KR20010042145A - 파록세틴 조성물 - Google Patents

Abstract

파록세틴은 담체 상에 흡착되어 캡슐 충전 또는 정제 제제용으로 유용한 자유-유동성 분말을 형성하고, 이는 우울증을 치료하는데 이용된다.

Description

파록세틴 조성물{Paroxetine Compositions}

본 발명은 약리 활성 화합물의 신규 제제, 특히 파록세틴의 신규 제제에 관한 것이다.

항-우울증 및 항-파킨슨씨병 특성을 지닌 제약 생성물들이 미국 특허 제3912743호 및 미국 특허 제4007196호에 기재되어 있다. 개시된 화합물들 중에서 특히 중요한 화합물은 파록세틴, 즉 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트랜스 이성질체이다.

상기 문헌에서, 상기 화합물은 일반적으로 산염, 특히 염산염 형태로 단리된다. 염산염 형태의 파록세틴은 인체용으로 허용되며, 특히 우울증, 강박성 질환(OCD) 및 공황 장애의 치료 및 예방용으로 추천된다.

파록세틴 염산염은 문헌에 결정질 반수물 형태(비이참 그룹(Beecham Group)의 유럽 특허 공개 제0223403호 참조) 및 각종 결정질 무수물 형태(스미스클라인 비이참(SmithKline Beecham)사의 국제 특허 공개 제96/24595호 참조)로 기재되어 있다.

기존의 문헌에는 파록세틴 유리 염기가 오일 형태로만 개시되어 있고, 이 파록세틴 유리 염기 자체는 치료용으로 고려되지 않으며, 보다 쉽게 정제하고 투여 형태로 가공할 수 있는 결정 형태가 선호된다.

본 발명은 파록세틴, 예컨대 파록세틴 유리 염기가 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수될 때 제약 조성물로 유리하게 제제화된다는 발견을 토대로 한다.

본 발명은 제약상 허용가능한 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 치료제로써 또는 약제 제조에 있어서 이 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명을 통해, 직접(예컨대, 정제 형태로 직접 압축) 사용될 수 있거나 또는 치료 성분을 추가로 배합하여 사용될 수 있는 자유-유동성 분말 형태로 파록세틴을 수득할 수 있다.

본 발명을 수행하는데 사용되는 파록세틴으로는 파록세틴 유리 염기가 바람직하지만, 대안적으로 염, 보다 구체적으로는 염산염과 같은 제약상 허용가능한 유도체일 수도 있다.

본 발명의 조성물은 파록세틴 용액을 적합한 흡착성 또는 흡수성 물질과 합하고, 예를 들어 스프레이 건조를 통해 용매를 증발시킴으로써 간단하게 수득할 수 있다. 용매는 파록세틴 함량이 1 내지 20%, 더욱 바람직하게는 1 내지 4%인 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 프로판-2-올 또는 에틸 아세테이트, 또는 임의의 다른 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물이 적합하다.

별법으로, 용액으로부터 용매를 제거하여 수득된 오일을 고형 흡착성 또는 흡수성 물질과 블렌드할 수도 있다.

통상적으로, 파록세틴의 담체로 선택되는 물질은 정제 제조에 적합하거나 젤라틴 캡슐용의 충전재인 부형제, 예컨대 시클로덱스트린(베타 및(또는) 감마), 다공성 실리케이트, 전분, 락토오즈, 인산칼륨, 실리카, 소르비톨, 말토덱스트린, 미세결정질 셀룰로오즈, 분말상 셀룰로오즈, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸셀룰로오즈, 탄산칼륨, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트이다. 부가적으로, 스테아르산마그네슘과 같은 가용성 부형제가 용액 상의 일부를 형성할 수도 있다.

유리하게는, 담체가 미각 은폐 효과도 가진 것인, 예컨대 이온-교환 수지이다.

파록세틴 유리 염기 용액은 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 결정질 파록세틴 염, 특히 파록세틴 염산염 또는 파록세틴 아세트산염에 첨가하여 제조할 수 있다. 별법으로, 무정형 파록세틴 염산염, 또는 결정질 무수물 형태 또는 수화 형태의 파록세틴 염산염을 염기성화하여 용액을 제조할 수도 있다.

파록세틴 유리 염기 및 파록세틴 말레산염의 제법은 미국 특허 제4007196호의 실시예 2에 기재되어 있다. 파록세틴 아세트산염을 출발 화합물로 사용할 수도 있다. 염을 제조하는 방법은 유럽 특허 공개 제0223403호에 기재되어 있다.

또한, 파록세틴 유리 염기는 염기, 예를 들어 수산화칼륨과 같은 염기를 N-보호 파록세틴 화합물, 예를 들어 N-페녹시카르보닐 파록세틴의 용액에 첨가함으로써 용액 또는 오일로 제조될 수 있다.

고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴을 포함하는 본 발명의 조성물은 정제용의 또는 캡슐용 분말 충전제로 사용되는 통상의 부형제를 사용하거나 사용하지 않고 제제화될 수 있다.

사용되는 파록세틴의 양은 1회 투여량이 치료 유효량이 되게끔 조정된다. 1회 투여량은 파록세틴 10 내지 100 mg(유리 염기에 대해 측정)인 것이 바람직하다. 파록세틴의 1회 투여량은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 또는 50 mg인 것이 보다 바람직하다. 파록세틴의 1회 투여량은 20 mg인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 파록세틴 생성물의 치료 용도에는 하기에 "질환"으로 언급되는 알콜중독증, 불안증, 우울증, 강박성 질환, 공황 장애, 만성 동통, 비만, 노인성 치매, 편두통, 대식증, 거식증, 사회 공포증, 월경전증후군(PMS), 청년기 우울증, 발모광증, 기분변조 및 약물 남용의 치료가 포함된다.

따라서, 본 발명은

고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체 및 임의로 추가의 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물,

상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도, 및

1종 이상의 상기 질환으로 고통받는 환자에게 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 유효량의 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료방법

을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

〈실시예 1: 파록세틴 유리 염기를 함유하는 정제용 프리-믹스(pre-mix)의 제조〉

이염기성 인산칼슘 이수화물(408 g), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(25 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(25 g)의 혼합물을 키(key) 제립기에서 3분 동안 교반 속도 240 r.p.m. 및 임펠러 속도 3000 r.p.m.에서 블렌드하였다. 정제수(57 ml)을 대략 4 ml/분의 속도로 13.5분 동안 첨가하였고, 이 동안 키 제립기를 교반 속도 240 r.p.m.및 임펠러 속도 1500 r.p.m.으로 설정하였다. 혼합물을 1분 더 교반하고, 생성된 과립을 공기 오븐에서 3시간 동안 50℃에서 건조시켰다.

상기 제조된 과립의 일부(50 g)를 프로판-2-올(50 ml) 중의 파록세틴 유리 염기(2.0 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 50℃에서 교반하면서 감압하에 건조시켰다.

이 생성물은 10, 20 또는 30 mg의 파록세틴을 함유하는 정제로 직접 압축시키는데 적합하였다.

〈실시예 2: 파록세틴 유리 염기의 고체에 담지된 형태의 제조〉

N-페녹시카르보닐 파록세틴(50.0 g), 수산화칼륨(45.0 g) 및 톨루엔(750 ml)의 교반된 혼합물을 가열하여 질소 분위기 하에 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증류수(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 총 부피가 85 ml이 되었다.

톨루엔(100 ml)을 분취량의 톨루엔 중 파록세틴 유리 아민 용액에 첨가하고, 이 용액(0.43 g/ml)(2.4 ml)에 셀라이트(25.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여(55℃의 수욕) 자유-이동성 분말상 고체로서 셀라이트에 담지된 파록세틴 유리 아민(26.0 g)을 수득하였다.

이 생성물을 추가의 부형제와 혼합하여 정제로 압축시키거나 캡슐 쉘에 직접 첨가하여, 치료량의 파록세틴을 함유하는 생성물로 수득할 수 있다.

〈실시예 3: 파록세틴 염산염 용액을 현탁된 담체 물질 상에 스프레이 건조〉

무수 파록세틴 염산염(60 g)을 무수 에탄올(725 ml)에 용해시키고, 투명한 용액을 말토덱스트린 DE4-6(506 g)과 함께 슬러리화시켰다. 균질 현탁액을 니로 모바일 마이너(Niro Mobile Minor:등록상표) 밀폐식 순환 스프레이 건조기에서 가공 가스로 질소를 이용하여 회전식 분무기 휠 회전 속도 27,000 r.p.m.(대안적으로 병류형 또는 분수형 2개 유체 노즐이 사용될 수 있음), 입구 온도 96 내지 104℃, 출구 온도 44 내지 50℃ 및 주입 속도 4.1 kg/시간에서 스프레이-건조시켰다. 백색의 자유-유동성 생성물(490 g)을 회수하였고, 이의 평균 입도는 84 미크론이었다.

〈실시예 4: 파록세틴 염산염을 함유하는 정제용 프리-믹스의 제조〉

이염기성 인산칼슘 이수화물(408 g), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(25 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(25 g)의 혼합물을 키 제립기에서 3분 동안 교반 속도 240 r.p.m. 및 임펠러 속도 3000 r.p.m.에서 블렌드하였다. 정제수(57 ml)을 대략 4 ml/분의 속도로 13.5분 동안 첨가하였고, 이 동안 키 제립기를 교반 속도 240 r.p.m. 및 임펠러 속도 1500 r.p.m.으로 설정하였다. 혼합물을 1분 더 교반하고, 생성된 과립을 공기 오븐에서 3시간 동안 50℃에서 건조시켰다.

에탄올(100 ml) 중의 파록세틴 염산염 반수물(2.0 g)의 용액을 상기 제조된 과립(50 g)에 첨가하고, 생성된 슬러리를 감압하에 50℃에서 건조시켰다.

〈실시예 5: 파록세틴 염산염을 함유하는 정제용 프리-믹스의 제조〉

에탄올(150 ml) 중의 파록세틴 염산염 반수물(2.0 g)의 용액을 셀라이트(50 g)에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 슬러리를 감압하에 50℃에서 건조시켜, 정제 또는 캡슐제의 성분으로 사용하기에 적합한 자유-이동성 분말상 고체를 수득하였다.

〈실시예 6: 파록세틴 염산염을 함유하는 정제용 프리-믹스의 제조〉

N-페녹시카르보닐 파록세틴(50.0 g), 수산화칼륨(45.0 g) 및 톨루엔(750 ml)의 교반된 혼합물을 가열하여 질소 분위기 하에 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증류수(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 추가의 톨루엔 30 ml을 분취량의 톨루엔 중 파록세틴 유리 아민 용액(0.048 g/ml)(21.0 ml)에 첨가하고 60℃로 가열하였다. 농축된 염산(0.34 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 실시예 4에서 제조된 정제 과립(25.0 g)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 70℃에서 감압하에 제거하여 이동성 분말상 고체(26.0 g)를 수득하였다.

〈실시예 7: 파록세틴 염산염을 함유하는 정제용 프리-믹스의 제조〉

60℃에서 농축된 염산(0.34 ml)을 톨루엔(50 ml) 중의 파록세틴 아세트산염(1.18 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 실시예 4에서 제조된 정제 과립(25.0 g)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 70℃에서 감압하에 제거하여 자유-유동성 분말상 고체(26.0 g)를 수득하였다.

Claims (9)

1. 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
2. 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약 조성물.
3. 우울증 치료용 약제 제조에 있어서 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도.
4. 우울증으로 고통받는 환자에게 고형 담체 상에 흡착되거나 고형 담체에 의해 흡수된 유효량의 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법.
5. 제1항 내지 제4항의 어느 한 항에 있어서, 파록세틴이 유리 염기 형태인 조성물, 용도 또는 방법.
6. 파록세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용액과 흡착성 또는 흡수성 고형 담체 물질을 합하고 용매를 증발시키는 것을 포함하는 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항의 조성물의 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 담체 물질을 용매 증발 전에 용매 중에 현탁시키는 방법.
8. 제6항에 있어서, 담체 물질을 용매 증발 전에 용매 중에 용해시키는 방법.
9. 제6항 또는 제8항에 있어서, 용매 증발을 스프레이 건조를 통해 수행하는 방법.