DK171139B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en polymergenstand med reduceret thrombogenicitet - Google Patents

Description

i DK 171139 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en polymergenstand med reduceret thrombo-genicitet. Nærmere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en heparinovertrukken 5 polymergenstand, ved hvilken den polymere genstand behandles med et plasma inden heparinvedhæftningen.

USA-Patent nr. 3.846.353 tilhørende Grotta angiver, at polymere både naturlige og syntetiske og især visse syntetiske plasttyper er trådt i forgrunden 10 som foretrukne materialer til proteseudstyr. Deres væsentligste ulenpe er imidlertid deres thrombogenicitet. Skønt plastmaterialer anvendes i forskelligt udstyr såsom hjerte-lungemaskiner, nyremaskiner og kunstige hjerteventiler og -klapper,har disse materialers ten-15 dens til at forårsage koagulation nødvendig®jort anvendelsen af antikoaguleringsmidler såsom heparin. Selv sådanne plastmaterialer som Teflon (polytetrafluor-ethylen) og siliconegummityper, der er mere forenelige med blod end de fleste plastmaterialer frembyder stadig 20 thrombogene egenskaber. Det første virkelige fremskridt ved fremstillingen af ikke thrombogene materialer blev beskrevet af Dr. Vincent Gott. Den metode, der anvendtes af Dr. Gott,omfattede behandling af en grafitiseret overflade først med Zephiran (benzalkoniumchlorid) og 25 derefter med heparin. Materialer, der var behandlet på denne måde, var ikke thrombogene in vivo i lange tidsrum. Den største ulempe ved disse materialer var imidlertid, at fremgangsmåden kun kunne udøves på stive plastmaterialer, og der foreligger stadig et behov for 30 et passende fleksibelt ikke thrombogent plastmateriale samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Der er blevet udtænkt forskellige fremgangsmåder til at indføre antithrombogenicitet, hvilke fremgangsmåder involverer kemisk binding af et kvaternært ammo-35 niumsalt til den polymere overflade og efterfølgende heparinisering af den således modificerede overflade. Belysende for disse fremgangsmåder er de procedurer, der er beskrevet i USA-patent nr. 3.634.123 tilhørende 2 DK 171139 B1

Eriksson, ved hvilken en genstand med en plastoverflade opvarmes til nær ved eller over dens blødgøringspunkt i en vandig opløsning af et kationisk overfladeaktivt middel, såsom f.eks. langkædede alkylaminhydrohalogeni-5 der. På denne måde permeerer det overfladeaktive middel harpiksoverfladen og bliver derved bundet dertil. Endvidere menes det, at carbonhydriddelen af det overfladeaktive middel bindes til plastmaterialets overflade.

10 Efterfølgende behandling af plastgenstandene med en vandig heparinopløsning giver genstandene en forøget antithrombogenicitet.

En yderligere forbedring er beskrevet i USA-patent nr. 3.810.781 tilhørende Eriksson, hvor hepariniserede 15 plastoverflader stabiliseres ved tværbinding af de bundne heparinmolekyler med dialdehyder. Ved denne procedure er ikke alt det bundne heparin uimodtagelig for desorption ved vask, skønt der opnås en vis forbedring i stabilitet.

20 Bindingen af væsentligt større heparinmængder til polymeroverfladen er beskrevet i USA-patent nr.

4.349.467 tilhørende Dudley, hvori hepariniserings- trinnet udføres med vandige heparinopløsninger på 5% eller større koncentration. Ved anvendelse af denne 2 25 procedure bindes op til 18 yg/cm heparin til en poly-urethanoverflade via det overfladeaktive middel.

Mange af ulemperne og manglerne ved tidligere fremgangsmåder til at gøre polymere overflader ikke thrombogene fjernes ved de ovenfor nævnte patenter.

30 Der eksisterer imidlertid stadig et behov for fremgangsmåder til at hæfte større mængder heparin, der er uimodtagelig for desorption,til polymere overflader til brug i genstande, der vil være i kontakt med blod i lange tidsrum. Disse behov opfyldes med fremgangs- 35 måden ifølge opfindelsen, der inkorporerer en plasmabehandling af harpiksoverfladen inden hepariniserings-trinnet.

Den fremgangsmåde at danne et plasma ved elektro- 3 DK 171139 B1 magnetisk aktivering af en gas enten ved glødeudlad-ning eller coronaudladhing samt anvendelsen af en sådan plasma til aktivering af polymere overflader er kendt til forskellige formål. F.eks. angiver USA-5 patent nr. 3.663.265 tilhørende Lee aflejring af fordampede polymere materialer på underlagsoverflader ved behandling af det polymere materiale med et plasma af en inert gas, hvorved polymeren fordampes og bringes i kontakt med underlaget til dannelse af overtræk.

10 I USA-patent nr. 4.091.166 tilhørende Kubacki behandles en plastoverflade med et plasma af bortrifluorid , eventuelt tilblandet en organisk monomer, for at afsætte et bor-trifluoridholdigt overtræk. USA-Patent nr. 3.415.683 tilhørende Coffman angiver dannelse af aflejringer af 15 organiske materialer på underlag såsom rene metaller ved en coronareaktion. USA-Patent nr. 3.518.108 tilhørende Heiss angiver dannelse af polymerovertræk af aromater, alifater og siliconer i et plasma af inert gas eller hydrogen.

20 USA-Patent nr. 3.776.762 tilhørende Bernath angiver glødeudladningsafsætning af polymere fluor-carbonovertræk på metalliske eller ikke-metalliske overflader ved at føre en jævnstrøm gennem en lavtryksatmosfære af monomeren. USA-Patent nr. 4.326.532 25 tilhørende Hammar angiver anvendelsen af et plasma til grunding af overfladen på en polymerharpiks til afsætning af et chitosanovertræk, der er modtagelig for efterfølgende heparinbinding.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangs-30 måde til fremstilling af en polymergenstand med reduceret thrombogenicitet, hvilken fremgangsmåde omfatter overfladeaktivering af et polymert underlag ved anvendelse af plasma dannet ved ionisering af en gas ved radiofrekvent udladning, behandling af det overflade-35 aktiverede polymere underlag med et overfladeaktivt middel, med en kation, med den almene formel 4 DK 171139 B1 R'2+ R,-N — R, X 1 I . 3 *4 5 i 2 3 4 hvori R er C12~C1galkyl, R , R og R hver uafhængigt af hverandre er hydrogen eller C^-Cgalkyl, og x er en negativ monovalent ion, for at hæfte det overfladeaktive middel til den aktiverede overflade ved absorption 10 af det overfladeaktive middel til overfladen af det plasmabehandlede polymere underlag, og herefter hepari-nisering af overfladen af det polymere underlag behandlet med det overfladeaktive middel.

Opfindelsen indebærer, at man forbedrer 15 heparins vedhæftning til en polymeroverflade.

Den polymere genstand, der er hepariniseret efter den omhandlede opfindelse, har en forbedret forenelighed med blod på grund af det forøgede heparinniveau, der kan hæftes til overfladen. Forbedringen fremkommer 20 efter en plasmabehandling af plastoverfladen inden hepa-riniseringstrinnet. Plasmaet frembringes ved ionisering af en gas ved lavt tryk ved en radiofrekvensudladning.

Den frekvens og den energi, der anvendes til at frembringe plasmaet, og plasmabehandlingens varighed kan 25 varieres bredt. Den således opnåede plasmabehandlede ' polymeroverflade underkastes heparinisering efter kendte fremgangsmåder, hvorved der bindes op til 10 gange mere heparin til den polymere overflade end der bindes til ubehandlede polymere. Derudover bindes heparinet 30 kraftigere, hvilket giver yderst holdbare heparinover-flader, der er modstandsdygtige mod fjernelse af heparinet ved sådanne operationer som vask eller gnidning.

En anden fordel ved den omhandlede opfindelse er, at der ikke ses nogen virkning på prostetisk udstyrs, 35 såsom kateteres , mekaniske eller gennemtrængningsmæssige egenskaber. Endvidere er den omhandlede fremgangsmåde billig og ren i modsætning til tidligere kendt metodologi.

5 DK 171139 B1

De polymere harpiksmaterialer, der tjener som underlag, der skal behandles med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være vilkårlige polymerharpiks , naturlige eller syntetiske, der konventionelt anvendes 5 til at fremstille genstande, der i almindelighed anvendes i kontakt med blod. F.eks. fremstilles katetere, kunstige blodkar, ventiler og lignende prostetisk udstyr ofte af polyethylen, polyacryler, polypropylen, polyvinylchlorid, polyamider, polyurethaner, polyvinyl-10 pyrrolidon, polyvinylalkoholer, celluloseacetat, polystyren, polytetrafluorethylen, polyestere såsom poly-ethylenterephthalat, siliconegummi, naturgummi, poly-carbonater og lignende polymerharpiks samt hydrogeler deraf. Harpiksoverfladen kan være stiv eller fleksibel, 15 celleformig eller ikke celleformig, porøs eller ikke porøs. Indenfor opfindelsens område ligger også metal eller keramiske materialer overtrukket med polymerharpiks, såsom de der er beskrevet ovenfor.

Det polymere harpiksunderlag kan først være 20 formet til en vilkårlig ønsket form, størrelse eller konfiguration. Repræsentative for sådanne er ventiler, nåle, beholdere, hætter, koblinger, medicinsk-kirurgiske slanger, prostetisk udstyr samt lignende af en vilkårlig størrelse. Alternativt kan den polymere harpiks først 25 være behandlet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen og efterfølgende forarbejdet til den ønskede form.

Ifølge den omhandlede fremgangsmåde underkastes det polymere harpiksunderlag for en plasmabehandling inden heparinisering. Denne plasmabehandling kan ud-føres i en vilkårlig plasmagenerator, såsom f.eks. de der er beskrevet i USA-patent nr. 3.847.652. Plasmaet kan frembringes ud fra et antal gasser eller blandinger deraf. Gasser, der ofte anvendes, inkluderer hydrogen, helium, ammoniak, nitrogen, oxygen, neon, 35 argon, krypton og xenon. Gastrykkene holdes med fordel ved 5 mm Hg, eller mindre, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 1,0 mm Hg,for at drage fordel af nedsatte spændingskrav.

DK 171139 B1 e

Der kan anvendes en lang række energiindstillinger, radiofrekvenser og udsætningsvarigheder for den polymere overflade for plasmaet. Områder for disse tre parametre, der giver fordelagtige resultater, er hen-5 holdsvis jævnstrøms-eller vekselstrømsniveauer op til ca. 200 watt, fra ca. 1 til ca. 50 MHz og fra ca. 0,1 til ca. 30 minutter. Foretrukne områder er henholdsvis 10-50 watt, 10-20 MHz og 2-10 minutter.

Til den således ved plasmabehandling aktiverede 10 polymeroverflade vedhæftes ved absorption et kvaternært ammoniumsalt med den almene formel I

*\2 + R.-N—R- X 1 / 3 R4 15 1 hvori er alkyl med 12-18 carbonatomer, R2» R og R^ hver uafhængigt vælges fra gruppen bestående af hydrogen og lavere alkyl med 1-6 carbonatomer, og X er en negativ 20 monovalent ion såsom et halogen. Ved foretrukne udførelsesformer for opfindelsen er gruppen lavere alkyl, og R3 og R^ er hydrogen. Ved en særligt foretrukken udførelsesform er Rj methyl, R^ og R^ hydrogen, og X chlor.

Forbindelsen med formlen I hæftes til det polyme-25 re harpiksunderlag ved at permeere forbindelsen gennem harpikssubstratets molekylstruktur, dvs. ved kemisorp-tion. Skønt den omhandlede opfindelse'ikke er bundet til nogen . teori ., menes det, at til c^8 alkylkæde-delen i forbindelsen med formlen I også kan binde til 30 <jet polymere harpiksunderlag, der kemisk er blevet ændret ved plasmabehandlingen. Forbindelsen I kan kemi-sorberes til det polymere harpiksunderlag ved at ned-dyppe underlaget i en dispersion af forbindelsen I.

Ved denne neddypningsoperation er koncentrationen af 35 forbindelse I ikke kritisk, men holdes med fordel indenfor området fra 0,01 til 2,0 vægt%. Neddypning kan udføres ved omgivelsernes eller forhøjet temperatur op til eller lidt over harpiksunderlagets blødgørings- 7 DK 171139 B1 pjnktstemperatur. Ved udtrykket "blødgøringspunktstempe-ratur" menes den temperatur, ved hvilken harpiksunderlagets overflade bliver bøjelig på grund af underlagsmolekylernes yderligere mobilitet. Efter fikse-5 ring af den kvaternære ammoniumsaltforbindelse I til det polymere harpiksunderlaqs overflade, kan overskydende forbindelse I fjernes ved vask med destilleret vand eller saltopløsninger.

Det polymere harpiksunderlag, der bærer det ved-10 hæftede kvaternære ammoniumsalt på dets overflade "hepariniseres" derefter ved nedsænkning i en vandig opløsning af natriumheparin. Den temperatur, ved hvilken nedsænkning fordelagtigt udføres, ligger indenfor området fra ca. stuetemperatur til ca. 80°C, men mindre 15 end harpiksunderlagets blødgøringspunktstemperatur. Nedsænkningens varighed er afhængig af den anvendte temperatur, men er i almindelighed lang nok til at gøre det muligt for underlaget at optage i det mindste 2 ca. 0,1 international enhed pr. cm underlagsoverflade.

20 Ved en temperatur på f.eks. ca. 70°C sker dette i almindelighed på ca. 1 time under anvendelse af en heparin-opløsning med en koncentration på fra ca. 1 til ca. 15, fortrinsvis fra ca. 8 til ca. 10%, natriumheparin.

(Anvendt her er alle procentdele efter vægt, med mindre 25 angivet er angivet). Under heparinisering danner den negative ion i natriumheparinkomplekserne komplekser med den positive ion i forbindelse I efter skemaet: R 2 R2

- N - R3 X" + Na+ A~ R, - N - R3 A“ + NaX

30 R4 R4

I II

hvori A repræsenterer den aktive heparindel, dvs. den negative ion i et heparinsalt, og R^, R2, R^, R4 og X 35 er som defineret tidligere.

Efter hepariniseringstrinnet fjernes den polymere harpiks fra heparinopløsningen og renses grundigt med destilleret vand.

8 DK 171139 B1

Den hepariniserede overflade på den polymere harpiks stabiliseres mod desorption i nærværelse af blod ved behandling med dialkyder for at tværbinde funktionelle grupper i heparin. Denne tværbinding af 5 funktionelle grupper i forskellige heparinenheder gennemføres, når den hepariniserede overflade behandles med vandige opløsninger af et dialdehyd over et koncentrationsområde på 0,1 til 5,0%. Det er mest fordelagtigt at bevare kontakt mellem den hepariniserede over-10 flade og dialdehydopløsningen i et tidsrum på ca. 1 til ca. 6 timer ved en temperatur på fra omgivelsernes temperatur til ca. 80°C. Den således stabiliserede hepariniserede overflade fjernes fra badet, vaskes grundigt med destilleret vand og tørres inden den 15 bringes i kontakt med blod.

Ved en foretrukken udførelsesform for den omhandlede opfindelse holdes et polytetrafluorethylen eller polyethylenunderlag i et oxygenplasma frembragt ved 13,56 MHz og 50 watt i 10 minutter. Det aktiverede 20 underlagt dyppes derefter i 16 timer ved 65°C i en vandig 15% opløsning af dodecylmethylammoniumchlorid.

Efter vask med destilleret vand behandles underlaget med dets vedhæftede kvaternære ammoniumsalt ved 65°C i 16 timer med en 9% opløsning af natriumheparin. Efter 25 vask med destilleret vand udføres stabiliseringstrinnet med en 1% vandig opløsning af glutaraldehyd ved 60°C i 2 timer.

Den til det polymere harpiksunderlags overflade bundne heparinmængde bestemmes ved den følgende metode, 30 der er baseret på den kvantitative fjernelse af farvestoffet Azure A af de reaktive positioner i det bundne heparin. Hepariniseret polymert underlag med kendt 2 overfladeareal (mellem 2 og 35 cm ) eksponeres for 5 ml 0,001% vandig opløsning af Azure A i 45 minutter 35 ved 25°C. Den fra opløsningen fjernede farvestofmængde bestemmes spektrofotometrisk ved 630 nm med en lysvej på 1 cm. Det fjernede farvestof omregnes til ækvivalente mængder heparin med en standardkurve fremstillet ved DK 171139 Bl 9 at omsætte afmålte heparinmængder (1 til 100 yg) med 5 ml 0,001% Azure A i vand, fjerne det uopløselige heparintarvestofkompleks ved ekstraktion med 4 ml cyclo-hexan og kvantificere de fjernede farvestofmængder.

5 spektrofotometrisk. Standardkurven fremstilles derefter ved at plotte mængden af heparin mod absorbansen ved 630 nm. Den på slangerne tilstedeværende heparinmængde kan derefter bestemmes ved at dele den fjernede heparinmængde (afledt fra stanrdardkurven) med prøvens totale 10 overfladeareal.

Polytetrafluorethylengenstande, der var heparini-seret ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen undersøgtes for blodforenelighed efter den procedure, der er beskrevet i USA-patent nr. 4.367.749.

15 De følgende eksempler angives for yderligere at belyse fordelene ved opfindelsen .

10 DK 171139 B1

Eksempel 1

Et hundrede 1-1/4" radioopakke polytetrafluor-ethylenkatetere med en vægt på hver 20 g anbragtes i en plasmagenerator. Systemet evakueredes i 6 minutter 5 til et tryk på 120 ym Hg, hvorefter en oxygengennemsiv-ning påbegyndtes og opretholdtes i 1 minut ved et tryk på 180 ym Hg. Et plasma opstartedes og holdtes ved 13,56 MHz og 50 watt energi i 10 minutter. Kammeret luftkøledes, åbnedes,og kateterne hepariniseredes 10 efter den følgende sekventielle tre-trinsprocedure.

1) Neddypning i en 15% vandig opløsning af dode-camethylmethylammoniumchlorid, pH 7,5, 16 timer, 65°C, efterfulgt af grundig rensning i destilleret vand og tørring med nitrogen.

15 2) Behandling i en 9% vandig opløsning af natrium- heparin i 16 timer ved 65°C, efterfulgt af grundig rensning med destilleret vand og tørring med nitrogen.

3) Nedsænkning i en 1% vandig opløsning af glu-taraldehyd i 2 timer ved 60°C, efterfulgt af grundig 20 rensning med destilleret vand, 5% vandig Triton x 405 og destilleret vand. Kateterne tørredes med nitrogen og opbevaredes i en vakuumovn ved 25°C.

Eksempel 2 25 En polystyrenmikrotiter anbragtes i en plasme- generator, og systemet evakueredes til 20 ym Hg.

Ammoniak sivedes igennem med en sådan hastighed, at der etableredes et tryk på 200 ym Hg som opretholdtes.

Efter 5 minutters gennemstrømning ved dette tryk op-30 startedes et plasma ved en frekvens på 20 MHz og 40 watt energi. Plasmaet opretholdtes i 5 minutter. Radiofrekvensen blev afbrudt og efter yderligere 5 minutters ammoniakstrøm åbnedes systemet, prøven fjernedes og hepariniseredes som beskrevet i eksempel 1.

35

Eksempel 3

Tolv polytetrafluorethylenkatetere anbragtes i plasmageneratoren. Systemet evakueredes og en oxygen- 11 DK 171139 B1 gennemsivning på 20 ml pr. minut til et tryk på 180 ym Hg opretholdtes i 2 minutter. Et plasma frembragtes og opretholdtes i 10 minutter ved 13,56 MHz og 50 watt energi. Systemet afkøles med luft, og kateterne fjerne-5 des og hepariniseredes som i eksempel 1.

Eksempel 4

Polytetrafluorethylenslanger, 22 gauge, blev skåret i 3 fods længder og anbragtes i et glødeudlad-10 ningskammer. Systemet evakueredes i 5 minutter og gennemstrømmedes med oxygen ved 1 mm Hg i 30 sekunder. En oxygenstrøm til frembringelse af et tryk på 180 ym Hg påbegyndtes, og plasma frembragtes i 10 minutter ved 50 watt og 13,56 MHz. Systemet afkøledes med luft, 15 åbnedes, underlaget genanbragtes i kammeret for at sikre fuldstændig eksponering for plasmaet, og plasmaet frembragtes en anden gang på samme måde. Slangerne fjernedes fra kammeret og hepariniseredes som i eksempel 1.

20

Eksempel 5 I en plasmagenerator anbragtes det følgende:

Otte 20 grams 2-1/2" radioopakke polytetrafluor-ethylenkatetere (ikke siliconiserede) 25 Fire 16 grams klare polytetrafluorethylenkatetere Ti 16 grams polytetrafluorethylenstyretråde Ti stykker polytetraethylenslanger

Kammeret evakueredes og en oxygengennemsivning, der gav et tryk på 180 ym Hg opretholdtes i 2 minutter.

30 Derefter opstartedes et plasma med 50 watt energi, og en frekvens på 13,56 MHz opretholdtes i 10 minutter. Disse materialer hepariniseredes efter proceduren i eksempel 1.

Da disse materialer udsattes for en 0,001% vandig opløsning af Azure A opstod der en kraftig farvning, 35 hvilket angav store overfladekoncentrationer af heparin.

12 DK 171139 B1

Eksempel 6 X en plasmagenerator anbragtes en gruppe 2", 2-1/2" og 4" radiopakke polytetrafluorethylenkatetere og 5 polytetrafluorethylenovertrukne styretråde.

5 Disse udsattes for et oxygenplasma efter proceduren i eksempel 5, og de plasmabehandlede materialer heparini-seredes som i eksempel 1. De hepariniserede overflader underkastedes en mængde gnidning, der svarede til den, der forekommer ved en typisk human indføring. Ved 10 sammenligning med prøver, der ikke var blevet gnedet, ses det på basis af Azure A farvningsproceduren, at den hepariniserede overflade bevarer det meste af hepa-rinet efter gnidning. Dette antyder en meget holdbar heparinoverflade.

15

Eksempel 7

Denne undersøgelse gennemførtes dobbelt og gav de resultater, der er vist i skemaet, forsøg 1 og forsøg 2.

20 Fire 4-fods prøver hver af radioopakke poly tetraf luorethylenslanger og klare polyethylenslanger underkastedes et oxygenplasme frembragt ved 50 watt energi og med en frekvens på 13,56 MHz. Der anvendtes behandlingsvarigheder på 1 og 10 minutter og oxygen-25 tryk på 170 ym Hg og 500 ym Hg. Prøverne heparinisere-des efter proceduren i eksempel 1, bortset fra at der ikke udførtes glutaraldehydtværbinding. Slangelysningerne vaskedes med varm 6 m natriumchloridopløsning for at fjerne al heparin derpå, eftersom det kun ønskes 30 at kvantisere heparinet på slangernes ydre overflade (der udsattes for plasma). Den følgende opstilling angiver de mængder heparin, der var bundet til slangeoverfladerne.

35 13 DK 171139 B1

Underlag Oxygenplasmabehandling Bundet heparin

Tid Tryk yg/cin min. yg Hg Forsøg Forsøg Kon- 1 2 trol* polyethylen 1 170 5,70 6,77 7,37 " 10 170 5,74 6,82 5 1 500 8,71 10,30 " 10 500 7,94 9,39 polytetrafluor- ethylen 1 170 1,24 1,50 0,22 " 10 170 2,31 2,76 10 1 500 1,66 2,01 " 10 500 4,63 5,51 χ

Heparin bundet til underlag, der ikke var udsat for oxygenplasma.

15 Eksempel 8

Polytetrafluorethylenslanger med 0,02 ml's indvendig diameter anbragtes en plasmagenerator, og systemet evakueredes. Nitrogen sivedes gennem med en sådan hastighed, at der etableredes et tryk på 180 ym Hg, som 20 opretholdtes. Efter 2 minutters gennemstrømning ved dette tryk frembragtes et plasma og opretholdtes i 10 minutter ved 40 watt energi og en frekvens på 13,56 MHz. Radiofrekvensen blev afbrudt og efter yderligere 10 minutters nitrogenstrøm åbnedes systemet, prøverne 25 fjernedes og hepariniseredes som beskrevet i eksempel 1.

De således plasmabehandlede og efterfølgende heparini-serede genstande samlignedes med hensyn til blodforene-lighed med ikke behandlede kontroller og med kontroller, der var hepariniseret uden plasmabehandling. Resulta-30 terne af disse sammenligningsundersøgelser er vist i opstilling II

DK 171139 B1 14

Opstilling II

Ubehandlede Teflonkontroller Hepariniseret (uden ______plasmaforbehandling) 9,4 minutter 18 minutter 5 13,2 22 13,8 26 15,2 29 15,7 59

Gennemsnit = 13,5 minutter Gennemsnit = 30,8 minutter 10 Hepariniseret (med plasmaforbehandling) 47 minutter 92 120+ (trunkeret) 136 15 139

Gennemsnit = 106,8 minutter

Der opnåedes således en gennemsnitlig otte ganges forøgelse i blodforeneligheden i forhold til ikke behandlede kontroller og en 3-4 ganges forøgelse i for-20 hold til hepariniserede genstande, der ikke var forbehandlet med plasma.

Claims (19)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en polymergenstand med reduceret thrombogenicitet, hvilken fremgangsmåde omfatter overfladeaktivering af et polymert underlag ved anvendelse af plasma dannet ved ionisering 5 af en gas ved radiofrekvent udladning, behandling af det overfladeaktiverede polymere underlag med et overfladeaktivt middel, med en kation, med den almene formel *\2+

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polymere underlag vælges fra gruppen bestående af silicone, polyethylen, polypropylen, 25 polyurethan, polyacryler, polyamid, polyester, poly-vinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, celluloseacetat, polyvinylchlorid og polytetrafluorethylen, fortrinsvis polytetrafluorethylen eller polyethylen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -30 detegnet ved, at plasmaet frembringes ud fra en gas valgt fra gruppen bestående af oxygen, ammoniak, hydrogen, helium, neon, argon, krypton, xenon, nitrogen eller blandinger deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendete g-35 net ved, at gassen holdes ved et kammertryk på fra ca. 10 til ca. 300 ym kviksølv under frembringelsen af plasmaet. DK 171139 Bl

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at plasmaet frembringes under anvendelse af radiofrekvent udladning, fortrinsvis med en frekvens på fra 1 til 50 MHz.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5 »kendetegnet ved, at plasmaet frembringes med en energi på fra 10 til 200 watt.

7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-6, kendetegnet ved, at det polymere under- 10 lag udsættes for plasmaet i et tidsrum på fra ca. 0,1 til ca. 30 minutter.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et polytetrafluorethylenunderlag underkastes et oxygenplasma, hvilket plasma er frembragt 15 ved en udladning på ca. 50 watt ved en radiofrekvens på ca. 13,56 MHz, hvilken udladning opretholdes i ca. 10 minutter med oxygenet ved en tryk på ca. 180 ym kviksølv.

9. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de 20 foregående krav, kendetegnet ved, at underlaget behandles med en vandig dialdehydopløsning efter hepariniseringen.

10. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at 25 1*2 er lavere alkyl med 1-6 carbonatomer, R^ og R^ hver uafhængigt er hydrogen, og X er et halogenid og bedst chlorid.

10 R1 |N R3 X R4 i 2 3 4 hvori R er 2-<-i galkyl, R , R og R , hver uafhængigt 15 af hverandre, er hydrogen eller C^-Cgalkyl, x” er en negativ monovalent ion, for at hæfte det overfladeaktive middel til den aktiverede overflade ved absorption af det overfladeaktive middel til overfladen af det plasmabehandlede polymere underlag, og herefter heparinisering 20 af overfladen af det polymere underlag behandlet med det overfladeaktive middel.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det kationiske overfladeaktive 30 middel er dodecylmethylammoniumchlorid, tetradecylmethyl-ammoniumchlorid, hexadecylmethylammoniumchlorid, octadecylmethylammoniumchlorid eller dodecylhexyl-ammoniumchlorid, fortrinsvis dodecylmethylammonium-chlorid.

12. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den vandige koncentration af det kationiske overfladeaktive middel ligger fra ca. 0,01 til ca. 2,0%. DK 171139 B1

13. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at behandlingen med overfladeaktivt middel udføres ved neddyp-ning af underlaget i den vandige dispersion af det 5 overfladeaktive middel i fra ca. 1 til ca. 24 timer og/eller neddypningen af underlaget i den vandige dispersion af det overfladeaktive middel udføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en hævet temperatur op til eller lidt over underlagets blødgøringstempera- 10 tur.

14. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at underlaget neddyppes i en vandig opløsning af fra ca. 1 til ca. 15% natriumheparin.

15. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at nedsænkningen udføres ved en temperatur på fra ca. omgivelsernes temperatur til ca. 80°C og/eller i fra 1 time til 24 timer.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kende tegnet ved, at dialdehydet indeholder fra 2 til 6 carbonatomer, og fortrinsvis er glutaraldehyd.

17. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 9-16, kendetegnet ved, at dialdehy- 25 det anvendes i vandig opløsning på fra 0,01 til 5% og/eller temperaturen af den vandige dialdehydopløs-ning er fra omgivelsernes temperatur til 80°C.

18. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 9, 16 eller 17, kendetegnet ved, 30 at underlaget bringes i kontakt med den vandige di-aldehydopløsning i fra 1 til 6 timer.

19. Fremgangsmåde ifølge krav ^kendetegnet ved de på hinanden følgende trin: 1. et polytetrafluorethylenunderlag underkastes 35 et oxygenplasma, hvilket plasma frembringes ved en udladning på ca. 50 watt ved en radiofrekvens på ca. 13,56 MHz, hvilken udladning opretholdes i ca. 10 minutter med oxygenet ved et tryk på ca. 180 ym Hg; DK 171139 B1 2. neddypning af underlaget i en vandig opløsning af dodecylmethylammoniumchlorid med en koncentration på ca. 15% i ca. 16 timer ved 65°C; 3. grundig vask af underlaget i destilleret vand; 5 4) nedsænkning af underlaget i en vandig opløs ning af natriumheparin med en koncentration på ca. 9% i 16 timer ved 65°C; 5. grundig vask af underlaget i destilleret vand; 6. behandling af underlaget i en vandig opløs-10 ning af glutaraldehyd med en koncentration på ca. 1% i ca. 2 timer ved ca. 60°C; og 7. vask af underlaget i destilleret vand.