DK175300B1

DK175300B1 - Stabiliseret præparat, fremgangsmåde til fremstilling af præparatet samt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse

Info

Publication number: DK175300B1
Application number: DK198900756A
Authority: DK
Inventors: David Thomas Eastlick
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 2004-08-16
Also published as: EP0329460A2; PT89760A; KR890012541A; HUT50629A; GR3004648T3; ZA891248B; PT89760B; AU3006589A; KR960011234B1; DE68901543D1; IE61053B1; GB8803836D0; DK75689A; CA1323835C; JPH023690A; HU203189B; DK75689D0; JP2843591B2; EP0329460A3; BR8900688A

Description

i DK 175300 B1

Den foreliggende opfindelse angår forbedringer af antibiotiske forbindelsers stabilitet.

GB-patentbeskrivelser nr. 2166436, 2176182 og 2187742 og EP-patentbeskrivelse nr.

170006 beskriver antibiotiske forbindelser, betegnet antibiotika S541, der fremstilles ved 5 fermentering af Sireptomyces-mikroorganismer, samt kemiske derivater deraf. Sådanne forbindelser har antibiotisk og især anti-endoparasitisk, anti-ektoparasitisk, anti-fungal, insekticid, nematicid og acaricid aktivitet og er af særlig interesse til anvendelse inden for , landbrug, havebrug og veterinær og human sundhed. De er også til nytte som mellemprodukter ved fremstillingen af andre aktive forbindelser.

10 EP-A-102721 (Sankyo Company Limited) describes milbemycin D semi-estere afen disyre med formlen HOOC-R-COOH (hvor R betegner en ligekædet alkylengruppe, en vinyliden gruppe eller en O-phenylengruppe, som eventuelt kan have en alkylsubstituent) og deres salte. Disse forbindelser kan have nyttige acaricidide, anthelimintiske og insecticide 15 virkninger.

Det har vist sig, at disse antibiotiske forbindelser har en tendens til at være ustabile under normale fremstillings-, anvendelses- og lagringsbetingelser. Det har nu vist sig, at forbindelsernes stabilitet kan forøges betragteligt, når de er i nærværelse af en antioxi-20 dant. Et eventuelt tab på grund af forbindelsernes ustabilitet under fremstilling kan således minimeres ved tilsætning af en antioxidant. På lignende måde kan forbindelsernes lagringsholdbarhed øges, hvis de blandes med en antioxidant, som derved muliggør, at forbindelserne kan fremstilles længe inden de skal anvendes. I nærværelse af en antioxidant har forbindelserne også øget beskyttelse mod fotodegradering, og dette 25 muliggør, at forbindelserne nemt kan lagres.

Opfinderne har nu fundet at forbindelser med formlen (I) kan undergå oxidativ nedbrydning og har derfor identificeret specifikke antioxidanter som kan forhindre at en sådan nedbrydning finder sted. Yderligere kan antioxidanterne også modvirke 30 fotonedbrydning af forbindelserne med formlen (I).

Ét aspekt af opfindelsen angår således et præparat indeholdende en antibiotisk S541-forbindelse, der kan fremstilles ved fermentering af en Streptomyces-mikroorganisme, eller et kemisk derivat deraf i nærværelse af en antioxidant som defineret nedenfor.

35

De fermenterede forbindelser vil generelt derivater deraf fremstillet af en antibiotika 5541-producerende mikroorganisme, der tilhører Sfreptomyces-slægten, især en antibiotika S541-producerende stamme af arten Streptomyces thermachaensis eller Streptomyces cyaneogriseus noncyanogenus. Særlige eksempler på egnede stammer er fc· - _________________

I DK 175300 B1 I

i 2 I

I Streptomyces thermachaensis NCIB 12015 [deponeret 10. september 1984], I

I Streptomyces thermachaensis NCIB 12111, NCIB 12112, NCIB 12113, NCIB 12114 I

I [deponeret 26. juni 1985] og Streptomyces cyaneogriseus noncyanogenus NRRL 15773 I

I [deponeret 3. maj 1984] og mutanter afalle disse stammer. I

I I

I Særlige fermenterede forbindelser, der kan isoleres, har formlen (I) I

I

I OH I

I i"3 k Λ/”3 ‘ I

I 10 rWvXcnB I

I CHi h)| Ph " (I) I

I 15 lf|| I

I 0 I

I H OR1 I

I (hvor R1 er en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, og R2 er et hydrogenatom eller en I

I 20 methylgruppe). I

I En vigtig gruppe af derivater, der kan anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, er I

I beskrevet i GB 2192630A, især 23[E]-methoxyimino Faktor A. I

I 25 Antioxidanten til anvendelse i præparatet ifølge opfindelsen vil generelt være en I

I antioxidant, der er i stand til at reagere med frie radikaler, og kan være Cj.^-alkylgallat I

I såsom ethyl-, propyl-, octyl- eller dodecylgallat; benzylhydroxybenzoat; butyleret hydro- I

xyanisol; butyleret hydroxytoluen; quinoner og salte deraf, fx Ci_6-alkylhydroquinoner I

I såsom t-butylhydroquinon og salte deraf, fx natriumsaltene; nordihydroguaiaretinsyre I

I 30 ("nordihydroguaiaretic acid"); eller tocopheroler såsom α-tocopherol. Det har vist sig, at I

I butyleret hydroxytoluen er specielt anvendelig. I

I Antioxidanten kan være til stede i præparaterne ifølge opfindelsen i mængder i området I

I fra 0,005 til 1%, især 0,02 til 0,3%, baseret på de antibiotiske forbindelser. Om ønsket I

I 35 kan en blanding af antioxidanter være til stede i præparaterne. I

De antibiotiske forbindelser kan være i en delvist eller helt oprenset form enten som et I

I fast stof eller som en opløsning i et egnet opløsningsmiddel, fx en keton såsom acetone, I

I en alkohol såsom methanol, et carbonhydrid såsom hexan, et halogeneret carbonhydrid I

3 DK 175300 B1 såsom chloroform eller methylenchlorid, en ester såsom ethylacetat, eller acetonitril.

Egnede fremgangsmåder til fremstillingen af de antibiotiske forbindelser i disse former er beskrevet i GB-patentbeskrivelser nr. 2166436, 2176182 og 2187742 og EP-patentbeskrivelse nr. 170006.

5

Hvor præparaterne ifølge opfindelsen skal anvendes i human eller veterinær medicin eller inden landbrug, havebrug eller skovbrug, kan de også indeholde én eller flere egnede bærere eller excipienser. Et yderligere aspekt af opfindelsen angår således et præparat omfattende en antibiotisk forbindelse, der kan fremstilles ved fermentering af en 10 Streptomyces-mikroorganisme, eller et kemisk derivat deraf og en antioxidant sammen med én eller flere bærere eller excipienser.

Eksempler på egnede bærere og excipienser er sådanne, der er beskrevet i ovennævnte GB- og EP-patentbeskrivelser.

15

Hvor præparaterne ifølge opfindelsen har antibiotisk aktivitet, fx aktivitet mod indvoldsorme, fx nematoder, og især anti-endoparasitisk og anti-ektoparasitisk aktivitet, kan de anvendes i behandlingen af dyr og mennesker med endoparasitiske, ektoparasitiske og/eller fungale infektioner og inden for landbrug, havebrug og skovbrug som pesticider til 20 bekæmpelse af skadelige insekter, mider og nematoder. De kan også anvendes generelt som pesticider til bekæmpelse eller kontrol af skadedyr under andre forhold, fx i butikker, bygninger eller andre offentlige steder eller steder, hvor skadedyrene befinder sig.

Et yderligere aspekt af opfindelsen angår således et præparat til anvendelse som et 25 antibiotikum ved behandlingen af mennesker eller dyr eller til at bekæmpe skadedyr, fx inden for landbrug, havebrug eller skovbrug, hvilket præparat omfatter en antibiotisk S541-forbindelse, der kan fremstilles ved fermentering af en Streptomyces-m i k ro -organisme, eller et kemisk derivat deraf og en antioxidant, og som eventuelt også omfatter én eller flere bærere eller excipienser.

30

Generelt kan præparaterne påføres enten værten (dyr, menneske eller planter eller anden vegetation) eller skadedyrene selv eller deres levested i overensstemmelse med konventionel praksis.

35 Præparaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved blanding af de ønskede bestanddele, og et yderligere aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, hvilken fremgangsmåde omfatter, at en antibiotisk forbindelse, der kan fremstilles ved fermentering af en Streptomyces-mikroorganisme, eller et kemisk derivat * ---

I DK 175300 B1 I

i 4 I

I deraf og en antioxidant blandes sammen, om ønsket med én eller flere bærere eller I

I exclpienser. I

I Præparaterne kan fremstilles ved at blande eller blende bestanddelene på konventionel I

I 5 måde. I én udførelsesform kan en egnet antibiotisk forbindelse i delvist oprenset form i I

I opløsning således behandles med antioxidanten og om ønsket derefter co-præclpiteres fra I

I den resulterende opløsning eller suspension ved tilsætning af et anti-opløsningsmiddel eller " I

I ved pH-justering. I en anden udførelsesform kan en egnet antibiotisk forbindelse i delvist I

I eller helt oprenset form som et fast stof blandes med antioxidanten ved omhyggelig I

I 10 blanding, om ønsket sammen med én eller flere bærere eller excipienser. I

I De fermenterede antibiotiske forbindelser kan isoleres fra fermenteringsvæsken under I

I anvendelse af de fremgangsmåder, der er beskrevet i GB-patentbeskrivelser nr. 2166436, I

I 2176182 eller 2187742 eller EP-patentbeskrivelse nr. 170006. Et yderligere aspekt af den I

I 15 foreliggende opfindelse angår isolering af en antibiotisk S541-forbindelse fremstillet ved I

I fermentering af en Streptomyces-mikroorganisme i nærværelse af en antioxidant. I

I Et yderligere aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til stabilisering af antibiotiske I

I S541-forbindelser, der kan fremstilles ved fermentering afen Streptomyces- I

I 20 mikroorganisme, eller kemiske derivater deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter, at I

I forbindelsen bringes i kontakt med en antioxidant på en hvilken som helst konventionel I

I måde. I

5 DK 175300 B1 tilsætning af acetoneopløsningen (1 volumen) og koldt vand indeholdende 1 volumenprocent svovlsyre (3 volumener) til en omrørt beholder under opretholdelse af en temperatur på 0-5°C. Det faste stof blev filtreret, vasket med 3 volumener koldt vand og tørret.

5

En portion af hvert fast stof blev opvarmet ved 50°C i 2 uger i et forseglet hætteglas efterfulgt af reassay. Følgende resultater blev opnået:

Tilsat butyleret hydroxytoluen (ppm) Ingen 25 10 _ Ændring i (%) styrke -26,3 -1,1 EKSEMPEL 2 15

Ifølge fremgangsmåden i eksempel 1 under anvendelse af butyleret hydroxytoluen (250 ppm med hensyn til volumen af acetone) blev følgende resultater opnået:

Tilsat butyleret hydroxytoluen (ppm) Ingen 250 20 _ Ændring i (%) styrke -36,8 ingen EKSEMPEL 3 25

Ifølge fremgangsmåden i eksempel 1 under anvendelse af propylgallat (250 ppm med hensyn til volumen af acetone) blev følgende resultater opnået:

Tilsat propylgallat (ppm) ingen 250 30 _ Ændring i (%) styrke -27,3 -8,8 EKSEMPEL 4 35

Ifølge fremgangsmåden i eksempel 1 under anvendelse af t-butylhydroquinon (250 ppm med hensyn til volumen af acetone) blev følgende resultater opnået:

Tilsat t-butylhydroquinon (ppm) Ingen 250 fc -----

I DK 175300 B1 I

i 6 I

I Ændring i (%) styrke -27,3 -8,8 I

I ... 5 EKSEMPELS I

I Tør faktor A blev blandet med butyleret hydroxytoluen (250 ppm) ved rystning efterfulgt af ' I

I omhyggelig blanding i en morter og støder. En portion af det faste stof sammen med en I

I 10 I

I portion, hvortil der ikke var blevet sat butyleret hydroxytoluen, blev opvarmet ved 50eC i 2 I

I uger i et forseglet hætteglas efterfulgt af reassay. Følgende resultater blev opnået: I

I Tilsat butyleret hydroxytoluen (ppm) Ingen 250 I

I 15 _ I

I Ændring i (%) styrke -23,0 -10,0 I

I EKSEMPEL 6 I

I 20 I

I Eksponering af faktor A til UV-lvs I

I Fremgangsmåden i eksempel 5 blev fulgt, og de faste stoffer blev enten opbevaret under I

I køling eller opbevaret ved omgivelsestemperatur med eksponering til ultraviolet lys. I

I 25 Følgende resultater blev opnået: I

7 DK 175300 B1 MÅLT STYRKE (%)

Start 3 dage 7 dage 10 dage

Opbevaring 5 Ingen underkøl 100,0 100,0 101,2 98,8 butyleret ------------.------------- hydroxytoluen Eksponeret UV-lys* 10 Omgivelses temperatur 100,0 92,8 83,5 84,3

Opbevaring

Tilsat underkøl 100,0 100,0 100,5 100,1 15 butyleret ------------------------- hydroxytoluen Eksponeret (250 ppm) UV-lys *

Omgivelsestemperatur 100,0 100,8 92,5 92,5 20 * En kviksølv-UV-lampe (bølgelængde 366 nm) Følgende er eksempler pi formuleringer ifølge opfindelsen. Udtrykket "aktiv bestanddel" som anvendt i nærværende beskrivelse og krav betegner en forbindelse med formlen (I) 25 eller et derivat deraf. Alle disse præparater omfatter yderligere en antioxidant, fx i en mængde pi 0,02-0,3% baseret pi de antibiotiske forbindelser.

Tablet 30 Fremstillingsmetode - vådaranulerino * mg

Aktiv bestanddel 250,0

Magnesiumstearat 4,5 35 Majsstivelse 22,5

Natriumstivelsesglycollat 9,0

Natriumlaurylsulfat 4,5

Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernevægt på 450 mg

I DK 175300 B1 I

I 8 I

I En tilstrækkelig mængde af en 10% stivelsespasta sættes til den aktive bestanddel til I

I dannelse af en passende våd masse til granulering. Granulerne fremstilles og tørres under I

I anvendelse af en bakke- eller fluid-bed-tørrer. Der sigtes gennem en si, de øvrige bestand- I

I dele tilsættes, og der komprimeres til tabletter. I

I - 5 I

I Om nødvendigt kan tabletkernerne filmovertrækkes under anvendelse af I

I hydroxypropylmethylcellulose eller andre lignende filmdannende materialer under I

I anvendelse af enten et vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddelsystem. Et I

I blødgøringsmiddel og en passende farve kan inkluderes i filmovertræksopløsningen. I

I 10 I

I Veterinær tablet til små-/husdvrbruq I

I Fremstillingsmetode - tør granulering I

I 15 mg I

I Aktiv bestanddel 50,0 I

I Magnesiumstearat 7,5 I

I Mikrokrystallinsk cellulose til I

I tabletkernevægt på 75,0 I

I 20 I

I Den aktive bestanddel blandes med magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. S

I Blandingen komprimeres til kugler. Kuglerne nedbrydes ved at passere dem gennem en I

I roterende granulator til dannelse af fritflydende granuler. Der komprimeres til tabletter. I

I 25 Tabletkernerne kan derefter, om ønsket, filmovertrækkes som beskrevet ovenfor. I

I Veterinær intrabrvst-inlektion I

I 30 mo/dosis område I

I Aktiv bestanddel 150 mg 0,05-1,0 g I

I Polysorbat 60 3,0 vægtprocent I

I Hvid bivoks 6,0 vægtprocent til 3 g til 3 eller 15 g I

I Arachisolie 91,0 vægtprocent I

I 35 I

I Arachisolie, bivoks og polysorbat 60 opvarmes til 160°C under omrøring. Blandingen I

I holdes ved 160°C i 2 timer og afkøles derefter til stuetemperatur under omrøring. Den I

I aktive bestanddel sættes aseptisk til bæreren og dispergeres under anvendelse af en I

Η I

DK 175300 B1 9 højhastighedsmixer. Blandingen findeles ved at passere den gennem en kolloidmølle.

Produktet fyldes aseptisk i sterile plastsprøjter.

5 Veterinær bolus til langsom frigivelse vægtprocent omride

Aktiv bestanddel 0,25-2 g

Kolloidt silicium- til den krævede 10 dioxid 2,0 fyldvægt

Mikrokrystallinsk cellulose til 100,0

Den aktive bestanddel blandes med det kolloide siliciumdioxid og mikrokrystallinsk 15 cellulose under anvendelse af en passende alikvot blandingsteknik til opnåelse af en tilfredsstillende fordeling af den aktive bestanddel i bæreren. Blandingen inkorporeres i anordningen til langsom frigivelse og giver (1) en konstant frigivelse af den aktive bestanddel eller (2) en pulseret frigivelse af den aktive bestanddel.

20

Veterinær oral dosis % væot/vol område

Aktiv bestanddel 0,35 0,01-2% vægt/vol.

25 Polysorbat 85 5,0

Benzylalkohoi 3,0

Propylenglycol 30,0

Phosphatpuffer til pH 6,0-6,5 30 Vand til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i polysorbat 85, benzylalkohoi og propylenglycol. En del af vandet tilsættes, og pH justeres, om nødvendigt, til 6,0-6,5 med phosphatpuffer. Der fyldes med vand til slutvolumenet. Produktet fyldes i dosisbeholderen.

--- 35

I DK 175300 B1 I

I 10 I

I Veterinær oral pasta H

I vægtprocent område I

I Aktiv bestanddel 4,0 1-20 vægtprocent

I ’5 Saccharinnatrium 2,5 I

I Polysorbat 85 3,0 I

I Aluminiumdistearat 5,0 H

I Fraktioneret kokosolie til 100,0 I

I 10 Aluminiumdistearatet dispergeres i den fraktionerede kokosolie og polysorbat 85 ved

I opvarmning. Der afkøles til stuetemperatur, og saccharinnatrium dispergeres i den I

I olieagtige bærer. Den aktive bestanddel dispergeres i basen. Plastsprøjter fyldes dermed. I

I 15 Granuler til veterinær administration i foder I

I vægtprocent område I

I Aktiv bestanddel 2,5 0,05-5 vægtprocent I

I Calciumsulfat, hemi-hydrat til 100,0 I

I 20 I

I Den aktive bestanddel blandes med calciumsulfatet. Granulerne fremstilles under

I anvendelse af en vådgranuleringsfremgangsmåde. Der tørres under anvendelse af en I

I bakke- eller fluid-bed-tørrer. En egnet beholder fyldes. I

I 25 I

I Veterinær "oour-on" I

I % væat/vol. område I

I Aktiv bestanddel 2,0 0,1 til 30% I

I 30 Dimethylsulfoxid 10,0 I

I Methylisobutylketon 30,0 I

I Propylenglycol (og pigment) til 100,0 I

I 35 Den aktive bestanddel opløses i dimethylsulfoxid og methylisobutylketon. Pigmentet I

I tilsættes, og der fyldes til slutvolumenet med propylenglycol. "Pour-on"-beholderen fyldes. I

11 DK 175300 B1

Emuloerbart koncentrat

Aktiv bestanddel 50 g 5 Anionisk emulgator 40 g (fx phenylsulfonat CALX)

Ikke-ionisk emulgator 60 g (fx Synperonic NP13) *

Aromatisk opløsningsmiddel til 1 liter 10 (fx Solvesso 100)

Samtlige ingredienser blandes, og der omrøres til opløsning.

* Varemærke ICI 15

Granuler (a) Aktiv bestanddel 50 g 20 Træharpiks 40 g

Gipsgranuler (250-850 pm, 20-60 mesh) til 1 kg (fx Agsorb 100A) 25 (b) Aktiv bestanddel 50 g

Synperonic NP13 * 40 g

Gipsgranuler (250-850 pm, 20-60 mesh) til 1 kg

30 Samtlige ingredienser opløses i et flygtigt opløsningsmiddel, fx methylenchlorid, og sættes til granuler, der tumles i en mixer. Opløsningsmidlet fjernes ved tørring.* Varemærke ICI

! i i

Claims

1. Stabiliseret præparat, I I kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med formlen (I) I I 5 I I OK I I «3 I I P'- ^K^Cfj3 ' I I 10 "Hh Ss ° H NI (I) I i i I Mk I I 0 ^V^CH3 I I 15 Η I , J I I OR2 I I (hvor R1 er en methyl-, ethyl- eller Isopropylgruppe, 6g R2 er et hydrogenatom eller en I I methylgruppe) eller et derivat deraf, og som en antioxidant, et Cj.^-alkylgallat; I I benzylhydroxybenzoat; butyleret hydroxyanisol; butyleret hydroxytoluen; en quinon eller I I 20 et salt deraf; nordihydroguaiaretinsyre; eller α-tocopherol. |

2. Præparat ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at i forbindelsen med formlen (I) er R1 en isopropylgruppe, og R2 I I er et hydrogenatom. I I 25 I

3. Præparat ifølge krav l, I I kendetegnet ved, at antioxidanten er butyleret hydroxytoluen. I

4. Præparat ifølge krav 1, I I 30 kendetegnet ved, at det indeholder 0,005 til 1% af antioxidanten baseret på , I I vægten af forbindelsen med formlen (I) eller derivatet deraf. I

5. Præparat ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at det er i en form, der er egnet til anvendelse som pesticid og I I 35 indeholder én eller flere bærere eller excipienser. I ________ '__

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) eller et derivat deraf blandes I I med antioxidanten. I 13 DK 175300 B1

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen og antioxidanten co-præcipiteres fra en opløsning. 5

8. Fremgangsmåde til stabilisering af en forbindelse med formlen (I) eller et derivat deraf, kendetegnet ved, at forbindelsen bringes i kontakt med en antioxidant, hvilken , antioxidant er et Ci.12-alkylgallat; benzylhydroxybenzoat; butyleret hydroxyanisol; butyleret hydroxytoluen; en quinon eller et salt deraf; nordihydroguaiaretinsyre; eller a-10 tocopherol.