PL179918B1

PL179918B1 - Srodek farmaceutyczny do leczenia schorzen skóry i sposób wytwarzania tego srodka farmaceutycznego PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179918B1
Application number: PL95316651A
Authority: PL
Inventors: Thomsen John Brown; Jens Christian Moller
Original assignee: Thomsen John Brown
Priority date: 1994-03-21
Filing date: 1995-03-20
Publication date: 2000-11-30
Also published as: DE69523745D1; SK281575B6; US20020086905A1; HU9602583D0; DE69523745T2; SK119496A3; WO1995025544A1; EP0751789B1; KR100396278B1; ES2168111T3; JP3560977B2; CA2186045A1; EE03293B1; FI963696A; NZ283135A; JPH09510468A; PL316651A1; BR9507164A; CN1146725A; AU2109995A

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny do leczenia schorzen skóry, zwlaszcza infekcji wirusowych, w tym wirusem Herpes sim plex, bakteryjnych, grzybiczych i pasozytam i zewnetrznymi, w postaci zelu zawierajacego nizszy alkanol, wode i rozpuszczony w nich polimer o duzej ma- sie czasteczkowej jako srodek zelujacy, znamienny tym, ze zawiera ponad 90% wagowych nizszego alkanolu w przeliczeniu na calkowita mase srodka i ponizej 10% wagowych wody w przeliczeniu na calkowita mase srodka. 9. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego do leczenia schorzen skóry, zwlasz- cza infekcj i wirusowych, w tym wirusem Herpes simplex, i infekcj i skóry bakteriami, grzyba mi i pasozytam i zew netrznym i, w postaci zelu zaw ierajacego nizszy alkanol, wode i rozpuszczony w nich polimer o duzej masie czasteczkowej jako srodek zelujacy, znamienny tym, ze srodek zelujacy rozpuszcza sie w wodzie do uzyskania preparatu o stezeniu nizszego alkanolu powyzej 90% i wody ponizej 10% w przeliczeniu na calkowita mase srodka. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny do leczenia schorzeń skóry i sposób wytwarzania tego środka przeznaczonego do leczenia, zwłaszcza infekcji wirusowych, w tym wirusem Herpes simplex, i infekcji skóry bakteriami, grzybami i pasożytami zewnętrznymi.

Choroby zakaźne skóry, pochodzenia zarówno drobnoustrojowego, jak i pasożytniczego, są szeroko rozpowszechnione. Niektóre przykłady chorób skóry to wirusowe infekcje skóry wywoływane np. przez wirusa Herpes simplex lub wirusa Varicellae zoster, infekcje bakteryjne skóry, wywoływane np. przez Staphylococcus aureus, infekcje grzybicze wywoływane np. przez Trichophyton rubrum oraz porażenie pasożytami skóry, takimi jak Sarcoptes scabiei var. hominis. Z powodu jednej tylko infekcji wirusowej, opryszczki, występuje około 100 milionów nowych przypadków rocznie.

Opryszczkę wywołuje wirus Herpes simplex (HSV). Wirus ten występuje w dwóch antygenowo różnych typach, typie 1 i typie 2. Opryszczkę na wargach i wokół ust (Herpes liabilis) wywołuje zazwyczaj typ 1, a większość przypadków na genitaliach i wokół genitaliów (Herpes genitalis) typ 2.

Pierwsze zakażenie wirusem HSV (zakażenie pierwotne) różni się objawowo. Zwykle następuje ono w dzieciństwie. Podczas tego pierwszego zakażenia DNA-HSY jest włączane do komórek. Okresowo zachodzi proliferacja wirusa, w wyniku czego pojawia się opryszczka wywoływana przez to włączone DNA-HSV (te ataki nazywane są infekcjami wtórnymi). Większość ataków choroby u dorosłych to infekcje wtórne, w których wybuch infekcji jest wynikiem obniżonej oporności, chorób, którym towarzyszy gorączka (np. zapalenia płuc) lub urazów albo jest spowodowany zimnem, gorącem albo światłem.

Ataki rozpoczynają się zaczerwienieniem, obrzmieniem, swędzeniem i bólem w zainfekowanym miejscu, a następnie występuje martwica i ropne owrzodzenie, które jest najbardziej kłopotliwym objawem. Samorzutne gojenie się ran zachodzi po około 10 - 14 dniach.

Atak wspomnianego wyżej Herpes genitalis jest identyczny z atakiem Herpes liabilis, z wyjątkiem, że Herpes genitalis umiejscawia się na genitaliach i wokół genitaliów.

Liczba terapeutyków przeznaczonych np. do zwalczania zakażenia skóry wirusem HSV jest bardzo ograniczona i aktualnie stosowana chemioterapia przeciwwirusowa nie daje przekonywująco skutecznych efektów. Ponadto istnieje kilka produktów przyspieszających gojenie się ranek powstałych w wyniku działania wirusa HSV i hamujących następne ataki. Żaden jednak z tych produktów nie daje zadowalająco skutecznych rezultatów.

Infekcje bakteryjne, takie jak krosty, pojedyncze lub związane z trądzikiem pospolitym, to przykład innych chorób skóry, dla których nie jest obecnie dostępne odpowiednie leczenie. W przypadku trądziku przyjmuje się obecnie, że lipoliza triglicerydów przez Propionibacterium acnes uwalnia kwasy tłuszczowe, które uważa się za zdolne do wywoływania procesów zapalnych w ścianie mieszków włosowych, co może następnie powodować jej rozerwanie. Uwolnienie zawartości mieszka prowadzi do zapalenia okołomieszkowego. Działanie nadtlenku benzoilu, który obecnie stosuje się w leczeniu trądziku, polega na jego oddziaływaniu przeciwbakteryjnym o szerokim spektrum, zarówno w przypadku pierwotnego zapalenia, jak i wtórnej infekcji. Z aktualnie stosowanym leczeniem z użyciem nadtlenku benzoilu związane są nieodłącznie problemy, w tym brak skuteczności i szkodliwe efekty uboczne, takie jak rumień, pieczenie i zhiszczanie się skóry.

Z piśmiennictwa znane jest stosowanie alkoholu jako środka dezynfekującego w przypadku np. wirusów, w tym HSV (patrz np. R. Tyler, Journal ofHospital Infection, 8:22-29, 1987). Gdy stosuje się alkohole jako zwykłe płyny, uzyskuje się słaby i bardzo krótkotrwały efekt ze

179 918 względu na bardzo szybkie odparowywanie alkoholi. Także stosowanie alkoholi w stężeniu poniżej 90% wagowych daje nieodpowiednie wyniki.

Ponadto Moldenhauer z Zbl. Bakr. Hyg., I Abt. Orig. B 179, 544-554 (1984) porównuje zdolność dezynfekcji powierzchni wykazywaną przez etanol, izopropanol, formaldehyd i chlorek benzalkoniowy drogą wytworzenia suspensji zawiesiny wirusów (w tym wirusa HSV, wirusa grypy, wirusa Cocksackie-Έ i wirusa świnki) w powyższych związkach lub ich roztworach. Nie testowano alkoholu w stężeniu powyżej 90%. Ponadto w powyższych dwóch pracach alkohol stosowano dla jego właściwości dezynfekcji powierzchni, a nie do zwalczania infekcji i ich objawów.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5145663 wspomniano o środku dezynfekującym zawierającym 65-75% alkoholu izopropylowego, 8-12% glikolu propylenowego i ewentualnie obojętne składniki albo środki dezynfekujące lub antyseptyki. W opisie nie wspomniano o żelach.

W brytyjskim opisie patentowym nr GB-A-2017491 opisano stosowanie zawierającego alkohol żelu do dezynfekcyjnego mycia rąk w celu zniszczenia bakterii.

Zgodnie z powyższymi pozycjami literaturowymi opisującymi stosowanie alkoholu, samego lub jako rozpuszczalnika dla innych aktywnych środków dezynfekujących, do dezynfekcji powierzchni skóry, alkohol pozostaje w kontakcie ze skórą w ciągu stosunkowo krótkiego okresu czasu. Takie kompozycje przeznaczone do mycia i ewentualnie zawierające środek zagęszczający, taki jak chlorek sodowy, ulegają zazwyczaj zmyciu wodą. W zabiegach z użyciem kompozycji nie przeznaczonych do zmywania lub polegających na przecieraniu alkoholem naniesiona ilość kompozycji jest niewielka i alkohol szybko odparowuje. W szczególności alkohol nie znajduje się dostatecznie długo w kontakcie ze skórą aby nastąpiła jego penetracja do warstw położonych poniżej warstwy rogowej (skóry właściwej i naskórka).

Etanol jest szeroko stosowany w środkach farmaceutycznych stosowanych miejscowo na skórę, przy czym znane jest jego stosowanie w układach żelowych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4247547 wspomniano o stosowaniu żelów zawierających alkohole i dermatologicznie czynną tretinoinę w leczeniu trądziku. Tretinoina jest środkiem drażniącym i te kompozycje byłyby zupełnie nieprzydatne do leczenia skóry zainfekowanej wirusem HSV. Nie jest też jasne jakie było stężenie wody w kompozycjach.

W Chemical Abstracts, 90:76564 r (1979) ujawniono antyseptyczną pastę zawierającą 80% wagowych etanolu, 13% wody i zagęszczacz.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5013545 opisano żel zawierający około 60-90% wagowych etanolu, 0,5-30% wody i składnik terapeutycznie czynny, np. przeciwhistaminowy, znieczulający, przeciwzapalny lub przeciwgrzybiczy. Wprawdzie wspomniano tam, iż dzięki mikrobobójczemu działaniu etanolu w pewnych przypadkach żel działa korzystnie na skórę nawet gdy preparat nie zawiera dodatkowej substancji czynnej, jednak jako takie przypadki podano wyłącznie otarcia, odparzenia, oparzenia i schorzenia wymagające działania mikrobobójczego, a więc działanie etanolu w preparacie wolnym od innych substancji terapeutycznie czynnych jest tu ograniczone do jego znanych oddziaływań dezynfekujących. W opisie nie wspomniano nawet o aktywności w infekcjach wirusowych skóry, takich jak opryszczka. Ponadto w żadnym z przykładów nie podano sposobu otrzymywania trwałego żelu zawierającego ponad 80% alkoholu. W kilku miejscach opisu podkreślono natomiast, iż niewystarczająca ilość wody w preparacie zawierającym alkohol w dużym stężeniu znacznie obniża antyseptyczne działanie alkoholu.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5098717 opisano żel zawierający 60-90% etanolu i jako aktywne składniki związek przeciwhistaminowy i związek przeciwświądowy.

Żelowe nośniki dla farmaceutyków oparte na etanolu i wodzie opisano w literaturze patentowej, np. w szwedzkim opisie patentowym nr SE 466134. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4593048 wspomniano, że przenikanie do krwioobiegu farmaceutyków rozpuszczonych w etanolu i podawanych miejscowo jest przyspieszone gdy stosuje się różne

179 918 substancje pomocnicze. Preparat zawiera substancje powierzchniowo czynne jako dodatki ułatwiające penetrację w farmaceutykach do przezskómego podawania doukładowego. Tych kompozycji nie stosuje się do leczenia schorzeń skóry.

B. Rodu i F. Lakeman w artykule zatytułowanym „In vitro virucidal activity by component of a topical film-forming medication”, J. Orał Pathology, 17:324-326, 1988, przedstawiają próby in vitro z preparatem zawierającym około 80% etanolu, 7% kwasu taninowego, 2,5% kwasu salicylowego i 1% kwasu borowego. Celem testów było zbadanie in vitro właściwości preparatu o nazwie Zilactin, zawierającego powyższe składniki i hydroksypropylocelulozę jako środek żelujący. Stwierdzono jednak, że skuteczność powyższego żelu wobec HSV jest ograniczona in vivo.

Specyficznym preparatem przeciwwirusowym do miejscowego leczenia opryszczki jest krem Zovir/Zovirax (Zovir jest zastrzeżonym znakiem towarowym) zawierający 5% acyklowiru. Nie została jednak przekonywująco udowodniona jego skuteczność w przypadku infekcji skóry przez Herpes simplex, a ponadto opublikowano doniesienia o początkach powstawania oporności.

Acyklowir podawano doukładowo dla zwalczenia wirusa Yaricellae zoster, jednak z doniesień wynika, że takie leczenie ogranicza reakcję immunologiczną i w konsekwencji uniemożliwia powstawanie odporności na chorobę.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że jest możliwe wytworzenie środka farmaceutycznego w postaci żelu skutecznego w leczeniu chorób skóry i zwalczaniu pasożytów skóry, bez stosowania terapeutycznie czynnych substancji przeciwhistaminowych, znieczulających i przeciwzapalnych oraz całkowicie wolnego od farmaceutyków, w tym biocydów, stosowanych przeciw pasożytom skóry.

Zgodny z wynalazkiem nowy środek farmaceutyczny do leczenia schorzeń skóry, zwłaszcza infekcji wirusowych, w tym wirusem Herpes simplex, i infekcji skóry bakteriami, grzybami i pasożytami zewnętrznymi, w postaci żelu zawierającego niższy alkohol, wodę i rozpuszczony w nich polimer o dużej masie cząsteczkowej jako środek żelujący, charakteryzuje się tym, że zawiera ponad 90% wagowych niższego alkanolu w przeliczeniu na całkowitą masę środka i poniżej 10% wagowych wody w przeliczeniu na całkowitą masę środka.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania tego środka charakteryzuje się tym, że środek żelujący rozpuszcza się w wodzie do uzyskania preparatu o stężeniu niższego alkanolu powyżej 90% i wody poniżej 10% w przeliczeniu na całkowitą masę środka.

W przypadku wytwarzania środka do leczenia skóry zainfekowanej pasożytami zewnętrznymi korzystnie środek żelujący rozpuszcza się w wodzie do uzyskania preparatu o stężeniu niższego alkanolu powyżej 90% i wody poniżej 5% w przeliczeniu na całkowitą masę środka.

Korzystnie stężenie wody w środku według wynalazku jest mniejsze niż 5%, a korzystnie mniejsze niż 3,3%, w przeliczeniu na sumaryczną masę alkanolu i wody.

Korzystnie środek zasadniczo nie zawiera związków przeciwhistaminowych, znieczulających, przeciwzapalnych i drażniących, a także jakichkolwiek związków immunogennych lub mogących naruszać układ immunologiczny, a zatem zawiera tylko środek żelujący, niższy alkanol i wodę. Tak więc w przypadku środka według wynalazku unika się zatężenia i krystalizacji substancji leczniczych po odparowaniu rozpuszczalnika, co stanowi potencjalny problem w przypadku znanych środków, w których alkohol jest rozpuszczalnikiem stanowiącym nośnik takich substancji czynnych. W rezultacie unika się całkowicie miejscowego przedawkowania prowadzącego do podrażnień.

Korzystnie stężenie wody w środku jest mniejsze od stężenia równowagowego w temperaturze 20 - 24°C i przy wilgotności względnej 50 - 100%.

Środek według wynalazku może korzystnie zawierać skuteczną ilość środka wzmacniającego działanie niższego alkanolu podczas leczenia schorzeń skóry, np. zasadę, korzystnie w ilości potrzebnej do nadania wartości pH 6 - 9,5, taką jak zasada nieorganiczna lub organiczna, korzystnie wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy

179 918 i trietyloaminę. Taki środek korzystnie jest zasadniczo wolny od innych farmaceutycznie czynnych składników.

Określenie „niższy alkanol” obejmuje także glikole lub poliole, lecz korzystnie jest to związek jednowodorotlenowy. Niższy alkanol korzystnie zawiera do 4, a zwłaszcza do 3 atomów węgla. Korzystnie jest to etanol, izopropanol lub ich mieszaniny, a najkorzystniej etanol.

Tak więc środek według wynalazku zawiera stężony niższy alkanol w postaci nadającej się do użycia jako preparat miejscowy do bezpośredniego nanoszenia na zainfekowaną powierzchnię skóry, w tym także na błony śluzowe. Podczas gdy etanol w niższym stężeniu, np. w stężeniu poniżej 60%, daje wyraźną reakcję bólową zgodnie z wynalazkiem zastosowanie stężonego alkoholu, np. w stężeniu ponad 90%, jest prawie bezbolesne, nawet przy użyciu na otwarte rany. Preparat ma łączne działanie, które można wykorzystać optymalnie i przez przedłużony okres czasu. Tak więc uzyskuje się skuteczne połączenie wysuszania obrzmiałej tkanki, koagulacji białek i niszczenia czynnika infekcyjnego, a następnie, po wysuszeniu, środek żelujący działa jako plaster chroniący przed infekcją.

Żele według wynalazku tworzą strukturę matrycową która zapobiega wyciekowi alkoholu z żelu i odpływaniu z miejsca, na które żel został naniesiony. Równocześnie żel jest łagodny dla skóry i łatwy do nanoszenia. Jest możliwe i korzystne aby preparat był przezroczysty i by przezroczysta była wysuszona warstewka polimeru na skórze, aby było widać skórę w trakcie leczenia.

Po wysuszeniu żel tworzy ochronną błonkę nad ranką np. wywołaną infekcją wirusem HSV. Oddzielnie wszystkie te typy działania pomagają zapobiec wtórnej infekcji bakteryjnej. Przy wytwarzaniu ograniczającej odparowywanie struktury matrycowej żel tworzy warstewkę zaporowąna powierzchni pomiędzy żelem i powietrzem, dzięki czemu odparowywanie alkoholu zostaje drastycznie zmniejszone. Dzięki temu alkohol pozostaje przez długi okres czasu w kontakcie ze skórą co oznacza, że ma on możliwość dyfundowania do niej i wywierania swego działania głębiej. Ponadto działanie żelu jako plastra zapobiegło szybkiemu odparowywaniu alkoholu, który przedyfundował do tkanek, a wreszcie po wysuszeniu działanie żelu jako plastra daje ochronę przed powtórną infekcją porażonej powierzchni. Tak więc gdy dobierze się środek żelujący lub mieszaninę takich środków tworzące matrycę z etanolem, która tworzy na powierzchni żelu warstewkę chroniącąprzed oddziaływaniem atmosfery, uzyskuje się zgodnie z wynalazkiem nadzwyczaj przedłużone działanie żelu.

Jak już wspomniano, zawartość wody jest ważna dla skuteczności. Ta zawartość powinna być mniejsza niż 10%, korzystnie mniejsza niż 5%, a optymalnie, w niektórych przypadkach, mniejsza niż 3,3%, a nawet niż 1 %. Ilość wody powinna być mniejsza od zawartości równowagowej w środku w warunkach otoczenia, to znaczy w normalnych warunkach przechowywania w temperaturze 20-24°C przy wilgotności względnej 50-100%, a także przy takim samym poziomie wilgotności w temperaturze do temperatury ciała ludzkiego (np. 37°C). Tak więc środek jako całość powinien być higroskopijny. Higroskopijność korzystnie wynika z tego, że stężenie alkanolu jest wyższe niż stężenie alkanolu w obecności wilgotnego powietrza. Stężenie równowagowe wody w etanolu w takich warunkach wynosi 3 - 7% wagowych sumy wody i etanolu. Środek żelujący może także nadawać pewną higroskopijność.

Znakomite działanie terapeutyczne środka według wynalazku jest zaskakujące w świetle wyżej wspomnianych informacji znanych ze stanu techniki, jakoby małe stężenie wody w preparacie żelowym miało obniżać skuteczność działania alkoholu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy zawartość wody jest zbyt wysoka, wówczas wysuszanie i działanie przeciwdrobnoustrojowe, a zwłaszcza działanie przeciwwirusowe są zmniejszone, co oznacza zmniejszenie skuteczności działania żelu. Podobnie stężenie alkanolu ma zasadnicze znaczenie dla działania na zewnętrzne pasożyty skóry. Wydaje się, że wysokie stężenie alkanolu umożliwia jego penetrację do warstw skóry pod warstwą rogową.

Można stosować jeden środek żelujący lub mieszaninę kilku środków żelujących rozpuszczalnych w alkanolu. Środkiem żelującym jest polimer, który może być prostym, rozgałęzionym lub usieciowanym polimerem pochodzenia naturalnego lub jego pochodną albo polimerem

179 918 całkowicie syntetycznym. Masa cząsteczkowa polimeru jest zazwyczaj duża i wynosi np. co najmniej 10⁴, korzystnie co najmniej 5 χ 10⁵ i do kilku milionów, np. powyżej 10⁶. Polimer zawarty w środku jest korzystnie niejonowy. Do odpowiednich środków żelujących należą pochodne celulozy, zwłaszcza etery celulozy, takie jak etyloceluloza i metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, zwłaszcza etylo(hydroksyetylo)celuloza (EHEC), alkilo- i hydroksyalkiloceluloza, karboksymetyloceluloza, a także inne polisacharydy naturalne i ich pochodne, w tym modyfikowany mech islandzki, jak również syntetyczne polimery, takie jak poliglikole etylenowe, poli(tlenki etylenu), poliwinylopirolidony i poli(kwasy akrylowe).

Korzystnymi środkami żelującymi są pochodne celulozy, korzystnie etery celulozy, a najkorzystniej jest to etylohydroksyetyloceluloza.

Pochodne celulozy użyteczne zgodnie z wynalazkiem mają zwykle dużą masę cząsteczkową, np. ponad 10⁶, jakkolwiek mogą być użyteczne polimery o masie cząsteczkowej powyżej 10⁵. Stopień podstawienia/derywatyzacji pochodnych eterowych celulozy użytecznych zgodnie z wynalazkiem jest korzystnie stosunkowo wysoki, np. ponad 1,0.

Zachowanie się EHEC w układach wodnych, w których jest ona stosowana jako zagęszczacz i środek rozpraszający, np. w farbach i zawierających cement zaprawach murarskich, było już badane [J. Eomąmsl,FargochLackScandinavia, 31,291-295 (1985); A. Carlssoni wsp.,Polimer, 27, 431-436 (1986)]. Nie są natomiast znane żadne badania zastosowania EHEC do zagęszczania lub żelowania niewodnych alkoholi.

Etylohydroksyetylocelulozę (EHEC) wytwarza się przez kolejno spęcznienie naturalnej celulozy w roztworze alkaliów, dołączanie tlenku etylenu do grup hydroksylowych celulozy zaktywowanych w pierwszym etapie i eteryfikację grup hydroksylowych w produkcie drogą reakcji z chlorkiem etylu po podziałaniu zasadą. W etapie reakcji z tlenkiem etylenu jednostki etoksylowe mogą być dołączane do grup hydroksylowych w grupie bocznej otrzymanej we wcześniejszej reakcji cząsteczki tlenku etylenu z grupą hydroksylową celulozy. W etapie eteryfikacji reakcji mogą ulegać grupy hydroksylowe grup bocznych i grupy hydroksylowe celulozy. Polimeryczny produkt zawiera więc boczne grupy etoksy-2-etoksyetylenooksylowe i etoksypoli(etylenooksylowe). Reakcję można kontrolować w celu otrzymania EHEC o wielu różnych stopniach podstawienia i różnym podstawieniu molowym (to jest średniej liczbie jednostek etylenooksylowych w zeteryfikowanej grupie). Te parametry, a także stopień polimeryzacji/masa cząsteczkowa wpływają na właściwości polimeru w roztworze.

Szczególnie odpowiednim celulozowym środkiem żelującym dla wysoce stężonego etanolu jest etylo(hydroksyetylo)celuloza (EHEC), będąca pochodną celulozy o numerze rejestracyjnym CA 9004-58-4. EHEC jest np. sprzedawana pod nazwą handlową BERMOCOLL, np. BERMOCOLL OS, przez firmę Berol Kemi AB. Przykładowo skutecznie żelującąEHEC uzyskuje się przy stopniu polimeryzacji około 3200, stopniu podstawienia około 1,7 dla etylenu (DS-etyl = 1,7) i około 1,5 dla hydroksyetylu (MS-hydroksyetyl = 1,5). Etery celulozy, w tym EHEC są dokładniej opisane w „Encyclopedia of Chemical Technology”, Kirk-Othmer, 5:143, 1979, 3 wydanie. Patrz także „Faerg och Lack Scandinavia”, 31:291-298, 1985.

Szczególnie odpowiednimi środkami żelującymi są również polimery kwasu akrylowego. Polimery kwasu akrylowego sąnp. sprzedawane przez firmę BF Goodrich pod nazwą handlową Carbopol, np. Carbopol 940 i 941, Carbopol 940 NF i 941NF, Carbopol 980 NF i 981NF lub Carbopol 134211382. Carbopole sąwysokocząsteczkowymi, nieliniowymi polimerami kwasu akrylowego, sieciowanymi polieterem polialkilenowym. Polimery kwasu akrylowego są dokładniej opisane w „Kirk-Othmer Encyclopedia of Chem. Techn.”, 20:216,1982 oraz w „Ullmanns Encyclopedia of Ind. Chem.”, A21:752, 1992. .

Poliwinylopirolidony są trzecim przykładem szczególnie odpowiednich środków żelujących i są np. sprzedawane przez firmę GAF pod nazwami handlowymi PVP K-30 i PVP K-90. Poliwinylopirolidony są wysokocząsteczkowymi polimerami opisanymi bardziej szczegółowo w „Kirk-Othmer Encyclopedia of Chem. Tech.”, 23:963, 1983 i w „Ullmanns Encyclopedia of Ind. Chem.”, A21:143, 1992 oraz w innych pracach.

179 918

Środki żelujące stosuje się w ilości 0,1 - 10%, w zależności od wybranego rodzaju środka żelującego lub mieszaniny środków żelujących, składu, pożądanej tekstury itp. Ta ilość powinna być korzystnie wystarczająca dla uczynienia mieszaniny żelopodobną w temperaturze pokojowej i w normalnej temperaturze ciała, by pozostawała ona na miejscu na skórze i nie rozprzestrzeniała się lub nie spływała po naniesieniu. Żelowata konsystencja, będąca wynikiem lepkosprężystych właściwości roztworów polimerów w rozpuszczalnikach, zależy od masy cząsteczkowej, stopnia podstawienia, a także, w przypadku takich pochodnych jak EHEC, w których kilka jednostek związku derywatyzującego może być przyłączone do każdej grupy hydroksylowej polisacharydu, od podstawienia molowego i typu podstawienia, jak również od stężenia polimeru w środku. Środki powinny ogólnie wykazywać wysoką gęstość przy niskich naprężeniach ścinających, lecz dla łatwiejszego manipulowania nimi podczas wytwarzania i stosowania powinny być one rzadkie. Takie połączenie cech można uzyskać przez odpowiedni dobór właściwości, co ilustrują załączone przykłady. Przykładowo zwiększenie gęstości EHEC zależy od stopnia polimeryzacji i stopnia podstawienia, a dla wspomnianej uprzednio EHEC o stopniu polimeryzacji wynoszącym 3200 odpowiednie stężenie w etanolu wynosi 0,5 - 2,0%, np. około 1,0%.

Dotyczy to również np. środków regulujących pH, takich jak zasady, np. nieorganiczne lub organiczne i ich mieszaniny, które w niektórych okolicznościach wzmacniają działanie alkoholu. Do zasad nieorganicznych, które można stosować należą wodorotlenek sodowy i potasowy oraz karbaminian. Do zasad organicznych należą trietyloamina, trietanoloamina i inne alkanoloaminy. Przykładowo dodatek 0,02% NaOH będzie zwiększał aktywność przeciwwirusową etanolu. Zgodnie więc z jedną z postaci wynalazku wartość pH środka wynosi 6-9,5, przy czym korzystnie ma on odczyn zasadowy. Innymi dodatkami, które można wymienić są substancje stosowane w żelach o zastosowaniu medycznym, takiejak środki zmiękczające skórę, barwniki, środki zapachowe, mentol, kamfora, środki ochronne W i podobne, dzięki którym żel zyskuje dodatkowe funkcjonalne właściwości.

Jak już wspomniano, środek nie powinien jednak w zasadzie zawierać składników farmakologicznie czynnych innych niż wspomniane stosowane ewentualnie środki wzmacniające działanie niższego alkanolu.

Środek korzystnie przechowuje się w nieprzepuszczalnym dla powietrza, wilgoci i pary wodnej pojemniku. Takimi pojemnikami sąnp. tubki do wyciskania, zwłaszcza wytwarzane z folii metalowej lub tworzyw sztucznych nie przepuszczających wilgoci. Takie pojemniki chronią środek, którego zawartość wody nadaje mu higroskopijność, przed pochłanianiem wilgoci z otoczenia podczas przechowywania i przed użyciem. Zastosowanie takich pojemników minimalizuje więc utratę aktywności wysuszającej żelu.

Zgodnie z wynalazkiem udało się otrzymać żel o dużej zawartości alkanolu, który jest bardzo skuteczny i odpowiedni do leczenia schorzeń skóry, jest przyczepny do skóry i łagodny dla skóry i korzystnie nie zawiera innych leków lub farmaceutyków. Samo już pominięcie leków i farmaceutyków, takich jak środki przeciwhistaminowe i podobne, pozwala w konsekwencji na uniknięcie działań szkodliwych lub ubocznych oraz całkowitą eliminację reakcji alergicznych. Ponadto w wyniku specjalnego mechanizmu działania etanolu absolutnie nie może powstać oporność drobnoustrojów łub pasożytów. Dzięki wyborowi żelu o strukturze matrycowej osiąga się to, że etanol po podaniu nie akumuluje się np. w szczelinie nosowo-wargowej, w kącikach ust lub w pachwinie, ale pozostaje w miejscu nałożenia. Ponadto ponieważ żel wykazuje właściwości pseudoplastyczne (lepkosprężystość), jest on bardzo łatwy do nanoszenia, utrzymując jednocześnie swój ąmatrycową strukturę i strukturalną trwałość oraz pozostając na miejscu nałożenia.

Ze względu na wysokie stężenie alkoholu żel ma inne jeszcze nieoczekiwane właściwości. Okazało się, że jego przyczepność do skóry jest bardzo dobra, częściowo ze względu na wysoką zawartość alkanolu, ale również z uwagi na wybór środka żelującego, przy czym zwłaszcza EHEC, ASP i PVP lub ich połączenia, mając właściwości lipofilowe i hydrofitowe, zapewniają alkoholowi bardzo dobry kontakt ze skórą.

179 918

Środki żelujące, w szczególności EHEC, ASP i PVP albo ich połączenia, mają właściwości hydrofobowo-hydrofilowe, dzięki czemu uwalnianie alkoholu do skóry z wolno uwalniającej struktury matrycowej żelu daje się kontrolować. W ten sposób można zapobiegać tworzeniu się hamującej uwalnianie warstewki pomiędzy alkoholem/żelem i skórą/błonami śluzowymi. Jest to oczywiście ważne dla utrzymania długotrwałego działania alkoholu i żelu w miej scu nałożenia.

Nie jest więc potrzebne dodawanie specjalnych środków powierzchniowo czynnych dla uzyskania dobrego kontaktu pomiędzy skórą i żelem, jak to ma miejsce w przypadku żelu z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4593048. Środek powinien ogólnie być wolny od dodatku środków powierzchniowo czynnych.

Podobnie, nie jest konieczne dodawanie specjalnych środków wiążących ani stosowanie plastra lub taśmy dla utrzymania żelu w zetknięciu ze skórą.

Żele według wynalazku są trwałe fizycznie i chemicznie w ciągu co najmniej 12 miesięcy w temperaturze 50°C. Jest to między innymi rezultatem faktu, że nie jest potrzebne dodawanie innych substancji czynnych lub substancji pomocniczych, które w obecności leku lub biocydu mogą być nietrwałe podczas wytwarzania i przechowywania. Nie jest potrzebne dodawanie rzeczywistych leków, które z kolei wymagałyby obecności przeciwutleniaczy itp. dla zabezpieczenia chemicznej trwałości dodawanych leków podczas wytwarzania i przechowywania.

Ponieważ żel nie zawiera czynników drażniących skórę, nie jest, jak wspomniano, konieczne dodawanie środków przeciwdrażniących, takich jak środki przeciwhistaminowe, przeciwzapalne lub podobne.

Ze względu na obecność stężonego alkoholu żel jest samokonserwujący się. Nie jest więc potrzebne dodawanie środków przeciwdrobnoustrojowych zapobiegających wzrostowi grzybów ani środków przeciwbakteryjnych lub przeciw innym drobnoustrojom. Nie jest też konieczne przechowywanie żelu w lodówce, itp. Wykluczenie tych wszystkich dodatków oznacza, że eliminowane są niepożądane działania uboczne.

Dwa bardzo ważne cele wynalazku uzyskuje się dzięki wykluczeniu stosowania środków powierzchniowo czynnych, środków nadających przylepność do skóry, farmaceutyków, leków, przeciwutleniaczy, środków przeciwhistaminowych i innych czynników przeciwzapalnych, a także dzięki temu, że nie jest konieczne dodawanie środków chroniących przed grzybami, bakteriami i innymi drobnoustrojami. Po pierwsze dzięki swej niezwykłej prostocie żel jest złożony z niealergizujących substancji. Po drugie, dzięki specyficznemu sposobowi działania wobec czynników zakażających, etanol nie powoduje powstawania oporności. Ponadto ten produkt nie zakłóca reakcji immunologicznych gospodarza.

Dla uzupełnienia należy wspomnieć, że w przypadku wielu chorób skóry, np. opryszczki, występują powikłania na skutek wtórnych infekcji, zazwyczaj bakteryjnych. Nie jest potrzebne dodawanie innych farmaceutyków do żelu dla zapobiegania wtórnym infekcjom, jako że alkohol w żelu działa długotrwale dyzenfekcyjnie i chroni powierzchnię przed wtórną infekcją dzięki efektowi plastra, jaki daje wyschnięty żel, aż do wyleczenia ranki.

Działanie wysuszające i ścinające białko ma szczególne znaczenie w przypadku infekcji wirusem opryszczki. W pierwszej fazie powtarzających się ataków opryszczki (wtórne infekcje) tworzą się pęcherzyki wypełnione płynem. Oprócz natychmiastowej ulgi w swędzeniu i bólu, działanie wysuszające w odniesieniu do utworzonych już pęcherzyków jest skuteczne gdy preparat poda się we wczesnym stadium i wtedy pęcherzyki znikają bardzo sżybko. Jeśli przy ataku opryszczki nie zadziała się dostatecznie wcześnie, pęcherzyki pękają w wyniku czego występuje ropienie i tworząsię otwarte ranki, co jest charakterystyczne dla drugiej fazy. Preparat stosowany w tej fazie wykazuje natychmiastowe działanie wysuszające, dzięki czemu zostaje zatrzymane wydzielanie, a koagulacja białek niszczy powierzchniowe martwicze komórki. Działanie wysuszające czyni produkt użytecznym na wilgotnej powierzchni skóry. Działanie wysuszające daje więc tu natychmiastowy skutek profilaktyczny w odniesieniu do infekcji bakteryjnych poprzez ograniczenie warunków wzrostu.

Podobne korzyści są widoczne w przypadku stosowania żelu do leczenia wysypek skórnych związanych z innymi infekcjami wirusowymi, takimi jak ospa wietrzna. Żel naniesiony na

179 918 taką skórę zapobiega tworzeniu się pęcherzyków, względnie są one wysuszane, co minimalizuje swędzenie. Zapobiega się w ten sposób pękaniu skóry i związanemu z tym ryzyku infekcji.

W związku z tym należy także wspomnieć o przypadkowych uszkodzeniach skóry, takich jak zranienia oraz obtarcia, w których to przypadkach działanie przeciw drobnoustrojom połączone z tworzeniem się plastra z żelu po jego wyschnięciu bezdyskusyjnie daje działanie chroniące rany przed infekcjami.

Żel jest ponadto odpowiedni do profilaktycznego traktowania fizycznych uszkodzeń skóry, takich jak przecięcia, otarcia, itp. To wskazanie wynika nie tylko z przeciwdrobnoustrojowych właściwości preparatu, ale również z działania ochronnego wyschniętego żelu, tworzącego „wbudowany” plaster, uzyskiwany po wyschnięciu preparatu.

Uważa się, że stosowanie preparatu do leczenia oparzeń będzie dawać użyteczne działanie chroniące przed infekcją. Niektóre choroby wypryskowe, w tym alergiczne choroby skóry, charakteryzują się wtórnymi infekcjami. I w tym przypadku wynalazek ma wielkie znaczenie z uwagi na niealergizujące właściwości środka.

Jak wspomniano uprzednio, żel nadaje się do zwalczania zewnętrznych kłopotliwych organizmów pasożytniczych. Jest on np. odpowiedni do traktowania zewnętrznego świerzbu, larw roztoczy Trombiculus i innych pasożytów zewnętrznych.

Bardzo skuteczne preparaty przeciwko zakażeniom skóry i do eliminowania zewnętrznych pasożytów skóry można otrzymać stosując żel, w którym ciecząjest stężony etanol lub mieszanina stężonego etanolu i innego alkoholu o krótkim łańcuchu, takiego jak izopropanol lub glikol· propylenowy, zawierający dodatkowo takie dodatki jak środki wysuszające i dezynfekujące, jak również środek żelujący, lecz nie zawierający innych składników.

Stwierdzono również, że żel jest użyteczny do stosowania w miejscach ukąszenia’ lub użądlenia przez owady. Uważa się, że działanie jego co najmniej częściowo polega na tym, że stężony alkohol koaguluje białka toksyn i dezaktywuje je.

Wynalazek jest bliżej zilustrowany następującymi przykładami.

Przykład I

Składnik % wagowych

Etanol 99,9%91

Woda7

Carbopol 980 NF2

Carbopol 980 NF (nazwa handlowa firmy BF Goodrich) ma masę cząsteczkową około 7,5 χ 10⁵.

Przykład II
Składnik	% wagowych
Etanol 99,9%	95
Woda	3
Carbopol 980 NF	2
Środek zapachowy	-
Przykład III
Składnik	% wagowych
Etanol 99,9%	97,3
Bermocoll OS*	2,3
NaOH lub trietyloamina	0,1
Woda	0,3

* Bermocoll OS (nazwa handlowa) jest etylo(hydroksyetylo)celuloząz firmy Bero-Nobel Przykład IV

Składnik	% wagowych
Etanol 99,9%	91,0
EHEC*	1,5
Gliceryna	1,0
Glikol propylenowy	3,0
Woda	3,5

179 918 * DP = 1.600; DS-etyl = 0,8; MS-hydroksyetyl = 2,0. Przykład V

Składnik	% wagowych
Etanol 99,9%	91,0
PVP K-30*	2,5
Absorbent UV	1,0
Kamfora Glikol propylenowy	0-0,5
lub substancja pomocnicza	0-3,0
Woda	0-2,0
Alkohol poliwinylowy	0-1,0
* PVP K-30 (nazwa handlowa), poliwinylopirolidon z firmy GAF o średniej masie cząsteczkowej 4 χ 10⁴. Przykład VI
Składnik	% wagowych
Etanol	91
Barbopol 940	1
PVP K-90	2
Woda	4
Środek powierzchniowo czynny Przykład VII	2
Składnik	% wagowych
Etanol	91,0
Hydroksypropyloceluloza	2,5
Guma ksantanowa	0,1
Izopropanol	4,0
Woda	2,4
Hydroksypropylocełulozę wybrano ze względu na jej rozpuszczalność w cieczy. Przykład VIII
Składnik	% wagowych
Etanol	93,0
Hydroksyetyloceluloza	1,0
Etyloceluloza	0,5
Metyloceluloza	0,5
NaOH	0,02
Woda	4,98
Wszystkie pochodne celulozy zostały wybrane ze względu na ich rozpuszczalność w cieczy. Przykład IX
Składnik	% wagowych
Etanol Etylohydroksyetyloceluloza	95,0
(Bermocoll OS) Poliwinylopirolidon (	1,0
masa cząsteczkowa 3,5 χ 10⁴) Glikol polietylenowy	2,2
(masa cząsteczkowa 2 χ 10³)	0,2
KOH	0,02
Woda	1,58
W poniższych przykładach przedstawiono próby biologiczne demonstrujące farmakologi-
czne działanie środka według wynalazku.

179 918

Przykład X

Leczenie miejscowe Herpes simplex

Przy stosowaniu do leczenia miejscowego opryszczki wywoływanej przez Herpex simplex efekt zależy od czasu stosowania w stosunku do czasu początku infekcji. Odpowiednie są żele o szczególnie wysokim stężeniu alkoholu, np. żele z przykładów 3 lub 9.

W czasie pierwszych godzin pierwszej fazy, która charakteryzuje się swędzeniem, lekkim bólem i kłuciem, po których następuje tworzenie się pęcherzyków, żel nanosi się na zaatakowanego obszar w przybliżeniu co godzinę. Opisane objawy zmniejszają się natychmiast, a po 3-5 naniesieniach choroba zatrzymuje się i pęcherzyki znikają. Następnie żel podaje się co 3-5 godzin w ciągu 24 godzin dla zapewnienia całkowitego zatrzymania choroby.

Jeśli leczenia nie rozpoczęto przed pęknięciem pęcherzyków i żel nanosi się z częstotliwością około co 3 godziny, ranki pozostają suche bez ropienia. Leczenie kontynuuje się ze zmniejszoną częstotliwością podawania aż do zagojenia się wszystkich ranek.

Obydwa żele dały dobre wyniki gdy były stosowane w tych stadiach infekcji.

Przykład XI

Leczenie infekcji Herpes zoster

W leczeniu miejscowych objawów skórnych półpaśca żele z przykładów II i VII nakładano na zaatakowaną powierzchnię. Podczas pierwszych 24 godzin żel nakładano co około 2 godziny a później rzadziej, w zależności o potrzeby. Pęcherzyki goiły się i dyskomfort pacjenta szybko się zmniejszał.

Przykład XII

Zwalczanie bakteryjnych infekcji skóry

Traktowanie infekcji skórnych związanych z trądzikiem pospolitym opisano jako przykład zwalczania bakteryjnych infekcji skóry.

Żele z przykładów I i V nakłada się na zainfekowane obszary skóry. Początkowo żel podaje się 3 razy dziennie, a następnie, po wysuszeniu zainfekowanych powierzchni, kontynuuje się podawanie raz lub dwa razy dziennie. W przypadku każdego żelu osiąga się szybkie wyleczenie.

Przykład XIII

Zwalczanie grzybiczych infekcji skóry

Zwalczanie grzybicy naskórkowej (Tinea pedia) można opisać jako przykład leczenia infekcji grzybiczych. Szybkie gojenie pęknięć i następnie ustępowanie infekcji grzybiczej uzyskuje się dzięki podawaniu żelu z przykładów III, VI i VII początkowo dwa razy dziennie, a po kilku dniach tylko raz dziennie.

P r z y k ł a d XIV

Zwalczanie zewnętrznych pasożytów

Na powierzchnię zainfekowaną zewnętrznymi pasożytami, takimi jak wszy, roztocza świerzbowe, kleszcze i wszy łonowe, nakłada się w zależności od potrzeby cienką lub grubą warstwę żelu według przykładu IX. Pasożyty są szybko eliminowane.

Ze względu na właściwości przeciwdrobnoustrojowe żelu wtórne infekcje po ugryzieniach są także szybko wyleczalne.

P r z y kła d XV

Ochrona profilaktyczna przed infekcjami skóry

Leczenie zwykłych zadrapań można podać jako przykład zastosowania żelu w profilaktyce. Najpierw zranienie przemywa się wodąz mydłem, przestrzegając klasycznych zasad. Następnie nanosi się żel, np. opisany w przykładzie I. Podczas pierwszych 24 godzin żel nakłada się 3 razy, a następnie 1 raz dziennie aż do rozpoczęcia gojenia się ranek. Dzięki właściwościom wyschniętego żelu, działającego jak elastyczny, trwały plaster na rance, uzyskuje się dobrą ochronę ranek w okresie między podawaniem żelu.

Przykład XVI

Leczenie ospy wietrznej (Variola)

179 918

Żel z przykładu III nanosi się bezpośrednio na poszczególne miej sca wysypki na skórze pacjenta chorującego na ospę wietrzną, tak szybko jak to jest możliwe po pojawieniu się wysypki i następnie co 2-4 godziny. Przynosi to natychmiastową ulgę skórze, zmniejsza swędzenie, zapobiega tworzeniu się pęcherzy i sprawia, że choroba przestaje być zakaźna w krótszym okresie czasu. Żel z przykładu IX wykazuje podobną aktywność.

Przykład XVII

Leczenie użądleń przez pszczoły i ukąszeń przez inne owady

Żel z przykładu III nanosi się bezpośrednio na skórę w miejscu użądlenia przez pszczołę tak szybkojak to jest możliwe. Dyskomfort i obrzmienie zostająnatychmiast zmniejszone i swędzenie nie występuje. Uważa się, że za tę aktywność odpowiada działanie stężonego alkoholu polegające na koagulowaniu białka w jadzie owadów wstrzykniętym do skóry. Żel z przykładu IX wykazuje podobną skuteczność.

179 918

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny do leczenia schorzeń skóry, zwłaszcza infekcji wirusowych, w tym wirusem Herpes simplex, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytami zewnętrznymi, w postaci żelu zawierającego niższy alkanol, wodę i rozpuszczony w nich polimer o dużej masie cząsteczkowej jako środek żelujący, znamienny tym, że zawiera ponad 90% wagowych niższego alkanolu w przeliczeniu na całkowitąmasę środka i poniżej 10% wagowych wody w przeliczeniu na całkowitą masę środka.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie wody w środku jest mniejsze od stężenia równowagowego w temperaturze 20 - 24°C i przy wilgotności względnej 50 - 100%.
3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera tylko środek żelujący, niższy alkanol i wodę.
4. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ponadto zawiera skuteczną ilość środka wzmacniającego działanie niższego alkanolu podczas leczenia schorzeń skóry.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tymże zawiera zasadę, korzystnie w ilości potrzebnej do nadania środkowi wartości pH 6-9,5, taką jak zasada nieorganiczna lub organiczna, korzystnie wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i trietyloaminę.
6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako niższy alkanol zawiera etanol, izopropanol lub ich mieszaniny, a korzystnie etanol.
7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek żelujący zawiera pochodną celulozy, korzystnie eter celulozy, a korzystniej etylohydroksyetylocelulozę.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie wody jest w nim mniejsze niż 5%, a korzystnie mniejsze niż 3,3%, w przeliczeniu na sumaryczną masę alkanolu i wody.
9. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia schorzeń skóry, zwłaszcza infekcji wirusowych, w tym wirusem Herpes simplex, i infekcji skóry bakteriami, grzybami i pasożytami zewnętrznymi, w postaci żelu zawierającego niższy alkanol, wodę i rozpuszczony w nich polimer o dużej masie cząsteczkowej jako środek żelujący, znamienny tym, że środek żelujący rozpuszcza się w wodzie do uzyskania preparatu o stężeniu niższego alkanolu powyżej 90% i wody poniżej 10% w przeliczeniu na całkowitąmasę środka.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że rozpuszczanie prowadzi się do uzyskania stężenia wody mniejszego od stężenia równowagowego w temperaturze 20 - 24°C i przy wilgotności względnej 50 - 100%.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że stosuje się tylko środek żelujący, niższy alkanol i wodę.
12. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że ponadto dodaje się skuteczną ilość środka wzmacniającego działanie niższego alkanolu podczas leczenia schorzeń skóry.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że ponadto dodaje się zasadę, korzystnie w ilości potrzebnej do nadania środkowi wartości pH 6 - 9,5, takąjak zasada nieorganiczna lub organiczna, korzystnie wybranąz grupy obejmującej wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i trietyloaminę.
14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako niższy alkanol stosuje się etanol, izopropanol lub ich mieszaniny, a korzystnie etanol.
15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek żelujący stosuje się pochodną celulozy, korzystnie eter celulozy, a korzystniej etylohydroksyetylocelulozę.

179 918
16. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że rozpuszczanie prowadzi się do uzyskania stężenia wody mniejszego niż 3,3% w przeliczeniu na sumaryczną masę niższego alkanolu i wody.

* * *