JP3560977B2 - 皮膚疾患の治療のための及びその皮膚の消毒のためのゲル - Google Patents
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Description
背景
感染性皮膚疾患、微生物の及び寄生虫の両方によるものが広まっている。いくつかの皮膚疾患の例は、皮膚寄生虫、例えば、サルコプテス・スカビエイ変種ホミニス(Sarcoptes scabiei var−hominis)を除去する間に、例えば、単純ヘルペス・ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスにより引き起こされるウイルス性皮膚感染、例えば、ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)により引き起こされるバクテリア性皮膚感染、例えば、トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton rubrum)により引き起こされる真菌感染、である。このウイルス性感染、単純ヘルペスは単独で、毎年約1億の新たなケースをもって生じている。
単純ヘルペスは、単純ヘルペス・ウイルス(HSV)により引き起こされる。このウイルスは、2つの抗原性として異なるタイプ、1型と2型において生じる。口唇の上及び口の周囲のヘルペス(口唇ヘルペス(Herpes labialis))は、通常、1型に引き起こされ;生殖器の上及び周囲のヘルペス(陰部ヘルペス(Herpes genitalis))のほとんどの徴候は、2型により引き起こされる。
HSVによる最初の感染(1次感染)は、徴候学的に変化する。通常、それは、子供の間に生じる。この最初の感染において、HSV−DNAが、その細胞内に取り込まれる。断続的に、ウイルス増殖が生じた、この取り込まれたHSV−DNAからのヘルペスの発生をもたらす(これらの発生は、2次感染といわれる)。大人におけるほとんどのヘルペスの発生は、2次であり、その感染は、減少された抵抗性、熱性疾患(例えば、肺炎)、外傷、又は、冷却、加熱又は光の効果を原因として、再発する(flares up)。
発生は、その感染領域内での赤み、はれ、かゆみ及び痛みに始まり、その後、壊死及び化膿性の潰瘍形成であって最もやっかいな徴候が続く。これらの外傷の自然の治癒は、約10〜14日間以内に生じるであろう。
陰部ヘルペスの発生は、上述のように、口唇ヘルペスのものと同じである。但し、陰部ヘルペスは、生殖器の上及び周囲にある。
例えば、HSV皮膚感染のための療法の数は、ひじょうに限定されており、そして現存の抗ウイルス化学療法は、効率的であると確信をもって証明されていない。さらに、確立されたHSV−外傷の治癒及びさらなる発生の阻止を進行させるためのいくつかの製品が存在する。しかしながら、これらの製品のいずれも、確固たる効果をもっていない。
バクテリア感染、例えば、単離され又は尋常性坐瘡(Acne vulgaris)に関連する、吹き出ものは、適当な処置を目下利用することができない他の皮膚疾患の例である。瘡においては、プロピオニバクテリア・アクネ(Propioni bacterium acnes)によるトリグリセリドの脂肪分解が脂肪酸を放出すると現在信じられており;これらの脂肪酸は、その後破れることができる濾胞(follicle)壁内での炎症過程を顕出することができると考えられている。その濾胞内容物の排出は、濾胞周辺の炎症を導く。坐瘡のために現在使用されている過酸化ベンゾイルは、1次感染と2次感染の両方に対するその広スペクトルの抗微生物効果に依存する作用モードをもつ。過酸化ベンゾイルに基づく最近の処置は、効能の欠如及び逆反応、例えば、皮膚の紅斑、やけど及び落屑を含む固有の問題をもつ。
上記文献から、例えば、HSVを含むウイルスに対する消毒剤としてアルコールを使用することが知られている、例えば、R.Tyler;Journal of Hospital Infection(8:22−29;1987)を参照のこと。正常な液体としてアルコールを使用するとき、そのアルコールのひじょうに速い蒸発のために僅かな、そしてひじょうに短時間の効果が達成される。また、90重量%未満の濃度におけるアルコールの使用は、不適当な結果を与える。
さらに、Moldenhauer,in Zbl.Bckr.Hyg.,I Abt.Orig.B 179,544−554(1984)は、それらの化合物又は溶液中に(HSV、インフルエンザ、コクサッキーB及びおたふく(mumps))を含むウイルス懸濁液を懸濁させることにより、エタノール、イソプロパノール、ホルムアルデヒド及び塩化ベンザルコニウムの表面消毒特性を比較する。90%を上廻るアルコール濃度はテストされなかった。さらに、上記2の文献中、アルコールは、表面消毒特性のために使用され、そして感染及びその徴候の治療のためには使用されなかった。
US 5,145,663中、65−75%イソプロピル・アルコール、8−12%プロピレン・グリコール、及び有効な不活性成分又は消毒剤又は抗菌剤から成る消毒剤について言及されている。この特許は、ゲルについては言及していない。
GB−A−2017491中、アルコールを含むゲルが、バクテリア消毒のための手洗いとして使用される。
皮膚の表面消毒において、そのまま又は他の活性消毒剤のための溶媒のいずれかとしてのアルコールの使用について記載する上記文献中、そのアルコールは、比較的短時間の期間にわたりその皮膚と接触して留るであろう。これらの組成物は、それらが濃化剤(thickener)、例えば、塩化ナトリウムを含むことができるときそれらが洗浄組成物である場合、一般的に、水で濯がれる。非−リンス組成物及びアルコール・ワイブ(wipes)による処置は、比較的少量の組成物を適用し、そしてそのアルコールは、速く蒸発する。このアルコールは、特に、角質層(皮膚及び表皮)の下の層への透過のために十分に長くその皮膚と接しない。
エタノールは、皮膚への表在局所的適用のために使用される医薬組成物中に広く使用されてきた。ゲル化剤を含む組成物も同様に、このような用途に使用されてきた。しかしながら、これらの開示のいずれにおいても、皮膚疾患を治療するための剤としてそのアルコール自体は使用されていない。以下の文献が、関連する。
US 3,016,328及びUS 4,590,214中、ジアルデヒドとアルコールの混合物が述べられている。この効果を評価することなく、これらの製品のいずれも、アルコール及びゲル形成剤を含まないことが確立されることができる。
WO 93/00114は、麻酔薬及び好適な抗ウイルス活性をもつ表面活性成分の混合物を適用することによりHSV感染の経過時間を減少させる方法について記載している。それは、ゲル化剤について言及していない。
US 4,247,547は、瘡の治療のためのアルコール及び皮膚学的に活性なトレチノイン(tretinoin)を含むゲルの使用について言及する。トレチノインは、刺激性であり、そしてその組成物は、HSVに感染した皮膚の処置に全体として好適でないであろう。また、それらの組成物における水の濃度も不明である。
Chemical Abstracts 90:76564 r(1979)中、抗菌ペーストであって、約80重量%のエタノール、13%の水及び濃化剤を含むものが開示されている。
US 5,013,545は、60−90%のエタノール、0.5−30%の水、及び活性成分、例えば、抗ヒスタミンから成るゲルについて記載している。この特許は、ウイルス性皮膚感染、例えば、ヘルペスに対する活性について言及していない。さらに、実施例のいずれも、80%を上廻るアルコールを含む好適なゲルを作り出す方法について教示していない。
US 5,098,717は、60−90%のエタノール及び活性成分として抗ヒスタミン及び抗掻痒薬に基づくゲルについて記載している。
エタノール及び水に基づく医薬のための担体ゲルが、特許文献中に記載されている。例えば、SE 466134を参照のこと。US 4,593,048中、エタノール中に溶解され、そして表在局所的に適用された医薬による循環内への透過が、各種アジュバントを使用するときに加速されることを述べている。この配合品は、経皮全身的投与のための医薬のための透過助剤として表面活性成分を含む。これらの組成物は、皮膚の失調の治療のために使用されない。
B.Rodu及びF.Lakemanによる記事(“In vitro virucidal activity by component of a topical film−forming medication,"J.Oral Pathology 17:324326;1988)は、約80%エタノール、7%タンニン酸、2.5%サリチル酸、及び1%ホウ素酸から成る調製物のインビトロ試験について述べている。これらのテストは、これらの成分及びヒドロキシ・プロピルセルロース・ゲル化剤を含む製品Zilactinのインビトロ特性を評価することを意図されていた。しかしながら、HSVに対するこのゲルのインビボ性能は、限定されることが見い出されている。
ヘルペスの表在局所的治療のための特異的抗ウイルス調製物は、Zovir/Zoviraxクリーム(ゾビール(Zovir)は登録商標である。)であって5%アシクロビルを含むものである。この効能は、単純ヘルペス皮膚感染に関して確実に証明されておらず、そしてその上、耐性が顕出し始めるという報告が、公表されている。
アシクロビルは、水痘帯状疱疹ウイルスの治療のために全身投与されてきた。しかしながら、報告は、その治療がその免疫応答を限定し、その疾患に対する耐性を顕出することを、その後に失敗することを示した。
驚くべきことに、抗−ヒスタミン、麻酔薬、抗炎症剤を使用せずに、そして皮膚寄生虫に対する殺生物剤を含む医薬を全く使用せずに、皮膚疾患を治療するために、そして皮膚寄生虫を防除するため、有効なゲルを作り出すことができることが、今般、明らかになった。
エチル・ヒドロキシ・エチルセルロース(EHEC)が、アルカリ中生来のセルロースを最初に膨潤させ、次に、その第1段階において活性化されたセルロース・ヒドロキシル基に酸化エチレンを付加し、次に、アルカリ処理後に塩化エチルとそれらを反応させることによりその製品中のヒドロキシル基をエーテル化することにより、作り出される。
この酸化エチレン処理の段階において、エトキシ単位が、セルロース−ヒドロキシル基と酸化エチレン分子の初期の反応から得られた側基上のヒドロキシル基に付加されることができる。そのエーテル化段階においては、側基の及びセルロース−ヒドロキシル基のヒドロキシル基が、反応されることができる。従って、このポリマー製品は、エトキシ2−エトキシエチレンオキシ及びエトキシポリ(エチレンオキシ)側基を含む。これらの反応は、さまざまな異なる程度の置換、及びモル置換(すなわち、エーテル化基当りの平均エチレンオキシ単位の尺度)をもつEHEC製品を提供するように、制御されることができる。これらのパラメーター、及び重合/分子量の程度が、溶液中のポリマーの特性に影響を与える。
それらが、例えば、ペイント及びセメント・ベースのモルタル中で濃化剤及び分散剤として使用される場合、水性系内でのEHECの性
本発明の要約
本発明に係る新たなゲル形成性医薬組成物は、液体及びその液体中に溶解された高分子量ポリマー・ゲル化剤を含んで成り、本組成物は、その組成物の全重量に基づき90重量%を上廻る低級アルコール及びその組成物の全重量に基づき10重量%未満の水を含んで成ることを特徴とする。
本組成物は、任意的に、1(又はそれより多くの)強化剤であってそのアルコールの効果を強化するものを含んで成る。好ましくは、本組成物は、抗ヒスタミン、麻酔薬、抗炎症薬、刺激剤及びいずれの免疫原性の化合物又はその免疫系を乱す化合物を実質的に含まない。その結果として、本発明においては、(このような活性化合物のための溶媒媒体としてアルコールがその中に保持される従来技術の組成物に伴う潜在的な問題である)薬物の濃度及び結晶化は、その溶媒が蒸発するときに生じないであろう。これ故、刺激面での不便をもたらす局所的過剰投与が、全体的に回避される。
低級アルカノールは、好ましくは、4まで、好ましくは、3までの炭素原子を含む。それは、グリコール又はポリオールであることができるが、好ましくは、モノ・ヒドロキシ化合物である。それは、このような化合物の混合物であることができる。最も好ましくは、それは、場合により、他の低級アルカノールとの組合せにおいてエタノールを含む。
従って、今般、驚くべきことに、90%を上廻るエタノール又は他の低級アルカノールを含むゲルが、例えば、皮膚感染及び皮膚寄生虫の局所的処置にひじょうに有効であることが発見された。
好適なゲル化剤を使用するとき、濃縮されたアルコールをひじょうに好適で、有効で、かつ、安定したゲルに変換することができる。本発明は、その系が皮膚発疹に関係するウイルス感染、特に、ヘルペス感染の治療において特に価値がある。
本発明の詳細な説明
このように、本発明に係る調製物は、粘膜を含む皮膚の感染領域に直接適用するための表在局所的調製物として使用されることができるような形態における濃縮アルコールから成る。低濃度、例えば、60%未満の濃度におけるエタノールが、明確な痛反応を与えるけれども、例えば、本発明に従う90%を上廻る濃度における濃度アルコールの使用は、それが開いた外傷内で使用されるときでさえ、ほとんど無痛である。本調製物は、任意的に、そして本発明における延長された期間にわたり使用される併合効果をもつ。従って、浮腫組織を乾燥させ、タンパク質を凝集させ、そして感染剤を殺すことの有効な組合せが、達成され、そしてその後、それが乾燥したとき、そのゲル化剤は、感染に対して保護する膏剤として作用する。
本発明に係るゲルは、アルコールがそのゲルから洩れ出すことを、そしてそのゲルが適用された部位から流れ出すことを防ぐマトリックス形成物を創り出す。同時に、そのゲルは、皮膚に対してやさしく、そして適用が容易である。その組成物が透明であり、そしてその組成物が皮膚上で乾燥した後に残りポリマー・ゲル化剤の乾燥フィルムが透明であり、その下にある皮膚を治療の間じゅう見ることができることを許容することが、可能であり、かつ、好ましい。
ゲルが乾燥したとき、それは、外傷、例えば、HSVの発生の上に保護フィルムを形成する。別々に、全てのこれらの働きは、2次バクテリア感染を回避することに寄与する。蒸発を限定するマトリックス形成により、そのゲルは、ゲルと空気の間の表面上にバリア・フィルムを形成し、これにより、アルコールの蒸発は、ドラスティックに減少される。長時間にわたり、アルコールは、この方法で、皮膚に接して残存し、これにより、そのエタノールはその皮膚内への拡散の可能性をもち、そして深部においてその効果を発揮する。さらに、そのゲルの膏剤作用は、その組織内に拡散したアルコールの速い蒸発を防ぎ、そして最後に、乾燥後、そのゲルの膏剤効果は、その罹患領域の感染に対する保護を提供するであろう。従って、エタノールと共にマトリックスを形成し、そしてその雰囲気に対してそのゲルの表面上にフィルムを形成するゲル化剤又はゲル化剤のマトリックスを選ぶとき、そのゲルの異常に延長された効果が、本発明に従って達成される。
水の含量は、その効果にとって重要である。この含量は、10%未満、好ましくは、5%未満、そして場合により、いくつかの場合において、1%未満でなければならない。水の量は、周囲の条件下、すなわち、20−24℃及び50−100%相対湿度における、並びに体温(例えば、37℃)までの温度におけるこの湿度レベルにおける正常な保存条件下、その組成物の平衡含量未満でなければならない。従って、全体として本組成物は、実際に、吸湿性であるはずである。この吸湿性(hygroscopicity)は、好ましくは、湿った空気の存在中でアルカノールの濃度よりも高いアルカノールの濃度に因る。これらの条件下でのエタノール中の水の平衡濃度は、水とエタノールの合計の3〜7重量%のレンジ内にある。このゲル化剤は、いくらかの吸湿性に貢献することもできる。水の含量があまりに高い場合、その乾燥及び抗微生物効果、そして特に抗ウイルス効果が減少され、これは、そのゲルの有効性が減少されることを意味する。同様に、そのアルカノールの濃度は、外部皮膚寄生虫に対する効果に対し決定的である。アルカノールの高い濃度は、そのアルカノールが角質層の下の皮膚の層に浸透することを許容することができる。
アルカノール中に通常可溶性であるいくつかのゲル化剤の中の1又はその組合せを、使用することができる。このゲル化剤は、直鎖状、分枝状であり又は架橋されることができ、そして天然、このようなポリマーの誘導体であり、又は全て合成であることができる、ポリマーである。その分子量は、通常、高く、例えば、少なくとも、104、好ましくは、少なくとも5×105、そして数百万まで、例えば、106を上廻るものである。このポリマーは、好ましくは、本組成物中、非イオン性である。好適なゲル化剤は、セルロース誘導体、特に、セルロース・エーテル、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース;ヒドロキシエチル・セルロース、特に、エチル(ヒドロキシエチル)セルロース(EHEC)、アルキル−及びヒドロキシアルキル−セルロース、カルボキシ・メチル・セルロース、他の多糖類、例えば、天然多糖類及びその誘導体であって、修飾カラギーナンを含むもの;並びに、合成ポリマー、例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・オキシド、ポリビニル・ピロリドン及びポリ・アクリル酸を含む。
本発明において有用であるセルロース誘導体は、通常、高分子量、例えば、106を上廻るものをもつ。但し、105より上の分子量をもつポリマーが、有用であることができる。本発明において有用であるセルロース・エーテル誘導体の置換/誘導体化の程度は、好ましくは、比較的高く、例えば、1.0よりも高い。
高く濃縮されたエタノールのために特に好適なセルロース・ゲル化剤は、CA登録番号9004−58−4をもつセルロースの誘導体である、EHEC、エチル(ヒドロキシエチル)セルロースである。EHECは、例えば、Berol Kemi ABから商標BERMOCOLLの下で販売されるようなもの、例えば、BERMOCOLL OSである。例えば、有効なゲル化EHECは、約3,200の重合度、エチレンについて約1.7の置換度(DS−エチル=1.7)及びヒドロキシエチルについて約1.5の置換度(MS−ヒドロキシエチル=1.5)において達成される。EHECを含むセルロースエーテルは、Kirk−Othmer,“Encyclopedia of Chemical Technology,"5:143,1979(3.edition)中により正確に記載されている。“Faerg och Lack Scandinavia"31:291−298;1985も参照のこと。
アクリル酸重合体も、ゲル化剤として特に好適である。アクリル酸重合体は、例えば、BF Goodrichから商標Carbopolの下に販売されているもの、例えば、Carbopol 940及び941、Carbopol 940 NF及び941 NF、Caqrbopol 980 NF及び981 NF、又はCarbopol 1342及び1382である。これらのCarbopolは、ポリアルケニル・ポリエーテルにより架橋されたアクリル酸の、高分子量の非線形重合体である。アクリル酸重合体は、“Kirk−Othmer,Encyclopedia of Chem.Tech.,"20:216;1982中、及び“Ullmanns Encyclopedia of Ind.Chem.,"A21:752;1992中に、より正確に記載されている。
ポリビニルピロリドンは、特に好適なゲル化剤の第3の例である。例としての、ポリビニルピロリドンは、GAFから商標PVP K−30及びPVP K−90の下で販売されている。ポリビニルピロリドンは、高分子量重合体であり、これは、“Kirk−Othmer,Encyclopedia of Chem.Tech.,"23:963;1983中、及び“Ullmanns Encyclopedia of Ind.Chem.,"A21:143;1992その他の中に、より詳細に記載されている。
ゲル化剤は、ゲル化剤又はゲル化剤の混合物の選択に依存して、その組成、所望の質感、等に依存して、0.1%と10%の間の量で使用される。その量は、好ましくは、それが適用後その皮膚上でその場に残り、そして広がり又は流れ落ちないように、室温及び正常な体温においてその組成物をゲル様にするようなものでなければならない。溶媒中のポリマー溶液の粘弾特性に因るゲル様コンシステンシーは、分子量、置換度、並びに、誘導体、例えば、誘導体化剤の数単位が各誘導体糖類のヒドロキシル基に添加されることができるEHECについては、モル置換度及び置換のタイプ並びにその組成物中のポリマーの濃度に依存する。これらの組成物は、一般的に、低剪断下高粘度をもたなければならないが、製造及び適用の間の最適な取扱いのために希釈されなければならない。この特徴の組合せは、例えば、添付実施例中に説明するような、特性の適当な選択により達成されることができる。例えば、EHECの粘度増加効果は、重合度及び置換度に依存し、そして上述のように3200の重合度をもつEHECについては、エタノール中の好適な濃度は、0.5〜2.0%、例えば、1.0%付近である。
これは、例えば、pH調整剤、例えば、塩基、例えば、アルカリ性無機化合物又は有機塩基及び混合物に適用され、これにより、そのアルコールの作用は、特定の状況下で増加される。使用されることができる無機塩基は、水酸化ナトリウム及びカリウム並びにナトリウム及びカリウム・カーバメートを含む。有機塩基は、トリエチルアミン、トリエタノール・アミン及び他のアルカノールアミンを含む。例えば、0.02%NaOHの含有は、そのエタノールの抗ウイルス作用を増加させるであろう。従って、本発明のその態様においては、本組成物は、6〜9.5のレンジ内のpH、好ましくは、アルカリ性のpHをもつ。挙げることができる他の添加物は、医薬ゲルの一部を形成する物質、例えば、皮膚軟化剤(emollients)、着色剤、芳香剤、メントール、カンファー、W−保護剤等その他であり、これによりそのゲルは、さらなる機能特性を補われることができる。
しかしながら、本組成物は、これらの任意的強化剤以外の薬理学的活性成分を実質的に含んではならない。
本組成物は、好ましくは、空気及び水蒸気不透性容器内で供給される。このような空気は、例えば、しぼり出しチューブ(squeezable tubes)、特に、金属ホイル又は水蒸気遮断特性をもつプラスチック材料から作られたものである。このような容器は、その水分含量がその組成物が吸湿性であるようなものである組成物が、保存の間及び使用前に雰囲気から水分を吸収することを防ぐ。それ故、このような容器の使用により、そのゲルの乾燥活性の損失は、最小化される。
本発明に従って、我々は、アルカノールの濃縮含量をもつゲルを作り出すことに成功しただけでなく、皮膚疾患の治療にひじょうに有効であり、かつ、好適であり、皮膚接着性であり、かつ、皮膚にやさしいものであり、そして好ましくは、他の薬物又は医薬品を含まないもの、をも作り出すことに成功した。薬物及び医薬品、例えば、抗ヒスタミン等の単なる除去は、逆作用又は副作用が全く生じず、そしてアレルギー反応が完全に排除されるという結果をもたらす。これに加え、エタノールの活性の特別の作用機作の結果として、絶対に、原因の微生物又は寄生虫の間に耐性が全く顕出することができない。マトリックス構造をもつゲルの選択において、適用後、エタノールが、例えば、その口の角における鼻唇裂(nasolabial fissure)内に又は鼡径部に蓄積しないが適用部位に残るということが達成される。さらに、ゲルが偽可塑性(粘弾性)特性を示すとき、そのゲルは、ひじょうに適用し易く、そして同時に、それは、そのマトリックス構造及びその構造的な剛性を回復し、そして上述のように、それにより正確に、適用部位上に残る。
アルコールの高濃度のために、ゲルは、他の驚ろくべき特性を有する。皮膚接着特性は、一部、アルコールの高い含量のためだけでなく、ゲル化剤の選択のために、ひじょうに良好であることが判明し、ここで、特に、EHEC,ASP、及びPVP又はそれらの組合せが、皮膚とのひじょうによい接触をアルコールに与える親油性及び親水性の特性をもつ。
ゲル化剤、特に、EHEC,ASP、及びPVP又はそれらの組合せは、疎水性−親水性特性をもち、これにより、そのゲルの遅延放出マトリックス構造から皮膚へのアルコールの放出が調節されることができる。これを行うことにより、放出阻止フィルムが、アルコール−ゲルと皮膚/粘膜の間で全く創出されないことを獲得することができる。もちろん、これは、適用部位に対するアルコール−ゲルの連続した効果のために重要である。
従って、US 4,593,048中のケースであるとき、皮膚とゲルの間に正しい接触を達成するために界面活性剤を添加することは必要でない。本組成物は、一般的に、添加された界面活性剤を含まないはずである。
同様に、ゲルを皮膚に接着させるために、特別なバインディング剤を添加し、又は膏剤又はテープを使用することのいずれも必要ない。
本発明に係るゲルは、50℃において少なくとも12ヶ月間物理的に、かつ、化学的に安定である。とりわけ、これは、薬物又は殺生物剤と一緒になって製造及び保存の間不安定であることができる他の活性成分又はアジュバントの添加を必要としないという事実の結果である。製造及び保存の間にそれと同一の薬物の化学的安定性を確保するために、その後に保護的な抗酸化剤等を必要とするであろう実際の薬物を添加することは必要でない。
ゲルが実際の皮膚刺激剤を含まないとき、抗−刺激剤、例えば、抗−ヒスタミン、抗炎症剤又は類似の剤を添加することは、上述のように、必要でない。
アルコールの濃縮含量のために、ゲルは、自己保存性である。それ故、菌様の成長に対する抗微生物保存剤又はバクテリア又は他の微生物に対する製品のいずれをも添加する必要はなく、そしてそのゲルを冷蔵庫その他の内で保存することは必要でない。ゲル中のこれらの添加物の全てを省くことは、このような添加物の不所望の副作用が取り除かれることを意味する。
2つのひじょうに重要な特性が、界面活性剤、皮膚接着剤、医薬品、薬物、抗酸化剤、抗ヒスタミン薬、又は他の抗炎症剤を省くことにより、そしてそのゲルに真菌、バクテリア、又は他の微生物に対する保存剤を添加する必要性がないことにより、本発明において達成される。第1に、全ての単純化において、ゲルは、非アレルゲン物質から構成される。第2に、感染剤へのその特別な作用機作のために、エタノールは、耐性の顕出を生じさせない。さらに、本製品は、宿主の免疫応答を乱さない。
その徹底のために、多くの皮膚疾患、例えば、単純ヘルペスが、2次の普通にはバクテリア感染に合併されるということを述べなければならない。2次感染を回避するためにゲルに他の薬剤を添加する必要はない。なぜなら、長期間の効果をもつゲル中のアルコールがその領域を消毒し、そして外傷が治癒するまで乾燥したゲルの膏剤効果を介して再感染に対してそれを保護する。
特にヘルペス感染に関して、乾燥及びタンパク質凝集効果は、かなり重要である。反復ヘルペス発生の第1期の間、(2次感染)は、液体で満たされた水疱を特徴とする。そのかゆみ及び痛み反応の直接的改善とは別に、既に形成された水疱に対する乾燥作用が、本調製物が初期段階に適用されるときに達成され、そしてそれ故、その水疱は、早く消失するであろう。ヘルペス発生が、十分に初期に処置されない場合、その水疱は、破裂して、第2期に特徴的な化膿した開いた外傷の形成をもたらす。この期の間に使用されるとき、本調製物は、即時の乾燥効果をもち、それにより、その分泌が終了し、そしてそのタンパク質凝集作用が、表面にある壊死細胞を破壊する。この乾燥効果は、湿った皮膚領域上でその製品を有用にする。ここで、その乾燥効果は、その成長条件の減少を通じてバクテリアの感染に関して即時の予防的作用をもつ。
類似の利点が、そのゲルが他のウイルス感染、例えば、鶏痘に関連した皮膚発疹を治療するために使用されるときに、見られる。このような皮膚発疹に適用されるとき、水痘の形成が予防され、又はそれらは乾燥され、そしてかゆみが減少される。その後の感染リスクをもつ皮膚の破壊は、このように防止される。
これに関して、我々は、乾燥後のゲルの膏剤作用と組合された抗微生物効果が外傷感染に関して争う余地のない予防作用をもつ場合、偶発的皮膚損傷、例えば、外傷及び皮膚擦過傷について言及することができる。
ゲルは、さらに、物理的皮膚損傷、例えば、切傷、すり傷、等の予防処置に好適である。この指示は、本調製物の抗微生物特性に基づくだけでなく、その調製物が乾燥したときに達成される“ビルト−イン”された膏剤効果をもつ乾燥ゲルの保護的効果にも基づく。
火傷の治療に関する本調製物の使用は、有用な感染予防効果をもつであろうと信じられる。アレルギー性皮膚疾患を含むいくつかの湿疹疾患は、2次感染を特徴とする。ここでも、本発明は、とりわけ、本組成物の非アレルギー特性のために、かなりの重要性をもつであろう。
上述のように、本ゲルは、外部寄生虫及びやっかいな生物を防除するのに好適である。例えば、本ゲルは、疥癬(scabies)、ツツガムシ(chigger)及び他の外部寄生虫の外部処置に好適である。
皮膚感染に対して、そして外部皮膚寄生虫を除去するために、ひじょうに有効な調製物は、その液体が濃縮エタノール又はエタノールと他の短鎖アルコール、例えば、イソプロパノール又はプロピレングリコールとの濃縮混合物から成り、そしてさらに、添加物、例えば、乾燥及び消毒剤、並びにゲル化剤を含むが他の成分を全く含まないようなゲルを使用するときに得られることができる。
このゲルは、挿入かみ傷(inset bites)及び刺し傷(stings)の部位への適用にも有用であることも判明した。この効果は、その刺し傷内の毒素タンパク質が凝集し、そして失治されることを引き起こすことにおける濃縮されたアルコールの働きに少なくとも部分的に因ると考えられる。
本発明を、以下の実施例においてさらに説明する。
実施例
ゲルの組成例:
実施例1
成分 重量%
エタノール 99.9% 91
水 7
Carbopol 980 NF 2
Carbopol 980 NF(商標、BF Goodrich)は、7.5×105付近の分子量をもつ。
実施例2
成分 重量%
エタノール 99.9% 95
水 3
Carbopol 980 NF 2
芳香剤 −
実施例3
成分 重量%
エタノール 99.9% 最小 99
Carbopol 940 NF* 最大
*Carbopol 940 NF(登録商標)、GF Coodrichからのアクリル酸ポリマー。
実施例4
成分 重量%
エタノール 99.9% 97.3
Bermocoll OS* 2.3
NaOH又はトリエチルアミン 0.1
水 0.3
*Berol−NobelからのBermocoll OS(登録商標)=エチル(ヒドロキシエチル)セルロース
実施例5
成分 重量%
エタノール 99.9% 91.0
EHEC* 1.5
グリセリン 1.0
プロピレングリコール 3.0
水 3.5
*(DP=1,600、DS−エチル=0.8、MS−ヒドロキシエチル=2.0)
実施例6
成分 重量%
エタノール 99.9% 91.0
PVP K−30* 2.5
UV−吸収剤 1.0
カンファー 0−0.5
プロピレン・グリコール又は
アジュバント 0−3.0
水 0−2.0
ポリビニル・アルコール 0−1.0
*GAFからのPVP K−30(登録商標)=ポリビニルピロリドン、4×104の平均分子量。
実施例7
成分 重量%
エタノール 91
Carbopol 940 1
PVP K−90 2
水 4
界面活性剤 2
実施例8
成分 重量%
エタノール 91.0
ヒドロキシプロピルセルロース 2.5
キサンタン・ガム 0.1
イソプロパノール 4.0
水 2.4
ヒドロキシプロピル・セルロースを、液体でのその溶解度について選択する。
実施例9
成分 重量%
エタノール 93.0
ヒドロキシエチルセルロース 1.0
エチルセルロース 0.5
メチルセルロース 0.5
NaOH 0.02
水 4.98
全てのセルロース誘導体を、液体中でのそれらの溶解度について選択する。
実施例11
単純ヘルペスの局所的処置
単純ヘルペスの局所的処置のために使用するとき、その効果は、その感染の始まりに対する適用の時に依存する。特に高濃度のアルコールをもつゲル、例えば、実施例3,4又は10に挙げたゲルが、好適である。
かゆみ、僅かな痛み及び刺痛(prickling)、その後の小胞の形成を特徴とする第1期の最初の時間内に、ゲルが、1時間に約1回その罹患領域に適用される。被験体の徴候は、直ちに減退して、そして3−5の適用後、その発生が止まり、そしてその小胞が消失する。この後、そのゲルは、その発生が完全に止まったことを保証するために24時間の間3−5時間毎に再適用される。
小胞が破裂する前に処置が始まらず、そしてゲルが約3時間毎の頻度で適用されるとき、その外傷は、化膿せずに乾燥したまま維持される。この処置は、全ての外傷が治癒し始めるまで減少された適用頻度をもって続けられる。
3つのゲルの全てが、上記感染段階において使用されるとき、良好な結果を与えた。
実施例12
帯状疱疹ヘルペスの処置
帯状疱疹ヘルペスの局所的皮膚発生のために使用するとき、実施例2と9において述べたゲルを、その罹患領域に適用した。最初の24時間の間、そのゲルを、約2時間毎に、そしてその後、適宜、より長い間隔において、適用した。これらの小胞は、完治し、そしてその患者の不便さは、速やかに排除されるであろう。
実施例13
バクテリア性皮膚感染の処置
尋常性 瘡に関する皮膚感染の処置は、バクテリア性皮膚感染の治療剤として言及されなければならない。
本発明に従う実施例1及び6に記載のゲルを、感染した皮膚領域に適用する。はじめに、ゲルを1日当り3回適用し、そしてその後、その感染領域が乾燥した後、それを、1日当り約1又は2回適用する。各ゲルによるこの処置により、速い治癒が達成される。
実施例3に記載のゲルは、難しいケースにおいて、広範に感染した領域上で直接的に使用することができる。
実施例14
微生物皮膚感染の処置
表皮菌属(epidermophytosis、足部白癬(Tinea pedis))の処置が、微生物学的にならされた感染の処置の例として言及されるべきである。裂(fissures)の速い治癒、及び真菌感染のその後の治癒が、実施例4,7及び8に記載のゲルを始めに、1日に2回、2〜3日後、1日に1回だけ適用したときに、達成される。
実施例15
外部寄生虫の防除
適宜、本発明に係る実施例3及び9に記載のゲルの薄い又は厚い層を、外部寄生虫、例えば、シラミ(lice)、疥癬ダニ(scab mites)、マダニ(ticks)及びケジラミ(crab lice)に感染した領域に適用する。短時間において、これらの寄生虫は、除去される。
本ゲルの抗微生物特性のために、咬まれた後の2次感染も、速く治癒される。
実施例16
皮膚感染に対する予防薬
凡庸な、すり傷の処置が、予防薬としてのゲルの使用例として言及されるべきである。始めに、外傷を、古典的原理に従って、水/石けんを用いてきれいにする。その後、ゲル、例えば、実施例1中に述べたゲルを適用する。最初の24時間の間、そのゲルを3回適用する。その後、このゲルを、その外傷が治癒し始めるまで1日当り1回適用する。乾燥したゲルの特性、その外傷上の弾性な、固定された膏剤としての作用のために、その外傷の良好な保護が、適用の間に達成される。
実施例17
鶏痘(痘瘡)の治療
実施例4のゲルを、発疹後可及的速やかに、そしてその後2〜4時間毎に、鶏痘をもつ患者の皮膚上の個々の発疹上に直接的に適用する。これは、直ちにその皮膚をなめらかにし、かゆみを減少させ、水疱形成を防ぎ、そして短時間においてその患者を非伝染性にする。実施例3及び10のゲルは、類似の活性をもつ。
実施例18
ハチの刺傷及び他の昆虫の咬みの処置
実施例4のゲルを、その刺し傷の発生後できるだけ速くハチの刺し部位においてその皮膚に直接的に適用する。不快感及びはれは、直ちに減少され、そしてかゆみは、顕出しなかった。この活性は、その皮膚内へ注入された昆虫毒中のタンパク質を凝集させる濃縮アルコールの効果に因ると考えられる。実施例3及び10のゲルは、類似の性能をもつ。
Claims (15)
- 液体及びその液体中に溶解されたポリマー・ゲル化剤を含む皮膚障害の治療用ゲル形態医薬組成物であって、当該組成物が、当該組成物の全重量に基づき90重量%を上廻る少なくとも1のC1-4アルカノール及び当該組成物の全重量に基づき10重量%未満の水を含み、ここで上記ポリマー・ゲル化剤は、少なくとも10,000の分子量をもち、ここで、上記アルカノールは、当該組成物中で実質的に唯一の活性作用物質であり、そして当該組成物は、ゲル安定性を実質的に低下させる他の成分を含有しないことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 前記組成物中の水の濃度が、20〜24℃のレンジ内の温度及び50〜100%の相対湿度における平衡含有量未満である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ゲル化剤、アルカノール、及び水だけから本質的に成る、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記皮膚障害の治療におけるアルコールの効果を高める強化剤の有効量をさらに含み、そして他の医薬として活性な成分を実質的に含まない、請求項1又は2に記載の組成物。
- 6〜9.5のレンジ内のpHを与える量における、水酸化ナトリウム及びカリウム並びにトリエチルアミンから選ばれる無機アルカリ又は有機塩基の如き塩基を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記アルカノールが、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ゲル化剤が、セルロースの誘導体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記水の濃度が、前記アルカノールと水の合計重量に基づき、5%未満である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 水−及び水蒸気−不透過性容器内に収納された、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリマー・ゲル化剤と低級アルカノールの併合物を含む、ウイルスに感染した皮膚の治療用ゲル形態組成物であって、全組成物重量に基づき、少なくとも90重量%の少なくとも1のC1−C4アルカノール及び10重量%未満の水を含み、ここで上記ポリマー・ゲル化剤は、少なくとも10,000の分子量をもち、ここで、上記アルカノールは、当該組成物中で実質的に唯一の活性作用物質であり、そして当該組成物は、ゲル安定性を実質的に低下させる他の成分を含有しないことを特徴とする、前記組成物。
- 前記ウイルス感染が、単純ヘルペス・ウイルスからのものである、請求項10に記載の組成物。
- ポリマー・ゲル化剤と低級アルカノールの併合物を含む、外部寄生虫に感染した皮膚の治療用ゲル形態組成物であって、全組成物及びゲル化剤に基づき、少なくとも90重量%の少なくとも1のC1−C4アルカノール及び5重量%未満の水を含み、ここで上記ポリマー・ゲル化剤は、少なくとも10,000の分子量をもち、ここで、上記アルカノールは、当該組成物中で実質的に唯一の活性作用物質であり、そして当該組成物は、ゲル安定性を実質的に低下させる他の成分を含有しないことを特徴とする、前記組成物。
- 感染皮膚領域への表在局所的適用による感染した皮膚の治療用ゲル形態医薬組成物であって、ポリマー・ゲル化剤、当該組成物の全重量に基づき、90重量%を上廻る少なくとも1のC1−C4アルカノール及び10重量%未満の水を含み、ここで上記ポリマー・ゲル化剤は、少なくとも10,000の分子量をもち、ここで、上記アルカノールは、当該組成物中で実質的に唯一の活性作用物質であり、そして当該組成物は、ゲル安定性を実質的に低下させる他の成分を含有しないことを特徴とする、前記組成物。
- 前記治療が、角質層よりも深い皮膚の層に影響を及ぼすために有効である、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも2時間の期間にわたり、障害を罹患した領域に接して残って、ポリマーの粘着性バリア・フィルムを形成する、請求項13又は14に記載の組成物。
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