DK174578B1 - Indretning til afgivelse af anthelminticum i vommen hos drøvtyggere, fastholdt i sammenrullet tilstand af indspændingsorganer - Google Patents

Description

i DK 174578 B1

Opfindelsen angår forbedrede midler til sammenholdning af indretninger til aflevering af vomlægemidler i sammenrullet konfiguration. Nærmere bestemt angår den laminater omfattende et vandpermeabelt materiale med en glat over-5 flade i nærvær af vand, bundet til et genopslæmmeligt bånd med et vanddispergerbart klæbemiddel på begge overflader, laminater omfattende et fleksibelt vandpermeabelt polymert materiale bundet mellem materialet med den glatte overflade og det genopslæmmelige bånd, og således sam-10 menspændte indretninger.

US patentskrifterne nr. 4 228 149 og 4 601 893 og US patentansøgningerne nr. 170 495 og 170 529, begge indleve-’ ret den 21. marts 1988, angår indretninger til aflevering 15 af vorolægemiddel sammenholdt i en oprullet konfiguration af passende indspændingsmidler.

Det har vist sig, at de kendte indretninger beskrevet ovenfor somme tider udstødes af drøvtyggeren pga. utidig 20 fjernelse af indspændingsorganerne i vommen. Desuden mødes der ofte vanskelighed efter oral indgivning af de sammenspændte indretninger til unge drøvtyggere. For tidlig fjernelse af indspændingsorganerne og efterfølgende udrulning af den sammenspændte indretning eller langsom 25 gennemgang af den sammenspændte indretning kan føre til doseringsproblemer. Således er der behov for forbedrede indspændingsorganer for indretninger til aflevering af vomlægemiddel, som vil lette dosering af drøvtyggere med indretningerne og muliggøre rettidig ændring af konfigu-30 ration i vommen og eliminere drøvtyggerens opkastning af indretningen.

Indspændingsorganerne ifølge opfindelsen tilvejebringer en glat overflade for at lette dosering af indretningen, 35 give rettidig ændring i geometri af den sammenrullede DK 174578 B1 2 indretning i vommen og undgå for tidlig udrulning af indretningerne efter dosering, og de er stabile og ikke-toxiske.

5 De forbedrede indspændingsorganer ifølge opfindelsen er et laminat, som omfatter et vandpermeabelt materiale med en glat overflade i nærvær af vand, bundet ved hjælp af et vanddispergerbart trykfølsomt klæbemiddel til et gen-opslæmmeligt bånd, som er overtrukket på begge overflader 10 med klæbemidlet. I en udførelses form af opfindelsen omfatter det ovenfor beskrevne laminat et fleksibelt vandpermeabelt polymert materiale bundet mellem materialet med glat overflade og det genopslæmmelige bånd. Endnu en udførelses form består af et laminat omfattende et fleksi-15 belt vandpermeabelt polymert materiale indlagt imellem to ark af et vandpermeabelt materiale med glat overflade i nærvær af vand, hvor den ene overflade er bundet ved hjælp af et vanddispergerbart trykfølsomt klæbemiddel til et genops læmme ligt bånd, som er overtrukket på begge 20 overflader (dobbelt overtrukket) med klæbemidlet. Opfindelsen inkluderer også sammenrullede indretninger til aflevering af vomlægemiddel sammenholdt af de her beskrevne forbedrede indspændingsorganer.

25 Vanddispergerbare trykfølsomme bånd og genopslæmmelige bånd overtrukket med de vanddispergerbare trykfølsomme klæbemidler er beskrevet i US patentskrifterne nr.

3 865 770, 3 441 430, 4 413 080 og 4 569 960. Sådanne bånd finder udstrakt anvendelse inden for papirfremstil-30 lingsindustrien.

Det foretrukne vandpermeable materiale med glat overflade i nærvær af vand er nitrocellulose. Som det yderste eller øverste lag af de her beskrevne laminater letter nitro-35 cellulosen oral indgivning af de sammenholdte indretnin- DK 174578 B1 3 ger i betragtning af den glatte overflade, som det får i nærvær af spyttet i drøvtyggerens øsofagale passage.

I én form af de her beskrevne indspændingsorganer er ni-5 trocellulosefilmen bundet direkte til den ene overflade af det dobbelt klæbemiddelovertrukne genopslæmmelige bånd. Båndets anden klæbemiddelovertrukne overflade er selvfølgelig bundet til den sammenrullede indretning for at holde den sammen i den nævne konfiguration. Denne form 10 af indspændingsorgan kan, hvis der ønskes forøget strømning af omgivende fluidum til det vanddispergerbare klæbemiddel, være perforeret, især med større huller på fra omkring 0,5 til omkring 5 mm i diameter, før det påføres den sammenrullede indretning. Hullerne er normalt cirku-15 lære, men vil kunne være af enhver form, som f.eks. ovaler, trekanter, firkanter, sekskanter osv. Perforeringerne har tendens til at accelerere fjernelse af indspændingsorganet .

20 I en modificeret, og foretrukken, form af det forbedrede indspændingsorgan ifølge opfindelsen er et fleksibelt vandpermeabelt polymert materiale, fortrinsvis cellophan, bundet mellem materialet med den glatte overflade og det genopslæmmelige bånd. Cellophanet tjener til at forhøje 25 fjernelse af indspændingsorganet og udrulning af den sammenrullede indretning. Foruden cellophan kan der anvendes andre vandpermeable polymerer, såsom polyvinylacetat, po-lymethylmethacrylat, polyethylmethacrylat, polyvinylchlo-rid, celluloseacetat og polydimethylsiloxan.

30

En foretrukken modifikation af det forbedrede indspændingsorgan ifølge opfindelsen består i et laminat omfattende et fleksibelt vandpermeabelt polymert materiale, såsom det ovenfor beskrevne, indlagt mellem to ark af et 35 vandpermeabelt materiale (f.eks. nitrocellulose) med en DK 174578 B1 4 glat overflade i nærvær af vand, hvor den ene overflade er bundet til et genopslæmmeligt bånd dobbelt overtrukket med et vanddispergerbart trykfølsomt klæbemiddel. Tykkelsen af det overtrukne cellophan kan være i området fra 5 ca. 7,6 til ca. 76 μπι. Cellophan overtrukket på begge overflader med nitrocellulose, dvs. indlagt mellem nitrocellulose ark, kan skaffes kommercielt fra BCL America,

Inc., Malvern, PA. 19355, U.S.A., produktkvalitet 345 PS-41. Det har en tykkelse på omkring 23 μιη.

10

Hver af de her beskrevne former af indspændingsorganer kan eventuelt have makroperforeringer, især i den del, hvor organet støder sammen eller overlapper, når det anbringes omkring den sammenrullede afleveringsindretning, 15 for at forhøje udrulningen af indretningen i anvendelsesmiljøet .

Laminaterne ifølge opfindelsen konstrueres hensigtsmæssigt ved at de individuelle lag af f.eks. nitrocellulose 20 eller cellophan overtrukket på begge sider med nitrocellulose bringes i kontakt med det genopslæmmelige bånd, der er dobbelt overtrukket med et vanddispergerbart trykfølsomt klæbemiddel. Egnede vanddispergerbare trykfølsomme klæbemidler er velkendte inden for faget.

25

Repræsentative vanddispergerbare trykfølsomme klæbemidler er de, der omfatter en copolymer af monomere acrylsyre-estere og vinylcarboxylsyremonomer, hvilken copolymer er delvist neutraliseret med en sekundær eller tertiær alka-30 nolamin eller et alkaliraetalhydroxid. Olieagtige blødgørende forbindelser, såsom vandopløselige polyoxyethyle-ner, og vedhæftningsmidler, såsom reaktionsprodukter af sure harpikser og alkanolaminer sættes til dette materiale. Sådanne klæbemidler og deres anvendelse til fremstil- DK 174578 B1 5 ling af genopslæmmelige bånd er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 865 770, 4 413 080 og 4 569 960.

Belysende for sådanne klæbemidler beskrevet i de nævnte 5 patentskrifter er de, der omfatter: I.

(a) en copolymer af monomerer bestående i hovedsagen af 10 (1) fra ca. 90 til ca. 20 vægtdele monomeracrylsyre-ester af ikke-tertiær alkylalkohol, hvis molekyler indeholder 1-4 carbonatomer; og 15 (2) fra ca. 10 til ca. 80 vægtdele vinylcarboxylsyre- monomer, som er copolymeriserbar med acrylsyreesteren, idet et tilstrækkeligt antal af carboxylgrupper-ne i de sure monomere til at udgøre fra ca. 3 til ca.

22 vægt-% af copolymeren er blevet neutraliseret ved 20 omsætning med en sekundær eller tertiær alkanolamin indeholdende mindst 4 carbonatomer; og (b) 0-400 vægtdele af mindst et vanddispergerbart vedhæft ningsfremmende materiale valgt blandt olieagtige 25 blødgørende vandopløselige polyoxyethylenforbindelser og vedhæftningsfremmende reaktionsprodukter af sure harpikser og alkanolaminer; eller II. det blandede reaktionsprodukt af 30 (a) 100 vægtdele af en copolymer af monomerer bestående hovedsageligt af DK 174578 B1 6 (1) fra ca. 75 til ca. 85 vægt-% af mindst en monome-racrylsyreester af ikke-tertiær alkylalkohol og tilsvarende 5 (2) fra ca. 25 til ca. 15 vægt-% vinylcarboxylsyre, (b) fra ca. 35 til ca. 100 vægtdele sur harpiks eller surt harpiksderivat, 10 (c) tilstrækkeligt kaliumhydroxid til at neutralisere fra ca. 30 til ca. 45% af de kombinerede carboxylgrupper i copolymeren og harpiksen eller harpiksderivatet, (d) tilstrækkeligt natriumhydroxid, lithiumhydroxid eller 15 en kombination deraf til at neutralisere fra ca. 20 til ca. 45% af carboxylgrupperne, og (e) fra ca. 100 til ca. 225 vægtdele olieagtig blødgørende vandopløselig polyoxyethylenforbindelse; eller 20 III. det blandede reaktionsprodukt af (a) 100 vægtdele af en copolymer af monomere bestående hovedsageligt af 25 (1) fra ca. 60 til ca. 85 vægt-% af mindst en monome-racrylsyreester af ikke-tertiær alkylalkohol med 4-14 carbonatomer og tilsvarende 30 (2) fra ca. 40 til ca. 15 vægt-% vinylcarboxylsyre.

(b) fra ca. 50 til ca. 250 vægtdele ethoxylerede blødgørende komponenter, tilstrækkeligt til at tilføre vedhæft-ningsværdier, som får klæbemidlet til at delaminere DK 174578 B1 7 kraftpapir, når det prøves som beskrevet i det følgende, og bestående hovedsageligt af mindst et af følgende: (1) op til ca. 125 vægtdele, men ikke så meget at de 5 forårsager adhæsiv adskillelse, af et eller flere 0H- funktionelle ethoxylerede blødgøringsmidler og (2) en eller flere elektrolyt-tolerante komplekse og sure estere af phosphorsyre og et ethoxyleret ikke- 10 ionisk overfladeaktivt middel, og (c) alkalisk hydroxid bestående hovedsageligt af (1) natriumhydroxid, lithiumhydroxid eller både na- 15 triumhydroxid og lithiumhydroxid, i en tilstrækkelig mængde til at forhøje forskydningsstyrke og minimere blødning, men utilstrækkelig til at forårsage separation af noget tilstedeværende OH-funktionelt ethoxyleret blødgøringsmiddel, idet den ikke overskrider 20 ca. 0,07 hydroxylækvivalent, hvis OH-funktionelt ethoxyleret blødgøringsmiddel er den eneste tilstedevæ rende blødgørende komponent, og (2) kaliumhydroxid i en tilstrækkelig mængde til at 25 fremme vandopløselighed.

Indspændingsorganerne ifølge opfindelsen bør ikke væsentligt forøge den samlede diameter af den sammenspændte indretning ved indspændingspunktet til en tykkelse, som 30 ville give anledning til doseringsproblemer, når den sammenspændte indretning indgives til et dyrs vom. Denne forbindelse mellem tykkelsen (diameteren) af den sammenrullede indretning og diameteren af indspændingsorganerne vil blive anerkendt af fagfolk. Disse vil indse behovet 35 for at holde indspændingsorganets tykkelse på en minimal DK 174578 B1 8 tykkelse, som er i overensstemmelse med acceptable tider for fjernelse af indspændingsorganet i anvendelsesmiljøet. I almindelighed giver indspændingsorganer ifølge opfindelsen med en tykkelse på fra ca. 33 til ca. 254 Mm 5 acceptable afgivelsestider.

Under anvendelse af de forbedrede indspændingsorganer ifølge opfindelsen er det let at fremstille en indretning til styret og forlænget afgivelse af veterinære medika-10 menter, f.eks. anthelminthica, til behandling af dyr. Indretningen omfatter en eftergivende og fleksibel kerne af ethylen-vinylacetat-copolymer, som er indlagt mellem et par eftergivende film af copolymeren med samme udstrækning. Kernearket kan indeholde fra ca. 10 til ca. 75 15 vægt-% af et vandopløseligt morantelsalt (f.eks. moran-teltartrat) som er dispergeret i kernearket. Indretningen kan have en eller flere cirkulære makroperforeringer på-fra ca. 0,5 til ca. 10 mm i diameter. Disse makroperforeringer er fordelt symmetrisk hen over forsiden af indret-20 ningen og strækker sig igennem de eftergivende film og kernearket. Diameteren og arrangementet af makroperfore-ringerne i forhold til tykkelsen af kernearket er valgt således, at der blottes tilstrækkeligt indre kantareal af kernearket. Blottelse af tilstrækkeligt kantareal vil gi-25 ve den ønskede morantelsalt-frigørelseshastighed. Indretningen er indspændt i sammenrullet konfiguration af et indspændingsorgan, som er udløseligt i et dyrs vom. Egnede indspændingsorganer inkluderer laminatet ifølge opfindelsen.

30

Punktet med størst spænding i indspændingsorganet forekommer ved et segment af rullen, hvor indspændingsorganet danner bro over det mellemrum, som dannes ved dets kontakt med endekanten af det ydre lag af den sammenrullede 35 indretning og overfladen af laget på de nævnte yderlags DK 174578 B1 9 ender. Virkningen af denne spænding kan minimeres ved fordobling af tykkelsen af den samlede anvendte længde af indspændingsorganet. Alternativt kan virkningen minimeres ved anbringelse af en forstærkende strimmel af indspæn-5 dingsorganet med den ovenfor angivne tykkelse over segmentet .

Som det vil forstås, kan de anvendte indspændingsorganer være af tilstrækkelig længde til fuldstændigt at omslutte 10 den sammenrullede indretning, idet enderne deraf danner en stump sammenføjning. Alternativt kan indspændingsorganet være af en sådan længde, at dets ender overlapper i mindre eller større grad, når organet anbringes på en sammenrullet indretning. Graden af overlapning bør af 15 økonomiske grunde være mindre end den, som ville resultere i en dobbelt tykkelse af indspændingsorganet. Endvidere behøver indspændingsorganet ikke fuldstændigt at omslutte den sammenrullede indretning. Det bør i det mindste være i kontakt med en terminale ende af det ydre lag 20 af den sammenrullede indretning og overfladen af det lag, hvorpå de ydre lag ender. Den foretrukne længde af indspændingsorganet er den, der kræves til fuldstændigt at vikles omkring den sammenrullede indretning.

25 Det forbedrede indspændingsorgan ifølge opfindelsen fremstilles let ved laminering af det klæbemiddelovertrukne genopslæmmelige bånd til det vandpermeable polymere materiale med en glat overflade i nærvær af vand, f.eks. nitrocellulose, eller til det nitrocellulose-overtrukne 30 cellophan ved kendte metoder, idet man sørger for at undgå dannelse af bobler eller rynker. Det laminerede bånd skæres derpå ud til ønsket størrelse. Perforeringer kan hensigtsmæssigt frembringes enten før eller efter skæringen af det laminerede bånd.

35 DK 174578 B1 10

Fjerneligheden af indspændingsorganet ifølge opfindelsen i anvendelsesmiljøet, f.eks. et dyrs vom, bestemmes ved in vitro eller in vivo metoder. In vitro metoden består i at anbringe den sammenspændte indretning i vand eller rae-5 re korrekt en syntetisk vomvæske ved 40 °C på en inkuba-torryster (ca. 80 udslag pr. minut) og iagttage den tid, der kræves til udrulning af den sammenspændte indretning.

In vivo fremgangsmåden omfatter indgivning af den sammenspændte indretning til en fistuleret drøvtygger og iagt-10 tagelse af den tid, der kræves til udrulning af denne sammenspændte indretning.

For yderligere at minimere doseringsproblemer kan de sammenspændte indretninger ønskeligt have propper, f.eks.

15 polyethylenpropper, indsat i deres åbne ender for at omdanne det hule rør til i hovedsagen en stanglignende indretning .

EKSEMPEL 1 20

En moranteltartratholdig indretning fremstillet ifølge eksempel 1 i US 4 601 893 blev indspændt i en sammenrullet konfiguration med et indspændingsorgan ifølge opfindelsen omfattende et 8,9 x 7,6 cm laminat af 3M tape nr.

25 900 og cellophan overtrukket på begge overflader med ni trocellulose (produktkvalitet 345 PS-41). Når båndets ender blev viklet omkring indretningen, overlappede de 0,635 cm.

30 Når den anbringes i vand ved 40 °C som beskrevet ovenfor, blev indspændingsorganet fjernet på 40 min.

En lignende indretning, som var blevet opbevaret ved stuetemperatur i 6 måneder, krævede 57 min til fjernelse DK 174578 B1 11 af indspændingsorganet, når det blev anbragt i vand ved 40 °C.

EKSEMPEL 2 5 Når en sammenspændt indretning fremstillet ifølge eksempel 1 blev indgivet til en fistuleret drøvtygger, blev indspændingsorganet fjernet i løbet af 40 min, hvilket resulterede i udrulning af indretningen.

10 EKSEMPEL 3

Forsøget fra eksempel 1 blev gentaget, men under anvendelse af et bånd, hvori der var lavet 50 perforeringer, 15 hver på 2 mm i diameter, i de overlappende ender.

Indspændingsorganet blev fjernet på 15 min, når den sam-inenspændte indretning blev anbragt i vand ed 40 °C.

20 EKSEMPEL 4

En indretning fremstillet ifølge eksempel 2 i US 4 228 149 er sammenspændt i en sammenrullet konfiguration med et 8,9 x 7,6 cm laminat af 3M tape nr. 405 og cellop-25 han overtrukket på begge overflade med nitrocellulose. Laminatet var tilstrækkeligt langt til, at enderne overlappede 0,635 cm.

EKSEMPEL 5 30

Proceduren fra eksempel 3 gentages, men under anvendelse af dobbeltovertrukne genopslæmmelige bånd fremstillet under anvendelse af klæbemidlerne ifølge eksempel 29 i US 4 569 960 og eksempel 7 i US 4 413 080.

35 12 DK 174578 B1 EKSEMPEL 6

Ti indretninger fremstilles ifølge proceduren fra eksempel 1, undtagen at de, før de s ammen spænde s, hældes ved 5 50 °C i 24 timer. Indretningerne prøves derpå til varie rende tider for deres evne til at udrulles. Alle indretninger, selv de der blev opbevaret ved stuetemperatur i 6 måneder, blev udrullet inden for en time; dvs. indspændingsorganerne fjernes fra deres oprindelige 2,5 cm tvær-10 snitsdiameter til en tværsnitsdiameter, som er tilstrækkelig til at forhindre deres opgylpning af drøvtyggeren.

EKSEMPEL 7 15 Indretninger fremstillet ifølge eksempel 1 blev indgivet til 100 unge drøvtyggere (med en vægt på omkring 100 kg) .

Der blev ikke mødt nogen vanskelighed ved at dosere dyrene, og ingen indretninger blev gylpet op af noget af dyrene .

20 EKSEMPEL 8

Tyve indretninger fremstillet i det væsentlige ifølge eksempel 1 blev delt i to lige store grupper. Gruppe A ind-25 retninger blev anbragt i 40 °C varmt vand som beskrevet ovenfor, og gruppe B indretninger blev indgivet til fi-stuleret kvæg, en indretning pr. dyr. De tider, der kræves til fjernelse af indspændingsorganerne, blev opteg net.

30

Gennemsnitlig Område af Standard-

Gruppe fiernelsestid fiernelsestid afvigelse A - in vitro 31 min. 20-46 min. 8 min.

B - in vivo 51 min. 30-63 min. 9 min.

35 DK 174578 B1 13 EKSEMPEL 9

Nitrocellulose-overtrukket cellophan (BCL 345 PS 41) blev overtrukket med "WASH-AWAY"-klæbemiddel (et varemærke 5 tilhørende Fitchburg Coated Products Inc., Scranton, PA 18501, U.S.A., for en blanding af polyvinylmethylether, maleinsyreanhydrid og en phosphatester) til fremstilling af trykfølsomt indspændingsorgan med vandopløseligt klæbemiddel. En indretning fra eksempel 1 i US 4 601 893 10 blev sammenspændt med det ovennævnte indspændingsorgan.

Når den sammenspændte indretning blev neddykket i vand ved 40 °C, blev indspændingsorganet fjernet på 2 3 min.

Claims (2)

1. Indretning til styret og forlænget afgivelse af an-thelminticum i en drøvtygger, hvilken indretning omfatter 5 et kerneark af eftergivende og fleksibel ethylen-vinylacetat-copolymer indesluttet mellem et par eftergivende film af den nævnte copolymer med samme udstrækning, idet kernearket indeholder fra ca. 10 til ca. 75 vægt-% af et vandopløseligt morantelsalt dispergeret deri, og 10 indretningen har en eller flere cirkulære makroperfore-ringer på fra ca. 0,5 til ca. 10 mm i diameter symmetrisk fordelt hen over indretningens forside og strækkende sig igennem filmene og kernearket, hvor diameteren og anbringelsen af makroperforeringerne i forhold til kernearkets 15 tykkelse er valgt således, at der blottes tilstrækkeligt indre kantareal af arket til at give den ønskede moran-telafgivelseshastighed, hvorhos indretningen er indspændt i sammenrullet konfiguration af indspændingsorganer, som er udløselige i et dyrs vom, kendetegnet ved, at indspæn-20 dingsorganerne består af et laminat omfattende et vand-permeabelt materiale med en glat overflade i nærvær af vand, bundet ved hjælp af et vanddispergerbart trykfølsomt klæbemiddel til en første overflade af et genopslæm-meligt bånd med en første og en anden overflade, hvilket 25 bånd har et andet lag af det nævnte vanddispergerbare trykfølsomme klæbemiddel på dets anden overflade.

2. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indspændingsorganerne yderligere indeholder et fleksibelt vand- 30 permeabelt polymert materiale bundet mellem materialet med glat overflade og det genopslæmmelige bånd, hvor materialet med glat overflade er nitrocellulose, og det fleksible vandpermeable polymere materiale er fleksibelt cellophan.