EA003393B1 - Композиции пароксетина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к пароксетину, адсорбированному на носителе с получением свободнотекучего порошка, используемого для заполнения капсул или получения таблеток; и применению его в терапии для лечения депрессии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым композициям фармацевтически активного соединения и, в частности, к новой композиции пароксетина.

Фармацевтические продукты, обладающие антидепрессивными и антипаркинсонистическими свойствами описаны в И8-А-3912743 и ϋδА-4007196. Особенно важным соединением из раскрытых в этих документах является пароксетин, (-)транс изомер 4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'метилендиоксифеноксиметил)-пиперидина.

В литературе описано, что это соединение обычно выделяют в форме кислотной соли, особенно гидрохлорида. Пароксетин одобрен для введения человеку в виде гидрохлоридной соли и предложен для лечения и профилактики, среди прочего, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (0ΟΌ) и беспокойства.

Гидрохлорид пароксетина описан в литературе как кристаллический полугидрат (см. ЕРА-0223403, Веесйат Сгоир) и в виде различных безводных кристаллических форм (см. \ν096/24595. 8тййК1те Веесйат).

До настоящего времени пароксетин в форме свободного основания был раскрыт в литературе в форме масла, и, таким образом, свободное основание как таковое не рассматривали для терапевтического использования, отдавая предпочтение кристаллическим формам, которые намного легче поддаются очистке и переработке в лекарственные формы.

Настоящее изобретение основано на открытии того, что пароксетин, например, свободное основание пароксетина удобно формулировать в фармацевтические композиции, когда он является адсорбированным на или абсорбированным твердым носителем.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный фармацевтически приемлемым твердым носителем, и применению такой композиции в качестве терапевтического агента для получения лекарственного средства.

Согласно настоящему изобретению пароксетин получают в форме свободнотекучего порошка, который можно использовать непосредственно (например, путем прямого прессования в таблетки) или с дополнительными ингредиентами, применяемыми в терапии.

Пароксетин, используемый по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой свободное основание пароксетина, но альтернативно, это может быть его фармацевтически приемлемое производное, такое как соль, более конкретно, гидрохлорид.

Композицию по изобретению получают просто путем соединения раствора пароксетина с подходящим адсорбентным или абсорбентным материалом и выпаривания растворителя, например, распылительной сушкой. Подходящий растворитель представляет собой толуол, этанол, ацетон, пропан-2-ол или этилацетат, или любой другой подходящий растворитель или смесь растворителей, при концентрации пароксетина от 1 до 20%, более предпочтительно от 1 до 4%.

Альтернативно, масло, полученное удалением растворителя, можно смешивать с твердым адсорбентным или абсорбентным материалом.

Обычно материал, выбранный в качестве носителя для пароксетина, представляет собой эксципиент, пригодный для получения таблеток или наполнитель для желатиновых капсул, такой как циклодекстрин (бета и/или гамма), пористые силикаты, крахмал, лактозу или фосфат кальция, двуокись кремния, сорбит, мальтодекстрин, микрокристаллическую или порошкообразную целлюлозу, натрий или кальций карбоксиметилцеллюлоза, карбонат кальция, каолин, магний-аллюминий силикат. Дополнительно часть фазы раствора могут составлять такие растворимые эксципиенты как стеарат магния.

Предпочтительно, когда носитель также обладает маскирующим вкус свойством, например, такой как ионообменные смолы.

Раствор свободного основания пароксетина получают добавлением основания, такого как триэтиламин, к раствору кристаллической соли пароксетина, в частности, гидрохлорида или ацетата. Альтернативно, раствор можно получить подщелачиванием раствора аморфного гидрохлорида пароксетина или кристаллической безводной или гидратированной формы гидрохлорида пароксетина.

Получение свободного основания и соли малеиновой кислоты описано в примере 2 И8 4007196. Ацетатную соль также можно использовать в качестве исходного материала. Методики получения солей описаны в ЕР-А-0223403.

Кроме того, свободное основание пароксетина можно получать в виде раствора или масла добавлением основания, такого как гидроксид калия, к раствору Ν-защищенного соединения пароксетина, например Ν-феноксикарбонилпароксетина.

Композицию по настоящему изобретению, содержащую пароксетин, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем, можно получать с использованием или без использования обычных эксципиентов для получения таблеток или используемых в качестве наполнителя для капсул.

Количество используемого пароксетина регулируют так, что единичная дозированная форма содержит терапевтически эффективное количество пароксетина. Предпочтительно единичная доза содержит от 10 до 100 мг пароксетина (в расчете на свободное основание). Более предпочтительно, количество пароксетина в единичной дозе составляет 10, 20, 30, 40 или 50 мг. Наиболее предпочтительно, количество пароксетина в единичной дозе составляет 20 мг.

Терапевтическое применение продуктов пароксетина по изобретению включает лечение алкоголизма, беспокойства, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, состояния тревоги, хронической боли, ожирения, старческой деменции, мигрени, булимии, анорексии, социальных фобий, предменструального синдрома (РМ8), подростковой депрессии, трихотилломании, дистимии и злоупотреблении различными веществами, далее называемых расстройствами.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики расстройств, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент; применению пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики указанных расстройств; и способу лечения указанных расстройств, который включает введение эффективного или профилактического количества пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, субъекту, страдающему одним или несколькими из указанных расстройств.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение премикса для таблеток, содержащего свободное основание пароксетина.

Смесь дигидрата двухосновного фосфата кальция (408 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 г) и натрий крахмал гликолята (25 г) перемешивали в грануляторе с переключением в течение 3 мин при скорости перемешивания 240 об/мин и скорости вращения рабочего колеса 3000 об/мин. Добавляли очищенную воду (57 мл) со скоростью примерно 4 мл/мин в течение

13,5 мин, в это время гранулятор устанавливали на скорость перемешивания 240 об/мин и скорость вращения рабочего колеса 1500 об/мин. Смесь перемешивали еще в течение 1 мин и полученные гранулы сушили в воздушной печи в течение 3 часов при температуре 50°С.

Часть полученных, как указано выше, гранул (50 г) добавляли к раствору свободного основания пароксетина (2,0 г) в пропан-2-оле (50 мл) и полученную суспензию сушили в вакууме при перемешивании при температуре 50°С.

Полученный продукт является подходящим для непосредственного прессования в таблетки, содержащие 10, 20 или 30 мг пароксетина.

Пример 2. Получение формы свободного основания пароксетина на твердом носителе.

Перемешиваемую смесь Ν-феноксикарбонил пароксетина (50,0 г), гидроксида калия (45,0 г) и толуола (750 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли дистиллированную воду (500 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали до общего объема 85 мл.

К аликвоте раствора свободного амина пароксетина в толуоле (0,43 г/мл) (2,4 мл) добавляли толуол (100 мл) и к этому раствору добавляли целит (25,0 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня 55°С) с получением свободного амина пароксетина на целитном носителе в виде свободнотекучего порошкообразного твердого вещества (26,0 г).

Такой продукт можно смешивать с дополнительными эксципиентами и прессовать в таблетки или непосредственно добавлять в капсульные оболочки с получением продукта, содержащего терапевтическую дозу пароксетина.

Пример 3. Распылительная сушка раствора гидрохлорида пароксетина на суспендированном носителе.

Безводный гидрохлорид пароксетина (60 г) растворяли в безводном этаноле (725 мл) и прозрачный раствор суспендировали с мальтодекстрином ΌΕ4-6 (506 г). Однородную суспензию подвергали распылительной сушке в установке для распылительной сушки закрытого цикла Νιγο МоЫ1е Мшог (ТМ) с использованием азота в качестве технологического газа, вращающегося распылителя со скоростью вращения колеса 27000 об/мин (альтернативно можно использовать прямоточную или фонтанирующую форсунку для двух жидкостей), температуры на входе 96-104°С и температуры на выходе 4450°С при скорости подачи 4,1 кг в час. Получали белый свободнотекучий продукт (490 г), имеющий средний размер частиц 84 микрон.

Пример 4. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.

Смесь дигидрата двухосновного фосфата кальция (408 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 г) и натрий крахмал гликолята (25 г) перемешивали в грануляторе с переключением в течение 3 мин при скорости перемешивания 240 об/мин и скорости вращения рабочего колеса 3000 об/мин. Добавляли очищенную воду (57 мл) со скоростью примерно 4 мл/мин в течение

13,5 мин, в это время гранулятор устанавливали на скорость перемешивания 240 об/мин и скорость вращения рабочего колеса 1500 об/мин. Смесь перемешивали еще в течение 1 мин и полученные гранулы сушили в воздушной печи в течение 3 ч при температуре 50°С.

К полученным, как указано выше, гранулам (50 г) добавляли раствор полугидрата гидрохлорида пароксетина (2,0 г) в этаноле (100 мл) и суспензию сушили в вакууме при 50°С.

Пример 5. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.

Раствор полугидрата гидрохлорида пароксетина (2,0 г) в этаноле (150 мл) добавляли к целиту (50 г), смесь перемешивали и суспензию сушили в вакууме при 50°С с получением свободнотекучего порошкообразного твердого вещества, подходящего для использования в качестве компонента композиций в виде таблеток или капсул.

Пример 6. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.

Перемешиваемую смесь Ν-феноксикарбонилпароксетина (50,0 г), гидроксида калия (45,0 г) и толуола (750 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли дистиллированную воду (500 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Аликвоту полученного раствора свободного амина пароксетина в толуоле [0,048 г/мл] (21,0 мл) разбавляли дополнительными 30 мл толуола и нагревали до 60°С. Добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,34 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой смеси добавляли гранулы для таблеток (25,0 г), полученные в примере 4, и смесь перемешивали в течение 5 мин при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении при 70°С с получением подвижного порошкообразного твердого вещества (26,0 г).

Пример 7. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.

К перемешиваемому раствору ацетата пароксетина (1,18 г) в толуоле (50 мл) при температуре 60°С добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,34 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли гранулы для таблеток (25,0 г), полученные в примере 4, и смесь перемешивали в течение 5 мин при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении при температуре 70°С с получением свободнотекучего порошкообразного твердого вещества (26,0 г).

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем.
2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем.
3. 3. Применение пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, для получения лекарственного средства для лечения депрессии.
4. 4. Способ лечения депрессии, который включает введение эффективного количества пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, субъекту, страдающему депрессией.
5. 5. Вещество, применение или способ по любому из предшествующих пунктов, где пароксетин находится в форме свободного основания.
6. 6. Способ получения вещества по пп.1, 2 или 5, включающий объединение раствора пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного с адсорбентным или абсорбентным твердым носителем и выпаривание растворителя.
7. 7. Способ по п.6, где носитель суспендируют в растворителе перед выпариванием растворителя.
8. 8. Способ по п.6, где носитель растворяют в растворителе перед выпариванием растворителя.
9. 9. Способ по любому из пп.6 или 8, где выпаривание растворителя осуществляют распылительной сушкой.