SK14102000A3 - Paroxetín alebo jeho farmaceuticky prijateľný derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Description

Paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových prípravkov farmaceutický aktívnych zlúčenín a zvlášť nových prípravkov paroxetínu.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresívnymi a anti-Parkinsonovskými vlastnosťami sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Medzi opísanými látkami je zvlášť významnou zlúčeninou paroxetín, (-)trans izomér 4-(4'-fluórfenyl)S-ÍS'^'-metyléndioxy-fenoxymetyOpiperidínu.

V literatúre je táto látka obvykle izolovaná ako soľ kyseliny, najmä hydrochlorid. Paroxetín je schválený na humánne použitie ako hydrochloridová soľ a bol navrhnutý na liečenie a prevenciu medzi iným depresie, obsedantnokompulzívnej poruchy (OCD) a paniky.

Hydrochlorid paroxetínu bol v literatúre opísaný ako kryštalický hemihydrát (pozri EP-A-0223403 Beecham Group) a ako rôzne kryštalické anhydridové formy (pozri W096/24595 SmithKline Beecham).

Voľná báza paroxetínu bola až doteraz uvádzaná v literatúre ako olej a tak použitie voľnej bázy samotnej nebolo uvažované na terapeutické použitie, uprednostňujú sa kryštalické formy, ktoré sa môžu ľahšie čistiť a spracovať do dávkových foriem.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát adsorbovaný na tuhom nosiči alebo absorbovaný tuhým nosičom.

-2Ďalej vynález poskytuje kompozíciu obsahujúcu paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát adsorbovaný na farmaceutický prijateľnom tuhom nosiči alebo absorbovaný vo farmaceutický prijateľnom tuhom nosiči a použitie kompozície ako terapeutického činidla alebo na výrobu farmaceutického prostriedku.

Podľa tohto vynálezu môže byť paroxetín získaný ako sypký prášok, ktorý sa môže používať na liečenie priamo (napríklad priamo zlisovaný vo forme tabliet) alebo s ďalšími primiešanými zložkami.

Paroxetín používaný podľa uskutočnenia tohoto vynálezu je výhodne voľná báza paroxetínu, ale môže to alternatívne byť niektorý farmaceutický prijateľný derivát, ako je napríklad soľ, zvlášť hydrochlorid.

Kompozícia podľa vynálezu je jednoducho získaná spojením roztoku paroxetínu s vhodným adsorbčným alebo absorbčným materiálom a odparením rozpúšťadla, napríklad sušením pomocou rozprašovania. Rozpúšťadlom je vhodne toluén, etanol, acetón, propán-2-ol alebo etylacetát alebo akékoľvek ďalšie vhodné rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, s koncentráciou paroxetínu medzi 1 a 20 % hmotnostnými, výhodnejšie medzi 1 a 4 % hmotnostnými.

Alternatívne môže byť olej získaný odstránením rozpúšťadla zmiešaný s tuhým adsorbentom alebo absorbovaný materiálom.

Typicky je materiál vybraný ako nosič pre paroxetín vehikulum vhodné na tvarovanie tabliet alebo ako materiál na plnenie želatínových kapsúl, ako napríklad cyklodextrín (beta a/alebo gama), pórovité kremičitany, škrob, laktóza alebo fosforečnan vápenatý, oxid kremičitý, sorbit, maltodextrín, mikrokryštalická alebo prášková celulóza, sodná alebo vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, uhličitan vápenatý, kaolín, kremičitan horečnato-vápenatý. Okrem toho môžu rozpustné vehikulá, ako je napríklad stearan horečnatý, tvoriť časť rozpúšťadlovej fázy.

Výhodne je nosičom taký nosič, ktorý má tiež účinok maskovania chuti, napríklad iónomeničové živice.

Roztok voľnej bázy paroxetínu môže byť pripravený pridaním bázy, ako je napríklad trietylamín, do roztoku kryštalickej paroxetínovej soli, najmä hydrochloridu alebo acetátu. Alternatívne môže byť roztok pripravený alkalizáciou roztoku

-3amorfného hydrochloridu paroxetínu alebo kryštalickej nehydratovanej alebo hydratovanej formy hydrochloridu paroxetínu.

Príprava voľnej bázy a soli kyseliny maleínovej sú opísané v Príklade 2 US 4007196. Ako východiskový materiál môže byť tiež použitá octanová soľ. Postupy na prípravu solí sú opísané v EP-A-0223403.

Navyše môže byť voľná báza paroxetínu pripravená ako roztok alebo olej pridaním bázy, ako je napríklad hydroxid draselný, k roztoku W-chránenej paroxetínovej zlúčeniny, ako je napríklad A/-fenoxykarbonyl-paroxetín.

Kompozícia podľa vynálezu obsahujúca paroxetín adsorbovaný na tuhom nosiči alebo absorbovaný tuhým nosičom môže byť pripravená s konvenčnými vehikulami alebo bez konvenčných vehikúl na tvarovanie tabliet alebo môže byť použitá ako prášková náplň do kapsúl.

Množstvo použitého paroxetínu je prispôsobené tak, že v jednotkovej dávkovej forme je terapeuticky účinné množstvo paroxetínu. Výhodne jednotková dávka obsahuje od 10 do 100 mg paroxetínu (vztiahnuté na voľnú bázu). Výhodnejšie je v jednotkovej dávke množstvo paroxetínu 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg alebo 50 mg. Najvýhodnejšie je množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke 20 mg.

Terapeutické použitie paroxetínových produktov podľa tohoto vynálezu zahrnuje liečenie alkoholizmu, úzkosti, depresií, obsedantno-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, chronickej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, pre-menštruačného syndrómu (PMS), adolescenčných depresií, trichotillománie, trúdnomyseľnosti a zneužívania látok, uvádzané ďalej ako “poruchy.

Tento vynález tiež poskytuje:

farmaceutický prostriedok na liečenie a prevenciu porúch, ktorý obsahuje paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát adsorbovaný na tuhý nosič alebo absorbovaný tuhým nosičom a voliteľne najmenej jedno ďalšie farmaceutický prijateľné vehikulum;

použitie paroxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu adsorbovaného na tuhý nosič alebo absorbovaného v tuhom nosiči na výrobu

-4farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu porúch; a spôsob liečenia porúch, ktorý zahrnuje podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu adsorbovaného na tuhom nosiči alebo absorbovaného v tuhom nosiči osobám trpiacim jednou alebo viacerými poruchami.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi:

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava tabletovej predzmesi obsahujúcej voľnú bázu paroxetínu

Zmes dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého (408 g), hydroxypropylmetylcelulózy (25 g) a sodnej soli glykolátu škrobu (25 g) sa miešala v kľúčovom granulátore počas 3 minút pri rýchlosti miešania 240 ot./min a obehovej rýchlosti 3000 ot./min. Pridala sa čistená voda (57 ml) rýchlosťou približne 4 ml/minútu počas

13,5 minút, zatiaľ čo kľúčový granulátor bol nastavený na rýchlosť miešania 240 ot./min a obehová rýchlosť bola nastavená na 1500 ot./min. Zmes sa miešala počas ďalšej 1 minúty a výsledné granuly sa vysušili vo vzduchovej sušiarni pri teplote 50 °C počas 3 hodín.

Časť pripravených granúl (50 g) sa pridala do roztoku voľnej bázy paroxetínu (2,0 g) v propán-2-ole (50 ml) a výsledná kašovitá zmes sa vysušila vo vákuu za miešania pri 50 °C.

Tento produkt je vhodný na priame lisovanie do tabliet obsahujúcich 10, 20, alebo 30 mg paroxetínu.

Príklad 2

Príprava tuhej formy voľnej bázy paroxetínu na nosiči

Premiešavaná zmes /V-fenoxykarbonyl-paroxetínu (50,0 g), hydroxidu horečnatého (45,0 g) a toluénu (750 ml) sa zahrievala pod refluxom v dusíkovej

-5atmosfére počas 3 hodín. Po ochladení zmesi na laboratórnu teplotu sa pridala destilovaná voda (500 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa na celkový objem 85 ml.

K alikvotnému množstvu roztoku voľnej bázy paroxetínu v toluéne (0,43 g/ml) (2,4 ml) sa pridal toluén (100 ml) a do tohoto roztoku sa pridal Celite (25,0 g) a zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku (vodný kúpeľ 55 °C), čím sa získal voľný amín paroxetínu nesený Celitom ako sypká prášková tuhá látka (26,0 g).

Tento produkt môže byť zmiešaný s ďalšími vehikulami a zlisovaný do tabliet alebo aplikovaný priamo do schránok kapsúl, čím sa vytvorí produkt obsahujúci terapeutickú dávku paroxetínu.

Príklad 3

Rozprašovaním sušený roztok hydrochloridu paroxetínu na suspendovanom tuhom nosiči

Anhydrid hydrochloridu paroxetínu (60 g) sa rozpustil v bezvodom etanole (725 ml) a číry roztok sa suspendoval s maltodextrínom DE4-6 (506 g). Rovnomerná suspenzia sa sušila v rozprašovači Niro Mobile Minor (TM) v uzavretom rozprašovacom cykle použitím dusíka ako procesného plynu, rotačné rozprašovacie koleso rotovalo pri 27000 ot./min (alternatívne môže byť použitá prúdová alebo fontánová dvoj-kvapalinová tryská), vstupná teplota 96 až 104 °C a výstupná teplota 44 až 50 °C pri rýchlosti privádzania 4,1 kg za hodinu. Získal sa biely sypký produkt (490 g), ktorý mal, ako bolo zistené, strednú veľkosť častíc 84 mikrometrov.

Príklad 4

Príprava tabletovej predzmesi obsahujúcej hydrochlorid paroxetínu

Zmes dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého (408 g), hydroxypropyl-6metylcelulózy (25 g) a sodnej soli glykolátu škrobu (25 g) sa miešala v kľúčovom granulátore počas 3 minút pri rýchlosti miešania 240 ot./min a obehovej rýchlosti 3000 ot./min. Pridala sa čistená voda (57 ml) rýchlosťou približne 4 ml/minútu počas

13,5 minút, zatiaľ čo kľúčový granulátor bol nastavený na rýchlosť miešania 240 ot./min a obehová rýchlosť bola nastavená na 1500 ot./min. Zmes sa miešala počas ďalšej 1 minúty a výsledné granule sa vysušili vo vzduchovej sušiarni pri teplote 50 °C počas 3 hodín.

K pripraveným granuliam (50 g) sa pridal roztok hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu (2,0 g) v etanole (100 ml) a kašovitá zmes sa vysušila vo vákuu pri 50 °C.

Príklad 5

Príprava tabletovej predzmesi obsahujúcej hydrochlorid paroxetínu

Roztok hemihydrátu hydrochloridu paroxetínu (2,0 g) v etanole (100 ml) sa pridal do Celitu (50 g), zmes sa premiešavala a kašovitá zmes sa vysušila vo vákuu pri 50 °C, čím poskytla sypkú práškovitú tuhú látku, ktorá je vhodná na použitie ako zložka do tabliet alebo na prípravu kapsúl.

Príklad 6

Príprava tabletovej predzmesi obsahujúcej hydrochlorid paroxetínu

Premiešavaná zmes A/-fenoxykarbonyl-paroxetínu (50,0 g), hydroxidu horečnatého (45,0 g) a toluénu (750 ml) sa zahrievala pod refluxom v dusíkovej atmosfére počas 3 hodín. Po ochladení zmesi na laboratórnu teplotu sa pridala destilovaná voda (500 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Alikvotná časť tohoto roztoku voľného amínu paroxetínu v toluéne [0,048 g/ml] (21,0 mi) sa rozpustila v ďalších 30 ml toluénu a zahriala sa na 60 °C. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,34 ml) a zmes sa premiešavala počas 10 minút. Pridali sa tabletové granuly (25,0 g), pripravené ako v Príklade 4 a zmes sa premiešavala

-7pri 60 °C počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 70 °C, čím sa poskytla pohyblivá prášková tuhá látka (26,0 g).

Príklad 7

Príprava tabletovej predzmesi obsahujúcej hydrochlorid paroxetínu

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,34 ml) sa pridala do premiešavaného roztoku octanu paroxetínu (1,18 g) v toluéne (50 ml) pri 60 °C a zmes sa premiešavala počas 10 minút. Pridali sa tabletové granuly (25,0 g), pripravené ako v Príklade 4 a zmes sa premiešavala pri 60 °C počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 70 °C, čím sa poskytla pohyblivá prášková tuhá látka (26,0 g).

pi/ imo-iwo

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Paroxetín alebo jeho farmaceutický prijatefný derivát adsorbovaný na tuhom nosiči alebo absorbovaný tuhým nosičom.
2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát adsorbovaný na tuhom nosiči alebo absorbovaný tuhým nosičom.
3. 3. Použitie paroxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu adsorbovaného na tuhom nosiči alebo absorbovaného tuhým nosičom na výrobu lieku na liečenie depresie.
4. 4. Spôsob liečenia depresie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva paroxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu adsorbovaného na tuhom nosiči alebo absorbovaného tuhým nosičom osobám trpiacim depresiou.
5. 5. Kompozícia látky, použitie alebo spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že paroxetín je vo forme voľnej bázy.
6. 6. Spôsob prípravy kompozície látky podľa nároku 1, 2 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kombinovanie roztoku paroxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu s adsorbčným alebo absorbčným tuhým nosičovým materiálom a odparenie rozpúšťadla.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nosičový materiál je suspendovaný v rozpúšťadle pred odparením rozpúšťadla.

   -98. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nosičový materiál je rozpustený v rozpúšťadle pred odparením rozpúšťadla.
8. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 alebo 8, vyznačujúci satým, že odparenie rozpúšťadla sa uskutočňuje pomocou sušenia rozstrekovaním.