аса

Тас

Тдд

дса

аса

дас

ТдТ

дда

ааТ

ТаТ

дек

ддд

дса

4334

Азр

С1и

РЬе ТЬг 1410

Туг

Тгр

А1а

ТЬг Азр 1415

Суз

С1у

Азп

Туг А1а 1420

О1у

А1а

стт

аТд

ТаТ

ТТс

ТдТ

Тса

ТТТ

ТаТ

дТс

аТс

аТТ

дсс

Тас

аТс

аТд

сТа

4382

Ьеи

МеТ Туг 1425

РЬе

Суз

Зег

РЬе Туг 1430

Уа1

11е

Не

А1а Туг 1435

11е

МеТ

Ьеи

ааТ

стд

сТТ

дТа

дсс

аТа

атт

дтд

дад

ааТ

ТТс

Тсс

ТТд

ттт

ТаТ

Тсс

4430

Азп Ьеи 1440

Ьеи

Уа1

А1а

Не Не 1445

Уа1

С1и

Азп

РЬе Зег 1450

Ьеи

РЬе

Тут

Зег 1455

асТ

дад

дад

дас

сад

сТТ

ТТа

адТ

Тас

ааТ

даТ

стт

сдс

сас

ТТТ

саа

4478

ТЬг

С1и

С1и

Азр

С1п Ьеи 1460

Ьеи

Зег

Туг

Азп Азр 1465

Ьеи

Агд

Нхз

РЬе С1п 1470

аТт

аТа

Тдд

аас

аТд

дТд

дат

даТ

ааа

ада

дад

ддд

дТд

аТс

ССС

асд

4526

т л -

т 1 —

__

X А — пеш пси 1475

чуа ч ναι

Азр

Азр

Ύ . ТЧ «... пуз лх у 1480

Γ·Ί ..

Г· 1 . .

ЧГа 1

Т Ί А.

не

не

ιχρ

ϋΐ и

иху

ν ах

хιυ гьи 1485

1111

ТТС

сдс

дТс

аад

ТТс

сТд

сТд

едд

сТа

сТд

едт

ддд

адд

сТд

дад

дТд

4574

РЬе

Агд

Уа1 Ьуз 1490

РЬе

Ьеи

Ьеи

Агд Ьеи 1495

Ьеи

Агд

С1у

Агд Ьеи 1500

С1и

Уа1

дас

сТд

дас

аад

дас

аад

сТс

сТд

ТТТ

аад

сас

аТд

Тдс

Гас

даа

аТд

4622

Азр

Ьеи Азр 1505

Ьуз

Азр

Ьуз

Ьеи Ьеи 1510

РЬе

Ьуз

Нхз

МеТ Суз 1515

Туг

С1и

МеТ

дад

адд

сТс

сас

ааТ

ддс

ддс

дас

дТс

асе

ТТс

саТ

даТ

дТс

сТд

аде

4670

С1и 152С

Агд 1

Ьеи

Н1з

Азп

С1у С1у 1525

Азр

Уа1

ТЬг

РЬе Нхз 1530

Азр

Уа1

Ьеи

Зег 1535

аТд

сТТ

Тса

Тас

едд

Тсс

дтд

дас

аТс

едд

аад

аде

ТТд

сад

сТд

дад

4718

МеТ

Ьеи

Зег

Туг

Агд Зег 1540

Уа1

Азр

Не

Агд Ьуз 1545

Зег

Ьеи

С1п

Ьеи С1и 1550

даа

сТс

сТд

дед

адд

дад

сад

сТд

дад

Тас

асе

аТа

дад

дад

дад

дтд

4766

С1и

Ьеи

Ьеи

А1а 1555

Агд

С1и

С1п

Ьеи

С1и Туг 1560

ТЬг

Не

С1и

С1и С1и 1565

Уа1

дсс

аад

сад

асе

аТс

сдс

аТд

Тдд

сТс

аад

аад

Тдс

сТд

аад

сдс

аТс

4814

А1а

Ьуз

С1п 1570

ТЬг 1

Не

Агд

МеТ

Тгр 1575

Ьеи 1

Ьуз

Ьуз

Суз

Ьеи 158С

Ьуз 1

Агд

Не

ада

дсТ

ааа

сад

сад

сад

Тед

Тдс

адТ

аТс

аТс

сас

аде

сТд

ада

дад

4862

Агд

А1а 1585

Ьуз

С1п

С1п

С1п

Зег 159С

Суз I

Зег

11е

11е

Нхз 1595

Зег

Ьеи

Агд

С1и

адТ

сад

сад

саа

дад

сТд

аде

едд

ТТТ

сТд

аас

ссд

ссс

аде

аТс

дад

4910

Зег 1600

С1п

С1п

С1п

С1и

Ьеи 1605

Зег

Агд

РЬе

Ьеи

Азп 1610

Рго

Рго

Зег

Не

С1и 1615

асе

асе

сад

ссс

адТ

дад

дас

асд

ааТ

дсс

аас

адТ

сад

дас

аас

аде

4958

ТЬг

ТЬг

61п

Рго

Зег 1620

С1и

Азр

ТЬг

Азп

А1а 1625

Азп

Зег

С1п

Азр

Азп 1630

Зег

аТд

саа

ссТ

дад

аса

аде

аде

сад

сад

сад

сТс

сТд

аде

ссс

асд

сТд

5006

МеТ

С1п

Рго

С1и 1635

ТЬг

Зег

Зег

С1п

С1П 1640

С1п

Ьеи

Ьеи

Зег

Рго 1645

ТЬг

Ьеи

- 208 008252

кед

дак

еда

дда

дда

адк

едд

саа

дак

дса

дес

дас

дса

ддд

Зег

Азр

Агд С1у

С1у

Зег

Агд

С1п Азр

А1а

А1а

Азр

А1а

С1у

1650

1655

1660

сад

адд

ааа

ккк

ддд

сад

кдд

едк

скд

ссс

кеа

дес

сса

ааа

С1п

Агд

Ьуз

РЬе

61у

С1п

Тгр

Агд

Ьеи

Рго

Зег

А1а

Рго

Ьуз

1665

1670

1675

аде

сак

кеа

дкд

ксс

кеа

дке

аас

кка

едд

ккк

дда

дда

адд

Зег

Ηίβ

Зег

Уа1

Зег

Зег

Уа1

Азп

Ьеи

Агд

РЬе

С1у

61у

Агд

1680

1685

1690

акд

ааа

кек

дке

дкд

кде

ааа

акд

аас

ссс

акд

аск

дас

дед

VI .«.4лс и

Т . иу а

Зег

4Г — Л ναχ

ЛТ_ Л ναι

Су5

Ьуз

Ме ь

Азп

РхО

Меи

ти._ ίί ίί-

Азр

Л 1 · ш.а

1700

1705

кде

ддт

кек

даа

дкк

аад

аад

кдд

кдд

асе

едд

сад

скд

аск

Суз

61 у

Зег

С1и

Уа1

Ьуз

Ьуз

Тгр

Тгр

ТЬг

Агд

С1п

Ьеи

ТЬг

ааа

Ьуз сса Рго аса ТЬг ссс

Рго ака

Не асе ТЬг 1695 ксс Зег дек «

ζιχα

1710 дкд дад Уа1 С1и

1725 дкддакдкеа

5054

5102

5150

5198

5246 аде Зег дас Азр даа С1и ; 1730

1715 адк ддд Зег С1у дак Азр дас Азр екк Ьеи : 1735

1720 скд дак Ьеи Азр акк Не кад ★

5292 акдкадакда акккскадкд дкддааассд ккккскаака акдкееккда ккдкссадкд адсаакскдк ааккдакска кааскдаакк ссадсккдкс асаадакдкк какаааккда кккксаксск дссасадааа ддсакаадск дсакдкакда кдддккаска ксааксаккд сксааааааа кккккдкака акдасадкас кдакаакакк адааакдака ссдсаадсаа акдкакакса еккааааакд ксакакаккс кдкекдедка ааскааддка какакксака кдкдскскаа кдеадкакка ксассдсссс дсаааададк дскаадссса аадкддскда какккадддк асаддддкка кадекккадк ксасаксккк сссаккксса скадааакак кксксккдад адаакккакк акккакдакк дакскдаааа ддксадсаск дааеккакде каааакдака дкадккккас аааскасада ккскдааккк кааааадкак еккеккккке кедкдккака кккккааака касасаадас акккддкдас садаасаадк кдакккскдк ссксадккак дккаакдааа скдккдсскс сккскаадаа ааккдкдкдк дсаадсасса ддсааадааа кддасксадд акдеккадед дкккааааса аасскдкада каааксаскк дадкдасака дккдсдсааа дакдккаадк ккеккаадаа ассккккаак ааскдадккк адсааааада акааааскак акадсксаак ккакккаааа ааакекккде акдкдкдакд ккаксаккдд скксакккск касссааддк акдкекдккк кдссакааак садсададкс аккксаккск дддкдаксск аасасассак кдекакдкка дакккдааак дасакскскд ккаааадаак сккскакдда аакаакддкд ссскдсаааа кскксскскд аасксасадд ккадддакса сасаасккас ккаакедккк кккдкккккд кккккккксс ккакакдкеа акддсссакд ксскссддда аааккадааа адсаааакда ккасааадкд скдккадакк кеккдкдекд ддссадссаа дкадаадкдд .аеккдаеккд дасскккаас каккккакка садаккддас акккдекдкк садакдкккк ккаасададд даккакскса дааксскдкд асскссаддк кдккккакаа кскакккккс кскакккаас аккссксада кадакаддса аакаддасак кссккскдкд ксасадаадк акедкддкад кддсадкска садкккакак дакксаккдк ааскакдада кааадаасаа ссадксакдк ддссаааадд аккадакккд акккдакдкк сасккддадк ккаекккккд касакасаад акаааакааа каккддаккк дкаааак

5352 5412 5472 5532 5592 5652 5712 5772 5832 5892 5952 6012 6072 6132 6192 6252 6312 6372 6432 64 92 6552 6612 6672 6732 6792 6799 <210> 5 <211> 1738 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 5

Мек

Ьеи

Ьуз

Агд

Ьуз

61п

Зег

Зег

Агд

Уа1

61и

А1а

61п

Рго

Уа1

ТЬг

1

5

10

15

Азр

РЬе

61 у

Рго

Азр

61 и

Зег

Ьеи

Зег

Азр

Азп

А1а

Азр

11е

Ьеи

Тгр

20

25

30

Не

Азп

Ьуз

Рго

Тгр

Уа1

Нхз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Не

Суз

А1а

Не

Не

35

40

45

Зег

Уа1

Не

Зег

Уа1

Суз

Мек

Азп

ТЬг

Рго

Мек

ТЬг

РЬе

61 и

Нхз

Туг

50

55

60

Рго

Рго

Ьеи

С1п

Туг

Уа1

ТЬг

РЬе

ТЬг

Ьеи

Азр

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Мек

РЬе

65

70

75

80

Ьеи

Туг

ТЬг

А1а

61и

Мек

Не

А1а

Ьуз

Мек

Нхз

Не

Агд

61 у

Не

Уа1

85

90

95

- 209 008252

Ьуз 61у Азр Зег Зег Туг Уа1 Ьуз Азр Агд Тгр Суз Уа1 РЬе Азр С1у 100 105110

РЬе Мек Уа1 РЬе Суз Ьеи Тгр Уа1 Зег Ьеи Уа1 Ьеи 61п Уа1 РЬе С1и 115 120125

Не А1а Азр Не Уа1 Азр С1п Мек Зег Рго Тгр С1у Мек Ьеи Агд Не 130 135140

Рго

Агд

Рго

Ьеи

Не

Мек

Не

Агд

А1а

РЬе

Агд

Не

Туг

РЬе

Агд

РЬе

145

150

155

160

61и

Ьеи

Рго

Агд

ТЬг

Агд

Не

ТЬг

Азп

Не

Ьеи

Ьуз

Агд

Зег

61у

61и

165

170

175

61л

Не

Тгр

Зег

Уа1

Зег

Не

РЬе

Ьеи

Ьеи

РЬе

РЬе

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

180

185

190

61у

Не

Ьеи

61у

Уа1

61 п

Мек

РЬе

61у

ТЬг

РЬе

ТЬг

Туг

ΗΪ3

Суз

Уа1

195

200

205

Уа1

Азп

Азр

ТЬг

Ьуз

Рго

61у

Азп

Уа1

ТЬг

Тгр

Азп

Зег

Ьеи

А1а

Не

210

215

220

Рго

Азр

ТЬг

ΗΪ3

Суз

Зег

Рго

61и

Ьеи

61и

61и

61у

Туг

61п

Суз

Рго

225

230

235

240

Рго

61 у

РЬе

Ьуз

Суз

Мек

Азр

Ьеи

61и

Азр

Ьеи

61 у

Ьеи

Зег

Агд

61п

245

250

255

61 и

Ьеи

61 у

Туг

Зег

61 у

РЬе

Азп

61 и

Не

61у

ТЬг

Зег

Не

РЬе

ТЬг

260

265

270

Уа1

Туг

61и

А1а

А1а

Зег

61п

61и

61у

Тгр

Уа1

РЬе

Ьеи

Мек

Туг

Агд

275

280

285

А1а

Не

Азр

Зег

РЬе

Рго

Агд

Тгр

Агд

Зег

Туг

РЬе

Туг

РЬе

Не

ТЬг

290

295

300

Ьеи

Не

РЬе

РЬе

Ьеи

А1а

Тгр

Ьеи

Уа1

Ьуз

Азп

Уа1

РЬе

Не

А1а

Уа1

305

310

315

320

Не

Не

61и

ТЬг

РЬе

А1а

61и

Не

Агд

Уа1

61п

РЬе

61п

61п

Мек

Тгр

-

325

330

335

С1У

Зег

Агд

Зег

Зег

ТЬг

ТЬг

Зет

ТЬг

А1а

ТЬг

ТЬг

61п

Мек

РЬе

Нхз

340

345

350

61 и

Азр

А1а

А1а

01 у

61у

Тгр

61п

Ьеи

Уа1

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Азп

Ьуз

355

360

365

Рго

С1п

61у

Агд

А1а

Рго

А1а

Суз

Ьеи

61п

Ьуз

Мек

Мек

Агд

Зег

Зег

370

375

380

Уа1

РЬе

ΗΪ3

Мек

РЬе

Не

Ьеи

Зег

Мек

Уа1

ТЬг

Уа1

Азр

Уа1

Не

Уа1

385

390

395

400

А1а

А1а

Зег

Азп

Туг

Туг

Ьуз

61у

61и

Азп

РЬе

Агд

Агд

61п

Туг

Азр

405

410

415

61и

РЬе

Туг

Ьеи

А1а

61 и

Уа1

А1а

РЬе

ТЬг

Уа1

Ьеи

РЬе

Азр

Ьеи

61и

420

425

430

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Не

Тгр

Суз

Ьеи

61 у

РЬе

ТЬг

61у

Туг

Не

Зег

Зег

435

440

445

Зег

Ьеи

ΗΪ3

Ьуз

РЬе

61и

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

Не

61 у

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Нхз

450

455

460

Уа1

Туг

Рго

Азр

Ьеи

Туг

Η13

Зег

61п

РЬе

ТЬг

Туг

РЬе

61п

Уа1

Ьеи

465

470

475

480

Агд

Уа1

Уа1

Агд

Ьеи

Не

Ьуз

Не

Зег

Рго

А1а

Ьеи

61 и

Азр

РЬе

Уа1

485

490

495

Туг

Ьуз

Не

РЬе

61 у

Рго

61 у

Ьуз

Ьуз

Ьеи

61у

Зег

Ьеи

Уа1

Уа1

РЬе

500

505

510

ТЬг

А1а

Зег

Ьеи

Ьеи

Не

Уа1

Мек

Зег

А1а

Не

Зег

Ьеи

61п

Мек

РЬе

515

520

525

Суз

РЬе

Уа1

61и

61и

Ьеи

Азр

Агд

РЬе

ТЬг

ТЬг

РЬе

Рго

Агд

А1а

РЬе

530

535

540

Мек

Зег

Мек

РЬе

С1п

Не

Ьеи

ТЬг

61п

61и

61у

Тгр

Уа1

Азр

Уа1

Мек

545

550

555

560

Азр

61п

ТЬг

Ьеи

Азп

А1а

Уа1

61у

Нхз

Мек

Тгр

А1а

Рго

Уа1

Уа1

А1а

565

570

575

Не

Туг

РЬе

Не

Ьеи

Туг

Нхз

Ьеи

РЬе

А1а

ТЬг

Ьеи

Не

Ьеи

Ьеи

Зег

580

585

590

Ьеи

РЬе

Уа1

А1а

Уа1

Не

Ьеи

Азр

Азп

Ьеи

61и

Ьеи

Азр

61и

Азр

Ьеи

- 210 008252

595 600 605

Ьуз

Ьуз Ьеи Ьуз 610

51п Ьеи Ьуз 51п 615

Зег 51и А1а Азп 620

А1а

Азр ТЬг Ьуз

51и

Ьуз

Ьеи

Рго

Ьеи

Агд

Ьеи

Агд

Не

РЬе

61и

Ьуз

РЬе

Рго

Азп

Агд

625

630

635

640

Рго

61п

МеС

Уа1

Ьуз

Не

Зег

Ьуз

Ьеи

Рго

Зег

Азр

РЬе

ТЬг

Уа1

Рго

645

650

655

Ьуз

Не

Агд

С1и

Зег

РЬе

Мек

Ьуз

61п

РЬе

Не

Азр

Агд

61п

51п

51п

660

665

670

Азр

ТЬг

Суз

Суз

Ьеи

Ьеи

Агд

Зег

Ьеи

Рго

ТЬг

ТЬг

Зег

Зег

Зег

Зег

675

680

685

Суз

Азр

Нхз

Зег

Ьуз

Агд

Зег

А1а

Не

61и

Азр

Азп

Ьуз

Туг

Не

Азр

690

V

7НЛ • V V

С1п

Ьуз

Ьеи

Агд

Ьуз

Зег

Уа1

РЬе

Зег

Не

Агд

А1а

Агд

Азп

Ьеи

Ьеи

705

710

715

720

С1и

Ьуз

С1и

ТЬг

А1а

Уа1

ТЬг

Ьуз

Не

Ьеи

Агд

А1а

Суз

ТЬг

Агд

61п

725

730

735

Агд

МеС

Ьеи

Зег

51у

Зег

РЬе

61 и

51у

С1п

Рго

А1а

Ьуз

61и

Агд

Зег

740

745

750

Не

Ьеи

Зег

Уа1

51п

Нхз

ΗΪ3

Не

Агд

61п

61и

Агд

Агд

Зег

Ьеи

Агд

755

760

765

ΗΪ3

С1у

Зег

Азп

Зег

61п

Агд

Не

Зег

Агд

С1у

Ьуз

Зег

Ьеи

61и

ТЬг

770

775

780

Ьеи

ТЬг

61п

Азр

Нхз

Зег

Азп

ТЬг

Уа1

Агд

Туг

Агд

Азп

А1а

51п

Агд

785

790

7 95

800

С1и

Азр

Зег

61и

Не

Ьуз

Мек

Не

61п

61 и

Ьуз

Ьуз

51 и

51п

А1а

51и

805

810

815

МеС

Ьуз

Агд

Ьуз

Йа1

61п

61и

61и

51и

Ьеи

Агд

51и

Азп

ΗΪ3

Рго

Туг

820

825

830

РЬе

Азр

Ьуз

Рго

Ьеи

РЬе

Не

Уа1

61у

Агд

51и

Нхз

Агд

РЬе

Агд

Азп

835

840

•

845

РЬе

Суз

Агд

Уа1

Уа1

Уа1

Агд

А1а

Агд

РЬе

Азп

А1а

Зег

Ьуз

ТЬг

Азр

850

855

860

Рго

Уа1

ТЬг

51 у

А1а

Уа1

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьуз

Туг

Нхз

51п

Ьеи

Туг

Азр

865

870

875

880

Ьеи

Ьеи

51у

Ьеи

Уа1

ТЬг

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Уа1

МеС

Не

Не

Уа1

ТЬг

885

890

895

Не

Суз

Зег

Суз

Не

Зег

Мек

МеС

РЬе

61и

Зег

Рго

РЬе

Ага

Агд

Уа1

900

905

910

Мек

Нхз

А1а

Рго

ТЬг

Ьеи

51п

Не

А1а

61и

Туг

Уа1

РЬе

Уа1

Не

РЬе

915

920

925

МеС

Зег

Не

51и

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьуз

11е

МеС

А1а

Азр

51 у

Ьеи

РЬе

РЬе

930

935

940

ТЬг

Рго

ТЬг

А1а

Уа1

Не

Агд

Азр

РЬе

61у

51 у

Уа1

МеС

Азр

Не

РЬе

945

950

955

960

Не

Туг

Ьеи

Уа1

Зег

Ьеи

Не

РЬе

Ьеи

Суз

Тгр

МеС

Рго

51п

Азп

Уа1

965

970

975

Рго

А1а

61и

Зег

51у

А1а

61 п

Ьеи

Ьеи

МеС

Уа1

Ьеи

Агд

Суз

Ьеи

Агд

980

985

990

Рго

Ьеи

Агд

Не

РЬе

Ьуз

Ьеи

Уа1

Рго

51п

МеС

Агд

Ьуз

Уа1

Уа1

Агд

995

1000

1005

51 и

Ьеи

РЬе

Зег

51 у

РЬе

Ьуз

61 и

11е

РЬе

Ьеи

Уа1

Зет

Не

Ьеи

Ьеи

1010

1015

1020

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Мек

Ьеи

Уа1

РЬе

А1а

Зег

РЬе

61у

Уа1

61п

Ьеи

РЬе

А1а

1025

1030

1035

1040

61у

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьуз

Суз

Азп

Азр

Рго

Азп

Не

Не

Агд

Агд

51и

Азр

1045

1050

1055

Суз

Азп

51у

Не

РЬе

Агд

Не

Азп

Уа1

Зег

Уа1

Зег

Ьуз

Азп

Ьеи

Азп

1060

1065

1070

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Агд

Рго

51у

51и

Ьуз

Ьуз

Рго

51у

РЬе

Тгр

Уа1

Рго

Агд

1075

1080

1085

Уа1

Тгр

А1а

Азп

Рго

Агд

Азп

РЬе

Азп

РЬе

Азр

Азп

Уа1

61у Азп

А1а

1090

1095

1100

- 211 008252

МеХ	Ьеи	А1а Ьеи РЬе 61и	Уа1 Ьеи	Зег Ьеи Ьуз 61у	Тгр	Уа1	61и	Уа1
1105	1110	1115				1120
Агд	Азр	Уа1 Не 11е Нгз	Агд Уа1	61у Рго 11е ΗΪ3	61у	11е	Туг	11е
		1125		ИЗО			1135
ΗΪ3	Уа1	РЬе Уа1 РЬе Ьеи	61у Суз	МеХ 11е 61 у Ьеи	ТЬг	Ьеи	РЬе	Уа1
		1140		1145		1150
61у	Уа1	νβΐ 11е А1а Азп	РЬе Азп	С1и Азп Ьуз 61у	ТЫ	А1а	Ьеи	Ьеи
		1155	1160	1165
ТЬг	Уа1	Азр С1п Агд Агд	Тгр 61и	Азр Ьеи Ьуз Зег	Агд	Ьеи	Ьуз	Не
	1170	1175	1180
А1а	61п	Рго Ьеи Нгз Ьеи	Рго Рго	Агд Рго Азр Азп	Азр	61у	РЬе	Агд
1185	1190	1195				1200
А1а	Ьуз	МеХ Туг Азр Не	ТЬг 61п	ΗΪ3 Рго РЬе РЬе	Ьуз	Агд	ТЬг	11е
		1205		1210			1215
А1а	Ьеи	Ьеи Уа1 Ьеи А1а	61п Зег	Уа1 Ьеи Ьеи Зег	Уа1	Ьуз	Тгр	Азр
		1220		1225		1230
Уа1	С1и	Азр Рго Уа1 ТЬг	Уа1 Рго	Ьеи А1а ТЬг МеХ	Зег	Уа1	Уа1	РЬе
		1235	1240	1245
ТЬг	РЬе	11е РЬе Уа1 Ьеи	61и Уа1	ТЬг Мех Ьу5 Не	Не	А1а	МеХ	Зег
	1250	1255	1260
Рго	А1а	С1у РЬе Тгр 61п	Зег Агд	Агд Азп Агд Туг	Азр	Ьеи	Ьеи	Уа1
1265	1270	1275				1280
ТЬг	Зег	Ьеи С1у Уа1 Уа1	Тгр Уа1	Уа1 Ьеи ΗΪ5 РЬе	А1а	Ьеи	Ьеи	Азп
		1285		1290			1295
А1а	Туг	ТЬг Туг МеХ МеХ	61у А1а	Суз Уа1 11е \7а1	РЬе	Агд	РЬе	РЬе
		1300		1305		1310
Зег	Не	Суз 61у Ьуз ΗΪ3	Уа1 ТЬг	Ьеи Ьуз МеХ Ьеи	Ьеи	Ьеи	ТЬг	Уа1
		1315	1320	1325
Уа1	Уа1	Зег МеХ Туг Ьуз	Зег РЬе	РЬе Не Не Уа1	61 у	МеХ	РЬе	Ьеи
	1330	1335	1340
Ьеи	Ьеи	Ьеи Суз Туг А1а	РЬе А1а	61 у Уа1 νβΐ Ьеи	РЬе	61 у	ТЬг	Уа1
1345	1350	1355				1360
Ьуз	Туг	61у С1и Азп 11е	Азп Агд	ΗΪ3 А1а Азп РЬе	Зег	Зег	А1а	С1у
		1365		1370			1375
Ьуз	А1а	Не ТЬг Уа1 Ьеи	РЬе Агд	Не Уа1 ТЬг С1у	61и	Азр	Тгр	Азп
		1380		1385		1390
Ьуз	Не	МеХ ΗΪ3 Азр Суз	МеХ Уа1	61п Рго Рго РЬе	Суз	ТЬг	Рго	Азр
		1395	1400 -	1405
61и	РЬе	ТЬг Туг Тгр А1а	ТЬг Азр	Суз С1у Азп Туг	А1а	61у	А1а	Ьеи
	1410	1415	1420
МеХ	Туг	РЬе Суз Зег РЬе	Туг Уа1	Не 11е А1а Туг	Не	МеХ	Ьеи	Азп
1425	1430	1435				1440
Ьеи	Ьеи	Уа1 А1а Не Не	Уа1 61и	Азп РЬе Зег Ьеи	РЬе	Туг	Зег	ТЬг
		1445		1450			1455
61и	61и	Азр С1п Ьеи Ьеи	Зег Туг	Азп Азр Ьеи Агд	ΗΪ3	РЬе	61п	Не
		1460		1465		1470
11е	Тгр	Азп МеХ Уа1 Азр	Азр Ьуз	Агд С1и С1у Уа1	11е	Рго	ТЬг	РЬе
		1475	1480	1485
Агд	Уа1	Ьуз РЬе Ьеи Ьеи	Агд Ьеи	Ьеи Агд С1у Агд	Ьеи	С1и	Уа1	Азр
	1490	1495	1500
Т л.я	7\	т л т т	Ύ Пкл	Т ίίί <·. Мм* Г*.же.	ф.,».	г· Ί 11	Ма +
ис и	пои	пу а пок> иуо иси	ихг и гни	XI у О НАД 1'4 с и \<уд	х ух	ил ш	пс и	мл и*
1505	1510	1515				1520
Агд	Ьеи	Нтз Азп С1у С1у	Азр Йа1	ТЬг РЬе ΗΪ3 Аэр	Уа1	Ьеи	Зет	МеХ
		1525		1530			1535
Ьеи	Зег	Туг Агд Зег Уа1	Азр 11е	Агд Ьуз Зег Ьеи	61п	Ьеи	61и	61и
		1540		1545		1550
Ьеи	Ьеи	А1а Агд С1и С1п	Ьеи 61и	Туг ТЬг 11е С1и	61и	61 и	Уа1	А1а

1555 1560 1565

Ьуз 61п ТЬг Не Агд МеХ Тгр Ьеи Ьуз Ьуз Суз Ьеи Ьуз Агд 11е Агд 1570 1575 1580

А1а Ьуз С1п С1п С1п Зег Суз Зег 11е 11е Ηίδ Зег Ьеи Агд С1и Зег

1585 1590 1595 1600

С1п С1п С1п С1и Ьеи Зег Агд РЬе Ьеи Азп Рго Рго Зег 11е С1и ТЬг

- 212 008252

1605 1610 1615

ТЬг С1п

Рго

Зег С1и 1620

Азр ТЬг Азп

А1а Азп Зег С1п 1625

Азр

Азп Зег 1630

МеЬ

С1п

Рго

01и

ТЬг

Зег

Зег

<31п

С1п

01 п

Ьеи

Ьеи

Зег

Рго

ТЬг

Ьеи

Зег

1635

1640

1645

Азр

Агд

01у

С1у

Зег

Агд

С1п

Азр

А1а

А1а

Азр

А1а

01 у

Ьуз

Рго

С1п

1650

1655

1660

Агд

Ьуз

РЬе

01у

С1п

Тгр

Агд

Ьеи

Рго

Зег

А1а

Рго

Ьуз

Рго

11е

Зег

1665

1670

1675

1680

Ηί3

Зег

Уа1

Зег

Зег

Уа1

Азп

Ьеи

Агд

РЬе

С1у

01у

Агд

ТЬг

ТЬг

МеЬ

1685

1690

1695

Ьуз

Зег

Уа1

Уа1

Суз

Ьуз

МеЬ

Азп

Рго

Мер

ТЬг

Азр

А1а

А1а

Зег

Суз

1700

1705

1710

С1 у

Зег

С1и

Уа1

Ьуз

Ьуз

Тгр

Тгр

ТЬг Агд

С1п

Ьеи

ТЬг

Уа1

С1и

Зег

1715

1720

1725

Азр

С1и

Зег С1у Азр

Азр

Ьеи

Ьеи Азр

Не

1730

1735

<210> 6 <211> 453 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>

<221> аллель <222> 105 <223> 99-62617-105 : полиморфное основание С или С <220>

<221> ошибочное связывание <222> 93..117 <223> 99-62617-105.зонд <220>

<221> связанный праймер <222> 86..104 <223> 99-62617-105.т1з <220>

<221> связанный праймер <222> 106..124 <223> 99-62617-105.га±з комплемент <220>

<221> связанный праймер <222> 1..20 <223> 99-62617.ри <220>

<221 > связанный праймер <222> 435..453 <223> 99-62617.гр комплемент <400> 6 сдаддакдад дддсааасас ададдаадаа ЬсЬдддсссс аСдаддЬсаа садЬдадсСд60 сЬааааЬЬаа ссЕдаааЕЕС сссЬдсЬддд адасаЬЬдЬд ЬЬдГзаааЬа дЬЬТЛаЬасс120 аБсИЫЛасЬ аддСЬЬЪсаа ЬЬассадсад ИСддаЪдсас ссЬдЬдаЬсс ааЬддаЬаса180 ааБдадаЕТЛ адаадЬдсас ЬЕЕаасЪЪаа аЬааааЬааа ЬадссгЬдЬс ЕааЬдЬаЬЬа240 асдадааада саЬЬЬЬЬдЪс ЬЬаЫЛакак дЬсЬЬакдЫ: сЬЬРдаааЬд ааагааасда300 ссаГаРардс ГСдСааадад адддадГсЬа садаБагЕГд дадаааддас аЬЬсЬдддЬд360 дададаасас ададЬдсааа ддасЬЬдаад БЬааадРдса ЬссадсадЬс Ъсааддаада420 дЬаааддддЬ ссаЬдгдадР ддааЬааддк дад453 <210> 7 <211> 18 <212> ДНК <213> синтетическая последовательность <220>

<223> секвенирующий олигонуклеотидный праймер Ρϋ <400> 7

ЪдЬаааасда сддссадр ¹⁸

<210> <211> <212> <213>	8 18 ДНК синтетическая	последовательность
<220>
<223>	се кве нирующий	олигонуклеотидный праймер РР
<400>	8

саддааасад сЬаЬдасс

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Антитело или антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с полипептидом с последовательностью 8ЕР ГО N0: 5.
2. 2. Антитело или антигенсвязывающий домен по п.1, который является химерным, гуманизированным антителом, или антигенсвязывающим доменом, или моноклональным или поликлональным антителом, или антигенсвязывающим доменом человека.
3. 3. Антитело или антигенсвязывающий домен по п.1 или 2, которое является антителом или антигенсвязывающим доменом с одной цепью.
4. 4. Антитело или антигенсвязывающий домен по любому из пп.1-3, который является моноспецифичным, биспецифичным, триспецифичным или мультиспецифичным антителом или антигенсвязывающим доменом.
5. 5. Применение антитела или антигенсвязывающего домена по любому из пп.1-3 для диагностики шизофрении или биполярного расстройства.
6. 6. Набор антисмысловых последовательностей, ингибирующих экспрессию полипептида ионного канала, кодируемого полинуклеотидом, показанным в виде ЗЕО ГО N0: 1, 2, 3 или 4, содержащий фрагмент полинуклеотида с последовательностью ЗЕО ГО N0: 1, 2, 3 или 4, для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или биполярного расстройства.
7. 7. Набор антисмысловых последовательностей по п.6, которые являются рибозимами.
8. 8. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или биполярного расстройства.
9. 9. Применение набора антисмысловых последовательностей по п.6 или 7 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении или биполярного расстройства.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по пп.1-4.
11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая набор антисмысловых последовательностей по п.6 или 7.
12. 12. Применение по крайней мере одного двухаллельного маркера (ДМ), связанного с ионным каналом, выбранного из группы двуаллельных маркеров, показанных ниже, для определения подвержен ли индивидуум риску или страдает ли больной шизофренией или биполярным расстройством.

    да Название маркер Полиморфизм Положение ДМ в 3Εζ) ΙΏ Аллель 1 Аллель 2 N0:1 N0 : 2 ΝΟ : 3 N0:4 N0:06 А1 99-62626-168 А Т 12642 А2 99-62632-275 А 0 14088 АЗ 99-62633-409 А т 24981 А4 99-62611-51 А с 69248 А5 99-62605-56 А с 73428 Аб 99-62635-443 А с 80250 А7 99-79335-60 С т 51090 А8 99-79336-369 А с 61293 А9 99-79338-332 С т 80602 А10 99-79314-201 С т 100485 АН 99-79314-225 А с 100509 А12 99-79316-158 С т 106725 1658 А13 99-79322-224 С т 166087 А14 99-79322-473 А с 166336 А15 99-79306-182 С т 235894 А16 99-79310-29 А с 31646 4481 А17 99-79311-50 Θ с 42373 А18 99-62617-105 С с 105

    - 214 008252
13. 13. Способ генотипирования, включающий стадии:

    a) выделения нуклеиновой кислоты из биологического образца;

    b) обнаружения наличия нуклеотида в одном или нескольких зависимых двухаллельных маркерах, связанных с ионным каналом, А1-А18, перечисленных в п.12.
14. 14. Способ по п.13, где способ осуществляют с использованием анализа микросеквенирования.
15. 15. Диагностический набор для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, содержащий полинуклеотид, который является фрагментом полинуклеотида с последовательностью 8ЕР ГО N0: 1, 2, 3 или 4, содержащего один или несколько биаллельных маркеров А1-А18, как описано в п.12.
16. 16. Диагностический набор для диагностики шизофрении или биполярного расстройства, содержащий:

    a) поликлональное или моноклональное антитело, которое специфически связывается с полипептидом ионного канала, содержащим аминокислотную последовательность 8Ер ΙΌ Νο 5, или с фрагментом пептида или его вариантом, необязательно меченным;

    b) реагент, с помощью которого осуществляется определение образовавшегося комплекса антигенантитела, указанный реагент либо необязательно содержит метку, либо который может быть распознан меченным реагентом.