EA003393B1 - Paroxetine compositions - Google Patents
Paroxetine compositions Download PDFInfo
- Publication number
- EA003393B1 EA003393B1 EA200000977A EA200000977A EA003393B1 EA 003393 B1 EA003393 B1 EA 003393B1 EA 200000977 A EA200000977 A EA 200000977A EA 200000977 A EA200000977 A EA 200000977A EA 003393 B1 EA003393 B1 EA 003393B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- paroxetine
- solvent
- pharmaceutically acceptable
- acceptable derivative
- solid carrier
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новым композициям фармацевтически активного соединения и, в частности, к новой композиции пароксетина.The present invention relates to new compositions of pharmaceutically active compounds and, in particular, to the new composition of paroxetine.
Фармацевтические продукты, обладающие антидепрессивными и антипаркинсонистическими свойствами описаны в И8-А-3912743 и ϋδА-4007196. Особенно важным соединением из раскрытых в этих документах является пароксетин, (-)транс изомер 4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'метилендиоксифеноксиметил)-пиперидина.Pharmaceutical products with antidepressant and antiparkinsonian properties are described in I8-A-3912743 and ϋδA-4007196. A particularly important compound of those disclosed in these documents is paroxetine, the (-) trans isomer of 4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'methylenedioxyphenoxymethyl) -piperidine.
В литературе описано, что это соединение обычно выделяют в форме кислотной соли, особенно гидрохлорида. Пароксетин одобрен для введения человеку в виде гидрохлоридной соли и предложен для лечения и профилактики, среди прочего, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (0ΟΌ) и беспокойства.The literature describes that this compound is usually isolated in the form of an acid salt, especially hydrochloride. Paroxetine is approved for human administration as a hydrochloride salt and is proposed for the treatment and prevention of, among other things, depression, obsessive-compulsive disorder (0ΟΌ) and anxiety.
Гидрохлорид пароксетина описан в литературе как кристаллический полугидрат (см. ЕРА-0223403, Веесйат Сгоир) и в виде различных безводных кристаллических форм (см. \ν096/24595. 8тййК1те Веесйат).Paroxetine hydrochloride is described in the literature as a crystalline hemihydrate (see EPA-0223403, Veesyat Soyir) and in the form of various anhydrous crystalline forms (see \ ν096 / 24595. 8yyK1te Veysyat).
До настоящего времени пароксетин в форме свободного основания был раскрыт в литературе в форме масла, и, таким образом, свободное основание как таковое не рассматривали для терапевтического использования, отдавая предпочтение кристаллическим формам, которые намного легче поддаются очистке и переработке в лекарственные формы.So far, paroxetine in the form of a free base has been disclosed in the literature in the form of an oil, and thus the free base itself has not been considered for therapeutic use, preferring crystalline forms that are much easier to clean and process into dosage forms.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что пароксетин, например, свободное основание пароксетина удобно формулировать в фармацевтические композиции, когда он является адсорбированным на или абсорбированным твердым носителем.The present invention is based on the discovery that paroxetine, for example, paroxetine base is conveniently formulated into pharmaceutical compositions when it is adsorbed onto or absorbed by a solid carrier.
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный фармацевтически приемлемым твердым носителем, и применению такой композиции в качестве терапевтического агента для получения лекарственного средства.The present invention relates to a composition comprising paroxetine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof adsorbed on or absorbed by a pharmaceutically acceptable solid carrier, and the use of such a composition as a therapeutic agent for the manufacture of a medicament.
Согласно настоящему изобретению пароксетин получают в форме свободнотекучего порошка, который можно использовать непосредственно (например, путем прямого прессования в таблетки) или с дополнительными ингредиентами, применяемыми в терапии.According to the present invention, paroxetine is obtained in the form of a free flowing powder that can be used directly (for example, by direct compression into tablets) or with additional ingredients used in therapy.
Пароксетин, используемый по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой свободное основание пароксетина, но альтернативно, это может быть его фармацевтически приемлемое производное, такое как соль, более конкретно, гидрохлорид.The paroxetine used in the present invention is preferably paroxetine free base, but alternatively it can be a pharmaceutically acceptable derivative thereof, such as a salt, more specifically, a hydrochloride.
Композицию по изобретению получают просто путем соединения раствора пароксетина с подходящим адсорбентным или абсорбентным материалом и выпаривания растворителя, например, распылительной сушкой. Подходящий растворитель представляет собой толуол, этанол, ацетон, пропан-2-ол или этилацетат, или любой другой подходящий растворитель или смесь растворителей, при концентрации пароксетина от 1 до 20%, более предпочтительно от 1 до 4%.The composition according to the invention is obtained simply by combining the solution of paroxetine with a suitable adsorbent or absorbent material and evaporating the solvent, for example, by spray drying. A suitable solvent is toluene, ethanol, acetone, propan-2-ol or ethyl acetate, or any other suitable solvent or solvent mixture, at a paroxetine concentration of from 1 to 20%, more preferably from 1 to 4%.
Альтернативно, масло, полученное удалением растворителя, можно смешивать с твердым адсорбентным или абсорбентным материалом.Alternatively, the oil obtained by removing the solvent can be mixed with a solid adsorbent or absorbent material.
Обычно материал, выбранный в качестве носителя для пароксетина, представляет собой эксципиент, пригодный для получения таблеток или наполнитель для желатиновых капсул, такой как циклодекстрин (бета и/или гамма), пористые силикаты, крахмал, лактозу или фосфат кальция, двуокись кремния, сорбит, мальтодекстрин, микрокристаллическую или порошкообразную целлюлозу, натрий или кальций карбоксиметилцеллюлоза, карбонат кальция, каолин, магний-аллюминий силикат. Дополнительно часть фазы раствора могут составлять такие растворимые эксципиенты как стеарат магния.Typically, the material chosen as a carrier for paroxetine is an excipient suitable for preparing tablets or a filler for gelatin capsules, such as cyclodextrin (beta and / or gamma), porous silicates, starch, lactose or calcium phosphate, silica, sorbitol, maltodextrin, microcrystalline or powdered cellulose, sodium or calcium, carboxymethyl cellulose, calcium carbonate, kaolin, magnesium aluminum silicate. Additionally, soluble excipients such as magnesium stearate may form part of the solution phase.
Предпочтительно, когда носитель также обладает маскирующим вкус свойством, например, такой как ионообменные смолы.Preferably, the carrier also has a taste masking property, such as, for example, ion exchange resins.
Раствор свободного основания пароксетина получают добавлением основания, такого как триэтиламин, к раствору кристаллической соли пароксетина, в частности, гидрохлорида или ацетата. Альтернативно, раствор можно получить подщелачиванием раствора аморфного гидрохлорида пароксетина или кристаллической безводной или гидратированной формы гидрохлорида пароксетина.A solution of the free base of paroxetine is obtained by adding a base, such as triethylamine, to a solution of the crystalline salt of paroxetine, in particular, hydrochloride or acetate. Alternatively, the solution can be obtained by alkalizing a solution of amorphous paroxetine hydrochloride or a crystalline anhydrous or hydrated form of paroxetine hydrochloride.
Получение свободного основания и соли малеиновой кислоты описано в примере 2 И8 4007196. Ацетатную соль также можно использовать в качестве исходного материала. Методики получения солей описаны в ЕР-А-0223403.The preparation of the free base and the salt of maleic acid is described in Example 2: I8 4007196. The acetate salt can also be used as a starting material. Methods for obtaining salts are described in EP-A-0223403.
Кроме того, свободное основание пароксетина можно получать в виде раствора или масла добавлением основания, такого как гидроксид калия, к раствору Ν-защищенного соединения пароксетина, например Ν-феноксикарбонилпароксетина.In addition, the free base of paroxetine can be obtained as a solution or oil by adding a base, such as potassium hydroxide, to a solution of the Ν-protected compound of paroxetine, for example, Ν-phenoxycarbonylparoxetine.
Композицию по настоящему изобретению, содержащую пароксетин, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем, можно получать с использованием или без использования обычных эксципиентов для получения таблеток или используемых в качестве наполнителя для капсул.The composition of the present invention, containing paroxetine adsorbed on or absorbed by a solid carrier, can be obtained with or without conventional excipients to obtain tablets or used as a filler for capsules.
Количество используемого пароксетина регулируют так, что единичная дозированная форма содержит терапевтически эффективное количество пароксетина. Предпочтительно единичная доза содержит от 10 до 100 мг пароксетина (в расчете на свободное основание). Более предпочтительно, количество пароксетина в единичной дозе составляет 10, 20, 30, 40 или 50 мг. Наиболее предпочтительно, количество пароксетина в единичной дозе составляет 20 мг.The amount of paroxetine used is adjusted so that the unit dosage form contains a therapeutically effective amount of paroxetine. Preferably, a single dose contains from 10 to 100 mg of paroxetine (based on the free base). More preferably, the amount of paroxetine in a single dose is 10, 20, 30, 40 or 50 mg. Most preferably, the amount of paroxetine in a single dose is 20 mg.
Терапевтическое применение продуктов пароксетина по изобретению включает лечение алкоголизма, беспокойства, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, состояния тревоги, хронической боли, ожирения, старческой деменции, мигрени, булимии, анорексии, социальных фобий, предменструального синдрома (РМ8), подростковой депрессии, трихотилломании, дистимии и злоупотреблении различными веществами, далее называемых расстройствами.The therapeutic use of the paroxetine products of the invention includes the treatment of alcoholism, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, anxiety, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, bulimia, anorexia, social phobias, premenstrual syndrome (PM8), adolescent depression, trichotillomania, dysthymia and substance abuse, hereinafter referred to as disorders.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики расстройств, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемое производное, адсорбированный на или абсорбированный твердым носителем, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент; применению пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики указанных расстройств; и способу лечения указанных расстройств, который включает введение эффективного или профилактического количества пароксетина или его фармацевтически приемлемого производного, адсорбированного на или абсорбированного твердым носителем, субъекту, страдающему одним или несколькими из указанных расстройств.Therefore, the present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of disorders, comprising paroxetine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, adsorbed on or absorbed by a solid carrier, and optionally at least one additional pharmaceutically acceptable excipient; the use of paroxetine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof adsorbed on or absorbed by a solid carrier to produce a medicament for the treatment or prophylaxis of the indicated disorders; and a method of treating said disorders, which comprises administering an effective or prophylactic amount of paroxetine or a pharmaceutically acceptable derivative thereof adsorbed to or absorbed by a solid carrier, to a subject suffering from one or more of said disorders.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение премикса для таблеток, содержащего свободное основание пароксетина.Example 1. Getting premix for tablets containing the free base of paroxetine.
Смесь дигидрата двухосновного фосфата кальция (408 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 г) и натрий крахмал гликолята (25 г) перемешивали в грануляторе с переключением в течение 3 мин при скорости перемешивания 240 об/мин и скорости вращения рабочего колеса 3000 об/мин. Добавляли очищенную воду (57 мл) со скоростью примерно 4 мл/мин в течениеA mixture of dibasic calcium phosphate dihydrate (408 g), hydroxypropyl methylcellulose (25 g) and sodium starch glycolate (25 g) was mixed in a granulator with a switch for 3 minutes at a stirring speed of 240 rpm and an impeller rotation speed of 3000 rpm. Purified water (57 ml) was added at a rate of about 4 ml / min for
13,5 мин, в это время гранулятор устанавливали на скорость перемешивания 240 об/мин и скорость вращения рабочего колеса 1500 об/мин. Смесь перемешивали еще в течение 1 мин и полученные гранулы сушили в воздушной печи в течение 3 часов при температуре 50°С.13.5 min, at this time, the granulator was set at a stirring speed of 240 rpm and an impeller rotational speed of 1500 rpm. The mixture was stirred for another 1 min and the resulting granules were dried in an air oven for 3 hours at 50 ° C.
Часть полученных, как указано выше, гранул (50 г) добавляли к раствору свободного основания пароксетина (2,0 г) в пропан-2-оле (50 мл) и полученную суспензию сушили в вакууме при перемешивании при температуре 50°С.A portion of the granules (50 g) obtained as indicated above was added to a solution of the free base of paroxetine (2.0 g) in propan-2-ol (50 ml) and the resulting suspension was dried in vacuum with stirring at 50 ° C.
Полученный продукт является подходящим для непосредственного прессования в таблетки, содержащие 10, 20 или 30 мг пароксетина.The resulting product is suitable for direct compression into tablets containing 10, 20 or 30 mg of paroxetine.
Пример 2. Получение формы свободного основания пароксетина на твердом носителе.Example 2. Obtaining the free base form of paroxetine on a solid carrier.
Перемешиваемую смесь Ν-феноксикарбонил пароксетина (50,0 г), гидроксида калия (45,0 г) и толуола (750 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли дистиллированную воду (500 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали до общего объема 85 мл.A stirred mixture of α-phenoxycarbonyl paroxetine (50.0 g), potassium hydroxide (45.0 g) and toluene (750 ml) was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. After allowing the mixture to cool to room temperature, distilled water (500 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated to a total volume of 85 ml.
К аликвоте раствора свободного амина пароксетина в толуоле (0,43 г/мл) (2,4 мл) добавляли толуол (100 мл) и к этому раствору добавляли целит (25,0 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении (водяная баня 55°С) с получением свободного амина пароксетина на целитном носителе в виде свободнотекучего порошкообразного твердого вещества (26,0 г).Toluene (100 ml) was added to an aliquot of toluene paroxetine free amine solution (0.43 g / ml) (2.4 ml) and celite (25.0 g) was added to this solution and the mixture was stirred for 5 minutes. The solvent was removed under reduced pressure (water bath at 55 ° C) to obtain paroxetine free amine on a celite carrier in the form of a free-flowing powdered solid (26.0 g).
Такой продукт можно смешивать с дополнительными эксципиентами и прессовать в таблетки или непосредственно добавлять в капсульные оболочки с получением продукта, содержащего терапевтическую дозу пароксетина.Such a product can be mixed with additional excipients and compressed into tablets or directly added to the capsule shells to obtain a product containing a therapeutic dose of paroxetine.
Пример 3. Распылительная сушка раствора гидрохлорида пароксетина на суспендированном носителе.Example 3. Spray drying of paroxetine hydrochloride solution on a suspended carrier.
Безводный гидрохлорид пароксетина (60 г) растворяли в безводном этаноле (725 мл) и прозрачный раствор суспендировали с мальтодекстрином ΌΕ4-6 (506 г). Однородную суспензию подвергали распылительной сушке в установке для распылительной сушки закрытого цикла Νιγο МоЫ1е Мшог (ТМ) с использованием азота в качестве технологического газа, вращающегося распылителя со скоростью вращения колеса 27000 об/мин (альтернативно можно использовать прямоточную или фонтанирующую форсунку для двух жидкостей), температуры на входе 96-104°С и температуры на выходе 4450°С при скорости подачи 4,1 кг в час. Получали белый свободнотекучий продукт (490 г), имеющий средний размер частиц 84 микрон.Paroxetine hydrochloride anhydrous (60 g) was dissolved in anhydrous ethanol (725 ml) and the clear solution was suspended with maltodextrin ΌΕ 4-6 (506 g). Homogeneous suspension was spray-dried in a closed cycle Spray Drying System γιγο MOЫ1е Мшог (ТМ) using nitrogen as a process gas, a rotating atomizer with a wheel rotation speed of 27000 rpm (alternatively, a direct-flow or flowing nozzle for two liquids), temperature at the inlet of 96-104 ° С and outlet temperatures of 4450 ° С at a feed rate of 4.1 kg per hour. A white, free flowing product (490 g) having an average particle size of 84 microns was obtained.
Пример 4. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.Example 4. Obtaining premix for tablets containing paroxetine hydrochloride.
Смесь дигидрата двухосновного фосфата кальция (408 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 г) и натрий крахмал гликолята (25 г) перемешивали в грануляторе с переключением в течение 3 мин при скорости перемешивания 240 об/мин и скорости вращения рабочего колеса 3000 об/мин. Добавляли очищенную воду (57 мл) со скоростью примерно 4 мл/мин в течениеA mixture of dibasic calcium phosphate dihydrate (408 g), hydroxypropyl methylcellulose (25 g) and sodium starch glycolate (25 g) was mixed in a granulator with a switch for 3 minutes at a stirring speed of 240 rpm and an impeller rotation speed of 3000 rpm. Purified water (57 ml) was added at a rate of about 4 ml / min for
13,5 мин, в это время гранулятор устанавливали на скорость перемешивания 240 об/мин и скорость вращения рабочего колеса 1500 об/мин. Смесь перемешивали еще в течение 1 мин и полученные гранулы сушили в воздушной печи в течение 3 ч при температуре 50°С.13.5 min, at this time, the granulator was set at a stirring speed of 240 rpm and an impeller rotational speed of 1500 rpm. The mixture was stirred for another 1 min and the resulting granules were dried in an air oven for 3 hours at 50 ° C.
К полученным, как указано выше, гранулам (50 г) добавляли раствор полугидрата гидрохлорида пароксетина (2,0 г) в этаноле (100 мл) и суспензию сушили в вакууме при 50°С.To the granules (50 g) obtained, as indicated above, a solution of paroxetine hydrochloride hemihydrate (2.0 g) in ethanol (100 ml) was added and the suspension was dried in vacuum at 50 ° C.
Пример 5. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.Example 5. Obtaining premix for tablets containing paroxetine hydrochloride.
Раствор полугидрата гидрохлорида пароксетина (2,0 г) в этаноле (150 мл) добавляли к целиту (50 г), смесь перемешивали и суспензию сушили в вакууме при 50°С с получением свободнотекучего порошкообразного твердого вещества, подходящего для использования в качестве компонента композиций в виде таблеток или капсул.A solution of paroxetine hydrochloride hemihydrate (2.0 g) in ethanol (150 ml) was added to celite (50 g), the mixture was stirred, and the suspension was dried in vacuum at 50 ° C to obtain a free-flowing powdered solid substance suitable for use as a component of the compositions in in the form of tablets or capsules.
Пример 6. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.Example 6. Obtaining premix for tablets containing paroxetine hydrochloride.
Перемешиваемую смесь Ν-феноксикарбонилпароксетина (50,0 г), гидроксида калия (45,0 г) и толуола (750 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли дистиллированную воду (500 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Аликвоту полученного раствора свободного амина пароксетина в толуоле [0,048 г/мл] (21,0 мл) разбавляли дополнительными 30 мл толуола и нагревали до 60°С. Добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,34 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой смеси добавляли гранулы для таблеток (25,0 г), полученные в примере 4, и смесь перемешивали в течение 5 мин при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении при 70°С с получением подвижного порошкообразного твердого вещества (26,0 г).A stirred mixture of α-phenoxycarbonylparoxetine (50.0 g), potassium hydroxide (45.0 g) and toluene (750 ml) was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. After the mixture was allowed to cool to room temperature, distilled water (500 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. An aliquot of the resulting solution of paroxetine free amine in toluene [0.048 g / ml] (21.0 ml) was diluted with an additional 30 ml of toluene and heated to 60 ° C. Concentrated hydrochloric acid (0.34 ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. Tablet pellets (25.0 g) prepared in Example 4 were added to this mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes at 60 ° C. The solvent was removed under reduced pressure at 70 ° C to obtain a rolling, powdered solid (26.0 g).
Пример 7. Получение премикса для таблеток, содержащего гидрохлорид пароксетина.Example 7. Obtaining premix for tablets containing paroxetine hydrochloride.
К перемешиваемому раствору ацетата пароксетина (1,18 г) в толуоле (50 мл) при температуре 60°С добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,34 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли гранулы для таблеток (25,0 г), полученные в примере 4, и смесь перемешивали в течение 5 мин при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении при температуре 70°С с получением свободнотекучего порошкообразного твердого вещества (26,0 г).To a stirred solution of paroxetine acetate (1.18 g) in toluene (50 ml) at a temperature of 60 ° C was added concentrated hydrochloric acid (0.34 ml) and the mixture was stirred for 10 minutes. Tablet pellets (25.0 g) obtained in Example 4 were added, and the mixture was stirred for 5 minutes at 60 ° C. The solvent was removed under reduced pressure at a temperature of 70 ° C to obtain a free-flowing powdered solid (26.0 g).
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9806312.6A GB9806312D0 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Novel formulations |
| PCT/GB1999/000922 WO1999048499A1 (en) | 1998-03-24 | 1999-03-24 | Paroxetine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000977A1 EA200000977A1 (en) | 2001-02-26 |
| EA003393B1 true EA003393B1 (en) | 2003-04-24 |
Family
ID=10829181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000977A EA003393B1 (en) | 1998-03-24 | 1999-03-24 | Paroxetine compositions |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1063993A1 (en) |
| JP (1) | JP2002507569A (en) |
| CN (1) | CN1125639C (en) |
| AP (1) | AP2000001914A0 (en) |
| AU (1) | AU754765B2 (en) |
| BG (1) | BG104865A (en) |
| BR (1) | BR9908991A (en) |
| CA (1) | CA2324612A1 (en) |
| EA (1) | EA003393B1 (en) |
| GB (1) | GB9806312D0 (en) |
| HU (1) | HUP0101326A3 (en) |
| ID (1) | ID26485A (en) |
| IL (1) | IL138478A0 (en) |
| NO (1) | NO313404B1 (en) |
| NZ (1) | NZ506893A (en) |
| PL (1) | PL343095A1 (en) |
| SK (1) | SK14102000A3 (en) |
| TR (1) | TR200002750T2 (en) |
| WO (1) | WO1999048499A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200005697B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914600D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel,process |
| DK200100341A (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-03 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of pharmaceutical tablets containing paroxetine hydrochloride anhydrate |
| WO2005002541A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Abbott Laboratories | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs |
| US8062664B2 (en) | 2003-11-12 | 2011-11-22 | Abbott Laboratories | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs |
| HU1000278D0 (en) * | 2010-05-28 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel pharmaceutical use uf silicic acid |
| CN103961333B (en) * | 2014-05-07 | 2020-02-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | Paroxetine mesylate capsule and preparation method thereof |
| CN104027306A (en) * | 2014-06-25 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | Paroxetine oral suspension and preparation method thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223403A2 (en) * | 1985-10-25 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
| DE19603797A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | New forms of paroxetine hydrochloride |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
-
1998
- 1998-03-24 GB GBGB9806312.6A patent/GB9806312D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-24 SK SK1410-2000A patent/SK14102000A3/en unknown
- 1999-03-24 AU AU30451/99A patent/AU754765B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-03-24 AP APAP/P/2000/001914A patent/AP2000001914A0/en unknown
- 1999-03-24 BR BR9908991-2A patent/BR9908991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 WO PCT/GB1999/000922 patent/WO1999048499A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 EA EA200000977A patent/EA003393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 CN CN99804347A patent/CN1125639C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 HU HU0101326A patent/HUP0101326A3/en unknown
- 1999-03-24 IL IL13847899A patent/IL138478A0/en unknown
- 1999-03-24 EP EP99911940A patent/EP1063993A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-24 PL PL99343095A patent/PL343095A1/en unknown
- 1999-03-24 ID IDW20001883A patent/ID26485A/en unknown
- 1999-03-24 CA CA002324612A patent/CA2324612A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-24 JP JP2000537547A patent/JP2002507569A/en active Pending
- 1999-03-24 NZ NZ506893A patent/NZ506893A/en unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02750T patent/TR200002750T2/en unknown
-
2000
- 2000-09-22 NO NO20004740A patent/NO313404B1/en unknown
- 2000-10-16 ZA ZA200005697A patent/ZA200005697B/en unknown
- 2000-10-16 BG BG104865A patent/BG104865A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223403A2 (en) * | 1985-10-25 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
| DE19603797A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | New forms of paroxetine hydrochloride |
| WO1996024595A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-15 | Smithkline Beecham Plc | New forms of paroxetin hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2324612A1 (en) | 1999-09-30 |
| CN1294512A (en) | 2001-05-09 |
| EA200000977A1 (en) | 2001-02-26 |
| TR200002750T2 (en) | 2000-12-21 |
| NO20004740D0 (en) | 2000-09-22 |
| CN1125639C (en) | 2003-10-29 |
| BG104865A (en) | 2001-05-31 |
| AU754765B2 (en) | 2002-11-21 |
| HUP0101326A2 (en) | 2002-05-29 |
| HUP0101326A3 (en) | 2002-06-28 |
| AP2000001914A0 (en) | 2000-09-30 |
| SK14102000A3 (en) | 2001-03-12 |
| GB9806312D0 (en) | 1998-05-20 |
| BR9908991A (en) | 2000-12-12 |
| WO1999048499A1 (en) | 1999-09-30 |
| NO20004740L (en) | 2000-10-03 |
| ID26485A (en) | 2001-01-11 |
| EP1063993A1 (en) | 2001-01-03 |
| AU3045199A (en) | 1999-10-18 |
| ZA200005697B (en) | 2001-10-02 |
| JP2002507569A (en) | 2002-03-12 |
| PL343095A1 (en) | 2001-07-30 |
| IL138478A0 (en) | 2001-10-31 |
| NO313404B1 (en) | 2002-09-30 |
| NZ506893A (en) | 2003-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0183027B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| JP6173521B2 (en) | Formulations containing nalbuphine and their use | |
| AU2010297357B2 (en) | (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability | |
| RU2349306C2 (en) | Medicines containing vardenafil hydrochloride trihydrate | |
| JPH0768140B2 (en) | Stabilized medicinal substance, process for its preparation and stable medicinal preparation | |
| EP1905424A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles | |
| JP2005501074A (en) | Paroxetine / glycyrrhizinate | |
| UA75135C2 (en) | Dry granulation method for manufacturing pharmaceutical composition containing tetrahydronaphthalene-2-ol derivative and low dosage tablet compositions | |
| EA003393B1 (en) | Paroxetine compositions | |
| CN102947300B (en) | Alkaloid amino ester derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| US6699882B2 (en) | Paroxetine compositions | |
| JP2002532429A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR20010042145A (en) | Paroxetine Compositions | |
| AU2003200534B2 (en) | Paroxetine compositions | |
| KR100896563B1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Condensed Indole Compound | |
| MXPA00009340A (en) | Paroxetine compositions | |
| CZ20003489A3 (en) | Paroxetine compositions | |
| JPH11349475A (en) | Intraoral disintegrant and its production | |
| CN103860473A (en) | Medicinal composition of duloxetine | |
| JP2024045113A (en) | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases | |
| CN1306530A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treament of CNS disorders | |
| JP2013035770A (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| MXPA00011154A (en) | Novel formulation containing paroxetine | |
| NZ613265B2 (en) | Orally dispersible tablet |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |