CN103860473A - 一种度洛西汀药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及新型度洛西汀胶囊剂型及其制备方法，该剂型的优点为：工艺简便，成本低廉，药物有效性提高，降低不良反应。本发明还涉及使用该制剂治疗疾病方面的应用。

Description

一种度洛西汀药物组合物

技术领域

本发明涉及药物活性化合物的新制剂，尤其是度洛西汀新制剂。

背景技术

化合物以国际非专利药名称度洛西汀已知。度洛西汀是一种吸收在人体中的选择性的羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂，并且其在临床实践中被用作抗抑郁药。

抑郁和焦虑的其中一种主因是中枢神经系统中降低的羟色胺浓度。通过增强羟色胺生物合成或者通过抑制羟色胺的新陈代谢，可以影响羟色胺浓度。度洛西汀是一种抑制羟色胺分解的有效活性药物成分。度洛西汀属于选择性的羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SSNRI)的类型。

度洛西汀的几种酸加成盐从现有技术中获知。在评价药物活性期间，使用度洛西汀的草酸盐。然而，后来确定根据现有技术制备的度洛西汀盐酸盐更适用牙治疗（Drugs of the Future 2000.25(9)907-916)。

此外，根据现有技术，还披露了马来酸盐（欧洲专利No.273658)，以及富马酸、柠檬酸和扁桃酸（CN101404997）。

公开的国际专利申请NO.W02004/056795披露了一种使用(-)-二甲苯基酒石酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀的方法。发明人提供了一种用于外消旋和不希望的对映体回收的方法，这提高了方法的经济性。然而，没有披露度洛西汀与(-)-二甲苯基酒石酸的盐的物理性能。

市售的医药产品必须符合在药典中规定的一些严格标准。生产商的职责是在营销许可发行之前在卫生当局面前证实符合所提出的规定。一些规定与活性药物成分相关，而另一些适用于医药产品本身。在开发过程期间，考虑到最终目的是发行和随后新的医药产品的营销，因此两套标准紧密相关。

由卫生当局提出的关于在医药产品中使用的活性药物成分的几种标准与化学纯度相关。在大多数情形中，所述活性成分是高分子量有机碱，其不良地溶于水中或者用水润湿。在配制期间，尤其是在制备药片中，物质的憎水性可能是问题的来源。

因此，大多数活性药物成分以盐的形式制备和使用。

活性成分的碱转化成盐在两个方面是有利的。

一般而言，盐具有比相应的游离碱更高的熔融温度，因此盐可以更有效和便利地纯化，纯化过程的便利性由对活性药物成分的纯度的严格要求来证明。

使用盐形式的第二个优点在于一般而言，与相应的游离碱相比，盐更溶于水并且更多地被水润湿。在开发和生产医药产品期间，该事实是有利的。 

本发明是基于下述发现完成的，即当吸附到固体载体上或被固体载体吸收时，度洛西汀例如度洛西汀游离碱能有利地配制成药物组合物。

本发明提供了药物组合物，其中包含吸附到可药用固体载体上或被可药用固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物，本发明还提供了所述组合物作为治疗剂的应用或在生产药物中的应用。

通过本发明，可获得在治疗中可直接使用（例如通过直接压制成片剂）或与其它混合组分一起使用的可自由流动粉末。

用于实施本发明的度洛西汀优选为度洛西汀游离碱，但是也可以是其可药用衍生物例如盐、尤其是盐酸盐。

通过将度洛西汀溶液与合适的吸附或吸收材料混合，并将溶剂蒸发、例如通过喷雾干燥将溶剂蒸发，可方便地获得本发明组合物。合适的溶剂有甲苯、乙醇、丙酮、丙-2-醇、或乙酸乙酯、或任意其它适当溶剂或溶剂混合物，溶液中度洛西汀浓度为1_20%、更优选为1-4%。

或者，可将通过把溶剂从溶液中除去而获得的油状物与固体吸附或吸收材料混合。

选作度洛西汀载体的材料通常为适于形成片剂或作为明胶股嚢5填充材料的赋形剂，例如环糊精（P和/或Y环糊精）、多孔硅酸盐、淀粉、乳糖或磷酸钙、二氧化硅、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素或纤维素粉末、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、碳酸钙、高岭土、硅酸镁铝。此外，可溶性赋形剂例如硬脂酸镁可形成部分溶液相，

还具有味道掩饰作用的载体例如离子交换树脂是有利的。

度洛西汀游离碱溶液可通过将碱例如三乙胺加到结晶度洛西汀盐、尤其是盐酸盐或苯磺酸盐的溶液中来制得。或者该溶液可通过将非晶形盐酸度洛西汀、或无水结晶或水合形式的盐酸度洛西汀的溶液碱化而制得。

此外，可通过将碱例如氢氧化钾加到N-保护的度洛西汀化合物例如N-苯氧基羰基度洛西汀的溶液中来制得度洛西汀游离碱溶液或油状物。

在配制包含吸附到固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀的本发明组合物时，可使用或不使用用于片剂形成或用作胶嚢填充粉末的常规赋形剂。

将度洛西汀的用量调节为在单位剂量中含有治疗有效量的度洛西汀。单位剂量优选含有10-100mg度洛西汀（按度洛西汀游离碱计）。度洛西汀在单位剂量中的含量更优选为10mg、20mg、30mg、40mg或50mg，单位剂量中帕罗西汁的含量最优选为20mg。

本发明度洛西汀产品的治疗应用包括治疗：酒精中毒、焦虑症、抑郁症、强迫观念与行为性障碍、恐慌症、慢性疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、食欲过盛、厌食症、社交恐怖症、经前期综合征（PMS)、青春期抑郁症、拔毛发癖、精神抑郁症和药物滥用，这些病症在下文中称为“病症”。

发明内容

用于治疗或预防所述病症的药物组合物，其中包含吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物，和任选含有的至少一种其它可药用赋形剂；

吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物在制备用于治疗或领防所述病症的药物中的应用；和治疗所述病症的方法，其包括将治疗或预防有效量的吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物对患有一种或多种所述病症的患者给药。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1:制备含有度洛西汀游离碱的片剂预混物

在键控成粒机中以240r.p.m.的搅拌速度和3000r.p.m.的叶轮推进速度将磷酸氢二钙二水合物（408g)、羟丙基甲基纤维素（25g)和羟乙酸淀粉钠（25g)的混合物混合3分钟。以约4ml/分钟的速度用13.5分钟加入纯化水（57ml)，同时将键控成粒机的搅拌速度设置为240r.p.m.、叶轮推进速度设置为1500r.p.m.。将该混合物继续搅拌1分钟，把所得颗粒在热空气箱中于50℃干燥3小时。

将一部分上述制得的颗粒（50g)加到度洛西汀游离碱（2.0g)的丙-2-醇（50ml)溶液中，把所得浆状物在搅拌下于50℃真空干燥，

该产物适于直接压制成含有10、20、或30mg度洛西汀的片剂。

实施例2:制备固体负载形式的度洛西汀游离碱

将N-苯氧基羰基度洛西汀（50.0g)、氢氧化钾（45.0g)和甲苯（750ml)的搅拌混合物在氮气氛下加热回流3小时；将该混合物冷却至室温后，加入蒸馏水（500ml)，将该混合物搅拌30分钟；分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至总体积为85ml。

将甲苯（100ml)加到度洛西汀游离胺甲苯溶液（0.43g/ml)的等分试样（2.4ml)中，向该溶液中加入硅藻土（25.0g)，并将该混合物搅拌5分钟；把溶剂减压除去（55℃水浴），获得了负载在硅藻土上的度洛西汀游离胺，为可自由流动粉状固体（26.0g)。

该产物可与其它赋形剂混合并压制成片，或者直接装到胶嚢壳中，以制得含有治疗剂量度洛西汀的产品。

实施例3:将盐酸度洛西汀溶液喷雾干燥到悬浮载体材料上

将无水盐酸度洛西汀（60g)溶于无水乙醇（725ml)，用麦芽糖糊精DE4-6(506g)将该澄清溶液浆化；将该均匀悬浮液在NiroMobileMinor(TM)闭合循环喷雾干燥器中喷雾干燥，其中使用氮气作为工艺气体，旋转雾化器轮以27000r.p.m.的转速旋转（或者可使用并流或喷泉式双流喷嘴），入口温度为96-104℃,出口温度为44-50℃,进料速度为4.1kg/小时，获得了平均粒径为84微米的白色可自由流动产物（490g)。

实施例4:制备含有盐酸度洛西汀的片剂预混物

在键控成粒机中以240r.p.m.的揽拌速度和3000r.p.m.的叶轮推进速度将磷酸氢二钙二水合物（408g)、羟丙基甲基纤维素（25g)和羟乙酸淀粉钠（25g)的混合物混合3分钟，以约4ml/分钟的速度用13.5分钟加入纯化水（57ml)，同时将键控成粒机的搅拌速度设置为240r.p.m.、叶轮推进速度设置为1500r.p.m.，将该混合物继续搅拌1分钟，把所得颗粒在热空气箱中于50℃干燥3小时。

将盐酸度洛西汀半水合物（2.0g)的乙醇（100ml)溶液加到上述制得的颗粒（50g)中，把所得浆状物在50℃真空干燥。

实施例5:制备含有盐酸度洛西汀的片剂预混物

将盐酸度洛西汀半水合物（2.0g)的乙醇（150ml)溶液加到硅藻土（50g)中，搅拌混合物，把所得浆状物在50℃真空干燥，获得了适于用作片剂或胶嚢制剂组分的可自由流动粉状固体。

实施例6:制备含有盐酸度洛西汀的片剂预混物

将N-苯氧基羰基度洛西汀（50.0g)、氢氧化钾（45.0g)和甲苯（750ml)的搅拌混合物在氮气氛下加热回流3小时，将该混合物冷却至室温后，加入蒸馏水（500ml)，将该混合物搅拌30分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤，将度洛西汀游离胺的甲苯溶液[0.048g/ml]的等分试样（21.0ml)用30ml甲苯稀释并加热至60℃，加入浓盐酸（0.34ml)，将该混合物搅拌10分钟。加入如实施例4所述制得的片剂颗粒（25.0g)，将该混合物在60℃搅拌5分钟，在70℃将溶剂减压除去，获得了可自由流动粉状固体（26.0g)。

实施例7:制备含有盐酸度洛西汀的片剂预混物

在60℃、搅拌下，将浓盐酸（0.34ml)加到苯磺酸度洛西汀（1.59g)的甲苯（50ml)溶液中，将该混合物搅拌10分钟，加入如实施例4所述制得的片剂颗粒（25.0g)，将该混合物在60℃搅拌5分钟，在70℃将溶剂减压除去，获得了可自由流动粉状固体（26.0g)。

Claims (7)

1.含有吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述度洛西汀呈其游离碱形式。

3.一种制备如权利要求1所述的吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物的药物组合物的方法，其特征在于将度洛西汀或其可药用衍生物的溶液与吸附或吸收固体载体材料混合，并将溶剂蒸发。

4.根据权利要求3的方法，其中在溶剂蒸发前将载体材料悬浮在溶剂中。

5.根据权利要求3的方法，其中在溶剂蒸发前将载体材料溶解在溶剂中。

6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其中溶剂的蒸发是通过喷雾干燥进行的。

7.根据权利要求1-5任意一项所述的吸附在固体载体上或被固体载体吸收的度洛西汀或其可药用衍生物的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。