DK174299B1 - Lægemiddel i fast form indeholdende gallopamil - Google Patents

Description

DK 174299 B1 i Lægemiddel i fast form indeholdende gallopamil_

Den foreliggende opfindelse angår et lægemiddel i fast form indeholdende en blanding af et alginat og et polyacrylat, hvilket lægemiddel er anvendeligt som depot-lægemiddel.

5 Det er allerede kendt, at alginater kan anvendes til fremstilling af depotlægemidler (Pharm. Ind. 33, 296 (1971)). Anvendelsen af alginater til dette formål frembyder imidlertid ofte vanskeligheder. Således opnår formuleringerne ved tablettering hyppigt ikke tilstrækkelig hårdhed. Deres afslidning er meget stor, hvad der forstyrrer en efterfølgende filmovertrækning. Manglende 10 hårdhed fører til brud ved konfektioneringen på påfyldningsmaskiner. Yderligere absorberer alginater let vand, hvilket fører til opkvældning af tabletterne eller, når det drejer sig om filmtabletter, til bristning af filmen, dersom man ikke ved en besværlig og kostbar emballering har opnået en fuldstændig beskyttelse mod fugtighed.

15 I EP-A2-0 063 266 er beskrevet et granulat som indeholder verapamil og "Eudragit® RL'\

Ifølge EP-A2-0 159 604 kan polyacrylater og salte deraf anvendes sammen med alginsyre eller salte deraf til fremstilling af lægemidler med aktive forbindelser som optages gennem mundslimhinden.

20 Konventionelle retard-tabletter på alginatbasis udviser trods en in vitro frigørelse af nulte orden intet plasmaspejl med udpræget plateaukarakter, og trods tydelig forhaling af tidspunktet for maksimal plasmakoncentration i forhold til lægemiddelformer der frigør den aktive forbindelse hurtigt, udviser de stadig en udpræget og ikke altid ønsket plasmatop.

25 Det har nu vist sig, at disse ulemper kan undgås, hvis man blander alginater-ne med et bestemt polyacrylat.

Den foreliggende opfindelses genstand er således en lægemiddelform indeholdende gallopamil og en blanding af et alginat og "Eudragit® RS" i forholdet 9:1 til 2:1.

2 DK 174299 B1

Som alginater er følgende specielt velegnede: propylenglycolalginater, såsom alkalimetal- og jordalkaiimetalalginater, især natrium-, kalium-, ammonium- og calciumalginater. Disse alginater er f.eks. beskrevet i bogen af Roy L. Whistler "Industrial Gums", New York, 1973, underkapitel McNeely og Pettitt 5 "om alginater". De anvendes hovedsagligt som geldannere eller fortykkelsesmidler inden for levnedsmiddelteknologien, inden for tryk-, tekstil- og papirindustrien samt ved svejseelektroder.

"Eudragit® RS" er beskrevet i databladet Info RS-2 fra Rohm Pharma GMBH, Darmstadt, Tyskland. Det er et copolymerisat af acryl- og methacryl-10 syreestere med et ringe indhold af kvaternære ammoniumgrupper: CH3 R1

I I

—CH2—C—CH2—C-—

15 Ao CO

A OR2

Ah2 ch3

20 I I

CH2—n®—ch3 cr

Ah3 25 (R1 = H, CH3; R2 = CH3i C2Hs)

Anvendelsen af lægemiddelformen ifølge opfindelsen frembyder følgende fordele: 1. Frigørelsen af det aktive gallopamil fra lægemiddelformen foregår i væsentlig grad lineært.

30 2. Tabletkerner af lægemiddelformen er meget hårde og slidfaste, såle des at de kan videreforarbejdes uden vanskeligheder.

3. Alginatets hygroskopicitet virker ikke uheldigt ved tabletteringen. Tabletteringsblandingerne kan slås direkte uden granulering, og en kostbar og kompliceret vådgranulering kan undgås. Filmtabletter af lægemiddelfor-35 men behøver ingen særlig fugtighedsbeskyttelse og brister ikke ved kortvarig åben lagring.

DK 174299 B1 3 4. Efter indgift af den nye lægemiddelform udviser plasmaspejlet for det aktive gallopamil en udpræget plateaukarakter og et væsentligt fladere forløb end efter indgift af lægemiddelformer der kun er fremstillet på alginatbasis.

Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.

5 EKSEMPEL 1

Man fremstillede på sædvanlig måde tabletter med følgende sammensætning (i mg).

A B

Gallopamil· HCI 100 100

Na-alginat 240 332 "Eudragit® RS" 92 0 PVP 13 13

Mg-stearat 4 4

Cellulosepulver 31 31

Til dette formål blev Gallopamil-HCI, Na-Alginat og Eudragit® RS blandet tørt 10 i en blander, befugtet under omrøring med en vandig opløsning af PVP eller PVP/PVA-copolymerisater ("Kollidon® 30", "Kollidon® 25" eller "Kollidon® VA 64"), sigtet gennem en si og tørret i en hvirvelleje-tørreindretning, atter sigtet gennem en si og blandet med Mg-stearat og cellulosepulver. Blandingen blev slået til tabletter med en vægt på 480 mg.

15 Tabletterne blev undersøgt for hårdhed med Pharmatest®-hårdhedstesteren og for slid med Pharmatest®-friabilatoren (400 omdrejninger i 13 minutter).

På denne måde opnåedes følgende resultater:

Tabletter A B

Hårdhed (N) 122 61

Slid (%) 0,1 3,8 4 DK 174299 B1 EKSEMPEL 2

Dersom man slår blandingen A i eksempel 1 til tabletter direkte uden granulering, så får man tabletter, hvis hårdhed ligger mellem 70 og 110 N. Blandingen B giver imidlertid ubrugelige tabletter med en hårdhed på 10 N.

5 EKSEMPEL 3

Analogt med eksempel 1 blev der fremstillet tabletter med følgende sammensætning (i mg):

C D

Gallopamil-HCI 100 100

Na-alginat 267 267 "Eudragit® R$" 67 0 PVP 13 13

Mg-stearat 4 4

Cellulosepulver 29 36

Tabletterne C havde en hårdhed på 120 N, tabletterne D på 78 N. De tilsva-10 rende værdier for sprødhed androg henholdsvis 0,05% og 2,1%.

Dersom man presser tabletterne direkte dvs. uden granulering så får man tabletter med en hårdhed på henholdsvis 100 N (C) og 13 N (D).

Afprøvning af tabletterne

Forsøgspersoner fik hver 1 tablet C eller D (se eksempel 3). Herefter blev der 15 taget blodprøver med forudbestemte tidsintervaller og indholdet af gallopamil deri bestemt:

Tid (h) 0,5 1 2 3 4 6 8 10 12 C ng/ml plasma 0,7 0,9 4,6 6,8 10 9,0 8,9 8,2 5,9

Dng/ml plasma 3,8 10 29 33 36 17 10 6,4 6,9 I modsætning til D udviser C et væsentlig fladere forløb af plasmaværdierne.

Claims (1)

1. DK 174299 B1 Lægemiddel i fast form indeholdende gallopamil og en blanding af et alginat og "Eudragit® RS", et copolymerisat af acryl- og methacrylsyreestere med et 5 ringe indhold af kvatemære ammoniumgrupper, i forholdet 9:1 til 2:1.