FI102184B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiinteän koostumuksen valmis tamiseksi - Google Patents

Description

102184

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää kiinteän 5 koostumuksen valmistamiseksi vaikuttavasta aineesta, joka on gallopamiili, alginaatista ja EudragitR RSrstä, joka on akryyli- ja metakryylihapon kopolymeeristä, jossa on vähän kvartäärisiä ammoniumryhmiä. Valmistettava tuote on depot-lääkevalmiste.

10 Jo aikaisemmin on ollut tunnettua se, että alginaat- teja voidaan käyttää valmistettaessa depotlääkeaineita [Pharm. Ind. 33 (1971) 296] . Alginaattien käyttäminen tähän tarkoitukseen aiheuttaa kuitenkin usein vaikeuksia. Tällöin tablettien valmistuksessa eivät valmisteet saavuta riittä-15 vää kovuutta. Niiden hankautuminen on siten suurta, mikä vaikeuttaa lopuksi tapahtuvaa päällystystä kalvolla. Puuttuva kovuus johtaa täyttökoneissa valmistuksessa rikkoutumiseen. Lisäksi alginaatit absorboivat helposti vettä, mikä johtaa tablettien turpoamiseen tai kalvotableteilla kalvon 20 rikkoutumiseen, ellei käyttämällä kallista pakkausta han kita täydellistä suojausta kosteutta vastaan.

Konventionaalisilla alginaattipohjaisilla viivästyneestä aktiiviainetta vapauttavilla tableteilla, vaikka niillä on elimistön ulkopuolella nollannen asteen vapautu-• 25 minen, ei ole selvää tasoluonteista plasmatasoa, ja huoli matta selvästä suurimman plasmapitoisuuden ajankohdan viivästymisestä verrattuna lääkemuotoihin, jotka vapauttavat vaikuttavan aineen nopeasti, esiintyy kuitenkin selvä ja ei aina toivottu plasmapiikki.

30 Nyt havaittiin, että nämä ongelmat voidaan välttää, kun sekoitetaan alginaatteihin tiettyä polyakrylaattia.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi gal-lopamiilista, alginaatista ja EudragitR RSrstä, joka on 35 akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeeri, jossa 2 102184 kvartääristen ammoniumryhmien pitoisuus on pieni, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että alginaatti ja EudragitR RS sekoitetaan keskenään suhteessa 9:1 - 2:1 ja saadusta seoksesta muodostetaan yhdessä gallopamiilin kanssa kiinteä 5 koostumus.

Alginaateiksi sopivat erityisesti propyleeniglyko-lialginaatti, kuten alkali- ja maa-alkalialginaatit, erityisesti natrium- , kalium-, ammonium- ja kalsiumalginaatit. Näitä alginaatteja esitetään esimerkiksi kirjassa Roy L.

10 Whistler "Industrial Gums", New York, 1973, alakappale

McNeely ja Pettitt "iiber Alginate". Niitä käytetään pääasiassa geelinmuodostajina tai paksuntimina elintarviketeollisuudessa, paino-, tekstiili- ja paperiteollisuudessa ja hitsauselektrodina.

15 EudragitR RS on akryylihappo- ja metakryylihappoes- tereiden kopolymeeri, jossa kvartääristen ammoniumryhmien pitoisuus on pieni: CHs Rl

I I

..CHj—C—CHi—C—.. ·

I I

,n c = o c = o

20 I I

0 OR2 CHi I @ /CHa CHi-y<cH, CHa

Cl®

Rt = H, CHj 25 Rj = CHj,CjHs

EudragitR RS:n käytöllä kiinteiden koostumusten valmistuksessa verrattuna samantyyppisen akryylihappo- ja met-akryylihappoestereiden kopolymeerin, EudragitR RL:n, käyttöön on yllättäviä etuja. EudragitR RL:ää käyttämällä gal- 30 lopamiilin kanssa ei saada aikaan pysyvää seosta ilman, . että EudragitR RL jauhetaan ensin erittäin hienoksi jau heeksi, mikä merkitsee ylimääräistä vaihetta tablettien valmistuksessa. EudragitR RS:ää voidaan sensijaan käyttää gallopamiilitablettien valmistuksessa jauhamatta myös suu- 35 ressa mittakaavassa.

3 102184

Toinen etu EudragitR RS:n käytöllä verrattuna Eud-ragitR RL:n käyttöön on se, että EudragitR RS:ää käyttäen gallopamiilitabletteja valmistettaessa tarvitaan noin 40 % vähemmän vettä, joka on poistettava rakeistuksen jälkeen.

5 Eudragit® RS:ää käytettäessä myös valmistuskustannukset alenevat.

Eudragit® RS:ää käyttäen valmistettujen tablettien hankauksenkesto on myös paljon parempi kuin EudragitR RL:n kanssa valmistettujen tablettien. Tämä käy ilmi jäljempänä 10 annetusta esimerkistä 3. Jos EudragitR RS korvataan Eudra- gitR RL:llä saadaan tabletteja, joita huonon hankauksenkes-tävyyden takia ei voida käyttää.

Keksinnön mukaisella koostumuksella saavutetaan seu-raavat edut: 15 1. Vaikuttavan aineen vapautuminen lääkemuodosta ta pahtuu laajalti lineaarisesti.

2. Tablettiytimet ovat hyvin kovia ja hankauksenkes-täviä, jolloin niitä voidaan vaikeuksitta käsitellä edelleen.

20 3. Alginaatin hygroskooppisuus ei enää vaikuta hai tallisesti tabletinvalmistuksessa. Tablettiseokset voidaan puristaa suoraan ilman rakeistamista, ja kuluttava ja monimutkainen märkärakeistaminen voidaan välttää. Kalvotable-tit eivät enää tarvitse erityistä kosteussuojaa, eivätkä ne .. 25 enää rikkoudu lyhytkestoisessa avoimessa varastoinnissa.

4. Uusien lääkemuotojen antamisen jälkeen on vaikuttavan aineen plasmatasolla selvä tasoluonne ja oleellisesti tasaisempi kulutus kuin sellaisten lääkemuotojen antamisen jälkeen, jotka on valmistettu vain alginaattipohjalta.

30 Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kek sintöä tarkemmin.

4 102184

Esimerkki 1

Valmistettiin tavalliseen tapaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus (mg):

A B

5 Gallopamiili 100 100

Na-alginaatti 267 267

EudragitR RS 67 PVP 13 13

Mg-stearaatti 4 4 10 Selluloosajauhe 29 36 Tällöin sekoitettiin gallopamiili-HC1, Na-alginaatti ja EudragitR RS kuivana sekoittimessa, kostutettiin sekoittamalla PVP: n tai PVP/PVA-kopolymeerien vesiliuoksessa 15 (RKollidon 30, RKollidon 25 tai RKollidon VA 64) , seulottiin ja kuivattiin leijukerroskuivaimella, seulottiin uudelleen ja sekoitettiin Mg-stearaattiin ja selluloosajauheeseen. Seos puristettiin 480 mg:n painoisiksi tableteiksi.

Tabletit tutkittiin kovuuden suhteen PharmatestR-ko-20 vuudentestaajalla ja hankauksen suhteen PharmatestR-Friabi- latorlaitteella (400 kierrosta 13 minuutissa).

Tablettien A kovuus oli 120 N, tableteilla B kovuus oli 78N. Vastaavat arvot vapaalle käytettävyydelle olivat 0,05 % ja 2,1 %.

. 25 Mikäli tabletit puristetaan suoraan, siis ilman ra keistamista, saadaan tabletteja, joiden kovuus on 100N (A) tai 13N (B).

Tablettien testaus:

Koehenkilöt saivat joko yhden A-tabletin tai B-tab-30 letin. Tämän jälkeen otettiin määrätyillä aikaväleillä ve rikokeet ja määritettiin gallopamiilipitoisuus: 5 102184

Aika (h) 0,5 1 2 34 6 8 10 12 A (ng/ml plasmaa) 0,7 0,9 4,6 6,8 10 9,0 8,9 8,2 5,9 B (ng/ml 5 plasmaa 3,8 10 29 33 36 17 10 6,4 6,9

Toisin kuin B:lla on A:11a oleellisesti tasaisemmat plasma-arvot.

Claims (1)

1. S 102184 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi gallopamiilista, alginaatista 5 ja Eudragit®RS:stä, joka on akryyli- ja metakryylihappoes-tereiden kopolymeeri, jossa kvartääristen ammoniumryhmien pitoisuus on pieni, tunnettu siitä, että alginaatti ja Eudragit®RS sekoitetaan keskenään suhteessa 9:1-2: 1 ja saadusta seoksesta muodostetaan yhdessä gallopamiilin 10 kanssa kiinteä koostumus. 7 102184 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar fast komposition av gallopamil, alginat och 5 Eudragit* RS, som är en sampolymer av akryl- och metakrylsy-raestrar med en läg hait av kvartära ammoniumgrupper, kännetecknat av att alginatet och Eudragit* RS blandas med varandra i ett förhällande av 9: 1 - 2: 1 och av den erhctllna blandningen formas en fast komposition med 10 gallopamil.