DK175632B1

DK175632B1 - Tofaseoplösningsmiddelbærersystem

Info

Publication number: DK175632B1
Application number: DK198706261A
Authority: DK
Inventors: Marcel Efraim Nimni
Original assignee: Univ Southern California
Priority date: 1986-03-31
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 2004-12-27
Also published as: GB2197788B; KR950008305B1; FI875272A0; GR870502B; IE870800L; WO1987005806A1; DK626187A; EP0261234A4; HUT49814A; JPH01501145A; FI875272A; FI90012B; JP2868768B2; US4820724A; IE59892B1; EP0261234B1; GB8727799D0; HU200912B; DK626187D0; EP0261234A1

Description

I DK 175632 B1 I 1

I Den foreliggende opfindelse angår et tofasebærersystem for farmaceutisk aktive forbin- I

I delser og også midler, som er nyttige til behandling af dermatomycosis-svampeinfek- I

I tioner. I en specifik udførelsesform angår opfindelsen et middel indeholdende grise- I

I ofulvin, som tilføres topisk til dermatofytiske infektioner. I

I 5

I Til mange anvendelser er det ønskeligt topisk at tilføre farmaceutisk aktive forbinde]- I

I ser. En særlig anvendelse er behandlingen af dermatofytiske infektioner. En dermatofy- I

I tisk infektion forårsages af indtrængning af svampe i keratinlagene i epidermis, hår og I

I negle hos mennesker og andre dyr. Der er talrige svampe, såsom T.rubrum, Microspo- I

I 10 rum Kanis, T.interdigitale og andre kendte svampe, som kan forårsage disse typer in- I

I fektioner. Behandlingen af disse infektioner involverer typisk administration af en eller I

I flere kendte typer antisvampemidler, f.eks. griseofulvin, clotrimazol, miconazolnitrat I

I og thiapendazol, enten oralt eller topisk afhængigt af det bestemte antisvampemiddel, I

I som anvendes. Selv om visse antisvampemidler kan tilføres topisk eller oralt, er visse I

I 15 antisvampemidler, f.eks. griseofulvin, generelt kun blevet administreret oralt. Grise- I

I ofulvin kan typisk administreres, når den dermatofytiske infektion ikke med held er I

I blevet behandlet ved den topiske tilførsel af andre antisvampemidler. I

Til trods for effektiviteten af oralt administreret griseofulvin er man bekymret for, om 20 den orale anvendelse af griseofulvin omfatter en risiko for toksicitet og carcinogenese.

Det menes generelt, at disse risici kunne reduceres, såfremt griseofulvin med held kun- ne administreres topisk. Den topiske administration af griseofulvin er blevet hindret af manglen på en egnet bærer, eftersom griseofulvin ikke kan tilføres topisk og absorberes gennem huden i dets naturlige faste tilstand eller pulvertilstand. Desuden er griseoful- 25 vin uopløselig i vand og kun ringe opløselig i almindelige opløsningsmidler, såsom di- methyl sul foxid, dimethyl formamid og acetone, der typisk an vendes som farmaceutiske bærere. I de følgende artikler diskuteres generelt den topiske tilførsel af griseofulvin under anvendelse af forskellige bærersystemer.

30 "Topical griseofulvin therapy of that which is called tinea pedis", af Goldmann et al, I ASMC Dermato-Venereologica, linie 39, side 454-460 (1959), I DK 175632 B1 H "The activity of various topical griseofulvin preparations and the appearance of oral griseofulvin in the stratum comeum", af Knight, British Journal of Dermatology, bind I 91, side 49-55 (1974), H "Topically applied griseofulvin in the treatment of superficial dermatomycoses in H 5 Egypt", af H. Abgel-Aal et al, Journal International Medical Research, bind 5, side 382-286,(1977), "Topically applied griseofulvin in prevention and treatment of Trichophyton menta- grophytes" af Epstein et al, Archives of Dermatology, bind 111, side 1293-1296 (okto- I ber 1975), 10 "Evaluation of the effectiveness of griseofulvin, tolnaftate, and placebo in the topical therapy of superficial dermatophytoses" af Zarowny et al, The Journal of Investigative I Dermatology, bind 64, side 268-272 (1975), "Topical treatment of experimental ringworm in guinea pigs with griseofulvin in dime- I thylfoxide" af Post og Saunders, Canadian Veterinary Journal, bind 20, side 45-48 (feb- I 15 ruar 1979), I "Topically applied antifungal agents" af Wallace et al, Archives of Dermatology, bind I 113, side 1539-1542 (november 1977).

I De i disse artikler diskuterede bærersystemer kan generelt klassificeres som bestående 20 af meget flygtige opløsningsmidler, olieagtige opløsningsmidler eller salver. Nogle af I disse bærersystemer viste sig at være ineffektive, eller havde andre ulemper, såfremt de I var mindst delvis effektive. Generelt forsvandt de meget flygtige opløsningsmidler, f.eks. alkohol, før der var gået tilstrækkelig tid til, at griseofulvinet var blevet absorbe- I ret gennem huden, hvilket efterlader en rest af griseofulvinpulver på hudoverfladen. De I 25 olieagtige opløsningsmidler eller salvebærere blev typisk tilført i relativt for store I mængder, selv når de viste sig at være muligt effektive som en bærer, og efterlod en I olieagtig rest på huden selv efter, at der var forløbet en længere tidsperiode. Desuden I forårsagede nogle af de bæreropløsningsmidler, som viste sig at være effektive, dvs.

trichlorethanol og dimethylsulfoxid, irritation af huden ved anvendelse over længere 30 tidsperioder.

DK 175632 B1 3

Topiske midler af nicardipin-hydrochlorid eller nifedipin er beskrevet i EP-0131228.

De beskrevne opløsningsmiddelbærersystemer omfatter et blandet opløsningsmiddel af benzylalkohol (kogepunkt 205°C) og propylenglycol (kogepunkt 188°C). Dette opløs-ningsmiddelbærersystems relativt lave flygtighed kan imidlertid forårsage uønskede 5 olieagtige rester på huden.

Topiske griseofulvinmidler er også beskrevet i US patentskrift nr. 3.899.578. De beskrevne midler består af griseofulvin opløst i forskellige højtkogende, flygtige opløsningsmidler, f.eks. propylencarbonat, dimethylphthalat, 3-phenoxypropanol, 4-chlor-10 phenoxyethanol, phenoxyethanol, phenylethanol, eugenol og benzylalkohol. Benzylalkohol i kombination med dimethylphthalat, propylencarbonat eller eugenol er beskrevet som foretrukne opløsningsmiddelbærere. Det nyttige middel kan fortyndes med ethanol, n-propanol, isopropanol, propylenglycol eller glycerol. De beskrevne midler ville imidlertid generelt blive klassificeret som en gel, en salve eller en pasta på grund 15 af den store mængde af det ringe flygtige opløsningsmiddel, som anvendes ved fremstillingen heraf. Disse midler vil således efterlade en olieagtig rest i et betragteligt tidsrum efter påføring. Dette forsinker eller forhindrer muligvis absorptionen af griseofulvin, idet det menes, at griseofulvin fortrinsvis forbliver opløseliggjort i det olieagtige lag af midlet.

20

Der er således stadig et behov for et topisk tilført opløsningsmiddelbærersystem, som ikke forårsager irritation eller efterlader en væsentlig olieagtig rest, der muligvis forsinker eller hindrer absorption af den farmaceutisk aktive forbindelse, som tilføres, og især et bærersystem til den topiske tilførsel af griseofulvin.

25

Den foreliggende opfindelse er baseret på den overraskende iagttagelse, at ved at holde andelene af et benzylalkoholudleveringsopløsningsmiddel i området 5 til 15 vægt% og på samme tid anvende en relativt stor andel af et flygtigt opløsningsmiddel, opnås et to-faseopløsningsmiddelbærersystem, som i det mindste i noget omfang opfylder dette 30 behov.

DK 175632 B1 I

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes et tofasepløsningsmiddelbærersystem I

omfattende en farmaceutisk effektiv mængde af en farmaceutisk aktiv forbindelse, fra 5 I

til 15 vægt% benzylalkohol og en større mængde af et farmaceutisk acceptabelt, flyg- I

tigt opløsningsmiddel, der har et kogepunkt på mindre end 110°C. I

Opfindelsen angår et unikt opløsningsmiddelbærersystem til den topiske tilførsel af I

farmaceutisk aktive forbindelser, f.eks. antisvampemidler. Dette opløsningsmiddelbæ- I

rersystem omfatter en første (benzylalkohol)-opløsningsmiddelfase af et relativt højt- I

kogende opløsningsmiddel og en anden (flygtigt)-opløsningsmiddelfase af et relativt I

10 lavtkogende opløsningsmiddel og en farmaceutisk effektiv mængde af en farmaceutisk I

aktiv forbindelse. Begge opløsningsmidler er forligelige og co-opløselige i hinanden og I

af den type, hvori den bestemte farmaceutisk aktive forbindelse kan opløses. Ved to- H

pisk tilførsel vil det lavtkogende opløsningsmiddel hurtigt forsvinde på grund af patien- I

tens legemstemperatur, hvorved der efterlades en koncentreret opløsning af den farma- I

15 ceutisk aktive forbindelse i det resterende højtkogende opløsningsmiddel. På grund af I

den lave koncentration af det højtkogende opløsningsmiddel i begyndelsesmidlet, er det H

resterende lag tilstrækkeligt tyndt til at fremme absorptionen af den farmaceutisk aktive I

forbindelse gennem patientens hud uden de ovenfor diskuterede ulemper. I

20 I en specifik udførelsesform angår opfindelsen et middel, som omfatter mindst 0,05 I

vægt% griseofulvin, fra 5 til 15 vægt% benzylalkohol og en større mængde af et farma- I

ceutisk acceptabelt, flygtigt opløsningsmiddel, der har et kogepunkt på mindre end I

110°C. Dette middel kan anvendes topisk til dermatofytiske infektioner til behandling I

af samme. I

" I

Opfindelsen angår yderligere fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af midlet. I

Den foreliggende opfindelse kan bedre forstås og de talrige fordele og formål hermed I

vil fremgå for fagfolk inden for området ved henvisning til de vedføjede tegninger, I

30 hvori referencetallene refererer til elementerne i de forskellige figurer, hvori: I

DK 175632 B1 5 fig. lA og IB er skematiske illustrationer af en type opløsningsmiddelbærersystem ifølge den kendte teknik, og fig. 2A, B og C er skematiske illustrationer af et tofasebaerersystem i overensstemmelse 5 med en udførelsesform for opfindelsen.

I overensstemmelse med en udførelsesform angår opfindelsen et tofaseopløsningsmid-delbærersystem til topisk tilførsel af farmaceutisk aktive forbindelser. Opfindelsen angår specifikt et opløsningsmiddelbærersystem omfattende en farmaceutisk effektiv 10 mængde af en farmaceutisk aktiv forbindelse opløst i en opløsning af benzylalkohol som et udleveringsopløsningsmiddel (der har et relativt højt kogepunkt) og et farmaceutisk acceptabelt, flygtigt opløsningsmiddel, som har et relativt lavt kogepunkt på mindre end 110°C og fortrinsvis mindre end 85°C.

15 En fordel ved anvendelsen af tofaseopløsningsmiddelbærersystemet ifølge opfindelsen er, at en farmaceutisk effektiv mængde af en farmaceutisk aktiv forbindelse kan udleveres til infektionsstedet, der skal behandles, uden at der forbliver en for stor mængde af en olieagtig rest tilbage efter en tidsperiode. "Farmaceutisk effektiv mængde" skal betyde den mængde af forbindelsen, opløst i tofaseopløsningsmiddelbærersystemet, 20 som er effektiv til at opnå de ønskede resultater, dvs. behandling, helbredelse eller styring af en specifik infektion eller sygdom. Denne mængde vil variere afhængigt af den bestemte aktive forbindelse og den sygdom eller infektion, som behandles.

Tofaseopløsningsmiddelbærersystemet ifølge opfindelsen vil generelt omfatte ffa 5 til 25 15 vægt% af udleveringsopløsningsmidlet og af en større mængde, typisk mere end 50%, af det flygtige opløsningsmiddel. Det flygtige opløsningsmiddel vil fortrinsvis udgøre fra ca. 95 til ca. 75 vægt% afbærersystemet.

Bærersystemet ifølge opfindelsen kan anvendes til topisk at tilføre enhver egnet farma-30 ceutisk aktiv forbindelse, primært hydrofobe forbindelser. Den aktive forbindelse er fortrinsvis et antisvampemiddel, f.eks. micanozolnitrat, thiapendazol, tolnaftat, clotri- ______ - ^--i

I DK 175632 B1 I

I I

I mazol eller griseofulvin, og mest foretrukket griseofulvin. Den aktive forbindelse vil I

I være til stede i bærersystemet i en farmaceutisk aktiv mængde for den bestemte forbin- I

I delse og sygdom, som behandles. Den aktive forbindelse vil fortrinsvis udgøre fra ca. I

I 0,05 til ca. 3 vægt% afbærersystemet. I

I 5 I

I En fordel ved anvendelsen af tofaseopløsningsmiddelbærersystemet ifølge opfindelsen I

I er, at efter topisk tilførsel vil et meget tyndt lag af udleveringsopløsningsmidlet forblive I

I på det angrebne område, idet det flygtige opløsningsmiddel hurtigt forsvinder. Udleve-

I ringsopløsningsmidlet, som forbliver på det angrebne område, har en større koncentra- I

I 10 tion af den farmaceutisk aktive forbindelse end udgangsbærersystemet. Der kan opnås I

I en koncentration af den aktive forbindelse på patientens hud på 5 til 20 gange eller me- I

I re ved anvendelse af dette system. Desuden reduceres, som nævnt, den mængde af sy- H

I stemet signifikant, som forbliver på det angrebne område efter tilførsel. Selv i de højere I

I koncentrationer af udleveringsopløsningsmidlet vil mængden afbærersystem, som for- H

I 15 bliver, være mindre end ca. 15% af den oprindelige mængde bærersystem. Dette kon- H

I centrerer ikke blot den aktive forbindelse, men det menes, at det letter transporten af I

I den aktive forbindelse igennem patientens hud. Det menes, at det resterende tynde lag I

I af udleveringsopløsningsmidlet tilvejebringer et tilstrækkeligt større forhold mellem H

I overfladeareal og volumen til at fremme den langsomme forsvinden af udleveringsop- I

I 20 løsningsmidlet. Det menes endvidere, at denne langsomme forsvinden inducerer tran- H

I sporten af den aktive forbindelse gennem huden. Når store mængder af ringe flygtigt H

I opløsningsmiddel forbliver på huden, har det vist sig, at den aktive forbindelse for- I

I trinsvis vil forblive i opløsningsmidlet og blive absorberet langsomt, hvis overhovedet H

I gennem huden. Dette er situationen med tidligere anvendte bærersystemer af salve- el- H

I 25 ler geltypen. Bærersystemet ifølge opfindelsen tilvejebringer således ikke blot en måde H

I til at tilføre en koncentreret mængde af en aktiv forbindelse, men fremmer også trans- I

I porten af forbindelsen gennem huden. Det skal bemærkes, at den ovenstående situation I

I angående absorptionsmekanismen blot er en teori og ikke på nogen måde skal tages I

I som en begrænsning af opfindelsens omfang. I

I 30 I

DK 175632 B1 7 Bærersystemet kan fremstilles ved at blande opløsningsmidlerne og den aktive forbindelse på en hensigtsmæssig måde, som sikrer opløseliggørelsen af forbindelsen i opløsningsmidlerne. Desuden kan bærersystemet tilføres til det angrebne område på enhver egnet måde.

5

Under henvisning til figurerne 1A og IB, som er en skematisk illustration af et opløsningsmiddeludleveringssystem ifølge den kendte teknik af den type, som omfatter et relativt lavtkogende, organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, der ses generelt som nr. 10. Som vist i fig. 1A tilføres en opløsning 12 af en farmaceutisk aktiv forbindelse 10 (illustreret som et pulver) i det lavtkogende opløsningsmiddel til en patients hud 14. Opløsningsmidlet, som er flygtigt, forsvinder hurtigt på grund af temperaturen af patientens hud, typisk ca. 32°C, og efterlader som en rest den faste eller pulveragtige form af den aktive forbindelse, som set generelt ved 16. Pulverresten af den aktive forbindelse 16 vil ikke blive absorberet gennem huden 14. Desuden vil lidt, om noget, af den ak-15 tive forbindelse blive absorberet gennem patientens hud 14 før forsvinden eller fordampning af opløsningsmidlet. Denne type bærersystem fra den kendte teknik er således generelt ineffektiv som et udleveringssystem for de fleste farmaceutisk aktive forbindelser.

20 Ved nu at henvise til figurerne 2A, 2B og 2C ses en skematisk illustration af tofaseop-løsningsmiddelbærersystemet ifølge opfindelsen, tilført til patientens hud 14, generelt ved 20. Som angivet ovenfor omfatter systemet 20 en opløsning 22 af fra ca. 5 til ca. 15 vægt% af benzylalkoholudlevermgsopløsningsmidlet (højtkogende opløsningsmiddel) og en større mængde af det flygtige opløsningsmiddel (lavtkogende opløsningsmiddel), 25 hvori en farmaceutisk aktiv forbindelse er opløst. Efter topisk administration af opløsningen 22 til patientens hud 14 vil det flygtige opløsningsmiddel i det væsentlige forsvinde eller fordampe på grund af temperaturen af huden 14 (ca. 32°C). Som det fremgår af fig. 2B efterlader dette en restopløsning 24 af den farmaceutisk aktive forbindelse, koncentreret i udleveringsopløsningsmidlet. En sammenligning af figurerne 2B og 30 2C illustrerer skematisk, at når udleveringsopløsningsmidlet eller restopløsningen 24 langsomt forsvinder over en tilstrækkelig tidsperiode, absorberes den aktive forbindelse

DK 175632 B1 I

gennem huden 14, repræsenteret generelt ved 26, som et pulver. Dette muliggør, at den I

aktive forbindelse udleveres til og virker på den specifikke sygdom eller infektion. I

Det skal bemærkes, at de anvendte opløsningsmidler skal være forligelige og af de ty- I

5 per, hvori den aktive forbindelse kan opløses. Benzylalkoholudleveringsopløsnings- I

midlet har et tilstrækkeligt højt kogepunkt til at sikre en resttid for opløsningen 24 på I

huden 14, som er tilstrækkeligt lang til at fremme absorptionen af den aktive forbindel- I

se. Egnede flygtige opløsningsmidler omfatter, men er ikke begrænset til, ethanol, η- I

propanol, isopropanol, butylalkohol og acetone.

10 I

I overensstemmelse med en anden udførelsesform angår opfindelsen et særligt nyttigt I

bærersystem til behandling af dermatofytiske infektioner. Dette bærersystem er et mid- I

del omfattende benzylalkohol som udleveringsopløsningsmidlet, et flygtigt opløsnings- I

middel (som defineret ovenfor) og en farmaceutisk effektiv mængde griseofulvin. Den- I

15 ne udførelsesform for opfindelsen har vist sig uventet fremragende til topisk udlevering I

af farmaceutisk effektive mængder af griseofulvin til behandling af dermatofytiske I

infektioner. I

Der er forskellige typer dermatofytiske infektioner, som dette middel ifølge opfindelsen I

20 kan anvendes til behandling af. Generelt kan dette middel anvendes til behandling af de I

forskellige dermatofytiske infektioner, f.eks. tinea pedis, tinea capitis og tinea corporis. I

Disse typer infektioner kan forårsages af talrige svampe, f.eks. dem, der er klassificeret I

under slægterne trichophyton, microsporum eller epidermophyton. I

25 Antisvampemidlet griseofulvin, som anvendes til behandling af disse svampeinfektio- I

ner i overensstemmelse med denne udførelsesform for opfindelsen, angives ved føl- I

gende generelle formel: I

30 I

DK 175632 B1 9 OCHj O OCHj f^Sc> s^-o 5 'CHCH,

Cl CH,

Dette middel omfatter mindst ca. 0,05 vægt% griseofulvin, fortrinsvis fra 0,5 til 3 10 vægt% og mere foretrukket 1 vægt%.

Det udleveringsopløsningsmiddel, som anvendes i dette middel, er som angivet fordelagtigt benzylalkohol. Det har vist sig, at benzylalkohol er særligt velegnet til at virke som udleveringsopløsningsmidlet for griseofulvin. Generelt vil midlet omfatte fra 5 15 vægt% til 15 vægt% benzylalkohol, mere foretrukket 10 vægt%. Det har uventet vist sig, at griseofulvin er opløselig i benzylalkohol i høje koncentrationer, dvs. på 8 til 20 vægt%, ved stuetemperatur, og endnu mere vigtigt, ved forhøjede temperaturer, såsom ca. 32°C, hvilket er temperaturen af patientens hud, hvortil midlet skal tilføres. Dette sikrer, at griseofulvin vil være opløselig i det benzylalkohollag, som bliver tilbage efter 20 forsvinden af det flygtige opløsningsmiddel. Desuden har det uventet vist sig, at grise-ofulvin forbliver opløseliggjort i benzylalkohol, når det flygtige opløsningsmiddel forsvinder, og at benzylalkoholopløsningen forbliver på huden, selv som et tyndt lag, i en tilstrækkelig tidsperiode til at muliggøre, at griseofulvin absorberes i huden.

25 Det flygtige opløsningsmiddel vil udgøre en større mængde af midlet, fortrinsvis fra 95 til 75 vægt%, mere foretrukket 90 vægt% af midlet. Der kan anvendes mere end et flygtigt opløsningsmiddel til fremstilling af midlet med den forudsætning, at de flygtige opløsningsmidlers kogepunkter ikke påvirkes på en sådan måde, at de gøres mindre flygtige. Egnede flygtige opløsningsmidler omfatter, men er ikke begrænset til, isopro-30 pylalkohol, acetone, n-propanol, ethanol og butylalkohol. Det skal bemærkes, at de ------j

I DK 175632 B1 I

I 10 I

I flygtige opløsningsmidler, som er nyttige til udøvelse af opfindelsen, er sådanne, som I

I er forligelige med benzylalkohol og sådanne, hvori griseofulvin er opløseligt.

I Der kan være andre forbindelser eller additiver til stede i midlet, f.eks. andre antisvam- I

I 5 pemidler, opløseliggørende midler, keratolytiske midler, alifatiske forbindelser med an- H

I tisvampeaktivitet og opløsningsevne (f.eks. undecylensyre). Midlet indeholder fortrins- I

I vis en farmaceutisk effektiv mængde af ét andet antisvampemiddel, f.eks. miconazol- I

I nitrat, thiapendazol, tolnaftat eller clotrimazol, fortrinsvis fra 0,05 til 3 vægt% af et an- I

I det antisvampemiddel og mere foretrukket clotrimazol som det andet antisvampemid- H

I 10 del. I

I Midlet ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af enhver egnet teknik, f.eks. ved at

I fremstille eller blande opløsningsmidlerne og deri opløse griseofulvin og andre additi- I

I ver. Griseofulvin opløses fortrinsvis først i benzylalkoholen i en mængde til tilveje- I

I 15 bringelse af den ønskede koncentration af griseofulvin i det endelige middel. Mængden I

I af benzylalkohol, hvori griseofulvin opløses, skal også være tilstrækkelig til at tilveje- I

I bringe den ønskede benzylalkoholkoncentration i det endelige middel. Denne opløs-

I ning af griseofulvin i benzylalkohol blandes derefter med det ønskede flygtige opløs- H

I ningsmiddel eller opløsningsmidler, såsom isopropylalkohol, til tilvejebringelse af det H

I 20 ønskede middel. Alle andre additiver opløses fortrinsvis sammen med griseofulvin i I

I benzylalkohol. H

I Selv om opløsningen af griseofulvin i benzylalkohol kan udføres ved stuetemperatur, I

I foretrækkes det, at benzylalkoholen opvarmes til en temperatur på fra 40°C til 50°C I

I 25 før opløsningen af griseofulvin eller andre additiver. Dette accelererer opløseliggørel- I

I sen af griseofulvin i benzylalkohol. Griseofulvin anvendes fortrinsvis i mikrokrystal- I

I linsk form. Opløsningen af benzylalkohol-griséofulvinopløsningen i det flygtige opløs- I

I ningsmiddel eller de flygtige opløsningsmidler udføres typisk ved stuetemperatur. I

I 30 Det resulterende middel tilføres topisk direkte til det inficerede sted. Efter tilførsel vil I

I det eller de flygtige opløsningsmidler hurtigt forsvinde ved fordampning på grund af I

DK 175632 B1 11 patientens legemstemperatur og efterlader som en rest en tynd film af benzylalko-hol-griseofulvinopløsningen på det angrebne område. Det har uventet vist sig, at selv når griseofulvin bliver stærkt koncentreret i benzylalkoholen, når det flygtige opløsningsmiddel forsvinder, forbliver det i opløsning og udfælder ikke fra benzylalkoholen.

5 Dette er afgørende, idet al griseofulvin, som udfælder fra benzylalkoholen, ikke ville være i en form, som kan absorberes i huden. Desuden er benzylalkoholen stabil nok ved den givne temperatur af patientens hud til at forblive i tilstrækkelig lang tid til mu-liggørelse til absorption i huden.

10 Midlet kan tilføres til det inficerede område på enhver tilfredsstillende måde, såsom ved hjælp af en bomuldsserviet, en øjepipette eller en aerosolspray. Den effektive mængde af midlet, som tilføres til det inficerede område, er således, at der tilbringes et tyndt lag af benzyl alkohol-griseofulvinopløsningen efter forsvinden eller absorption af det flygtige opløsningsmiddel. Den præcise mængde middel, som tilføres er ikke afgø- 15 rende, men for stor tilførsel vil ikke være gunstig.

Anvendelsen af dette middel sikrer, at griseofulvin forbliver opløst i et tyndt lag opløsningsmiddel i et tilstrækkeligt tidsrum på patientens hud til at sikre absorptionen af griseofulvin. Desuden muliggør den topiske tilførsel af griseofulvin under anvendelse af 20 dette middel en reduktion i den mængde griseofulvin, som gives til patienten, i sammenligning med oral administration. Dette reducerer de mulige risici, som er forbundet med den orale administration af griseofulvin, som diskuteret ovenfor, og muligheden for hudirritation, der forårsages af opløsningsmidlet.

25 Eksempel

Der fremstilles et griseofulvinmiddel ifølge opfindelsen omfattende 1 vægt% griseofulvin, 10 vægt% benzylalkohol, 40 vægt% acetone og 50 vægt% isopropylalkohol. Dette middel fremstilles ved at opløse griseofulvin i benzylalkohol, som er opvarmet til ca.

30 40°C. Det resulterende middel opløses i acetone og derefter i isopropylalkohol. Det en delige middel viser ingen antydning af griseofulvinudfældning.

I DK 175632 B1 I

I 12 I

I Dette middel anvendes til tinea pedis-infektion under anvendelse af en bomuldsserviet I

I hver 7. til 10. dag. Udbruddet af infektionen blev med held styret ved denne anvendelse I

I uden nogen observerede sekundære hudirritationer, forårsaget af midlet. Tidligere blev I

I 5 et middel indeholdende 1 vægt% griseofulvin og 1 vægt% chloroform, idet den reste- I

I rende mængde var isopropylalkohol, topisk anvendt til den samme tinea pe- · I

dis-infektion. Dette middel var kun effektivt til at regulere infektionen ved daglige an- I

I vendelser. Administrationen af griseofiilvinmidlet ifølge opfindelsen var således uven- I

I tet fremragende til at styre udbruddet af tinea pedis-infektion i forhold til det tidligere I

I 10 kendte middel. Dette viser, at griseofulvinmidlet ifølge opfindelsen tilvejebringer et I

I bedre opløsningsmiddelbærersystem for griseofulvin. I

I Det i det ovenstående eksempel beskrevne middel kan også anvendes til at styre andre I

I dermatofytiske infektioner, f.eks. tinea capitis og tinea corporis. I

I 15 I

Claims

2. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det flygtige opløsningsmiddel er til stede med fra 95 til 75 vægt% af systemet.
3. System ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det flygtige opløsningsmiddel har et kogepunkt på mindre end 85°C.
4. System ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den farmaceutisk aktive forbindelse er til stede med fra 0,05 til 3 vægt% af systemet. 20
5. System ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den farmaceutisk aktive forbindelse er miconazolnitrat, thiabendazol, tolnaftat, clotrimazol eller griseofulvin. 1 2 30 System ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den farmaceutisk aktive forbindelse er 25 griseofulvin. 2 Middel, kendetegnet ved, at det omfatter: mindst 0,05 vægt% griseofulvin, fra 5 til 15 vægt% benzylalkohol, og DK 175632 B1 I en større mængde af et flygtigt opløsningsmiddel. H
8. Middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det flygtige opløsningsmiddel udgør ffa H 75 til 95 vægt% af midlet.
9. Middel ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at griseofulvin er til stede med 0,5 til * H 3 vægt% af midlet. I
10. Middel ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at griseofulvin er til stede i midlet I 10 med 1 vægt%. I
11. Middel ifølge ethvert af kravene 7 til 10, kendetegnet ved, at benzylalkoholen er H til stede i midlet med 10 vægt%. I
12. Middel ifølge ethvert af kravene 7 til 11, kendetegnet ved, at det yderligere omfat- H ter en farmaceutisk effektiv mængde miconazolnitrat, thiabendazol, tolnaftat eller H clotrimazol. H
13. Middel ifølge krav 12, hvori miconazolnitrat, thiabendazol, tolnaftat eller clotri- H 20 mazol er til stede ved fra 0,05 til 3 vægt% af midlet. H
14. Middel ifølge ethvert af kravene 7 til 13, kendetegnet ved, at det flygtige opløs- H ningsmiddel har et kogepunkt på mindre end 85°C. H
15. Midlet ifølge ethvert af kravene 7 til 14, kendetegnet ved, at det flygtige opløs- H ningsmiddel er valgt blandt n-propanol, isopropylalkohol, acetone, ethylalkohol, og bu- tylalkohol. H
16. Middel ifølge ethvert af kravene 7 til 15, kendetegnet ved, at det flygtige opløs- H 30 ningsmiddel udgør 90 vægt% af midlet. H DK 175632 B1
17. System eller middel ifølge ethvert af de foregående krav til anvendelse som et topisk antisvampemiddel.
18. Fremgangsmåde til fremstilling af et system eller et middel ifølge ethvert af de fo- regående krav, hvilken fremgangsmåde omfatter blanding af den farmaceutisk aktive forbindelse, benzylalkoholen og det flygtige opløsningsmiddel i egnede mængder og på en sådan måde, at den farmaceutisk aktive forbindelse opløseliggøres i benzylalkoholen og det flygtige opløsningsmiddel til opnåelse af det ønskede system eller middel. 10
19. Anvendelse, til fremstilling af et farmaceutisk middel, af en tofaseopløsningsmid-delbærer omfattende benzylalkohol og et farmaceutisk acceptabelt, flygtigt opløsningsmiddel, der bar et kogepunkt på mindre end 110°C, idet benzylalkoholen er til stede i bæreren i en sådan mængde, at den udgør 5 til 15 vægt% af midlet, og det flygtige op- 15 løsningsmiddel er til stede i bæreren i en sådan mængde, at det udgør hovedmængden af midlet.
20. Anvendelse af en tofaseopløsningsmiddelbærer ifølge krav 19 til fremstilling af et topisk antisvampemiddel. 20
21. Anvendelse af en tofaseopløsningsmiddelbærer ifølge krav 19 eller 20 til fremstilling af et topisk middel til behandling af dermatofytisk infektion.
22. Anvendelse af en tofaseopløsningsmiddelbærer ifølge ethvert af kravene 19 til 21 25 til fremstilling af et middel omfattende griseofulvin som aktivt middel.
23. Anvendelse, til opløseliggørelse af en farmaceutisk aktiv forbindelse i et farmaceutisk middel, af benzylalkohol i en sådan mængde, at den udgør 5 til 15 vægt% af midlet, og et farmaceutisk acceptabelt, flygtigt opløsningsmiddel med et kogepunkt på 30 mindre end 110°C i en sådan mængde, at det udgør en hovedmængde af midlet.