DK174357B1 - Forblanding til anvendelse i dyrefoder - Google Patents

Description

DK 174357 B1

Den foreliggende opfindelse omhandler en forblanding til anvendelse i dyrefoder, især fjerkræfoder, US 3 617 299 omhandler forblandinger til dyrefoder indeholdende en blan-5 ding af en aktiv ingrediens og en bærer. De aktive ingredienser i disse blandinger omfatter ikke nicarbazin. I patentskriftet omtales heller ikke nogen hjælpestoffer, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse.

Fra US 4 075 323 er det kendt at blande et anticoccidialt stof med det vand-10 opløselige hjælpestof polyethylenglycol. Nicarbazin regnes ikke blandt de i foder-forblandinger mulige aktive ingredienser, idet nicarbazin ikke hører til de ionophore forbindelser, Med nicarbazin er det desuden nødvendigt at blande smeltet hjælpestof med det aktive stof ved fremstillingen af den omhandlede forblanding. Denne foranstaltning antydes heller ikke i begge oven-15 nævnte skrifter.

Nicarbazin har igennem lang tid været forhandlet og anvendt som cocci-diostat til fjerkræ. Infektioner med coccidier er ekstremt skadelige for fjerkræ i anlæg til høj produktion, og de er især skadelige for slagtekyllinger. Nicarba-20 zin har været et af de mest værdifulde coccidiostatiske medikamenter igennem næsten 30 år.

Nicarbazin er ikke en enkelt forbindelse, men derimod et fysisk-kemisk komplex af 4,4'-dinitrocarbanilid med 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin; se US 25 patentskrift nr. 2 731 382 tilhørende Basso og O’Neill og overdraget til Merck and Company. Det har vist sig, at partikelstørrelsen af nicarbazin har en stor indvirkning på forbindelsens aktivitet; se Rogers et al., Science 222, 630-632 (1983).

30 Når nicarbazin anvendes til medicinsk behandling af fjerkræ, sker anvendelsen derfor altid i form af et meget fint pulver, hvis partikler har en s tørrelse på mellem nogle få tiendedel pm og nogle få pm i diameter. Denne fine partikelstørrelse, som er nødvendig for at opnå den bedst mulige virkning, markerer DK 174357 B1 2 en betydelig forarbejdningsvanskelighed hos nicarbazin. Produktet har en tendens til at udvikle stærke elektrostatiske ladninger, når det håndteres.

Som et resultat heraf vil blandinger af nicarbazin med andre substanser være tilbøjelige til at separere meget let, og der er en kraftig tendens hos nicarba-5 zin til at klæbe sig til andre overflader og substanser, som stoffet kommer i kontakt med.

Den sædvanlige måde, hvorpå man indgiver nicarbazin, består i at blande stoffet i fjerkræfoderet i en meget lav koncentration, såsom 0,0125%. Man 10 fremstiller sædvanligvis en koncentreret forblanding af medikamenter til dyrene, hvilken forblanding derefter sættes til og blandes med portioner af fode ret. Uheldigvis har nicarbazin vist sig at være vanskelig at håndtere som følge af stoffets elektrostatiske egenskaber. Et blandet foderstof, som indeholder nicarbazin, har derfor en tendens til separation, hvorunder der sker en 15 klæbning af nicarbazin til staldinventarets vægge. Som et resultat heraf er indholdet af nicarbazinidet behandlede foderstof uønsket lavt, og samtidig vil andre fodermaterialer blive kontamineret med nicarbazin.

Den foreliggende opfindelse tilsigter at løse de ovennævnte problemer ved at 20 tilvejebringe et forbedret fodermateriale, der ikke udviser separerende tendenser.

Med opfindelsen tilvejebringes således en dyrefoder-forblanding, der i det væsentlige er i granular og ikke-støvende form, og som omfatter fint puiveri-25 seret nicarbazin og et vandopløseligt hjælpestof, der har et smeltepunkt i området fra 50 °C til 85°C, og som er ejendommeligt ved, at nicarbazinet og hjælpestoffet er blandet, medens hjælpestoffet var i smeltet tilstand.

Alle angivelser af procenter, koncentrationer og lignende henfører til vægten-30 heder, medmindre andet er angivet. Alle temperaturer er udtrykt i °C.

Foderblandingen ifølge opfindelsen defineres som værende i det væsentlige granular og ikke-støvende, og det er netop disse egenskaber ved foderblan- DK 174357 B1 3 dingen, som gør den mere ønskelig, nyttig og bekvem end de kendte nicar-bazin-forblandinger. Det skai forstås, at det aldrig er muligt helt at eliminere alle fine partikler fra et fast stof, idet afslidningen i forbindelse med håndtering og forsendelse om ikke andet vil frembringe en vis mængde fine partik-5 ler. De efterfølgende eksempler viser, at forblandinger ifølge opfindelsen typisk indeholder under 3-4% partikler, der er mindre end 80 mesh på "U.S. sieve”-skalaen (177 pm) og under 2% partikler, der er mindre end 100 mesh (149 pm). En forblanding med en sådan størrelsesfordeling er let at blande med typiske foderblandinger til fjerkræ, som har en tilsvarende størrelsesfor-10 deling. Nicarbazin udviser ikke nogen tendens til at skille sig ud fra forblandingen, og stoffet udviser heller ikke nogen tendens til at skille sig ud fra de foderstoffer, hvormed det er blandet.

Nicarbazin til anvendelse i de omhandlede forblandinger fremstilles i over-15 ensstemmelse med den bedste praksis inden for den kendte teknik. Det har været kendt i nogen tid, at nicarbazin-komplekset må være i form af et meget fint pulver, og denne kendsgerning gælder også for nicarbazin, som skal anvendes til opfindelsens formål. Stoffet bør have en typisk partikelstørrelsesfordeling, således at omkring 50% af partiklerne er mindre end 10 pm.

20

Det har vist sig, at nicarbazin kan granuleres, uden at der sker nogen uheldig indvirkning på stoffets biologiske virkning, med et vandopløseligt hjælpestof, der har et smeltepunkt i området fra 50 til 85°C. Det synes som om det vandopløselige hjælpestof, der tilføres i smeltet form til nicarbazinen, danner hår-25 de granuler, som let nedbrydes i fuglenes fordøjelseskanal, hvorved nicarba-zin-partiklerne frigøres i deres oprindelige fine, ikke-agglomererede form.

Det synes at være af vigtighed, at hjælpestoffet har et relativt skarpt smeltepunkt, således at blandingen af nicarbazin og hjælpestof hurtigt bliver en ik-30 ke-klæbende fast substans efter afkøling. Det foretrækkes desuden, at hjælpestoffet er relativt hårdt eller endog skørt ved omgivelsestemperatur, DK 174357 B1 4

Dyrefoder og foder-forblandinger udsættes ofte for relativt høje temperaturer under opbevaringen, eftersom sådanne produkter opbevares i lader og andre Ikke-isolerede bygninger. Opbevaringstemperaturen i sådanne bygninger kan undertiden nærme sig 50°C, når vejret er varmt. Man foretrækker derfor at 5 anvende et hjælpestof med et højere smeltepunkt, eksempelvis på mellem 65 og 85°C, i særdeleshed når produktet skal fremstilles og/ eller anvendes om sommeren under varme klimatiske forhold.

De foretrukne hjælpestoffer er polyethylenglycoler (PEG) med molekylvægte 10 i området fra omkring 3.000 til omkring 12.000. Disse polyethylenglycol-forbindelser er veletablerede inden for den farmaceutiske kemi og landbrugskemien. Det bedst kendte handelsnavn er Carbowax, som forhandles af Union Carbide Company. De mest foretrukne polyethylenglycoler er de forbindelser, der har en molekylvægt på mellem 4.000 og 8.000, og den mest fore-15 trukne kvalitet har en molekylvægt på omkring 8.000.

Andre egnede hjælpestoffer udvælges fra klassen af ikke-ioniske overfladeaktive pclyoler. Mange sådanne polyoler har et smeltepunkt inden for det ovennævnte egnede område, og de er helt sikre til anvendelse i dyrefoder.

20 Som eksempler på klasser af egnede forbindelser kan nævnes blokcopoly-mere af propylenoxid og ethylenoxid, polymere af propylen- og ethylenoxider på propoxyleret ethylendiamin samt de ligekædede oxyalkylerede alkoholer. Generelt bør polyolernes molekylvægte ligge omkring 6.000 - 10.000, således at man kan opnå et smeltepunkt inden for det korrekte område. Blandt 25 handelsnavnene for sådanne produkter kan nævnes Pluronic-, Tetronic- og Plurafac-senerne, der alle forhandles af BASF Wyandotte Corp., Parsippany, N.J.

Den omhandlede forblanding kan fremstilles enten med eller uden en bærer, 30 afhængigt af hvad man ønsker under de aktuelle omstændigheder. I denne sammenhæng refererer udtrykket “bærer” til en granular, inert, fysiologisk acceptabel substans, der tilvejebringer en basis, hvortil hjælpestoffet fast-klæber i carbazinen. Den fysisk set mest ønskelige og bekvemme bærer til DK 174357 B1 5 sådanne forblandinger er formalede, granulerede majskolber, som let kan fås i USA. Majskolber kan granuleres i en ikke-støvende form ved en særligt nøjagtig partikelstørrelse. Man kan imidlertid også anvende andre bærere, såsom granuleret ler og lignende.

5

Foder-forblandinger til dyr fremstilles sædvanligvis med en bærer af vegetabilsk oprindelse, såsom biprodukter fra korn, sojabønner ekstraheret med et opløsningsmiddel, risskaller og lignende billige substanser. Sådanne bærere er imidlertid ikke specielt ønskelige til de omhandlede forblandinger, fordi de 10 ikke i sig selv er ikke-støvende og granulære. Hvis man således anvender en bærer, såsom risskaller, skal hjælpestoffet ikke kun kunne granulere nicarba-zinen, men skal også kunne granulere risskallerne, og på denne måde udnyttes hjælpestoffet ikke fuldt ud.

15 Koncentrationen af nicarbazin i en foder-forblanding ifølge opfindelsen er ikke en kritisk faktor. Det er således klart, at man kan fremstille foder i enhver passende koncentration ud fra en forblanding med en vilkårlig højere koncentration. Nicarbazin er konventionelt blevet forhandlet i form af en forblanding, der indeholder 25% af den aktive bestanddel. Koncentrationer omkring dette 20 område, eksempelvis fra 10% til 35%, er bekvemme og økonomiske, og sådanne koncentrationer foretrækkes. Når der ikke anvendes en bærer i forblandingen, kan koncentrationen af nicarbazin passende være meget høj, eksempelvis fra 60 til 80%.

25 Koncentrationen af nicarbazin i forblandingen kan således være fra 5 til 80%, idet koncentrationen udelukkende afhænger af økonomien og bekvemmeligheden under de bestemte omstændigheder, hvorunder forblandingen skal fremstilles og anvendes.

30 Koncentrationen af hjælpestoffet i en forblanding ifølge opfindelsen behøver ikke at være ret høj. Man kan fremstille fremragende forblandinger ifølge opfindelsen med koncentrationer af hjælpestoffet på omkring 5-20%, når man anvender et bærerstof, og når nicarbazin-koncentrationen ligger i det fore- DK 174357 B1 6 trukne område på omkring 10-35%. Når der ikke anvendes noget bærerstof, udgør hjælpestoffet hele indholdet af inerte ingredienser, og det kan derfor være i en høj koncentration. Hvis man for eksempel fremstiller en 50% forblanding uden en bærer, er indholdet af hjælpestof således 50%.

5

Generelt er det kun nødvendigt at anvende en mængde af hjælpestoffet, som er tilstrækkelig til at granulere produktet og binde nicarbazinen, således at denne ikke kan frigive støv under håndteringen. De nedenstående eksempler illustrerer mange anvendelige forblandinger og viser også den måde, hvorpå 10 den nødvendige mængde hjælpestof bestemmes. Den mest foretrukne mængde hjælpestof findes imidlertid normalt inden for området fra omkring 5 til omkring 20%, når der anvendes en passende bærer i formuleringen.

Mængden af bærer i forblandingen udgør resten af denne, efter at den øn-15 skede koncentration af mcarbazin og den nødvendige mængde hjælpestof er blevet bestemt. Mængden af bærer har ikke noget at gøre med forblandingens fysiske accepterbarhed. Man har fremstillet fuldt tilfredsstillende forblandinger, som slet ikke indeholdt nogen bærer, og på den anden side kan man anvende helt op til 80% af en bærer, når koncentrationen af nicar-20 bazin er lav. En kemiker med kendskab til formuleringer kan let bestemme den fornødne mængde af bæreren.

I visse tilfælde har det vist sig at være en fordel at sætte en relativt lille mængde af en inert olie, såsom en vegetabilsk olie eller fortrinsvis en let mi-25 neralolie, til bæreren inden tilsætning af hjælpestof og nicarbazin. Det formodes, at en lille mængde olie, der generelt ligger fra omkring 2 ti! omkring 20%, hjælper med til at lukke bærerens hulrum og porer, hvorved det bliver muligt at fremstille et ønskeligt produkt under anvendelse af en mindre mængde af det mere kostbare hjælpestof. Tilsætningen af en olie er ikke 30 specielt vigtig, når man som bærer anvender majskolber, men bliver mere vigtig, når man udvælger en bærer, såsom her eller diatomerjord. Nogle bærere har en høj kapacitet med hensyn til at absorbere væsker, og de kræver en stor mængde hjælpestof for at kunne frembringe et tilfredsstillende pro- DK 174357 B1 7 dukt. Når man skal anvende sådanne bærere, er det derfor mere bekvemt på forhånd at behandle bæreren med en billig inert olie.

Den måde, hvorpå forblandingerne fremstilles, er af stor betydning. Det er 5 nødvendigt at smelte hjælpestoffet og at blande hjælpestoffet med nicarbazi-nen og med bæreren, hvis en sådan anvendes, på en sådan måde, at nicar-bazinen bliver dispergeret godt.

Når man anvender en bærer, er det bedst at anbringe bæreren i en passen-10 de mixer og opvarme bæreren til en temperatur, der ligger over hjælpestoffets smeltepunkt. Derefter tilsættes hjælpestoffet, enten som fast stof eller som væske, og man fortsætter med at blande, indtil hjælpestoffet er spredt godt ud over overfladen af bærerens partikler. Derefter tilsættes nicarbazi-nen, og man fortsætter med at blande, indtil nicarbazinen er fordelt omhygge-15 ligt i produktmassen. Endelig afkøles det blandede produkt til en temperatur under hjælpestoffets smeltepunkt.

Den mixer, som anvendes ved fremstillingen, skal kunne frembyde en tilstrækkelig blandekraft og skæring til at kunne dispergere de agglomerates 20 som nicarbazinen uundgåeligt danner på grund af dens fine og højt ladede karakter. Den bedste mixer-type er en type, som kombinerer massebevægelse, der fremkaldes af roterende knive eller lameller, med blanding ved høj hastighed. Man kan opnå den ønskede virkning ved at installere en kniv, der roterer med høj hastighed, i den ene side af en mixer af lamel- eller kniv-25 typen.

Når man ikke anvender en bærer, er fremstillingen af forblandingen en helt konventionel operation. En passende mængde nicarbazin dispergeres i det smeltede hjælpestof, og den resulterende blanding afkøles og granuleres på 30 en sådan måde, at der ikke kan ske nogen adskillelse af blandingen inden afkølingen. En velegnet afkølingsmetode består i at danne flager i en køleanordning af tromle- eller bæltetype. De resulterende flager bliver derefter yderligere findelt eller nedbrudt, hvorefter man ved sigtning udvælger den DK 174357 B1 8 ønskede partikelstørrelse. Sådanne operationer anvendes hyppigt i mange industrier.

Uanset hvilken proces der anvendes, og uanset om der benyttes en bærer 5 eller ikke, vil det kunne forstås, at det afsluttende fremstillingstrin består i en sigtning med henblik på at fraseparere de partikler, hvis størrelse ligger over eller under den ønskede størrelse. Partikler i understørrelse kan simpelt hen recirkuleres til mixeren, og partikler i overstørrelse kan enten recirkuleres eller underkastes en let formaling, hvorefter de kan anvendes i den endelige 10 sigtningsoperation.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 15

Denne test blev gennemført i en horisontal mixer med et volumen på 283,2 liter, som var forsynet med en omrører med roterende skær, og som i siderne var forsynet med knive, der roterede med 3.600 omdrejninger pr. minut. I denne mixer blev anbragt 65,0 kg 40-60 mesh (U.S. sieve) granulerede 20 majskolber (partikelstørrelse 250-420 pm), og mixeren blev opvarmet ved hjælp af en varmekappe, indtil de granulerede majskolber havde en temperatur på omkring 70°C. Derefter tilsattes 10,9 kg polyethyhenglycol (molekylvægt omkring 8.000), og der blandedes i yderligere 5 minutter med forøget hastighed. Derpå tilsattes 33 kg nicarbazin. Blandingen blev omrørt i 35 mi-25 nutter i alt, hvorefter temperaturen var 67°C. Produktet blev udtaget fra mixeren og anbragt i bakker, hvor det fik lov at afkøle. Densiteten af produktet var 0,54 g/cm3. Da produktet var blevet koldt, blev det fra bakkerne overført til tromler, og man ud tog en prøve til sigteanalyse (på standard U.S. sigter).

30 DK 174357 B1 9 +20 0,0% +40 3,59% +80 95,27% +100 0,76% 5 -100 0,38% EKSEMPEL 2 I den samme type mixer som beskrevet i eksempel 1 anbragtes 60 kg 40-60 10 mesh (250-420 pm) granulerede majs-kolber, og mixeren blev opvarmet, indtil materialet havde opnået en temperatur på 70-77°C. Mixeren roterede med 74-80 omdrejninger pr. minut. Der tilsattes derefter 10 kg polyethylenglycol med en molekylvægt på omkring 3.350, og blandingen blev rystet i 5 minutter. Derefter tilsattes 30 kg nicarbazin, og mixerens sidekniv blev startet.

15 Mixerens indhold blev blandet og findelt i 10 minutter, hvorefter indholdet havde en temperatur på 90°C. Produktet blev udtømt fra mixeren og overført til plane bakker, som derefter blev afkølet i fri luft på en kølig forårsdag. Man foretog en sigteanalyse af produktet, som førte til følgende resultater: 20 +20 0,0% +40 2,0% +80 95,4% +100 1,2% -100 1,4% 25 EKSEMPEL 3 60 g nicarbazin sattes til 40 g smeltet polyethylenglycol med en molekylvægt på omkring 4.000. Man foretog en omhyggelig dispergering af nicarbazinen i 30 den smeltede PEG ved håndkraft, hvorefter den resulterende opslæmning blev afkølet i et tyndt lag i en metalbakke. Det afkølede lag blev nedbrudt til flager, som derefter blev granuleret ved håndkraft til opnåelse af et granulært produkt med en partikelstørrelse på omkring 30-80 mesh (180—590 pm).

DK 174357 B1 10 EKSEMPEL 4 85 g nicarbazin blev anbragt i en morter af porcelæn, og der tilsattes 15 g 5 smeltet polyethylenglycol med en molekylvægt på 4.000. Blandingen blev underkastet en kraftig manuel omrystning, som blev fortsat, mens blandingen afkølede, således at produktet afkøledes i granulær form. Da produktet havde nået omgivelsestemperaturen, blev blandingen sigtet, hvorved man isolerede 30 g af den ønskede 30-80 mesh portion (180-590 pm).

10 EKSEMPEL 5

Til en båndblander med et volumen på 2 liter sattes 272,4 g granulerede majskolber, hvis granuler havde en størrelse på 30-100 mesh (150-590 pm).

15 Blanderen blev opvarmet, og der tilsattes 45,4 g polyethylenglycol med en molekylvægt på omkring 3.350, hvorefter den fremkomne blanding blev opvarmet til 65X. Derpå tilsattes 136,2 g nicarbazin, og blandingen blev om-rørt, indtil den var homogen. Den således opnåede forblanding blev udtømt fra blanderen og afkølet, Kun en meget lille mængde støv var synlig. Sigte-20 analysen var som følger: +30 1,4% +100 96,8% -100 1,8%.

25

Den i eksempel 5 anvendte båndblander med et volumen på 2 liter blev fyldt med 274,6 g granulerede majskolber (150-590 pm), 9,1 g let mineralolie og 34,1 g polyethylenglycol (molekylvægt ca. 3.350). Blandingen blev opvarmet til 65°C og omrørt, indtil den var blevet homogen. Derefter tilsattes 136,2 g 30 nicarbazin, og man lod blanderen rotere, indtil blandingen var homogen. Materialet blev afkølet til 35 °C under fortsat omrøring, hvorefter blanderen blev tømt. Da indholdet blev udtømt, kunne man kun iagttage en meget ringe mængde støv.

DK 174357 B1 11 EKSEMPEL 7

Man benyttede den ovenfor beskrevne båndblander med et volumen på 2 liter til fremstilling af et materiale på samme måde som beskrevet i eksem-5 pierne 5 og 6, men sammensat af 227,0 g 40-60 mesh (250-420 pm) granulerede majskolber, 45,4 g polyethylenglycol med en molekylvægt på 3.350 og 181,6 g nicarbazin. På denne måde fremstillede man en 40% forblanding.

Det afkølede materiale, som indeholdt 40% nicarbazin, var elegant i sin fritstrømmende granulære form med en meget ringe synlig støvdannelse.

10

Nedenfor er anført et yderligere antal eksempler på formulerede forblandinger ifølge opfindelsen. Alle produkterne, som er beskrevet kortfattet i den følgende tabel, er fremstillet i den samme type udstyr og under anvendelse af den samme tilsætningsrækkefølge som beskrevet i de ovenstående eksem-15 pier.

Claims (8)

1. Forblanding til anvendelse i dyrefoder, især fjerkræfoder, hvilken blanding er i det væsentlige granulær og ikke støvende og består af en blanding af fint 5 pulveriseret nicarbazin og et vandopløseligt hjælpestof, der har et smeltepunkt mellem 50 og 85°C, kendetegnet ved, at nicarbazinet og hjælpestoffet er blandet, medens hjælpestoffet var i smeltet tilstand.

2. Forblanding ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den omfatter en bæ-10 rer.

3. Forblanding ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at koncentrationen af nicarbazin er mellem 10 og 35%.

4. Forblanding ifølge ethvert af kravene 1 til 3. k e n d e t e g n e t ved, at hjælpestoffets smeltepunkt er mellem 65 og 85°C.

5. Forblanding ifølge krav 1, kendetegnet ved. at den ikke omfatter en bærer. 20

6. Forblanding ifølge krav 5, kendetegnet ved, at koncentrationen af nicarbazin er mellem 60 og 80%

7. Forblanding ifølge ethvert af kravene 1 til 6, k e n d e t e g n e t ved, at 25 hjælpestoffet er polyethylenglyeol

8. Forblanding ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den anvendte polyethylenglyeol har en molekylvægt i området fra 4,000 til 8.000.