JP2868768B2 - 二相溶媒組成物の調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は薬理的に活性な化合物のための二相溶媒組
成物の調製方法に関する。特定の具体例では、皮膚糸状
菌感染症に対して局所的に適用される、グリセオファル
ビン（griseofulvin）を含む組成物の調製方法に関す
る。 多くの適用において、薬理的に活性な化合物を局所的
に適用することが望ましい。特定の適用の１つは皮膚糸
状菌感染症の治療である。皮膚糸状菌感染症は、ヒト又
は他の動物の表皮のケラチン化層、髪及び爪に菌類が侵
入することによって引き起こされる。ティー・ルブラム
（T.rubrum）、マイクロスポラム・カニス（Microsporu
m Canis）、ティー・インターディジタル（T.interdig
itale）及び他の公知の菌類のような、この型の感染症
を引き起こすことができる多くの菌類が存在する。これ
らの感染症の治療は、典型的には、例えばグリセオファ
ルビン、クロトリマゾール（clotrimazole）、硝酸ミコ
ナゾール（miconazole nitrate）及びチアペンダゾー
ル（thiapendazole）のような１又は２以上の公知の型
の抗菌類剤を、用いられる特定の抗菌類剤に応じて経口
的又は局所的に投与することを包含する。ある抗菌類剤
は局所的又は経口的に適用することができるが、例えば
グリセオファルビンのようなある抗菌類剤は経口的にし
か投与できなかった。典型的には、グリセオファルビン
は、他の抗菌類剤の局所的な適用によって成功的に皮膚
糸状菌感染症を治療できなかった時に投与される。 経口的に投与されるグリセオファルビンは有効である
にもかかわらず、グリセオファルビンの経口投与は、毒
性及び発癌性の危険を有する。グリセオファルビンの局
所的投与は適当な担体が存在しないために妨げられてい
る。なぜなら、グリセオファルビンはその天然の固体又
は粉末状態においては、局所的に適用されても皮膚を介
して吸収されないからである。さらにグリセオファルビ
ンは水に不溶性であり、典型的に薬剤担体として用いら
れるジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド
及びアセトンのような一般的に溶媒にわずかに溶けるの
みである。以下の文献は種々の担体組成物を用いたグリ
セオファルビンの局所的投与を議論している。 ゴールドマンらによる、「チネア・ペディス」と呼ば
れるものの局所的グリセオファルビン治療」（“Topica
l griseofulvin therapy of that which is cal
led tinea pedis"、ASMC Dermato−Venereologica、
454−460ページ、39行（1959） ナイトによる、「種々の局所的に投与されたグリセオ
ファルビン製剤の活性及び角質層中への経口的グリセオ
ファルビンの出現」“The activity of various to
pical griseofulvin preparations and the appea
rance of oral griseofulvin in the stratum c
orneum",British Journal of Dermatology，第１
巻、49−55ページ、（1974） エイチ・アブゲル・アールらによる、「エジペトの表
層皮膚糸状菌症の治療における局所的に適用されるグリ
セオファルビン」“Topically applied griseofulvin
in the treatment of superficial dermatomyco
ses in Egypt",Journal International Medical R
eserch，第５巻、282−286ページ（1977） エプシュタインらによる、「トリコフィトン・メンタ
グロファイトの予防及び治療における局所的に適用され
るグリセオファルビン」“Topically applied griseo
fulvin in prevention and treatment of Tricho
phyton mentagrophytes"Archives of Dermatology
第111巻、1293−1296ページ（1975年10月） ゾロウニイらによる、「表層皮膚糸状菌症の局所的治
療におけるグリセオファルビン、トルナフテート及び擬
薬の有効性の評価」“Evaluation of the effective
ness of griseofulvin,tolnaftate and placebo i
n the topical therapy of superficial dermato
phytoses"The Journal of Investigative Dermatol
ogy、第64巻268−272ページ（1975） ポストとソーンダーによる、ジメチルスルフォキシド
中のグリセオファルビンによる、モルモットの実験的た
むしの局所的治療」“Topical treatment of experi
mental ringworm in guinea pigs with griseiof
ulvin in dimethylsulfoxide"Canadian Veterinary
Journal、第20巻、45−48ページ（1979年２月） ワラセらによる、「局所的に適用される抗菌類剤」
“Topically applied antifungal agents"、第113
巻、1539−1542ページ（1977年11月）。 これらの文献によって議論されている担体組成物は、
高度に揮発性の溶媒、油状溶媒又は軟膏に一般的に分類
されるものから成る。これらの担体組成物のいくつかは
無効であることが見出され、また少なくとも部分的に有
効であったとしても他の欠点を有する。一般的に、例え
ばアルコールのような高度に揮発性の溶媒は、皮膚を介
してグリセオファルビンが吸収されるのに十分な時間が
経過する前に散逸してしまい皮膚表面上にグリセオファ
ルビン粉末の残渣が残る。油状溶媒又は軟膏担体は、担
体として潜在的に有効であることが示された場合でも、
典型的には比較的過剰量が適用され、長時間経過後も皮
膚上に油状の残渣が残る。さらに、有効であることが見
出された担体溶媒のいくつか、すなわち、トリクロロエ
タノール及びジメチルスルフォキシドは、長時間使用す
ると皮膚刺激を引き起こした。 局所的なグリセオファルビン組成物はまた、1975年８
月12日にバードらに対して発行された米国特許第3,899,
578号に開示されている。開示された組成物は、例えば
プロピレンカーボネート、ジメチルフタレート、３−フ
ェノキシプロパノール、４−クロロフェノキシエタノー
ル、ペノキシエタノール、フェニルエタノールのような
高沸点、揮発性溶媒中に溶解されたグリセオファルビン
から成る。ベンジルアルコールと、ジメチルフタレー
ト、プロピレンカーボネート又はユージノール（eugeno
l）との混合物が好ましい溶媒担体として開示されてい
る。有用な組成物はエタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、プロピレングリコール又はグリセロー
ルで希釈することができる。しかしながら、開示された
組成物は、それらの製剤に用いられる多量の低揮発性溶
媒の故にゲル、軟膏又はペーストに一般的に分類される
ものである。従って、これらの組成物は適用後、かなり
の時間油状の残渣を残すであろう。このため、グリセオ
ファルビンの吸収は潜在的に遅れ又は妨害される。なぜ
なら、グリセオファルビンは組成物の油層中に溶解され
たままで残ることを好むと信じられるからである。 このように、皮膚刺激を引き起こさず、かつ適用され
た薬理的に活性な化合物の吸収を潜在的に遅らせ又は妨
害する実質的に多量の油状残渣を残さない、局所的に適
用される溶媒担体組成物及び特にグリセオファルビンの
局所的適用のための担体組成物の必要性が残っている。 発明の概要 この発明は、例えば抗菌類剤のような、薬理的に活性
な化合物の局所的適用のためのユニークな担体組成物の
調製方法に関する。この溶媒担体組成物の調製方法はベ
ンジルアルコール及び比較的低沸点の溶媒に、薬理的に
有効な量の薬理的に活性な化合物を混合して可溶化させ
ることを含む。ベンジルアルコールと比較的低沸点の溶
媒は適合性を有し、互いに溶解可能であり、該溶媒は特
定の薬理的に活性な化合物がその中に溶解し得るタイプ
のものである。局所的に適用されると、患者の体温の故
に低沸点溶媒は迅速に散逸し、残留するベンジルアルコ
ール中の薬理的に活性な化合物の濃縮された溶液が残留
する。当初の組成物におけるベンジルアルコールが低濃
度の故に、残留する層は、上記した不利益なしに、患者
の皮膚を介して薬理的に活性な化合物が吸収されること
を促進するのに十分な程度薄い。 特定の具体例では、この発明は、少なくとも約0.05重
量％のグリセオファルビンと、約５ないし約15重量％の
ベンジルアルコールと、主たる量の薬理的に許容できる
低沸点有機溶媒とを含む組成物の調製方法に関する。こ
の方法により得られた組成物は、皮膚糸状菌感染症を治
療するためにそれに対して局所的に適用することができ
る。 図面の簡単な説明 添付の図面を参照することによってこの発明はより良
く理解され多くの利点及び目的が当業者にとって明らか
になるであろう。数個の図面において同様な部材には同
様な参照符号を付してある。 図1A）及び図1B）は従来技術の溶媒担体の１つのタイ
プの模式図であり、そして、 図2A）、図2B）及び図2C）はこの発明の具体例に従っ
た、二相担体組成物の模式図である。 好ましい具体例の説明 １つの具体例において、この発明は薬理的に活性な化
合物を局所的に適用するための二相溶媒組成物の調製方
法に関する。さらに詳細に言うと、この発明は、この発
明の目的のためにベンジルアルコールと、この発明の目
的のために比較的低沸点、典型的には約110℃未満、好
ましくは約85℃未満の沸点を有する薬理的に許容できる
溶媒とに溶解された薬理的に効果量の薬理的に活性な化
合物を含む溶媒組成物の調製方法に関する。 この発明により得られる二相溶媒組成物を用いること
の１つの利点は、ある期間経過後に過剰量の油状残渣を
残留させることなく、薬理的に効果量の薬理的に活性な
化合物を治療すべき感染症の部位に分配することができ
ることである。 「薬理的に効果量」という語は、所望の結果、すなわ
ち、特定の感染症又は疾病の治療、治癒又は制御を達成
するために有効な、二相溶媒組成物に溶解される化合物
の量である。この量は特定の活性化合物及び治療される
疾病又は感染症に応じて異なる。 この発明により得られる二相溶媒組成物は、一般的に
約５ないし約15重量％のベンジルアルコールと主たる
量、典型的には50％を越える110℃未満の沸点を有する
溶媒とを含む。好ましくは、該溶媒は、溶媒組成物の約
95ないし約75重量％を占める。 この発明により得られる溶媒組成物はあらゆる適当な
薬理的に活性な化合物、主として疎水性の化合物を局所
的に適用するために用いることができる。好ましくは、
活性な化合物は、例えば硝酸ミコナゾール、チアペンタ
ゾール、トルナフテート、クロトリマゾール又はグリセ
オファルビンのような抗菌類剤であり、最も好ましくは
グリセオファルビンである。活性化合物は、特定の化合
物及び治療される疾病にとっての薬理的に有効な量、溶
媒組成物中に存在する。好ましくは、活性化合物は溶媒
組成物の約0.05ないし約３重量％を占める。 この発明により得られる二相溶媒組成物を用いること
の１つの利点は、比較的低沸点の溶媒が迅速に散逸する
ので、ベンジルアルコールの極めて薄い層が疾病領土上
に残留することである。疾病領域上に残留するベンジル
アルコールは、出発溶媒組成物よりも大きな濃度の薬理
的に活性な化合物を含む。この組成物を用いることによ
って、患者の皮膚上の活性化合物の濃度を５ないし20倍
又はそれ以上にすることができる。さらに、上述のよう
に、塗布後に疾病領域上に残留する溶媒組成物の量は十
分に減少される。ベンジルアルコールの濃度が高い場合
であっても、残留する溶媒組成物の量は溶媒組成物の最
初の量の約15％未満である。これにより、活性化合物が
濃縮されるだけでなく、患者の皮膚を介する活性化合物
の吸収が容易になるものと信じられる。残留するベンジ
ルアルコールの薄い層は、体積に対して十分に大きな表
面積の比率を与え、それによってベンジルアルコールが
ゆっくりと散逸することが促進されるものと信じられ
る。さらに、このゆっくりとした散逸により活性化合物
の皮膚を介する吸収が誘導されるものと信じられる。皮
膚上に多量の低揮発性溶媒が残留すると、活性化合物は
溶媒中に優先的に残留し、皮膚を介する活性化合物の吸
収は、ゼロにはならないとしてもゆっくりとしたものに
なる。これは前述した軟膏又はゲルタイプの担体組成物
を用いた場合に起きる状況である。このように、この発
明により得られる溶媒組成物は、濃縮された量の活性化
合物を適用する手段を与えるだけでなく、皮膚を介する
化合物の吸収をも促進する。なお、吸収の機構に関する
上記議論は単なる理論であり、この発明の範囲をいかな
る意味にも限定するように解釈すべきではない。 溶媒組成物は、ベンジルアルコール及び110℃未満の
沸点を有する溶媒中に、薬理的に有効な量の薬理的に活
性な化合物を混合して可溶化させることができることを
確保するに適切な態様で該溶媒と該活性化合物とを混合
することによって調製することができる。 図1A）及び図1B）に言及すると、例えばアルコールの
ような比較的低沸点の有機溶媒を含むタイプの従来技術
における溶媒分配組成物の模式図が一般的に10で示され
ている。図1A）に示すように、比較的低沸点溶媒中の薬
理的に活性な化合物（粉末として図示）の溶液12は患者
の皮膚14に適用される。揮発性の溶媒は、典型的に約32
℃である患者の皮膚の温度の故に迅速に散逸し、一般的
に16で示されるように、活性化合物の固体又は粉末状の
残渣を残す。活性化合物粉末残渣16は皮膚14を介して吸
収されない。さらに、溶媒が散逸すなわち蒸発する前に
患者の皮膚14を介して吸収される活性化合物は、あった
としてもほとんどない。従って、このタイプの従来技術
の溶媒組成物は一般的にほとんどの薬理的に活性な化合
物のための分配組成物として無効である。 次に図2A）、図2B）及び図2C）に言及すると、患者の
皮膚14に適用されるこの発明の二層溶媒組成物の模式図
は一般的に20で示される。上述のように、組成物20は約
５ないし約15重量％のベンジルアルコールと主たる量の
溶媒（低沸点溶媒）とに薬理的に活性な化合物が溶解さ
れた溶液22を含む。溶液22を患者の皮膚14に局所的に投
与すると、溶媒が、皮膚14の温度（約32℃）の故に実質
的に散逸すなわち蒸発する。第2B）図に示すように、こ
れにより、ベンジルアルコール中に濃縮された薬理的に
活性な化合物の残渣溶液24が残る。第2B）図と第2C）図
との比較により模式的に示されるように、ベンジルアル
コール又は残渣溶液24は十分な時間をかけてゆっくりと
散逸するので、粉末として一般的に26で示されるよう
に、活性化合物が皮膚14を介して吸収される。これによ
り、活性化合物が特定の疾病又は感染症に対して分配さ
れ作用することが可能になる。 なお、用いられる溶液は適合性を有するものであり、
その中に活性化合物が溶解できるタイプのものであるべ
きである。さらに、ベンジルアルコールは、溶液24が皮
膚14上に、活性化合物の吸収を促進するのに十分な時間
残留することを確保する。適当な溶媒は、これに限定さ
れるものではないが、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール及びアセトンを包含する。 他の具体例においては、この発明は皮膚糸状菌感染症
の治療に特に有用な溶媒組成物の調製方法に関する。こ
の発明により得られた溶媒組成物は、ベンジルアルコー
ル、110℃未満の沸点を有する溶媒（上述のように規定
される）及び薬理的に効果量のグリセオファルビンを含
む。この発明のこの具体例は、皮膚糸状菌感染症を治療
するために薬理的に効果量のグリセオファルビンを局所
的に分配するために予期できないほど優れていることが
分かった。 この発明により調製された組成物を用いて治療するこ
とができる皮膚糸状感染症は種々のタイプのものがあ
る。一般的に、この組成物は、例えばチネア・ペディス
（tinea pedis）、頭部白癬及び体部白癬のような種々
の皮膚糸状菌感染症を治療するために用いることができ
る。これらの感染症は、例えば、トリコフィトン（tric
hopyton）属、ミクロポラム（microsporum）属又はエピ
ダーモフィトン（epidermophyton）属のような多数の菌
類によって引き起こされ得る。 この発明のこの具体例に従って、これらの菌類感染症
を治療するために用いられる抗菌類剤グリセオファルビ
ンは、以下の一般式で表わされる。 この組成物は少なくとも約0.05重量％のグリセオファ
ルビンを含み、好ましくは約0.5ないし約３重量％、さ
らに好ましくは約１重量％含む。 この組成物に使用されるベンジルアルコールはグリセ
オファルビンのための分配溶媒として働くのに特に適し
ているとが見出された。一般的に、この組成物は約５重
量％ないし約15重量％、好ましくは約10重量％のベンジ
ルアルコールを含む。グリセオファルビンは室温におい
て、そしてより重要なことに、組成物が適用される患者
の皮膚の温度である約32℃のような高められた温度にお
いて、高濃度、すなわち８ないし20重量％の濃度でベン
ジルアルコールに溶けることが思いがけなく見出され
た。これにより、グリセオファルビンが、比較的低沸点
の溶媒の散逸後に残留するベンジルアルコールの層中に
溶けることが確保される。さらに、グリセオファルビン
は該溶媒が散逸する際にもベンジルアルコール中に溶け
たまま残り、ベンジルアルコール溶液は、グリセオファ
ルビンが皮膚に吸収されることを許す十分な時間、薄い
層としてとはいえ、皮膚上に残留することが思いがけな
く見出された。 この発明に用いられる110℃未満の沸点を有する溶媒
は、組成物の主たる量を占め、好ましくは組成物の約95
ないし約75重量％、さらに好ましくは約90重量％を占め
る。該溶媒の沸点が影響されて揮発姓が落ちることがな
ければ、組成物を調製するために２以上の溶媒を用いる
ことができる。適当な該溶媒は、これらに限定されるも
のではないが、イソプロピルアルコール、アセトン、ｎ
−プロパノール及びエタノールを包含する。なお、この
発明の実施にとって有用な該溶媒はベンジルアルコール
と適合性を有し、その中にグリセオファルビンが溶ける
ものである。 例えば他の抗菌類剤、可溶化剤、ケラチン溶解剤、抗
菌類活性及び溶媒能力を有する脂肪族化合物（すなわち
ウンデシレン酸）のような他の化合物又は添加剤が組成
物中に存在してもよい。好ましくは、組成物は例えば硝
酸ミコナゾール、チアペンタゾール、トルナフレート又
はクロトリマゾール、のような第２の抗菌類剤を好まし
くは約0.05重量％ないし約３重量％含み、より好ましく
はクロトリマゾールを第２の抗菌類剤として含む。 この発明により得られる組成物は、ベンジルアルコー
ルと110℃未満の沸点を有する溶媒を調製、すなわち混
合した後にその中にグリセオファルビン及び他の添加剤
を溶解するようないずれの適当な方法によっても調製す
ることができる。好ましくは、グリセオファルビンは先
ず、最終組成物中で所望のグリセオファルビン濃度を与
える量、ベンジルアルコール中に溶解される。その中に
グリセオファルビンが溶解されるベンジルアルコールの
最もまた、最終組成物中での所望のベンジルアルコール
濃度を与えるのに十分な量である。このグリセオファル
ビンのベンジルアルコール溶液を次にイソプロピルアル
コールのような所望の溶媒と混合して所望の組成物を調
製する。好ましくは、他のあらゆる添加剤は、グリセオ
ファルビンと共にベンジルアルコールに溶解される。 グリセオファルビンのベンジルアルコール中への溶解
は室温で行なうことができるが、グリセオファルビン又
は他の添加剤を溶解する前にベンジルアルコールを約40
℃ないし約50℃の温度に加熱しておくことが好ましい。
これにより、グラセオファルビンのベンジルアルコール
中への溶解が加速される。グリセオファルビンは好まし
くはその微結晶形態で用いられる。ベンジルアルコール
−グリセオファルビン溶液の低沸点溶媒中への溶解は典
型的には室温で行なわれる。 得られる組成物は感染部位に直接局所的に適用され
る。適用後、低沸点溶媒は患者の体温の故に蒸発によっ
て迅速に散逸し、疾病領域上にベンジルアルコール−グ
リセオファルビン溶液を残渣として残す。低沸点溶媒が
散逸する際にグリセオファルビンがベンジルアルコール
中で高濃度になった場合でさえ、それは溶液中に残り、
ベンジルアルコールから析出されないことが思いがけな
く見出された。ベンジルアルコールから析出したあらゆ
るグリセオファルビンは皮膚に吸収される形態ではない
のでこれは重要である。さらに、ベンジルアルコール
は、患者の皮膚の温度において、皮膚への吸収を許す十
分な時間残留するのに十分安定である。 この組成物を用いることにより、グリセオファルビン
の吸収を許すのに十分な時間、グリセオファルビンが患
者の皮膚上の薄い層の溶媒中に溶解されて残ることが確
保される。さらに、この組成物を用いてグリセオファル
ビンを局所的に適用することによって、患者に投与され
るグリセオファルビンの量を、経口投与に比較して少な
くすることができる。このことにより、上記したグリセ
オファルビンの経口投与に伴う潜在的な危険性及び溶媒
による皮膚刺激によって引き起こされる潜在的な危険性
が減少される。 実施例 １重量％のグリセオファルビンと、10重量％のベンジ
ルアルコールと、40重量％のアセトンと50重量％のイソ
プロピルアルコールを含むこの発明の組成物の調製を行
った。この組成物は、約40℃に加熱したベンジルアルコ
ール中にグリセオファルビンを溶解することによって調
製した。得られた組成物はアセトンに溶解し次いでイソ
プロピルアルコールに溶解した。最終組成物にはグリセ
オファルビンの沈殿が見られなかった。 この組成物を、綿棒を用いて、７日ないし10日毎にチ
ネア・ペディス感染症に適用した。感染症の大発生（ou
tbreak）はこの適用によって成功的に制御され、この組
成物によって引き起こされる二次皮膚刺激は観察されな
かった。その前に、１重量％のグリセオファルビンと１
重量％のクロロホルムをイソプロピルアルコール中に含
む組成物を同じチネア・ペディス感染症に局所的に適用
した。この組成物は毎日適用することによってのみ感染
症を制御するのに有効であった。このように、この発明
のグリセオファルビン組成物を投与することは、以前か
ら用いられている組成物を用いることに比べて、チネア
・ペディス感染症の大発生を制御するのに予期しないほ
ど優れていた。このことは、この発明により得られたグ
リセオファルビン組成物が、グリセオファルビンのため
のより良い溶媒組成物を与えることを示している。 上記実施例に記載した組成物はまた、例えば頭部白癬
や体部白癬のような他の皮膚糸状菌感染症を制御するた
めに用いることができる。 好ましい具体例を記載したが、この発明の精神及び範
囲から逸脱することなく種々の修飾及び置換を行なうこ
とが可能である。従って、この発明は例示的に記載され
たものであって限定的に記載されたものではないことが
理解されるべきである。

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．薬理的に効果量のグリセオファルビンと、５ないし
   15重量％のベンジルアルコールと、110℃未満の沸点を
   有する主なる量の薬理的に許容できる溶媒とを含む二相
   溶媒組成物の調製方法において、薬理的に効果量のグリ
   セオファルビンをベンジルアルコール及び前記溶媒中に
   混合して可溶化することからなる前記二相溶媒組成物の
   調製方法。 ２．前記グリセオファルビンは、組成物中に約0.05ない
   し３重量％存在するように混合される特許請求の範囲第
   １項記載の二相溶媒組成物の調製方法。