DK171070B1 - Foder til forøgelse af væksten hos svin, forblanding til fremstilling heraf samt fremgangsmåde til opnåelse heraf - Google Patents

Description

DK 171070 B1

Den foreliggende opfindelse angår et foder og en fremgangsmåde til forøgelse af væksten hos svin samt en forblanding til fremstilling af foderet.

Foderet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved at 5 det udover sædvanlige foderbestanddele indeholder 0,5 til 500 ppm, fortrinsvis 0,5 til 200 ppm af et eller flere makrocycliske antibiotika med den almene formel I

OR2

H

10 li ch3 Η>Ύ CH3

Hst^H 9 H>- NHCOC^ , 3

31 /Λ/ R

R °/^ch3 CH3 i 1 H 2 3 hvor R er =0 eller <qH og R og R , der kan være ens eller forskellige, er hver et hydrogenatom eller en karboxylsyre 20 afledt acylgruppe. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man giver svinene en effektiv mængde af et eller flere makrocykliske antibiotika med ovennævnte formel I, hvor R , R og R er som ovenfor defineret.

Forbindelsen med formel I indbefatter antibiotiske stof-25 fer, som udgør antibiotikagruppen T-2636, isoleret fra kulturer af Streptomyces rochei var. volubilis og som kollektivt betegnes lankacidiner, og derivater deraf. Med hensyn til 1 2 3 blandt andre lankacidin A (R : =0, R : H, R : C0CH3),lankaci-din C (R1: =0, R2: H, R3: H), lankacidinol A (R1: <^H, R2: H, 30 R3: C0CH3) og lankacidinol (R^: <qH/ R2: H, R3: H) er organis men i stand til at producere disse, og fremgangsmåder til fremstilling deraf og fysiokemiske og biologiske egenskaber deraf er beskrevet i f.eks. Journal of Antibiotics, 24, 1-41 (1971) , og hvad angår blandt andre lankacidin A 8-propionat 35 (R1: =0, R2: COCH^CH-,, R3: COCH..), lankacidin C 8-acetat

1 2 Δ J3 J

(R : =0. R : COCH3, R : H), lankacidin C 8-propionat DK 171070 B1 2 (R1: =0, R2: COCH-CH^, R3: H), lankacidin C 14-propionat 1 2 ί 6 (R : -O. R : H, R : COCI^CH^), lankacidin C 8,14-diacetat (R1: =0, R2, R3: COCH3), lankacidin C 8,14-dipropionat (R1: =0, R2, R3: COCH2CH3) lankacidin C 8-benzoat 5 (R1: =0, R2: COPh, R3: H), lankacidin C 14-benzoat (R1: =0, R2: H, R3: COPh), lankacidin C 14-fenylpropionat (R1: =0, R2: H, R3: C0CH9CH,Ph) og lankacidin C 14-nikotinat 1 2 3 Δ Δ (R : =0, R : H, R : nikotinoyl) er fremgangsmaden til fremstilling deraf og deres fysisk/kemiske og biologiske egenska- 10 ber beskrevet i f.eks. the Journal of Antibiotics, 26, 647- 1 2 657 (1973), og hvad angår lankacidin C 14-formiat (R : =0, R : 3 H, R : COH) er fremgangsmåden til fremstilling deraf samt fysisk/kemiske egenskaber beskrevet i f.eks. U.S. Patentskrift nr. 3.626.055.

15 Organismen Streptomyces rochei var. volubilis, der kan producere lankacidin A, lankacidin C, lankacidinol A og lanka-cidinol er deponeret i the Institute for Fermentation, Osaka og the American Type Culture Collection under accessionsnumrene IFO 12507 og ATCC 21250.

2 2 20 Den karboxylsyre afledte acylgruppe R og R i den almene formel I er fortrinsvis en lavere fedtsyregruppe (navnlig indeholdende 1-7 kulstofatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl eller hexanoyl) eller en aromatisk karboxylsyregruppe 25 (f.eks. en arylkarboxylsyregruppe såsom benzoyl eller en he-teroaromatisk karboxylsyregruppe såsom nikotinoyl). Den lavere fedtsyregruppe kan være substitueret med en fenylgruppe på dens terminale kulstofatom (f.eks. fenylacetyl eller fe-nylpropionyl).

30 Særligt foretrukne eksempler på forbindelsen med formlen I der kan anvendes i overensstemmelse med den foreliggende op- 2 3 findelse er de forbindelser hvori R og R hver er hydrogen eller en C2_4 fedtsyregruppe. Blandt andre anvendes der fortrinsvis lankacidin A, lankacidin C, lankacidin C 14-propionat, 35 lankacidin C 8-acetat, lankacidin C 8-propionat, lankacidinol A, lankacidinol eller blandinger deraf. Anvendelsen af lankacidin A og/eller lankacidin C er særligt fordelagtig.

DK 171070 B1 3

Foderet ifølge opfindelsen kan indeholde en slags af forbindelserne med formel I eller kan indeholde samtidig to eller flere slags af forbindelserne med formel I, f.eks. en blanding af en dominerende mængde af lankacidin A med 5 lankacidin C. Desuden kan man anvende et gæringsmedium vundet ved dyrkning af den ovennævnte organisme Streptomy-ces rochei var. volubilis som tørrede produkter eller som ekstrakter deraf.

Til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til 10 forøgelse af tilvæksten hos svin kan man formulere forbindelsen I i sådanne dosisformer som pulvere, granulater, tabletter, flydende præparater, pastaer, kapsler, injektionspræparater eller opløsninger enten sammen med et fast eller flydende fortyndingsmiddel, uden fortyndings-15 middel eller efter stabilisering ved belægning, eller ved at sætte forbindelsen med formel I til foderet eller drikkevandet enten direkte eller efter at det er blevet dispergeret i et fortyndingsmiddel til fremstilling af en præmiks. Fortyndingsmidlet indbefatter sædvanlige bærestoffer, 20 vehikler og fortyndingsmidler.

Fortyndingsmidlet kan være et hvilket som helst som i sig selv er fysiologisk acceptabelt og det er ønskeligt et der kan tjene som et foder eller som en bestanddel deraf. Almindeligvis formuleres forbindelsen I i foder, eller formu-25 leres en gang for alle i en forblanding og denne indarbejdes i foderet til dyrene. Det faste fortyndings-middel er f.eks. basalfødestoffer for svin såsom bygmel, hvedemel, rugmel, majsmel, soyabønnemel, groftmalet soya-bønnemel, rapsfrømel, hakkelse, risklid, affedtet risklid, 30 batatepulver, kartoffelpulver, stivnet soyakage, stivelse, laktose, sakkarose, glukose, fruktose, gær, spildgær, fiskemel o.s.v., og uorganiske materialer f.eks. talkum, hvidt ler eller ler. Et flydende fortyndingsmiddel er f.eks. vand, fysiologisk saltvand eller et fysiologisk acceptabelt 35 organisk opløsningsmiddel.

DK 171070 B1 4

Hensigtsmæssige hjælpemidler såsom et emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, suspenderingsmiddel, befugtningsmiddel, fortykkelsesmiddel, geleringsmiddel, opløseliggøringsmiddel og stabiliseringsmiddel kan tilsættes i passende mængder. Des-5 uden kan der formuleres et antiseptisk, fungicidt eller antibiotisk præparat eller et gærpræparat og/eller et laktoba-cillus præparat. Præparatet eller blandingen kan også indeholde vitaminer, mineraler og aminosyrer. Som mineraler kan der f.eks. nævnes mangan (f.eks. mangankarbonat eller man- 10 gansulfat), jern (f.eks. ferrofumarat eller ferrosulfat), kobolt (f.eks. koboltsulfat eller koboltklorid), kobber (f.eks. kuprisulfat, kuprifosfat eller kupriklorid), zink (f.eks. zinkkarbonat eller zinkklorid), jod (f.eks. kalcium-jodat, kalciumjodid eller natriumjodid). Vitaminer indbefat-15 ter vanduopløselige vitaminer (f.eks. vitamin A eller vitamin D^) og vandopløselige vitaminer (f.eks. vitamin eller vitamin C) og aminosyrer indbefatter essentielle aminosyrer (f.eks. D,L-metionin eller lysin).

Foderet ifølge opfindelsen indeholder med fordel som 20 fortyndingsmiddel majsmel og/eller soyamel og foreligger i form af en forblanding der med fordel yderligere indeholder et eller flere mineraler, der bør være indeholdt i et foder når det gives til dyrene.

Den omhandlede forbindelse I kan med fordel når den 25 først er formuleret i form af en forblanding indgives til svin i form af en blanding af forblandingen med fortyndingsmidler. Forblandingen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at den som fortyndingsmiddel hovedsagelig indeholder et basalfoderstof for svin og om ønsket yderli-30 gere et eller flere uorganiske tilskudsstoffer, fortrinsvis 1 til 50%.

Et præparat der indeholder den omhandlede forbindelse I kan f.eks. fremstilles ved at man blander forbindelsen I og de ovennævnte fortyndingsmidler. Den omhandlede for-35 blanding kan fremstilles ved at man yderligere blander den med et eller flere mineraler.

DK 171070 B1 5

Præparatet kan fortrinsvis formuleres til fast form med hensyn til praktisk anvendelse, d.v.s. til stabilisering af forbindelsen I, og til at lette distribuering og fodring.

Den rigtige dosis af forbindelsen I til forøgelse af 5 tilvæksten af svin kan vælges på passende måde i afhængighed af alder og tilstand af de pågældende svin, indgivelsesvejen og lignende faktorer.

Almindeligvis indgives forbindelsen I oralt til svin i en mængde på ca. 0,025 til 25 mg pr kilo legemsvægt, og i 10 praksis indgives et foder som indeholder forbindelsen I i en vægtkoncentration på 0,5 til 500 ppm oralt til svin ad libitum.

Nærmere bestemt foretrækkes det til væksten af svin at indgive ca. 0,025 til 10 mg/kg/dag af forbindelse I, 15 hensigtsmæssigt ved at inkorporere den i et foder i en koncentration på ca. 0,5 til 200 ppm, fortrinsvis ca. 1 til 100 ppm.

Toksiciteten af forbindelser I hos dyr er meget lav. F. eks. var ved akut toksitetsprøve med mus den orale LD^-værdi 20 over 10.000 mg/kg for hver af forbindelserne lankacidin C, lankacidin C 14-propionat og lankacidin A, og den intraperi-toneale LD^-værdi var 8.000-10.000 mg/kg for lankacidin A, over 10.000 mg/kg for lankacidin C 14-propionat og 4.500 mg/ kg for lankacidin C.

25 Denne kendsgerning viser ikke alene en stor sikkerhed for mennesker i produktionen og distributionen men betyder også en større tolerance for de behandlede dyr. Når således forbindelsen I indgives inkorporeret i foderet vil selv en temmelig stor grad af uhomogenitet i blandingstrinet ikke 30 mærkbart påvirke sikkerheden for de dyr der behandles med midlet.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle forsøgseksempler og eksempler på dosisformer.

35 6 DK 171070 B1

Forsøqseksempel 1

Virkningerne af forbindelserne med formel I på væksten af grise under betingelser hvor der ikke er påvist infektionssygdom undersøgtes. Der blev således benyttet 40 en 5 måned gamle grise af landrace (5 kuld) i grupper hver bestående af 8 grise (4 hanner og 4 hunner). Lankacidin C tilsattes i koncentrationer på 0 (kontrol) 1, 2,5, 5 og 10 ppm til antibiotikafrit startfoder i en periode fra forsøgets start til alderen 3 måneder og til foderet for 10 forsøgsgrise til udførelse af kødproduktion (også fri for antibiotiske midler) for perioden fra alderen 4 måneder til alderen 6 måneder (slutning). Hver gruppe fik således indgivet lankacidin C i kosten kontinuerligt i 5 måneder.

Som resultaterne der er opstillet i tabel 1 viser 15 forøgedes grisenes vægt på en måde nærmest proportional med niveauet af tilsætning af lankacidin C og i overensstemmelse hermed blev fodereffektiviteten forøget. Således er forbindelsen med formel I selv under normale fodringsbetingelser nyttig til forøgelse af svinekødsproduktionen.

20 25 30 35 DK 171070 B1 7

Tabel 1

Gruppe Lankacidin C

Kontrol ^ Undersøgt emne 1 ppm 2,5 ppm 5 ppm 10 ppm

Legemsvagt (kg)

Ved start 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4

Ved foderskift 31,7a 32,7a 34,2ab 36,9b 37,5b

Ved slutningen 104,4a 102,4ab 104,6ab 109,0ab 110,2b

Legemsvægtsforøgelse (kg)

For startfoder- ,a - ab Qb OQ .b ,b perioden 24'3 25'4 26'9 29'5 30'x

For hele perioden 94,0a 95,0ab 97,2ab 101,7ab 102,8b *5 Foder indtagelse (kg)

For startfoder- 49 g 49 4 49 1 50 7 51 2 perioden ' ' 49,1 u,/ b1'2

For hele perioden 280,2 275,6 278,0 284,6 284,8

Foderomdannelse 20 periode!)tf0der" 2'05 2·72 2·7°

For hele perioden 2,98 2,90 2,86 2,80 2,77

Bemærkninger: Alle resultaterne er middelværdier pr. hoved.

Forskellige bogstaver på den samme linie angiver at der er en signifikant forskel mellem de tilhørende resultater (P <0,05). F.eks. er der signifikans mellem a og b men ikke signifikans mellem ab og a eller mellem ab og b.

30

ForsøCTseksempel 2

Otteogfyrre 35 dage gamle grise af landrace (6 kuld) benyttedes i 6 grupper hver bestående af 8 dyr (4 hanner og 4 hunner). Der tilsattes lankacidin A i koncentrationer på 35 0 (kontrol) 1, 2,5, 5, 10 og 20 ppm til antibiotikafrit startfoder for en periode fra start til alderen 3 måneder og til foderet for forsøgsgrise til udførelse af kødproduktion (også 8 DK 171070 B1 antibiotikafrit) for perioden fra alderen 4 måneder til alderen 6 måneder (slutning).

Vækstresultaterne vundet ved forsøget med 5 måneders kontinuerlig indgift er opstillet i tabel 11. Svinenes 5 vækst fremmedes proportionalt med det stigende niveau af det tilsatte lankacidin A og fodereffektiviteten forbedredes i overensstemmelse hermed.

Tabel 2

Gruppe Lankacidin A

10 Kontrol emnerS09t 1 ppm 2,5 ppm 5 ppm 10 ppm 20 ,pm

Legemsvagt (kg)

Ved start 9,19 9,18 9,16 9,16 9,15 9,18

Ved foderskift 32,9a 34,0sb 34,6ab 36,lab 36,7b 37,4b 15 Ved slutningen 108,2a 111,6ab 113,5ab 118,3ab 120,5b 123,4b

Legemsvægtsfor-egelse (kg)

For startfo- a ab ab ab b 282b derpenoden

For hele pe- 99f0a 102,4ab 104,4ab 109,lab 111,4b 114,2b rloaen 2 0

Foder indtagelse (kg)

For startfo- 48,2 48,1 47,6 47,6 47,7 48,2 derpenoden ' 5?Lhele Pe_ 290,1 294,9 295,3 304,3 305,2 310,6 rloden - c Foderomdannel-se derper ioden” 2'03 ^94 ^87 3'77 3'73 ^71 rioden16 P6~ 2,93 2,88 2,83 2,79 2,74 2,72 30 Bemærkninger: Resultaterne er alle middelværdier pr. hoved.

Forskellige bogstaver på samme linie angiver at der er en signifikant forskel mellem de pågældende resultater (P <0,05).

35 DK 171070 B1 9

Eksempel 1

Ved at inkorporere en forbindelse med formel I i følgende basalfoder eller i en del af dettes materialer i en ønsket koncentration kan der fremstilles fodere til at 5 forøge svineproduktiviteten.

Eksempel 2

Der kan fremstilles forblandinger ifølge den fore-10 liggende opfindelse ved i en ønsket koncentration at inkorporere forbindelsen I i en vitamin-mineral-blanding ligesom a) eller b) i det følgende og basalfoderstof (f.eks. affedtet risklid) sammen med aminosyre (f.eks. D, Limet ionin eller lysinhydroklorid).

15

Sammensætning af basalfoder (%)

Foder til afkoms-

Materialer Start-fodermælk prøve for kødpro- __duktion____ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Majsmel 20,0 22,0 2

Milo 22,0 3

Bygmel 19,0 22,0 4

Hvedemel 14,0 5

Soyabønnemel 4,0 6

Hvedeklid 6,8 12,0 7

Affedtet risklid 4,0 4,0 8

Fiskemel 3,0 4,0 9

Groft soyamel 5,0 4,0 10 Tørret skummetmælk 9,78 11 Tørret valle 5,0

Alfalfamel 2,5

Glukose 5,0

Fodergær 2,0

Pulveriseret fedtstof 1,5 25 Kalciumkarbonat 1/5 10 DK 171070 B1

Foder til afkoms-

Materialer Start-fodermælk prøve for kødpro- _duktion_

Natriumklorid 0,5

Kalciumtrifosfat 0,7 0,8

Sakkarin 0,02

Vitamin-mineral-blanding 0,2a^ 0,4^ DL-metionin 0,1

Ialt 100,0 100,0 10 a) Indeholder pr kilogram: 2.500.000 i.e. vitamin A, 500.000 i.e. vitamin D^, 0,75 g vitamin E, 1 g vitamin B^-nitrat, 1,5 g vitamin B2, 0,25 g vitamin Bg, 1 mg vitamin B^/ 3,5 g kalciumpantotenat, 7,5 g nikotinamid, 15 50 g kolinklorid, 50 g jern, 5 g kobber, 25 g zink, 15 g mangan, 0,25 g kobolt og 0,1 g jod.

b) Der anvendtes følgende blandinger A, B og C sammenblandet i vægtforholdet 0,15:0,15:0,1.

Blanding A: 5% mangan, 5% jern, 1% kobber, 6% zink og 20 0,1% jod.

Blanding B: 10.000 i.e. vitamin A og 2000 i.e. vitamin pr.gram.

Blanding C: 1 g vitamin B^-nitrat, 7 g vitamin B2, 0,5 g vitamin Bg, 6 g nikotinamid, 10,9 g kalciumpantotenat 25 og 57,6 g kolin-hydroklorid pr.kilogram, supplementeret med 10 yg vitamin B^· 1 35

Claims (10)

1. Foder til forøgelse af væksten af svin, kende -tegnet ved at det udover sædvanlige foderbestanddele 5 indeholder 0,5 til 500 ppm, fortrinsvis 0,5 til 200 ppm af et eller flere makrocykliske antibiotika med den almene formel I OR2 A, H

10 XI CH3 hJ~Y H3 1 11 CH ^

0 H>- NHCOC ^ ,3 31 ν°Λ/ R R 0 '\^\ /x:h, 15 >—C 3 ch3 * H hvor R3- er =0 eller ^ og R2 og R3 hver er hydrogen eller OH 20 karboxylsyre-afledt acyl.

2. Foder ifølge krav 1, kendetegnet ved at det eller de makrocykliske antibiotika hører til gruppen T-2636 af antibiotika.

3. Foder ifølge krav 1, kendetegnet ved at R3-25 i formel I er =0 og Ra og R3 hver er hydrogen eller en lavere fedtsyregruppe, fortrinsvis således at R2 er hydrogen og R3 er en fedtsyregruppe med 2-4 kulstofatomer.

4. Foder ifølge krav 1, kendetegnet ved at det makrocykliske antibiotikum i det mindste delvis er lan- 30 kacidin A.

5. Foder ifølge krav 1 eller 4, kendetegnet ved at den makrocykliske antibiotikum-komponent er en blanding af en overvejende mængde lankacidin A og lankacidin C.

6. Forblanding til fremstilling af det i et hvilket som 35 helst af de foregående krav angivne foder, kendetegnet ved at den indeholder det eller de makrocykliske antibiotika i en vægtkoncentration på 0,5 til 80%. DK 171070 B1

7. Forblanding ifølge krav 6, kendetegnet ved' at den som fortyndingsmiddel hovedsagelig indeholder et basalfoderstof for svin og om ønsket yderligere et eller flere uorganiske tilskudsstoffer.

8. Forblanding ifølge krav 6 eller 7, kendeteg net ved at den indeholder et fortyndingsmiddel i form af et basalfoderstof for svin.

9. Fremgangsmåde til forøgelse af væksten af svin, kendetegnet ved at man giver svinene en effektiv 10 mængde af et eller flere makrocykliske antibiotika med den i krav 1 viste almene formel I, hvor R1, R2 og R3 har de sammesteds angivne betydninger.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved at det eller de makrocykliske antibiotika indgives 15 oralt i et dosisniveau på 0,025 til 25 mg pr. kg legemsvægt om dagen. 20 25 1 35