DK175375B1 - Lamineret komposit til transdermal administration af fentanyl - Google Patents

Description

DK 175375 B1

Teknisk område

Den foreliggende opfindelse angår anordninger til transdermal administration af fentanyl med henblik på lindring af smerte efter 5 operation og ved kronisk cancer. Opfindelsen angår nærmere bestemt en lamineret komposit til transdermal administration af fentanyl i ca. én dag, på hvilket tidspunkt en væsentlig mængde af fentanylet i anordningen er blevet udtømt derfra.

10 Baggrund for opfindelsen

Fentanyl, der et syntetisk opiat med en styrke på 50-100 gange morphins styrke, anvendes klinisk til lindring af smerte hos patienter efter operation og patienter med cancer i slutstadiet. Farmako-15 dynamiske undersøgelser efter intramuskulær administration af fentanyl har indiceret, at den største analgetiske virkning almindeligvis forekommer én time efter intravenøs administration og opretholdes i kortere tid end morphin. De gennemsnitligt effektive analgetiske koncentrationer af fentanyl i plasma er ca. 1 henholds-20 vis 3 ng/ml ved post-operativ og intraoperativ administration, selv om der er betydelig variation fra individ til individ. En koncentration på op til 10 ng fentanyl/ml plasma giver tilsvarende analgetiske virkninger ved smerter hos cancerpatienter i slutstadiet.

Udviklingen af tolerance og fysisk afhængighed ved gentagen anven-25 del se af fentanyl svarer til den for andre opi oide medikamenter. En lavere initiel dosis kan imidlertid mindske fentanyls toleranceniveau.

Faldet i fentanylkoncentrationen i plasma som funktion af tiden 30 efter intravenøs administration synes at være trieksponentiel i den initielle fordelingsfase fulgt af to eliminationsfaser. Fordelingsvolumenet ligger på fra 4,4 til 59,7 liter, halveringstiden for den terminale eliminering ligger på fra 141 til 853 minutter, medens i værdier for fuldstændig eliminering fra legemet ligger på fra 160 35 til 1530 ml/minut. Plasmaproteinbindingen hos mennesker er beskrevet at være 85%. Fentanyl elimineres primært ad metabolisk vej hos sunde frivillige forsøgspersoner og operative patienter, medens renal udskillelse af fentanyl kun står for ca. 6% af dosen hos forsøgspersoner.

I DK 175375 B1 I

I I

I Fentanyl (citratsaltet) gives oftest intravenøst eller intramusku- I

I lært for at opnå terapeutiske virkninger- Fentanylcitrat foretrækkes I

I til injektion på grund af sin opløselighed i vand. Absorption af I

I denne forbindelse ad andre veje er begrænset. I

I 5 I

I Traditionelle måder til indgivelse af fentanyl har visse væsentlige I

I ulemper. Selv om intravenøs eller intramuskulær administration af I

I fentanyl giver signifikante analgetiske virkninger, er det nødven- I

I digt at indgive det alt for hyppigt på grund af den kraftige metabo- I

I 10 liske eliminering. Oral absorption varierer og er ufuldstændig på I

I grund af "first-pass" metabolisme. Fentanyl har også tendens til at I

I forårsage åndedrætshæmning i smertel indrende doser, når det indgives I

I intravenøst. I

I 15 Transdermal indgivelse af fentanyl kan minimere mange af disse I

I problemer, herunder lægens tendens til for ringe anvendelse af I

fentanyl. Bivirkninger, som hidrører fra den pulserede indgivelses- I

I måde ved parenterale dosisformer for fentanyl, kan modvirkes. Med I

I andre ord kan de maximum- og minimum-niveauer i blodet, som er I

20 forbundet med adskilte medikamentdoser, elimineres. Endvidere kan I

I der opretholdes et stationært fentanylniveau i plasma over et I

I længere tidsrum ved konstant transport af dette medikament gennem I

I huden. Stabile koncentrationer af fentanyl i plasma og væv giver I

I færre toksicitetsricisi end maximum- og minimum-koncentrationer, der I

25 er et resultat af injektioner. I

I I beskrivelsen til EP patent nr. 0171742 og US patent nr. 4.626.539 I

I beskrives transdermal indgivelse af opioider og anvendelsen af I

I forskellige vehikler til at øge gennemtrængningen af opioiderne I

I 30 gennem huden. I beskrivelsen til US patent nr. 4.588.580 beskrives I

I specifikke systemer til indgivelse af fentanyl. Ved den særlige I

I anordning, der er beskrevet i patentet, benyttes der ethanol som I

I forstærkningsmiddel, og fentanyl-ethanol bl andingen er indeholdt i et I

reservoir i flydende form. Anvendelse af en sådan udformning kompli- I

I 35 cerer fremstillingsproceduren for anordningen. Endvidere er mængden I

I af fentanyl, som er tilbage i det patenterede system ved afslutnin- I

gen af den foreskrevne bæretid, væsentlig. Da fentanyl er et medika- I

I ment med lovbestemt restriktiv anvendelse, udgør væsentlige rest- I

mængder fentanyl problemer med hensyn til overholdelse af (DEA's) I

DK 175375 B1 3 restriktioner samt potentielle sikkerhedsricisi.

Beskrivelse af opfindelsen 5 Opfindelsen angår en lamineret komposit med fast tilstandsform til transdermal administration af fentanyl, hvilken komposit omfatter: (a) et baglag, der i alt væsentligt er uigennemtrængeligt for fentanyl og afgrænser kompositens overflade, 10 (b) et klæbende lægemiddel reservoirlag, som afgrænser kompositens basisoverflade under anvendelse, og som omfatter: (i) 1-5 vægtprocent fentanyl; 15 (ii) 1-10 vægtprocent propylenglycolmonolaurat (PGML); (iii) 85-98 vægtprocent af en aminmodstandsdygtig, trykfølsom, klæbende polymer med en diffusivitet -8 (gennemtrængeligehed) for fentanyl på fra 10 til -11 2 10 cm /sekund og en fentanyl opløselighed på fra 20 1,5 til 5 mg/ml, hvilken komposit udviser en stationær fentanylflux gennem hud på fra 2 ca. 2 til ca. 10 mcg/cm /time og afgiver mindst ca. 75% af fentany-let i kompositen i løbet af ca. den første anvendelsesdag.

25 Før anvendelse omfatter kompositen et frigørligt dæklag, som dækker basisoverfladen af det klæbende lægemiddel reservoirlag og er indrettet til at kunne fjernes fra anordningen, således at basisoverfladen blotlægges, og kompositen kan fastklæbes til huden.

30

Kort beskrivelse af tegningen

Figur 1 viser et tværsnit af én udførelsesform ifølge opfindelsen.

35 Figur 2 viser et tværsnit af en anden udførelsesform ifølge opfindelsen.

Samme dele er omtalt med samme henvisningstal på tegningen.

I DK 175375 B1 I

i 4 I

I Måder til udøvelse af opfindelsen I

I Figur 1 viser en lamineret komposit, generelt benævnt 10, som er en I

I udførelsesform for opfindelsen, og som er udformet til at afgive I

I 5 fentanyl eller en fentanylanalog (for nemheds skyld anvendes udtryk- I

I ket "fentanyl" i nærværende beskrivelse som betegnelse for både I

I basen og analoger, medmindre basen eller analogen er specificeret) - I

I transdermalt i terapeutisk effektive mængder. Anordning 10 (figur 1) I

I har form som en lamineret trelagskomposit, der er indrettet til at I

I 10 kunne klæbes til et forud fastlagt område på hel hud. Anordningens I

I tre lag er: et første lag 11, som danner den øvre overflade af I

I anordningen; et fentanylreservoiri ag 12, som også virker som tryk- I

følsomt klæbemiddel, og et frigørligt dæklag 13. I

I 15 Figur 2 viser en lamineret komposit med fem lag generelt betegnet I

I 14, hvilken komposit omfatter de tre kompositlag ifølge figur 1 og I

I to yderligere lag: et klæbende lag 15 og et strukturelt uvævet I

I stoflag 16. Laget 16 anvendes til at bibringe kompositen yderligere I

I fasthed, og laget 15 anvendes til at klæbe laget 16 til laget 11. I

I 20 I

I Laget 11 er et strukturelt lag, som giver kompositen fasthed og I

I virker som bagbeklædning. Laget 11 kan været fremstillet af et I

I okklusivt (i alt væsentligt vanduigennemtrængeligt) eller ikke- I

I okklusivt (vandgennemtrængeligt) materiale. Det er fortrinsvis I

I 25 fremstillet af et okklusivt materiale, som også i alt væsentligt er I

I uigennemtrængeligt for fentanyl, således at kun lidt, om overhovedet I

I noget, fentanyl diffunderer ind i laget 11 fra reservoirlaget. Laget I

I 11 vil typisk have en tykkelse på fra 25 til 75 Mm. Eksempler på I

I materialer, hvoraf laget 11 kan være fremstillet, er polyestere, I

I 30 polypropylen eller polyethylen. I

I Laget 12 tilvejebringer reservoiret for medikamentet. Matricen I

I (kontinuert fase) i laget er en polymersammensætning, som har høj I

I diffusivitet for fentanyl (over ca. 10~8, typisk fra 10’8 til 10’^ I

I -8 -10 2 I

35 og fortrinsvis fra 10 til 10 cm /sekund), og er et dårligt I

I opløsningsmiddel for fentanyl (fentanyls opløselighed i polymeren I

I ligger typisk på fra 1,5 til 5 mg/ml, fortrinsvis fra 1,5 til 2,5 I

I mg/ml). Denne kombination tillader, at fentanylet hurtigt frigøres I

I fra kompositen i løbet af et kort tidsrum (af størrelsesordenen ca. I

DK 175375 B1 5 1 dag) med kun en lille tilbageværende rest i kompositen herefter.

Mængden af fentanyl i reservoirlaget vil almindeligvis ligge på fra 2 2 0,15 til 0,5 mg/cm, fortrinsvis fra 0,17 til 0,3 mg/cm , og vil 5 typisk udgøre fra 1,5 til 5 vægtprocent, fortrinsvis fra 1,7 til 3 vægtprocent, af reservoirlaget. Laget tjener også som reservoir for permeationsforstærknings-/solubiliseringsmidlet, PGML. Kommercielt PGML indeholder væsentlige mængder, dvs. op til 40 vægtprocent, af dilauratet (PGDL) og kan også indeholde mindre mængder (f.eks. op 10 til 10-15 vægtprocent) af andre bestanddele, såsom methyl 1 aurat eller propylenglycol. Som det anvendes heri, betegner udtrykket "PGML" således kommercielt PGML såvel som renere former af materi- 2 alet. PGML-Mængden i laget vil almindeligvis ligge på 0,1-10 mg/cm , 2 fortrinsvis 0,15-0,5 mg/cm , og vil normalt udgøre 1-10 vægtprocent, 15 fortrinsvis fra 1,5 til 5 vægtprocent, af laget. Laget tjener også som middel til klæbning af kompositen til huden. Matrixmaterialet skal derfor have klæbende egenskaber og bør ikke reagere kemisk med fentanyl (dvs. skal være aminmodstandsdygtigt) eller PGML. Et foretrukket matrixmateriale med ovennævnte egenskaber er polydime- 20 thylsiloxan blandet med 1-5 vægtprocent siliconeolie. Matricen vil normalt udgøre 85-98 vægtprocent, fortrinsvis 90-96 vægtprocent, af reservoirlaget. Kompositens basisoverfladeareal (afgrænset af lag 2 12) vil almindeligvis have en størrelse på fra 5 til 50 cm , for- 2 trinsvis fra 10 til 40 cm .

25

Laget 13 tjener som en frigørligt dæklag, som afrives fra kompositen umiddelbart før anvendelse til blotlæggelse af laget 12. Det er fremstillet af en polymer, der i alt væsentligt er uigennemtrængelig for fentanyl og PGML og i sig selv er afrive!ig eller kan gøres 30 afrivelig ved metoder, såsom silicone- eller carbonfluoridbehand-1 i ng.

Formålet med laget 16 i kompositen på figur 2 er at tilvejebringe et område for aflejring af fentanyl ved én fremgangsmåde til fremstil-35 ling af kompositen og/eller, når bagbeklædningslaget er tyndt og fleksibelt, at bibringe kompositen fasthed for at hindre bagbeklædningslaget i at krølle. Det er fortrinsvis fremstillet af et porøst materiale, såsom ikke-vævet stof fremstillet af polymerer, såsom nylon eller polyester. Laget 15 er et klæbende lag, der tjener som

I DK 175375 B1 I

I 6 I

I middel til at klæbe bagbeklædningslaget til strukturlaget 16. Det er I

I fortrinsvis fremstillet af samme materiale som det, der udgør I

I matricen i laget 12. I sådanne udførelsesformer vil fentanyl og PGML I

I diffundere fra laget 12 ind i laget 15, indtil der er opnået lige- I

I 5 vægt. I den henseende udgør laget 16, på grund af sin porøsitet, I

I ikke en barriere mod diffusion af fentanyl og PGML hverken til eller I

I fra laget 15. Det vil sige, at under anvendelsen virker lagene 12 og I

I 15 som en enkelt fentanyl/PGML-reservoirmatrix. I

I 10 Den stationære strøm af fentanyl gennem huden fra kompositen ifølge I

I opfindelsen (bestemt ved den i J. Pharm. Sci. (1983) 72:968 be- I

m 2 1

skrevne afprøvning) ligger på fra 1 til 15 mcg/cm /time, fortrinsvis I

I 2 I

fra 2 til 10 mcg/cm /time, i løbet af den første anvendelsesdag. I

Efter den tid bør restmængden af fentanyl i kompositen være mindre I

I 15 end ca. 25 vægtprocent og fortrinsvis mindre end ca. 15 vægtprocent I

I af den totale mængde fentanyl i kompositen på fremstillingstidspunk- I

I tet. Dette sidste aspekt af kompositen er meget fordelagtigt, fordi I

I fentanyl er et medikament med lovbestemt restriktiv anvendelse, og I

I fordi væsentlig udtømning af fentanyl fra kompositen letter overhol- I

I 20 del se af lægemiddel forordningers restriktioner. I

I Opfindelsen illustreres yderligere ved følgende eksempler. Disse I

I eksempler skal ikke begrænse opfindelsen på nogen måde. I

I 25 Eksempel 1 I

Der blev fremstillet en klæbende bagbeklædning indeholdende 2,0% I

I siliconeolie (100 centistoke, Dow Corning Medical Fluid) og 92,5% I

I aminmodstandsdygtig polydimethylsiloxan (Dow Corning X7-2900) opløst I

I 30 i trichlortrifluorethan (freon) til tilvejebringelse af en 35%'s I

opløsning. Klæbemidlet blev derpå lamineret til en folie bestående I

I af en polyesterfolie (3M, MSX-630) med en tykkelse på 25 μιη, således I

I at polyesterfolien tilvejebragte den ydre bagbeklædningsundersamling I

I (L1)> I

I 35 I

I Der blev fremstillet en fentanylholdig trykfølsom klæbemiddelsammen- I

I sætning bestående af 1,8% fentanylbase, 4% PGML, 2,0% siliconeolie I

I (100 centistoke, Dow Corning Medical Fluid) og 92,5% aminmodstands- I

I dygtig polydimethylsiloxan (Dow Corning X7-2900) opløst i I

DK 175375 B1 7 trichlortrifluorethan (freon) til tilvejebringelse af en 50%'s opløsning. Den lægemiddel holdige, trykfølsomme klæbemiddel sammensætning blev støbt under anvendelse af et Gardner vådfilmsapplikator med en åbning på 150 øm på en carbonfluoridbelagt polyesterfolie 5 (3M, 1022), og opløsningsmidlet blev afdampet til tilvejebringelse af et klæbende kontaktlag med en tykkelse på 75 øm. Et porøst lag bestående af en 25 øm tyk Novonette-folie (et nylon-spindebundet uvævet stof fra Monsanto Corp.) blev lamineret til den anden side af folien af den lægemiddel holdige, trykfølsomme klæbemiddel sammensæt-10 ning til dannelse af en anden undersamling (L2).

Novonette-Folieoverfladen af L2 blev lamineret til den klæbende side af LI til tilvejebringelse af den endelige laminerede femlagskompo-sit med carbonfluoridbelagt polyesterfolie, der tjener som en 15 afrivelig frigørbar strimmel til det endelige laminat. Det laminerede system fik lov at ækvilibrere i 1 uge før vurdering af hudtransmissionen.

Forsøg med hudtransmission blev udført under anvendelse af den 20 generelle procedure, der er beskrevet i J. Pharm. Sci. (1983) 72:968.

Laminatet blev udskåret til kvadratmeter, der passede til diffu- sionsceller, og den stationære fentanylstrøm gennem kadaverhud blev 2 25 ved 32eC bestemt til at være 6,5 mcg/cm /time. >Perfekt hudoptagelsesforhold blev opretholdt ved anvendelse af phosphatpuffer (pH = 6,0) som modtagervæske. Den kumulative mængde fentanylbase frigjort ved in vitro-opløsning var ved 25eC afhængig af kvadratroden af 2 tiden (korrelationskoefficient = 0,99, hældning 139,5 mcg/cm /-30 time^), hvilket indicerer, at fentanylbasediffusi on var hudkontrolleret. Ved en hudpermeationsundersøgelse over 24 timer blev der afgivet 85% af den totale mængde fentanylbase, og der var kun 15% medikament (rest) tilbage i kompositen.

35 Eksempel 2 På den generelle måde, der er beskrevet i eksempel 1, blev der fremstillet en lamineret trelagskomposit til administration af fentanyl. Den bestod af et 75 øm tykt reservoirlag af 1,8% I DK 175375 B1

I I

I fentanylbase, fra 1,2 til 5% PGML, 2,0% siliconeolie og fra 89,3 til I

I 93,1% aminmodstandsdygtig polydimethylsiloxan, der også virkede som I

I trykfølsomt klæbemiddel, som var anbragt mellem en 25 μικ tyk poly- I

esterbagbeklædningsfolie (3M·, 1220) og en 75 pm tryk carbonfluorid- I

H 5 belagt frigørlig polyesterdækfolie (3M, 1022). Fentanylkoncentrat!o- I nen var over mættethed (dvs. over termodynamisk enhedsaktivitet).

Hudpermeationsundersøgelserne var de samme som beskrevet i eksempel

I 1. Den stationære fentanylbasestrøm gennem kadaverhud blev ved 32*C

2 I

bestemt til at være 7,7 mcg/cm /time med ca. 85% af fentanyl et I 10 afgivet fra kompositen efter 24 timer.

I Modifikationer af ovennævnte måder til udøvelse af opfindelsen, som vil være indlysende for fagfolk inden for området, der angår anord- I ninger til transdermal lægemiddel afgivelse og beslægtede områder, må 15 anses for at ligge inden for rækkevidden af de efterfølgende krav.

I 20 I 25 I 30 I 35

Claims (7)

1. Lamineret komposit med fast tilstandsform til transdermal administration af fentanyl, kendetegnet ved, at den 5 omfatter: i (a) et bagbeklædningslag, der i alt væsentligt er uigennemtrængeligt for fentanyl og afgrænser overfladen af kompositen, 10 (b) et klæbende fentanylreservoirlag, der afgrænser kompositens basisoverflade under anvendelse, og som omfatter: (i) 1-5 vægtprocent fentanyl; 15 (ii) 1-10 vægtprocent propylenglycolmonolaurat (PGML); (iii) 85-98 vægtprocent af en aminmodstandsdygtig, trykføl som, klæbende polymer med en diffusivitet for fenta-nyl på fra 10 til 10 cm /sekund og en fentanyl-20 opløselighed på fra 1,5 til 5 mg/ml, hvorhos kompositen udviser en stationær fentanylflux gennem hud på 2 fra 2 til ca. 10 mcg/cm og afgiver mindst ca. 75% af fentanylet i kompositen i løbet af ca. den første anvendelsesdag. 25

2. Lamineret komposit ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fentanylet udgør fra 1,7 til 3 vægtprocent af reservoirlaget, at propylenglycolmonol auratet udgør fra 1,5 til 5 vægtprocent af , reservoirlaget, og at polymeren udgør fra ca. 90 til 96 vægtprocent 30 af reservoirlaget. *

3. Lamineret komposit ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bagbeklædningslaget er okklusivt.

4. Lamineret komposit ifølge krav 3, kendetegnet ved, at polymeren er en polydimethylsiloxan. 1 Lamineret komposit ifølge krav 3, kendetegnet ved, 2 at basisoverfladen har et areal på fra 10 til 40 cm , at I DK 175375 B1 I 10

2 I 1 igevægtsfentanylf 1 uxen ligger på fra 2 til 10 mcg/cm /time, og at mindst ca. 85% af fentanylet indgives i løbet af ca. den første I anvendelsesdag. I I 5 6. Lamineret komposit ifølge krav 3, kendetegnet ved, I I at den omfatter (c) et porøst strukturlag anbragt mellem bagbeklæd- I I ningslaget og reservoirlaget. ‘ I

7. Lamineret komposit ifølge krav 6, kendetegnet ved, I I 10 at det porøse strukturlag er fremstillet af et ikke-vævet stof. I

8. Lamineret komposit ifølge krav 6, kendetegnet ved, I I at det porøse strukturlag er klæbet til bagbeklædningslaget med et I I lag af den aminmodstandsdygtige, trykfølsomme, klæbende polymersam- I 15 mensætning. I 20 25 I 30 I I 35