JPS59200656A - プラズマ処理した基質のヘパリン化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般にポリマー樹脂製品に付随する血枠形成性
（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ　）を低下させる方
法に関する。より詳細には本発明は、ポリマー製品をヘ
パリン付着の前にプラズマで処理する、ヘパリン被覆ポ
リマー物品の製造法に関する。

グロツク（（）ｒｏｔｔａ　）の米国特許第３，８４６
，３５３号は、天然および合成双方のポリマー、殊に特
定の合成プラスチックが人工器官用の好ましい材料とし
て注目されつつあることを示唆している。しかしそれら
の王な欠点は、その血栓形成性である。

プラスチックは心肺用具、腎臓用具など種々の器具、な
らびに人工心臓の弁および部材（ｐａｔｃｈ　）として
用いられているが、これらの材料は凝血を起こしやすい
のでヘパリンなどの抗凝血薬を用いる必要がある。大部
分のプラスチックよりも血液と親和性のあるテフロン（
ポリテトラフルオルエチレン）およびシリコーンゴムな
どのグラスチックですら、なお血栓形成性を示す。非血
栓形成性材料の製造に際して最初の実際の進歩は、ビン
セント・ゴツト博士により記述された。ゴツト博士が用
いた方のは、グラファイトの表面をまずゼフイラン（Ｚ
ｅｐｈｉｒａｎ　、　塩化ベンザルコニウム）で、次い
でヘパリンで処理することよりなるものであった。こう
して処理された桐料はインヒ゛ボで長期間血栓を形成し
なかった。しかしこれらのセー料に関する主な欠点は、
この方法が硬質プラスチックに対してしか実施できない
ことであり、適切な柔軟な非血栓形成性プラスチック、
およびこｉｔを製造する方法に対しては依然として要求
がある。

抗血栓形成性を導入するために各種の方法力玉案出され
た。これらには４級アンモニウム塩をイし学的にポリマ
ー表面に結合させ、次いでこうして改変した表面をヘパ
リン化する方法も含まれる。これらの方法の具体例は、
エリクンン（Ｅｒｉ’ｋｓｓｏｎ）の米国特許第？６３
４１２３号明細書に記載された方法であり、この方法に
おいて（ま可塑性表面をもつ物品を陽イオン性界面活性
剤（たとえば長鎖アルキルアミンノ・ロゲン化水素塩）
の水溶液中でその軟化点付近またはそれ以上に加熱する
。この方法では界面活性剤は樹脂表面に浸透し、これに
より樹脂表面に付着する。さらに界面活性剤の炭化水素
部分はプラスチックの表面に結合すると考えられる。次
いでこれらのプラスチック物品をヘパリンの水溶液で温
浸することにより、抗血栓形成性の高められた物品が得
られる。

他の改良はエリクソンの米国特許第３，８１０，７８１
号明細書に記載されている。この方法ではへノ＜リン化
したプラスチック表面が、結合したベノくリン分子とジ
アルデヒドの架橋により安定化されている。この方法に
よれば、安定性において若干の改善が得られてはいるが
、必ずしも結合したヘパリンのすべてが洗浄による脱着
に対して抵抗性ではない。

実質的により大量のヘパリンをポリマー表面に結合させ
ることがダツドレー（Ｄｕｄｌｅｙ　）の米国特許第４
，３４９，４６７号明細書に記載されている。

この場合は、濃度５％以上のヘパリン水溶液を用いてヘ
パリン化工程を行う。この方法を用いると１８μｇ／　
ｃａ　ｉでのヘパリンが界面活性剤を介してポリウレタ
ン表面に結合する。

ポリマー表面を非血栓形成性にする初期の方法のもつ障
害および欠点の多くは、上記の各特許の教示により除か
れた。しかし、長期間にわたって血液と接触することが
予想される物品に用いろポリマーの表面に脱着に対して
抵抗性をもつヘパリンをより多量付着させる方法に対す
る要求は残されている。この要求は、本発明により、ヘ
パリン化工程の前に樹脂表面のプラズマ処理を採用する
ことによって満たされた。

グロー放電もしくはコロナ放電により気体を電磁的に活
性化してプラズマを発生させる方法、およびこのプラズ
マをポリマー表面の活性化に用いることにより種々の目
的が達成されることは知られている。たとえば’）　　
（Ｌｅｅ　）の米国特許第３．６６３，２６５号は、不
活性ガスから発生するプラズマでポリマー材料を処理す
ることによりポリマーを気化させ、基質と接触させて被
膜を形成させることによって、気化したポリマー材料を
基質表面に沈着させることを教示している。米国特許第
４，０９１，１６６号〔クバノキ（Ｋｕｂａｃｋｉ　）
　’：］においては、場合により有機モノマーと混和し
た三フッ化ホウ素のプラズマでプラスチック表面を処理
し、三フッ化ホウ素を含む被膜を沈着させている。米国
特許第３，４１５，６８３号〔コツマン（Ｃｏｆｆｍａ
ｎ　）　〕は、基質（たとえば裸の金属）上にコロナ反
応てより有機材料からなる沈着物を形成させることを示
している。米国特許第３，５１８，１０８号〔ハイス（
Ｈｅ１ｓｓ　）　］は、不活性ガス捷たは水素のプラズ
マ中で芳香族物質、脂肪族物質およびシリコーンからな
るポリマー被膜を形成することにつき教示している。

米国特許第３７７６７６２号〔ベルナス（Ｂｅｒｎａｔ
ｈ）　］は〜相当するモノマーの低圧雰囲気に直流電流
を通すことにより、金属表面せたは非金属表面にフルオ
ロカーボンポリマー被膜をグロー放電沈着させることに
つき教示している。米国特許第４，３２６，５３２号〔
）・ンマー（Ｈａｍｍａｒ　）　〕は、後続のヘパリン
結合を受容するキトサンの被膜を沈着させるために、ホ
リマー樹脂表面の下塗用としてプラズマを用いることを
示している。

本発明は、ポリマー表面へのへノ＜リンの付着を改善す
る方法を含む。本発明によりヘパリン処理されたポリマ
ー物品は、表面に付着したヘパリン量が高められるため
血液との親和性が改良される。

この改良は、ヘパリン化工程の前に行うプラスチック表
面のプラズマ処理によって得られる。プラズマは高周波
放電により低圧状態の気体をイオン化することにより発
生する。プラズマを発生させるために採用される周波数
および′醒力、ならびにプラズマ処理の時間は広範に変
えることができる。

こうして得られるプラズマ処理されたポリマー表面を既
知の方法に従ってヘパリン処理し、これにより未処理ポ
リマーを用いた場合に得られるよりも１０倍まで多いヘ
パリンがポリマー表面に結合する。さらに、ヘパリンは
より堅固に結合しており、洗浄捷たは摩擦などの操作に
よるヘパリン離脱に対して抵抗性をもつ、耐久性の高い
ヘパリン表面が得られる。本発明がもつ他の利点は、カ
テーテルなどの人工器官の機械的・特性または浸透性な
どに対する影響がみられないことである。さらに先行技
術の方法と対比して本発明方法は費用がかからず、かつ
清浄である。

本発明方法により処理される基質として用いられるポリ
マー樹脂材料は、血液と接触させる際に慣用される物品
の加工に一般に用いられる天然または合成のいずれのポ
リマー樹脂であってもよい。

たとえばカテーテル、人工の血管、弁その他これに類す
る人工器官は、ポリエチレン、ポリアクリル類、ポリプ
ロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリウレタン
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸
セルロース、ポリスチレン、ポリテトラフルオルエチレ
ン、ポリエステルたとえばポリエチレンテレフタレート
、シリコーンコム、天然ゴム、ポリカーボネートおよび
これに類するポリマー、ならびにそれらのヒドロゲルか
らしばしば加工される。樹脂系基質は硬質または軟質、
気泡質または非気泡質、多孔性または非孔性のいずれで
あってもよい。捷だ本発明の範囲には、たとえば上記の
樹脂により被覆された金属材料またはセラミック材料も
含まれる。

ポリマー樹脂系基質を、まず希望するいずれかの形状、
寸法または構造に成形することができる。

その代表例は、弁、ビン、容器、スリーブ、接合具、医
療用−外科用チューブ、人工器官などであり、これらは
いかなる寸法であってもよい。あるいは、ポリマー樹脂
をまず本発明方法により処理し、次いで希望する形状に
加工することもできる。

本発明方法によれば、ポリマー樹脂系基質をヘパリン化
する前にプラズマ処理する。このプラズマ処理は、たと
えば米国特許第３，８４７，６５２号明細書に記載され
たものなどいかなるプラズマ発生器中で行うこともでき
る。プラズマは種々の気体またはそれらの混合物から発
生させることができる。用いられることが多い気体には
、水素、ヘリウム、アンモニア、窒素、酸素、ネオン、
アルゴン、クリプトンおよびキセノンが含まれる。気体
の圧力は、必要な電圧を低めて利益を得るため、５騙融
以下、好１しくは約０．１〜約１０力瀝現に維持するこ
とが有利である。

広範な電力設定、高周波数、およびポリマー表面のプラ
ズマ照射時間を採用することができる。

有利な結果を与えるこれら３種のパラメーターの範囲は
、約２００ワツトまでの直流もしくは交流の区力水準、
約１〜約５０ＭＨｚ、および約０１〜約３０分である。

好ましい範囲は、それぞれ１０〜５０ワツト、１０〜２
０Ｍｍ、および２〜］、０分である。

こうしてプラズマ処理により活性化されたプラスチック
表面に、次式１： ％式％（１） （式中Ｒ１は１２〜１８個の炭素原子を有するアルキル
基でありｉ　Ｒ２ｉ　Ｒ３およびＲ４はそれぞれ無関係
に水素原子、および１〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基よりなる群から選ばれ、Ｘは１価の陰イオン、
たとえばハロゲンである）の４級アンモニウム塩をその
表面に吸着させることにより付着させる。本発明の好ま
しい実施態様においては、基Ｒ３は低級アルキル基であ
りｉ　Ｒ３およびＲ４は水素原子である。特に好ましい
実施態様においでは＋Ｒ２はメチル基、Ｒ３およびＲ４
は水素原子、Ｘは塩素である。

式Ｉの化合物をたとえば化学吸着により樹脂系基質の分
子構造全体に浸透させることによって、この化合物をポ
リマー樹脂系基質に付着させる。

決して拘束されるものではないが、式ｌの化合物の０１
□−ＣＩ６アルキル鎖部分が、プラズマ処理により化学
的に変化しているポリマー樹脂基質に結合する可能性も
あると考えられる。化合物１の分散液中にポリマー樹弓
旨系基質をステイーピング（Ｓｔｅｅｐｉｎｇ　、浸漬
）することにより、化合物はポリマー樹脂系基質に化学
吸着すると考えら朴る。

このステイーピング操作において化合物１ＯＩｊＡ度は
厳密なものではないが、有利には０．０１〜２０重量ヂ
の範囲に保たれる。ステイーピングは周囲温度で、また
は樹脂系基質の軟化温度までもしくはこれよりもわずか
に高い温度までに高められた温度で行うことができる。

軟化温度（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇｐｏｉｎｔ　ｔｅｍｐｅ
ｒａｔｕｒｅ　）という語は、樹脂系基質の表面が基質
分子の付加的な動きにより柔軟になる温度を意味するも
のとする。４級アンモニウム塩系の化合物１をポリマー
樹脂系基質の表面に固着させたのち、過剰の化合物ｒを
蒸留水または食塩溶液で洗浄することにより除去するこ
とができる。

表面に固着した４級アンモニウム塩をもつポリマー樹脂
系基質を、次いでヘパリンナトリウムの水浴液に浸漬（
ｉｍｍｅｒｓ：Ｌｏｎ　）することにより゛ヘパリン化
（ｈｅｐａｒｉｎｉｚ＋ｅ　）”する。この浸漬が有利
に行われる温度は、はぼ室温から約８０℃までの範囲で
あり、ただし樹脂系基質の軟化温度より低い。浸漬時間
は採用する温度に依存するが、一般に基質表面ｌ　ｃｒ
Ａ当たり少なくとも約０．１国際年位（１，Ｕ、　）を
基質が取り込むのに十分な時間である。たとえば約７０
℃ではこれはヘパリンナトリウム約１〜約１５％、好壕
しくは約８〜約１０％の濃度をもつヘパリン溶液を用い
て、通常は約１時間で達成される。（ここで用いられる
％は、特に指示しない限りすべて重量による。ンヘパリ
ン化に際しては、ヘパリンナトリウムの陰イオンが式ｌ
の陽イオンと次式に従って錯体を形成する。

上記各式においてＡは活性ヘパリン部分、すなわちヘパ
リン塩の陰イオンを表わしＩ　Ｒ１ｓ　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＸは先きに定義したものである。

ヘハリン化工程に続いて、ポリマー樹脂はヘパリン溶液
から取り出し、蒸留水で十分水洗いする。

ヘパリン化されたポリマー樹脂表面は、ジアルデヒドで
処理してヘパリンの官能基を架橋させることにより、血
液の存在下での脱着に対して安定化される。異なるヘパ
リン単位中の官能基の架橋は、ヘパリン化された表面を
０１〜５．０％の濃度にわたるジアルデヒドの水溶液で
温浸した場合に達成される。ヘパリン化された表面とジ
アルデヒド溶液の間の接触を、約１〜約６時間の間、周
囲温度から約８０℃までの温度において維持することが
最も有利である。こうして安定化されたヘパリン化基質
を浴から嘔出し、蒸留水で十分に洗浄し、乾燥させたの
ち血液と接触させる。

本発明の好ましい実施態様においては、基質であるポリ
テトラフルオルエチレンまたはポリエチレンを１３．５
６ＭＨｚおよび５０ワツトで発生する酸素プラズマ、中
に１０分間保持する。次いでこの活性化された基質を６
５℃で、塩化ドデシルメチルアンモニウムの１５％水溶
液中に１６時間ステイーピングする。４級アンモニウム
塩が付着した基質を蒸留水で洗浄したのち、ヘパリンナ
トリウムの９％溶液で６５℃において１６時間処理する
。

蒸留水で洗浄したのち、グルタルアルデヒドの１係水溶
液を用いて６０℃で２時間、安定化工程を実施例 ポリマー樹脂系基質の表面に結合したヘパリンの量は、
色素アズールＡ　（Ａｚｕｒｅ　Ａ）が結合したヘパリ
ンの活性部位により定量的に除かれることに基づく下記
の方法により測定される。既知の表面積（２〜３５　ｃ
ｎｉ　）をもつヘパリン化されたポリマー系基質をアズ
ールＡのＯ，Ｏ’０１％水磐液５７ｎｌに２５℃で４５
分間浸漬する。溶液から除かれた色素の量を、６３（Ｉ
ｆＭにおいてＩｃｍの光路で得られる分光光度計の読み
により測定する。段階的な量のヘパリン（１〜１００μ
ｇ）を水中の０．００１％アズールＡ５　ｍｅと反応さ
せ、シクロヘキサン４ｍｌで抽出することにより不溶性
のヘパリン−色素錯体を除去し、除かれた色素の量を分
光光度計で測定することにより作成された標準曲線によ
り、除かれた色素を相当する量のヘパリンに換算する。

次いで、添加されたヘパリンの量を６３０Ｊｂにおける
吸収に対してプロットすることにより標準曲線を作成す
る。次いで、除かれたヘパリン（標準曲線から得たもの
）を試料の総表面積で割ることにより、試料上に存在す
るヘパリンの量を測定することができる。

本発明方法に従ってヘパリン化されたポリテトラフルオ
ルエチレンを米国特許第４，３６７，７４９号明細書（
本出願と共通の出願人）に記載された方法により、血液
親和性につき試験した。

本発明の利点をさらに具体的に説明するため下記の実施
例を示すが、採用された条件および材料、ならびにそれ
らの量はいがなる様式においても本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきでない。

実施例１ １−Ｈインチの高周波不透性（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ　
）ポリエチレンテレフタレート製カテーテル１００本（
各２０ｇ）をプラズマ発生器に入れた。この系を６分間
排気して１２０μ城の圧力となし、次いで酸素を吹込み
始め、１８０μ魂の圧力に１分間保持した。プラズマを
発生させ始め、１３．５６ＭＨｚ、および５０Ｗの電力
に１０分間保持した。

室内を空気で急冷し、開放し、カテーテルを下記の連続
３工程法によりヘパリン化した。

１）　　Ｆ＃　　７．５の塩化ドテシルメチルアンモニ
ウムの１５％水溶液中に６５℃で１６時間ステイーピン
グし、次いで蒸留水中で十分にすすぎ、窒素で乾燥させ
た。

２）ヘパリンナトリウムの９％水溶液中６５℃で１６時
間温浸し１次いで蒸留水で十分にすすぎ、窒素で乾燥さ
せた。

３）グルタルアルデヒドの１％水浴液中に６０℃で２時
間浸し、次いで蒸留水、５％トライトン×４０５水溶液
および蒸留水で十分にすすいだ。カテーテルを窒素で乾
燥させ、２５℃の真空炉内に保存した。

実施例２ ポリスチレン製マイクロタイターをプラズマ発生器に入
れ、系を２０　ｌｌＨｇに排気した。２００μＨｇノ圧
力カ確立し、維持される速度でアンモニアを吹込、んだ
。この圧力で５分間ンラッシングしたのち、２０ＭＨｚ
の周波数および４０ワツトの電力でプラズマの発生を開
始し、このプラズマを５分間維持した。高周波を止め、
さらに５分間アンモニアを流入させたのち系を開放し、
試料を取出し、実施例１の記載に従ってヘパリン化した
。

実施例３ ポリテトラフルオルエチレン製カテーテル１２本をプラ
ズマ発生器に入れた。系を排気し、］８゜μ塊の圧力を
与える２０ｄ／分の酸素吹込みを２分間維持した５］、
　３．５６　Ｍ’Ｈｚおよび電力５０ワツトでプラズマ
を発生させ、これを１０分間保持した。系を空気で急冷
し、カテーテルを取出し、実施例１に従ってヘパリン化
した。

実施例４ ポリテトラフルオルエチレン製チューフ（２２ゲージ）
を３フイートの長さに切断し、グロー放電室に入れた。

系を５分間排気し、１　賜Ｈｇの酸素を用いて３０秒間
フラッシングした。１８０μＨｇの圧力を生じる酸素流
を開始し、５０ワツトおよび１３．５６ＭＨｚで１０分
間プラズマを発生させた。系を空気で急冷し、開放し、
全体的なプラズマ照射を確保するため基質を再び室内に
置き、同様にして２回目のプラズマを発生させた。この
チューブを室内から取出し、実施例１に従ってヘパリン
化した。

実施例５ プラズマ発生器に下記のものを入れた。

２０ｇ、２−３Ａインチの高周波不透性ポリテトラフル
オロエチレン製カテーテル（シリコーン処理されていな
いもの）　　８本 １６ｇの透明なポリテトラフルオルエチレン製カテーテ
ル　　４本 １６ｇのポリテトラフルオルエチレン製ガイドワイヤ　
　１０本 ポリテトラフルオルエチレンチューブ １０本 室内から排気し、１８０μ取の圧力を与える酸素吹込み
を２分間維持した。次いで５０ワツトの′電力および１
３．５６ＭＨｇの周波数を採用してプラズマを発生させ
、１０分間維持した。これらの材料を実施例１の方法に
従ってヘパリン化した。これらの材料をアズールＡの０
００１％水溶液に浸漬した場合、濃い染色が起こり、へ
／クリンの表面濃度が高いことが示された。

実施例６ プラズマ発生器に一群の２インチ、２−ｙ２インチおよ
び４インチの高周波不透性ポリテトラフルオルエチレン
製カテーテル、ならびにポリテトラフルオルエチレン被
覆ガイドワイヤを入れた。これらを実施例５に記載した
方法に従って酸素プラズマ照射し、このプラズマ処理さ
れた材料を実施例１の方法に従ってヘパリン化した。ヘ
パリン化した表面に、典型的な人体内挿入に際して起こ
るものと同等程度の摩擦を施した。アズールＡ染色法に
基づいて摩擦されていない試料゛と比較することにより
、このヘパリン化された表面は摩擦後も大部分のヘパリ
ンを保持していることが認められた。これはヘパリン表
面がきわめて耐久性であることを示す。

実施例７ この実験は二連で行われた。表１の実験ｌおよび２に結
果を示ず。

高周波不透性ポリテトラフルオルエチレンチューブおよ
び透明なポリエチレンチューブの試料（４フイート）各
４本を、電力５０ワツトおよび周波数１３．５６　ＭＨ
ｚにおいて発生した酸素プラズマで処理した。処理時間
１分および１０分、ならびに酸素圧１７０μＨｇおよび
５００μＨｇを採用した。グルタルアルテヒド架橋を行
わなかった点以外は実施例１の方法に従って試料をヘパ
リン化した。チューブ内　を熱い６Ｍ塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で洗浄してここにあるヘパリンをすべて除去した
。プラズマ照射されたチューブ外面上のヘパリンのみを
定量することが望ましいからである。下記の表１はチュ
ーブ表面に結合したヘパリンの量をまとめたものである
。

表　　　１ １０１７０５．７４．６．８２ １５００８．７１１０．３０ １０５００７．９４９．３９ １５００１．６６２．０１ ヘバリン 実施例８ 内（１０，Ｑ　２ｍ１ｔｔのポリテトラフルオルエチレ
ンテユープをプラズマ発生器に入れ、系を排気した。

１８０μＨｇの圧力が確立され、維持される速度で窒素
を吹込んだ。この圧力で２分間窒素をフラッシングした
のち、電力４０ワツトおよび周波数１３．５６　ＭＨｚ
でプラズマを発生させ、１０分間維持した。高周波を止
め、さらに１０分間窒素を流入させたのち、系を開放し
、試料を取出し、実施例１の記載に従ってヘパリン処理
した。こうしてプラズマ処理したのちヘパリン処理した
物品を、血液親和性について未処理対照およびプラズマ
処理せずにヘパリン処理した対照と比較した。これら比
較実験の結果を表２に示す。

表　　２ 未処理テフロン　　　　　ヘパリン処理９．４分　　　
　　　　１８分 １．３．２　　　　　　　　　　　２２１３．８　　　
　　　　　　　　２６ １５．２　　　　　　　　　　　２９ １５．７　　　　　　　　　　　　　　　５９平均−１
３，５分　　　　平均＝３０．８分ヘパリン処理 ４７分 ２ １２０＋（切頭） ３６ ３９ 平均＝　１０６．８分 従って血液親和性において未処理対照よりも平均８倍の
増加、プラズマで前処理しなかったベノくリン処理物品
よりも３〜４倍の増加が達成された。

特許出願人　ベクトン・テイソキンソン・アンド・カン
パニー （外４名） 第１頁の続き ０発　明　者　ジエームズ・ピー・オコーネルアメリカ
合衆国ノース・カロラ イナ州チャペル・ヒル・ホワイ ト・プレインズ・ロード１９ｏ９ ０発　明　者　デーピッド・モントゴメリーアメリカ合
衆国ノース・カロラ イナリ刊カリ−・プルツクグリ− ン・ドライブ８０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ポリマー系基質の表面にヘパリンを付着させるこ
   とにより該基質の血栓形成性を低減させる方法において
   、基質にヘパリンを付着させる前に基質をプラズマ処理
   することにより改良された方法。 （２）ポリマー系基質がシリコーン、ポリエチレン、ポ
   リプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリル類、ポリア
   ミド、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
   ルアルコール、酢酸セルロース、ポリ塩化ビニルおよび
   ポリテトラフルオルエチレンよりなる群から選ばれる、
   特許請求の範囲第り項記載の方法。 （３）　　プラズマを酸素、アンモニア、水素、ヘリウ
   ム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノン、墾素捷
   たはそれらの混合物よりｈる群から選ばれる気体から発
   生させる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （４）　　プラズマを高周波放電により発生させる、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 （５）　　プラズマを約１０〜約２００ワツトの電力で
   発生させる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （６）ポリマー系基質を約０１〜約３０分間プラズマ処
   理する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （７）ポリマー系基質がポリテトラフルオルエチレンで
   ある、特許請求の範囲第２項記載の方甜。 （８）ポリマー系基質がポリエチレンである、特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 （９）　　プラズマ発生期間中、ガスが約０１〜約３０
   ０μ取の室内圧力に保持される、特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ＋１０）　　高周波が約１〜約５０ＭＨｚＫ維持される
   、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ０１）基質であるボリテトラフルオルエチレンヲ酸素プ
   ラズマ処理し、その際プラズマを約１３５６Ｍ　Ｈ２の
   高周波数において約５０ワツトの放ｔにより発生させ、
   この放電を約１８０μＨｇの圧力において酸素により約
   １０分間維持する。特許請求の範囲第１項記載の方法。 （１２）　　υ　ポリマー系基質をプラズマ処理し、２
   ）このプラズマ処理された基質を陽イオン性界面活性剤
   の水性分散液に浸漬し、３）この基質をヘノくリンナト
   リウムの水溶液に浸漬し、そして４）この基質をジアル
   デヒドの水溶液で処理する一連の工程を含む、ヘパリン
   をポリマー系基質に結合させる方法。 （１３）陽・イオン性界面活性剤が次式Ｉ：２ ■ Ｒ，、−Ｎ″−、Ｒ３Ｘ　　　　　　（１）■ ４ （式中Ｒ１は１２〜１８個の炭素原子を有するアルキル
   基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ無関係に水
   素原子、および１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル
   基よりなる群から選ばれ、そしてＸは一価の陰イオンで
   ある）の化合物である、特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。 （１４）　　Ｒ２が１〜６個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル基であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ水素原子で
   あり、そしてＸがハロゲンである、特許請求の範囲第１
   ３項記載の方法。 （１５）　　Ｘが塩素である、特許請求の範囲第１４項
   記載の方法。 （１６）界面活性剤が塩化ドテシルメチルアンモニウム
   、塩化テトラデシルメチルアンモニウム、塩化ヘキサデ
   シルメチルアンモニウム、塩化オフタテシルメチルアン
   モニウムおよび塩化ドテシルヘキシルアンモニウムより
   なる群から選ばれる、特許請求の範囲第１５項記載の方
   法。 ０７）界面活性剤が塩化ドテシルメチルアンモニウムで
   ある、特許請求の範囲第１６項記載の方法。 （＋８）陽イオン性界面活性剤の水性分散液濃度が約０
   ．０１〜約２．０％である、特許請求の範囲第１２項記
   載の方法。 （１９）界面活性剤の水性分散液中における基質の浸漬
   が約１〜約２４時間行われる、特許請求の範囲第１２項
   記載の方法。 （２０）界面活性剤の水性分散液中における基質の浸漬
   が周囲温度で、または基質の軟化温度までもしくはこれ
   よりもわずかに高くまで高められた温度で行われる、特
   許請求の範囲第１２項記載の方法。 （２１）　　基質がヘパリンナトリウムの約１〜約１５
   ％水溶液に浸漬される、特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。。 （塑　ヘパリンナトリウム水溶液への浸漬がほぼ周囲温
   度から約８０℃までの温度で行われる、特許請求の範囲
   第１２項記載の方法。 （２３）基質がヘパリンナトリウムの水溶液に約１〜約
   ２４時間浸漬される、特許請求の範囲第１２項記載の方
   法。 （２４）　　ジアルデヒドが２〜６個の炭素原子を特徴
   する特許ｉ青求の範囲第２４記載の方法。 （２５）　　ジアルデヒドがグルタルアルテヒドである
   、特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ＋２６）　　ジアルデヒドが約０．０１〜約５％の水溶
   液状で１更用される、特許請求の範囲第１２項記載の方
   法。 （２７）基質をジアルデヒド水溶液と約１〜約６時間接
   触させる、特許請求の範囲第１２項記載の方法。 （２８）　　ジアルデヒド水浴液の温度がほぼ周囲温度
   から約８０′Ｃまでである、特許請求の範囲第１２項記
   載の方法。 翰　υ　基質であるポリテトラフルオルエチレンを酸素
   プラズマ処理し、その際プラズマを約１３．５６　ＭＨ
   ｚの高周波数において約５０ワツトの放電により発生さ
   せ、放電を酸素により約１８０μＨｇの圧力において約
   １０分間維持し、２）基質を約１５％濃度の塩化ドデシ
   ルメチルアンモニウム水溶液に６５℃で約１６時間浸漬
   し、３）基質を蒸留水中で十分に洗浄し、 ４）基質を約９％濃度のヘパリンナトリウム水溶液に６
   ５℃で１６時間浸漬し、 ５）基質を蒸留水中で十分に洗浄し、 ６）基質を約１％濃度のグルタルアルデヒド水溶液中に
   おいて約６０℃で約２時間温浸し、７）基質を蒸留水中
   で洗浄する 一連の工程を含む、血栓形成低下法。